RU2073006C1 - Производные n-метилдеацетилколхицинамида, способы их получения и противоопухолевая композиция - Google Patents

Производные n-метилдеацетилколхицинамида, способы их получения и противоопухолевая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2073006C1
RU2073006C1 RU9393005296A RU93005296A RU2073006C1 RU 2073006 C1 RU2073006 C1 RU 2073006C1 RU 9393005296 A RU9393005296 A RU 9393005296A RU 93005296 A RU93005296 A RU 93005296A RU 2073006 C1 RU2073006 C1 RU 2073006C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
derivatives
methyldeacetylcolchiceinamide
methyldeacetylcolchicinamide
Prior art date
Application number
RU9393005296A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93005296A (ru
Inventor
Акияма Кийоси
Original Assignee
Охген Рисерч Лабораториз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Охген Рисерч Лабораториз Лтд. filed Critical Охген Рисерч Лабораториз Лтд.
Publication of RU93005296A publication Critical patent/RU93005296A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2073006C1 publication Critical patent/RU2073006C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/02—Acyclic radicals
    • C07H7/033—Uronic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/34—Benzoheptalenes; Hydrogenated benzoheptalenes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Использование: в качестве противоопухолевого агента. Сущность изобретения: производные N-метилдеацетилколхицеинамида формулы I:
Figure 00000001

Figure 00000002
,
Figure 00000003

Description

Изобретение относится к новым производным N-метилдеацетилколхицеинамида и, более детально, к производным N-метилдеацетилколхицеинамида, представленным следующей формулой, и их солям:
Figure 00000008

где R обозначает остаток, полученный отщеплением СООН от С3-C7 сахарных карбоксильных кислот, и присутствующие в остатке гидроксильные группы могут соответственно быть защищены с помощью существующих для них защитных групп.
Уже известно, что колхицин, представленный следующей формулой
Figure 00000009

обладает фармакологической активностью по отношению к раковым клеткам, сгусткам и т.д. (E. E. Van. Tamelen, T. A. Spencer, Ir. D. S. Allen, Ir. и R. L. Orvis, Tetrahedron, 14, 8 (1961)).
Однако колхицин обладает сильной токсичностью и может уже совершенно не рассматриваться после появления найденного позднее димеколхицина) [Деацетил-N-метилколхицин; Chem. Engng. News. 37, Nos. 41 и 67 (1959)]
Авторы изобретения, изучив производные колхицина, имеющие исключительно низкую токсичность и, кроме того, предельное противораковое действие, обнаружили ранее, что производные деацетилколхицина, представленные следующей формулой
Figure 00000010

где R такой, как определено выше,
оказывают сильный ингибирующий эффект на рост раковых клеток и предложили их (см. ЕР-А-493, 064).
С другой стороны, также уже известно, что колхицеинамид, представленный следующей формулой
Figure 00000011

оказывает фармакологическое воздействие на раковые клетки [Journal of the National Cancer Institute,
Figure 00000012
, 731-739 (1952)]
Авторы провели интенсивное изучение производных колхицина и родственных им соединений, обладающих еще более пониженной токсичностью и, кроме того, еще более высоким противораковым действием, и в результате установили, что производные N-метилдеацетилколхицеинамида, представленные приведенной выше формулой (1) и полученные замещением на метиламиногруппу метокси группу в положении 10 соединений приведенной выше формулы (В) также обладают пониженной токсичностью и сильным ингибирующим эффектом на рост раковых клеток и могут быть предложены для использовании в качестве канцеростатических противораковых агентов.
Примерами "остатка, полученного отщеплением СООН от С3-C7 сахарных карбоновых кислот", представленного с помощью R в приведенной выше формуле (I), служат моновалентные остатки, полученные отщеплением СООН от 3-7 карбоновых кислот моносахаридов, таких, как глицериновая кислота, рибозокарбоновая кислота, глюкуроновая кислота, глюконовая кислота и глюкогептановая кислота (далее здесь ссылаются как на остатки сахаров), и конкретные примеры, указаны ниже.
Figure 00000013

