KR0171189B1 - 당뇨병 치료용 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

당뇨병 치료용 제약 조성물
당뇨병은 과혈당 증상을 특징으로 하는 탄수화물 대사와 관련된 질병이다. 일반적으로, 당뇨병과 관련된 과혈당 증상은 절대적 또는 상대적인 인슐린 결핍 또는 인슐린 내성 또는 이들 모두에 의해 유발된다.
인슐린은 췌장 내 랑겔한스섬의 β-세포에 의해 분비되는 호르몬이다. 인슐린은 글루코스 대사를 조절하고, 글루코스가 혈액으로부터 골격근, 지방조직 및 기타 조직으로 운반되는 것을 촉진시켜 에너지원으로서 이용되거나 글리코겐으로 저장될 수 있도록 한다. 글루카곤은 췌장 내의 랑겔한스섬의 α-세포에 의해 분비되는 호르몬이며 일반적으로 인슐린의 작용에 역행하는 효과를 갖는다.
인슐린이 절대적으로 또는 상대적으로 결핍되거나 또는 인슐린 내성을 갖거나 또는 이 두가지가 겹친 생리 상태를 결과적으로 당뇨병과 같은 질병 상태를 유발한다. 절대적인 인슐린 결핍은 췌장 내의 랑겔한스섬의 β-세포가 더 이상 상당량의 인슐린을 분비하지 않을 때 발생한다. 상대적 인슐린 결핍은 췌장에 의해 분비되는 인슐린에 대한 글루카곤의 비율이 정상인에게서 나타나는 것보다 항상 클때 발생한다. 인슐린 내성은 항-인슐린 수용체 감소 또는 기타 수용체 또는 수용후 결함으로 인해 인슐린 작용이 손상되는 경우에 발생될 수 있다.
당뇨병은 다음과 같이 분류될 수 있다.
1. 인슐린 의존성 당뇨병(I 유형 당뇨병이라고도 함);
2. 인슐린 비의존성 당뇨병(II 유형 당뇨병이라고도 함).
인슐린 의존성 당뇨병(IDDM) 환자는 내생성 인슐린 분비 능력이 아주 적거나 없다. 이런 환자들은 극도의 과혈당증으로 진전되며 케톤증 및 케토산증으로 진행되기 쉽다. 인슐린 비의존성 당뇨병(NIDDM) 환자는 인슐린 분비 능력을 갖고 있다. 그러나 이 인슐린 분비는 낮은 수준이거나 글루카곤과 같은 역작용 호르몬의 과다 분비로 균형을 잃은 상태이다. 어느 경우에서나 상대적인 인슐린 결핍이 발생한다. 인슐린 비의존성 당뇨병 환자도 역시 과혈당증으로 진전되지만, 인슐린 의존성 당뇨병 환자만큼 케톤증이나 케토산증에 민감하지 않다.
일반적으로 당뇨병은 췌장의 인슐린 분비 β-세포의 손상에 대한 반응으로서 진전된다. 이 손상은 β-섬 세포가 자가 면역 시스템에 의해 파괴된 1차 당뇨병으로부터 야기될 수 있거나 췌장 질환, 반(反) 인슐린 호르몬의 과다, 1차 당뇨병과 관련된 것 이외의 약물 유발 증상 또는 유전적 이상과 같은 다른 1차 질환에 의한 2차 당뇨병성 반응으로서 발생될 수 있다. 어느 경우에서나 β-섬 세포는 혈액으로부터 인슐린에 민감한 조직으로 혈당을 적절히 운반하기에 충분한 인슐린을 생성할 수 없다.