По крайней мере часть множественных гидроксильных групп, находящихся в таким образом описанных остатках сахаров, может соответственно быть защищена с помощью существующих для них защитных групп. Примерами защитных групп являются ацильные группы, такие, как C1-C10 (преимущественно С2-C6) алканоильные группы, например ацетил, пропионил, бутирил и пивалоил и арильная группа, например бензол, а также ацетильные и кетальные группы, представленные формулой
Figure 00000014

где R1 обозначает атом водорода или алкильную группу и R2 обозначает C1-C6 (преимущественно С1-C4) алкильную или фенильную группу, например
Figure 00000015

Здесь, также, как и для R, в качестве предпочтительных групп могут быть упомянуты группы, представленные следующей формулой
Figure 00000016

где R3 и R4 каждый обозначают атом водорода или защитную группу для гидроксильной группы (например, ацильная группа, как упомянуто выше), или Р3 и P4 объединяются для обозначения защитной группы для гидроксильных групп (например, ацетальная или кетальная группа, как упомянуто выше).
Кроме того, в качестве солей производных N-метилдиацетилколхицеинамида формулы (1) здесь могут, например, быть упомянуты соли неорганических кислот, такие, как хлоргидрат или сульфат, и соли органических кислот, такие, как ацетат, пропионат, бутират, лактат, тартрат, малат, цитрат, глюконат, сукцинат, малеат, фумарат, глицитиллитинат бензоат и т.д.
К примеру, соединение, отвечающее приведенной выше формуле (I) изобретения, может быть приготовлено амидированием N-метилдиацетилколхицеина следующей формулы
Figure 00000017

сахарной карбоксильной кислоты, представленной следующей формулой:
R-COOH
где R как определено выше
или его реакционноспособным производным упомянутых соединений.
Амидирование N-метилдеацетилколхицеинамида формулы (II) сахарной карбоксильной кислотой формулы (III) или ее активным производным может быть осуществлено путем использования известной в химии пептидов реакции амидирования.
Например, соединение изобретения может быть приготовлено взаимодействием N-метилдеацетилколхицеинамида формулы (II) с галогенгидридом сахарной карбоновой кислоты формулы (III) в присутствии основания. Указанная выше реакция может быть проведена в большинстве случаев при температуре приблизительно между 0oС и 30oС, предпочтительно примерно от 0oС до комнатной температуре. Используемое количество галоидангидрида строго не лимитировано, но удобно использовать его в области обычно от 1 до 1,5 молей, особенно от 1 до 1,2 молей на моль N-метилдеацетилколхицеинамида. Далее, в качестве оснований здесь могут быть использованы, к примеру, третичные амины, такие, как триэтиламин и пиридин, карбонаты щелочных металлов (бикарбонаты), такие, как карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат калия и т.д. Их используемое количество может быть в основном в области от 1 до 1,5 молей, предпочтительно от 1 до 1,2 молей на моль N-метилдеацетилколхицеинамида.
Приведенная выше реакция может обычно проводиться в инертном растворителе, и среди используемых растворителей здесь могут быть, к примеру, упомянуты галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтилен и трихлорэтилен; алифатические эфиры, такие, как этиловый эфир и метилцеллозольв, ароматические угледороды, такие, как бензол и толуол; и т.д.
Кроме того, соединение изобретения может быть приготовлено либо прямым взаимодействием N-метилдеацетилколхицеинамида с сахарной карбоксильной кислотой приведенной выше формулы (III) в присутствии конденсирующего агента, такого, как DCC (дициклогексилкарбодимид) или реакцией N-метилдеацетилколхицеинамида с эфиром (например, метиловый эфир, этиловый эфир, бутиловый эфир или тому подобные) сахарной карбоновой кислоты приведенной выше формулы (III).
В таких описанных реакциях N-метилдеацетилколхицеинамид приведенной выше формулы (II), используемый как исходное сырье, является новым соединением, не описанным ранее в литературе, и может, к примеру, быть приготовлен взаимодействием деацетилколхицина по [J. Am. Chem. Soc.
Figure 00000018
, 5292 1952; ЕР-А-493, 064] с метиламином в соответствии со способом, предложенным в J. L. Hartwell, M. V. Nadkarni and J. Leiter: J. Am. Chem. Soc.
Figure 00000019
, 3180 (1952), или взаимодействием колхицина с метиламином и гидролизом (деацетилированием) полученного N-метилколхицеинамида [по приведенному далее ссылочному примеру 1]
Соединение приведенной выше формулы (I) изобретения может, кроме того, быть приготовлено взаимодействием деацетилколхицеинового производного по приведенному далее ссылочному примеру 2, описанного выше в ЕР-А-493,064 и представленного следующей формулой
Figure 00000020