따라서, 당뇨병과 같은 질병 상태는 과혈당증(비정상적으로 혈당 수준이 높음). 당뇨(뇨중에 과도한 글루코스의 배출) 및 간에서의 글리코겐 저하 뿐만아니라 기타 대사상의 이상을 유발한다. 상기 질병의 대사상의 이상 이외에 상기 대사상의 이상으로 인해 상기 질병의 퇴행성 합병증이 유발된다. 예를 들면, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경증, 신장병, 아테롬성 동맥경화증, 심근 장해, 피부 장해, 당뇨병성 발 증후군 및 말초 혈관의 질병은 모두 당뇨병과 관련되고 당뇨병으로부터 야기된 합병증이다. 일반적으로 상기의 퇴행성 합병증은 상기 질병의 대사 이상의 결과로 유발되는 것으로 믿어진다. 또한, 일반적으로 당뇨병과 관련된 과혈당증을 감소시킴으로써 당뇨병에 걸린 환자에 있어서 상기 퇴행성 합병증을 지연또는 예방할 수 있는 것으로 당 기술 분야의 전문가들은 일반적으로 이해하고 있다[Brownlee and Cerami, Annu, Rev. Biochem. 50, 385(1981) 참조]. 더욱이 과혈당증이 심한 경우에서는 혈당 농도가 높아서 고삼투압성 비케톤 혼수가 발생할 수도 있다. 그러므로 당뇨병 환자에게서 혈당 수준을 저하시키면 과혈당증으로 인한 고삼투압성 비케톤 혼수를 예방할 수 있다.
알록산과 같은 일부 약물학적 활성제는 동물에 있어서 약물 유발 당뇨증상을 발생시킬 수 있다. 알록산 또는 메속살릴우레아는 췌장의 β-섬 세포의 인슐린 생성 능력을 선택적으로 파괴한다. 알록산으로 처리한 동물은 내생 인슐린 분비 능력이 매우 적거나 전무하며, 인슐린 의존성 당뇨병 환자에 유사한 방식으로 과혈당증이 진전된다. 상기 알록산 처리 동물은 사람의 당뇨병에 대한 표준 실험 모델을 제공하는 것으로 당 기술분야의 숙련가에게 공지되고 인정되어 있다[R. H. Bell and R. J. Hye, J. Surg. Res. 35:433-60(1983) 참조]. 따라서, 알록산 처리 동물의 과혈당증에 대한 실험 약제의 효과는, 이 약제가 상기 실험적 당뇨병과 관련된 과혈당증을 감소시키는지 여부를 결정하기 위해 연구될 수 있다. 상기 실험 모델에서의 긍정적인 결과는 당뇨병에 걸린 사람에 있어서 얻을 결과에 대한 합리적 예측이 될 수 있는 것으로 공지되고 인정되어 있다.
본 발명은 당뇨병에 걸린 환자에게 하기 일반식(I)의 화합물을 치료학적으로 효과적인 글루코스 저하량으로 투여하는 것으로 이루어짐을 특징으로 하는 당뇨병 환자의 혈당 저하 방법을 제공하는 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬기이다
추가로 본 발명은 상기 일반식(I)의 화합물을 치료학적으로 유효한 글루코스 저하량으로 당뇨병 환자에 투여하는 것으로 이루어진 당뇨병과 관련된 과혈당증으로부터 발생되는 당뇨성 합병증을 지연 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 기재된 C1-C알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 직쇄, 시클릭 또는 분지쇄 구조의 포화 알킬기를 의미하고 또한 포함하다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등이 상기 C1-C6알킬기의 범위내에 포함된다. R1, R2, R3및 R4가 각각 t-부틸인 일반식(I)의 화합물 또는 4, 4'-비스(2, 6-디-t-부틸-페놀)이 본 발명에 의한 치료 방법에 바람직하다.
본 명세서에 기재된 환자는 1차 또는 2차 질병상태로서 인슐린 의존성 또는 인슐린 비의존성 당뇨병 걸린 사람을 포함하는 온혈 동물 또는 포유동물을 의미한다. 당뇨병 환자의 치료는 환자의 혈당 수준의 저하를 의미한다.