где R как определено выше, с метиламином для превращения метокси группы в метиламино группу.
Реакция метиламинирования соединения формулы (IV) может быть осуществлена в соответствии с описанным ранее способом [по Patrick J. Davis: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mar. 1981, стр. 465-469; J. L. Hartwell et al. J. Am. Chem. Soc.
Figure 00000021
, 3180 (1952)] например, путем взаимодействия соединения формулы (IV) с метиламином при температурах между комнатной и температурой кипения растворителя, преимущественно около 40o и 90oС.
Хотя используемое количество метиламина строго не лимитировано, но удобно использовать его в области обычно от 2 до 30 молей, преимущественно от 10 до 20 молей на моль соединения формулы (IV). Реакция обычно проводится в водной среде в закрытом сосуде.
Соединения изобретения, полученные описанными здесь способами, могут быть разделены и очищены обычными известными методами, например экстракцией, хроматографией, кристаллизацией или их комбинацией, и тому подобными.
Соединение изобретения, где в остатках сахаров, обозначенных R, присутствуют защитные группы для гидроксильных групп, в некотором случае может быть подвергнуто реакции по снятию защитных групп, например гидролизу с целью удаления защитной группы.
Кроме того, полученное таким образом производное N-метилдеацетилколхицеинамида формулы (I) может при необходимости быть переведено в такую соль, как упомянуто выше, в соответствии с известной реакцией по образованию соли, например, обработкой его соответствующей кислотой.
Производное N-метилдеацетилколхицеинамида приведенной выше формулы (I), полученное в изобретении, содержит асимметричный атом углерода в боковой цепи и может существовать в виде D-формы, L-формы или DL-формы.
Как следует из проведенного в пробирке испытания на раковых клетках, производные N-метилдеацетилколхицеинамида приведенной выше формулы (I), полученные в изобретении, обладают отличным канцеростатическим действием.
Пример 1. Испытания: тест в пробирке на ингибирование роста раковых клеток
Мышиные лейкемические клетки р388/S и адриамицин-устойчивые мышиные лейкемические клетки Р388/ADR, подкультурно трансплантированные в абдоминальную полость мышей, были взяты оттуда вместе с образцами соответственно и после промывки суспендированы в среде PPMI 1640 (каждая содержащая 10% зародышей бычьей сыворотки и 10 мкМ 2-меркаптоэтанола) до 2х105 клеток/мл, соответственно. К порциям каждой из этих клеточных суспензий добавлено по 0,5 об. каждого испытуемого раствора, соответственно (растворы соединения, описанного далее в примере 1, в диметилсульфоксиде), и смеси раздельно помещены на пластину для выращивания культур с 24 углублениями, и культивировали в течение 2 дней в сосуде для роста культур в 5% двуокиси углерода. 0,5% раствор Трипана Синего добавлен к каждому из мясных бульонов клеточных культур в том же количестве и путем подсчета под микроскопом числа клеток, не окрасившихся как живые клетки, была найдена 50% концентрация ингибирования пролиферации (1С50) для соединения примера 1. Результаты эксперимента, проведенного трижды, представлены в таблице.
Пример 2.
Испытание на острую токсичность
Порции испытуемых растворов (растворы, полученные растворением соединения, описанного далее в примере 1, в 0,2 N соляной кислоте и затем разбавлением физиологическим раствором соли до заданных концентраций) введены внутрибрюшинным способом группам CDF самцов мышей, каждая группа состояла из 8 мышей, соответственно, и наблюдали в течение 10 дней вес тел, симптомы, сроки гибели и т.д. применяемые количества снижали и при общем соотношении 1,3 была установлена максимальная (количество) доза в 62 мг/кг, значение LD50 было рассчитано с помощью метода Litchfield Wilcoxon'a и в результате LD50 соединения формулы (1) было 41,0 мг/кг (от 35,8 до 46,9 мг/кг).