당뇨병 환자의 진단은 당 기술 분야의 숙련가의 능력과 지식 범위 내에 있다. 예를 들면, 정상 수준을 초과한 혈정 증가와 함께 다음다갈증, 다뇨증, 광식 및 체중감소의 증상을 가진 사람은 당뇨병 진단 범주내에 있는 것으로 간주된다. 당 기술분야의 숙련된 임상의는 임상 시험, 신체검사, 건강진단/가족력을 이용하여 이를 용이하게 판정할 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 치료상 효과적인 혈당 저하량은 1회 또는 복수투여로 당뇨병 환자의 혈정 클루코스를 상당히 감소시키는데 효과적인 양이다. 유효 투여량은 통상적인 기술을 이용하고 유사한 상황하에서 얻은 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 유효 투여량을 결정할 때, 이로써 제한되지는 안지만, 환자의 체격, 나이, 및 전반적인 건강 상태, 질병의 정도 또는 심각도, 각 환자의 반응, 특정 투여 화합물, 투여법, 투여된 제제의 생체이용성, 선택된 복용법 및 공공 투약 여부를 포함한 다수의 요인들이 고려된다.
일반적으로, 일반식(I)의 화합물의 유효한 혈당저하량은 약 1㎎/㎏ 내지 약 500㎎/㎏의 투여량이 좋다.
환자를 치료할 때 일반식(I)의 화합물은 화합물이 유효량에서 생체 이용성을 갖도록 하는 경구 및 비경구를 포함하는 임의의 형태 또는 방법으로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 예를 들면 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비내, 직장 등으로 투여될 수 있다. 일반적으로 경구 투여가 바람직하다. 제형 제조 기술분야의 숙련된 사람은 질병의 심각도 및 기타 관련된 상황에 따라 적절한 제형 및 투여법을 용이하게 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 배합하여 제조된 제약 조성물 또는 약제의 형태로 투여될 수 있으며 상기 담체 또는 부형제의 비율과 종류는 선택된 투여 경로 및 일반적인 제약학적 표준 지침에 따라 결정된다.
제약 조성물 또는 약제는 제약 업계에 공지된 방법으로 제조된다. 담체 또는 부형제에는 활성 성분에 대하여 비히클 또는 매질로서 작용할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적당한 담체 또는 부형제는 당 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명의 제약 조성물은 경구 또는 비경구 용도에 적합하게 제조될 수 있으며, 정제, 캡슐제, 좌약, 액제, 현탁액제 등의 형태로 환자에 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 예를 들면 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있다. 조성물은 젤라틴 캡슐 내에 밀봉되거나 정제로 타정될 수 있다. 경구 투여의 목적으로, 본 발명의 화합물은 부형제와 혼합되어 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭서제, 현탁액제, 시럽제, 웨이퍼제, 추잉검제 등의 제형으로 사용될 수 있다. 이들 제제는 적어도 4%의 유효 성분을 함유하여야하나, 특정 제형에 따라 변화될 수 있고 통상적으로 단위 중량의 약4% 내지 70%의 중량으로 존재할 수 있다. 활성 성분의 양은 투여에 적당한 단위 용량 형태를 얻는데 적당하게 조성물 내에 함유된다.
또한, 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 1이상의 다음 보조제, 즉, 결합제(예를 들면, 미세 결정 셀룰로오스, 트라가칸스 검 또는 젤라틴), 부형제(예를 들면, 전분 또는 락토오스), 붕해제(예를 들면, 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수전분 등), 윤활제(예를 들면, 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex)), 활제(예를 들면, 콜로이드성 이산화실리콘), 및 감미제(예를 들면, 슈크로스 또는 사카린), 또는 풍미제(예를 들면, 박하유, 살리실산메틸 또는 오랜지향)를 함유할 수 있다. 용량 단위 형태가 캡슐일 경우, 이는 상기 형태의 물질이외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방성 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 용량 단위 형태는 용량 단위의 물리적인 형태를 변화시키는 다른 다양한 물질(예를 들면, 코팅제)을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 쉘락, 또는 기타 장용 코팅제로 코팅할 수 있다. 시럽은 유효 성분 이외에 감미제로서 슈크로스 및 특정 방부제, 염료, 착색제 및 풍미제를 함유할 수 있다. 상기 다양한 조성물의 제조시 사용되는 물질은 제약학적으로 순수해야 하며 사용되는 양에서 비독성이어야 한다.
비경구 투여용으로 본 발명의 화합물은 용액 또는 현탁액에 혼입될 수 있다. 상기 제제는 적어도 0.1%의 본 발명의 화합물을 함유해야 하나, 제제 중량 기준으로 0.1 내지 약 50%사이에서 변화될 수 있다. 이러한 조성물 중 존재하는 유효 성분의 양은 적절한 용량이 얻어지는 양이다.
액제 또는 현탁액제 역시 1이상의 다음 보조제, 즉 멸균 희석제(예를 들면, 주사용수, 생리적 염 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매, 항균제(예를 들면, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤), 산화방지제(예를 들면, 아스코르브산 또는 이황화나트륨), 킬레이트제(예를 들면, 에틸렌 디아민테트라아세트산), 완충제(예를 들면, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 독성 조정용 제제(예를 들면, 염화나트륨 또는 덱스트로오스)를 함유할 수 있다. 상기 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 복수 용량 바이알 내에 밀봉될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 궁극적인 용도에 있어서, 일반식(I)의 바람직한 화합물은 4, 4'-비스(2, 6-디-t-부틸-페놀)이다. 4, 4'-비스(2, 6-디-t-부틸-페놀)을 포함한 본 발명의 화합물은 콜레스테롤, 인지질 및 트리글리세리드를 포함한 혈장중지질 농도를 감소시키는데 있어서 유효한 것으로 기술되어 있다[S. Lerner, 미합중국 특허 제4,115,590호, 1978년 9월 9일 등록됨].
4, 4'-비스(2, 6-디-t-부틸 페놀)을 포함한 본 발명의 화합물은 상응하는 디페노퀴논 중간체의 환원에 의한 바와 같이 당업계에 공지되고 용인된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 카라스크 및 자시(Kharasch and Jashi)는 환원제로서 아세트산 중의 아연을 사용하여 3, 3', 5, 5'-테트라-t-부틸-디페노퀴논을 4, 4'-비스(2, 6-디-t-부틸 -페놀)로 환원시키는 방법을 기술하였다[J. Org. Chem. 22, 1439 (1957) 참조].
3, 3', 5, 5'-테트라-알킬-디페노퀴논 중간체도 역시 당업계에 잘알려지고 용인된 방법에 의해 상응하는 2, 6-디알킬-페놀로부터 제조할 수 있다. 예컨대, 하트 및 캐시스(Hart and Cassis)는 질산을 촉매로 하여 2, 6-디-t-부틸-페놀을 산화적 커플링시켜 3, 3', 5, 5'-테트라-t-부틸-디페노퀴논을 생성시키는 것을 기술하였다[J. Amer. Chem. Soc. 73, 3179(1951) 참조]. 또한 패스터[Pastor. J. Org. Chem. 49, 5260(1984) 참조]는 2, 6-디-t-부틸-페놀을 출발 물질로 해서 비스(3, 5-디-t-부틸-페닐]디설파이드의 형성을 수반하는 3, 3',5, 5'-테트라-t-부틸-디페노퀴논의 2단계 형성법에 관핸 기술하였는데, 이에 의하면, 2, 6-디-t-부틸-페놀을 TiCl3의 존재하에서 S2Cl2와 반응시키고 이와 같이 형성된 디설파이드를 염소(가스)와 더 반응시킨 후 이어서 N, N-디에틸에탄아민으로 처리하는 것으로 이루어진다.
또 본 발명은, (a) 다음 이반식(II) 및 (III)의 화합물을 알칼리 토금속 염기 존재하에서 페리시아나이드 염과 반응시키고, (b) 이와 같이 형성된 3, 3', 5, 5'-테트라-알킬-디페노퀴논을 유기산의 존재 하에서 아연으로 환원시키는 단계로 이루어짐을 특징으로 하는, 본 발명에 유용한 화합물의 신규 제조법을 제공한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
식 중, R1, R2, R3및 R4는 각기 독립적으로 C1-C6알킬기이다.
단계(a)에서는 디알킬페놀에 대해, KOH, NaOH, K2CO3, NaCO3등과 같은 알칼리 토금속의 강염기의 존재하에서 페리시아나이드염에 의해 촉매되는 산화적 커플링 반응을 수행한다. KOH는 산화적 커플링 단계에 사용되는 바람직한 염기이다. 페리시아나이드염이라는 용어는 음이온 -3Fe(CN)6의 알칼리토금속 염을 의미한다. 본 발명의 공정에 사용하기 위한 바람직한 페리시아니아드 염은 K3Fe(CN)6이다. 일반적으로, 페리시아나이드 염 및 알칼리 토금속 염기는 동일한 양이온을 갖도록 선택한다.
페리시아나이드 염은 디알킬페놀에 대해 적어도 동몰량으로, 더윽 바람직하기로는, 디알킬페놀의 적어도 2배의 몰량으로 반응 혼합물 중에 존재해야 한다. 가장 바람직하기로는, 페리시아나이드 염은 디알킬페놀의 약 2내지 3배까지의 몰량으로 반응 혼합물 중에 존재해야 한다. 또한, 알칼리 토금속의 염기는 디알킬페놀의 약 0.5 내지 5배까지의 몰량, 바람직하기로는 디알킬페놀의 약 2내지 3배 몰량의 양으로 반응 혼합물 중에 존재해야 한다.
단계(b)에서, 단계(a)에서 형성된 3, 3', 5, 5'-테트라알킬-디페노퀴논은 아세트산 등과 같은 유기산의 존재하에서 아연 환원에 의해 상응하는 비스페놀로 전환된다. 단계(b)에 대한 매질로서는 아세트산이 좋다.
아연 분말은 3, 3', 5, 5'-테트라-알킬-디페노퀴논의 양보다 적어도 2배의 몰과량, 바람직하기로는 3내지 5배 과량으로 존재해야 한다. 반응은 일반적으로 아세트산과 같은 유기산 매질 중에서 행해진다. 3, 3', 5, 5'-테트라-알킬-디페노퀴논을 용해시키기 위해서는 충분한 유기산이 존재해야 한다.
물론, 대칭형 비스페놀(R1, R2, R3및 R4가 각각 동일한 기임) 및 비대칭형 비스페놀(R1, R2, R3및 R4는 각각 동일한 기가 아님)이 본 발명의 공정에 의해 제조될 수 있음은 당업계에 숙련된 자들에 의해 인식될 것이다. 대칭형 비스페놀이 요구될 경우, 단일 2, 6-디-알킬-페놀을 출발 물질로서 사용한다. 비대칭형 비스페놀이 요구될 경우, 등몰량의 적절한 2, 6-디-알킬-페놀의 혼합물을 출발 물질로서 사용하여 목적 생성물을 생성된 비스페놀의 혼합물로부터 단리시킨다. 그러나, 바람직한 본 발명의 방법의 용도는 4, 4'-비스(2, 6-디-t-부틸-페놀)과 같은 대칭형 비스페놀을 제조함에 있다.
다음의 실시예는 4, 4'-비스(2, 6-디-t-부틸-페놀)의 제조 및 용도를 설명한다. 이들 실시예들은 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것을 아니다.
[실시예 1]
4, 4'-비스(2, 6-디-t-부틸-페놀)의 제조
단계 (a) : 물 200㎖ 중의 페리시안화 칼륨 45.3g(0.138몰) 및 수산화칼륨 8.4g(0.150몰)의 용액을 질소 정압하에서 1/2시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 100㎖ 중의 2, 6-디-t-부틸-페놀 11.3g(0.055몰)의 용액을 상기 교반액에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 질소 정압 하에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란으로 희석시킨 후, 유기층을 분리시켰다. 유기층을 물로 3회 세척한 후 감압 하에서 유기 용매를 증발시켜 3, 3', 5, 5'-테트라-t-부틸-디페노퀴논 11.0g을 얻었다.
단계(b) : 3, 3', 5, 5'-테트라-t-부틸-디페노퀴논 11.0g에 아세트산 200㎖를 첨가하여 용액을 주변 온도에서 교반하였다. 아연 분말 7.0g을 이 용액에 가하고, 이를 가열하여 1시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 혼합물을 여과시켜 침전물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 합한 여액을 물로 희석시켜 유기층을 분리하였다. 유기층을 물로 3회, 그리고 포화 NaHCO3로 1회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4를 통해 여과한 후 유기 용매를 증발시켜 표제 화합물 11.3g을 얻었다. 이 생성물을 헥산으로 재결정화시켜 정제된 표제 화합물 9.8g(전체 수율 : 87%)을 얻었다. 밝은 황색 결정, 융점 = 183-184℃
[실시예 2]
알록산 처리된 쥐에서 4, 4'-비스(2, 6-디-t-부틸-페놀)의 혈당 저하 효과
체중과 나아가 유사한 정상적인 수컷 스프라그-돌리(Spraque-Dawley) 쥐를 3개 군으로 나누고 다음과 같이 처리하였다.
1. 비당뇨성 대조군- 10 마리의 동물에 2주 동안 쥐먹이를 주었다.
2. 당뇨성 대조군- 25-30 마리의 동물에 2주 동안 쥐먹이를 주었다.
3. 비스페놀 A- 25-30 마리의 동물에 2주 동안 4, 4'-비스(2, 6-디-t-부틸-페놀)1%(w/w)을 함유한 쥐먹이를 주었다.
2주간의 처리 마지막날 제2군과 제3군의 동물에 알록산[40㎎/㎏(체중)]을 정맥내 투여에 의해 단일 투여하고, 제1군의 동물에는 동일한 양의 생리식염수를 투여했다. 추가로 5일 동안 상기 군에 지정된 먹이를 주었다. 알록산 또는 생리 식염수 투여후 5일째 되는 날 4시간 동안 뇨를 채취하여 글루코스에 대해 분석했다. 이어서, 동물을 철야 금식시키고 메토판 마취하에 방혈시켜 희생시켰다. 췌장을 채취하여 조직을 검사했다. 표1에 나타낸 상기 연구 결과, 4, 4'-비스(2, 6-디-t-부틸-페놀)처리시 알록산으로 유발된 당뇨병에 걸린 쥐에서 당뇨병 대조군에 비해 혈당이 현저하게 감소됨을 명백히 보여주고 있다.
Figure kpo00004

Claims (4)

  1. 치료학적으로 유효한 혈당 저하량의 하기 일반식(I)의 화합물과 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 혈당 저하용 제약 조성물.
    Figure kpo00005
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬기이다.
  2. 치료학적으로 유효한 혈당 저하량의 하기 일반식(I)의 화합물과 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 당뇨병 환자 치료용 제약 조성물.
    Figure kpo00006
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬기이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 4, 4'-비스(2, 6-디-t-부틸-페놀)인 제약 조성물.
  4. (a) 하기 일반식 (II) 및 (III)의 2. 6-디-알킬페놀을 KOH, NaOH, K2CO3 또는 NaCO3으로 구성되는 군으로부터 선택되는 알칼리 토금속의 염기 존재하에서 페리시이나이드 염과 반응시킨 후, (b) 이와 같이 형성된 3, 3', 5, 5'-테트라-알킬-디페노퀴논 아세트산 존재하에서 아연을 사용하여 환원시키는 단계로 이루어진 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00007
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬기이다.
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