Наблюдали симптомы острой токсичности, выражающиеся в ухудшении состояния шерсти на первый и последующие дни после введения и возникновение поноса или запора в случаях групп высокой дозы. Кроме того, среди выживших случаев в группе с введением в 47 мг/кг наблюдались случаи проявления при ходьбе отека правой ноги и паралич одной стороны тела. Далее, что касается изменения веса, вес тела в каждом случае имел тенденцию к понижению от 2 до 4 дней после введения, но после этого постепенно увеличивался.
Как очевидно из приведенных выше результатов испытания, соединения изобретения оказывают сильное ингибирующее воздействие на раковые клетки и только сравнительно низко токсичны и могут быть предложены как противораковые агенты.
Когда соединение изобретения используется как противораковое, соединение может быть введено орально или парентерально (например, внутривенной инъекцией, внутримышечной инъекцией, подкожной инъекцией или тому подобными). Его эффективная доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от симптома, степени заболевания, веса и возраста пациента, которому соединение предназначено для введения, мнения врача и т.д. но, например, в случае инъекции может обычно быть приблизительно от 1 до 5 мг/кг/день и соединение может быть введено 1 раз в день или несколькими порциями за день.
Когда соединение изобретения используется как лекарство, эффективное количество соединения может быть сформировано вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителем (например, эксципиенты, растворители, другие добавки и т.д.) в единичных дозах, пригодных для приема, например, дозированные формы, такие, как таблетки, порошки, гранулы, капсулы, кишечные агенты, таблетки, сиропы, эликсиры, жидкости, суспензии и эмульсии.
В качестве переносчиков или разбавителей, пригодных к употреблению по приведенной выше формулировке, могут, к примеру, быть упомянуты носители, такие, как крахмал, лактоза, сахароза, маннитол и карбоксиметилцеллюлоза; смазки, такие, как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк; связующие вещества, такие, как декстрин, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, арабская камедь, кукурузный крахмал и желатин; дезинтегранты, такие, как картофельный крахмал и карбоксиметилцеллюлоза; разжижители, такие, как дистиллированная вода для инъекций, физиологическая соль, водные растворы глюкозы, растительные масла для инъекций, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль и т.д. и далее, если это необходимо, сюда могут быть включены вкусовая добавка, краситель, тонизирующее вещество, стабилизатор, антисептик, вещество, делающее введение соединения изобретения безболезненным и т.д.
Кроме того, другие фармакологически активные вещества могут быть при необходимости включены в лекарство по изобретению.
Ссылочный пример 1. Приготовление N-метилдеацетилколхицеинамида
Figure 00000022

Смесь раствора колхицина (5,00 г, 12,5 ммолей) в водном 40% растворе метиламина (10 мл, 130 ммолей) и этилового спирта (10 мл) подвергалась взаимодействию при 120oС в течение 20 часов при перемешивании и в запаянной трубке. Растворитель удаляют перегонкой, добавлено 10 мл воды для осаждения и смесь экстрагируют хлороформом.
Слой хлороформа отделен, промыт водой и высушен. Растворитель выпарен и остаток разделен и очищен с помощью силикагелевой колоночной хроматографии [хлороформ: метанол (20:1)] Тем самым получено 4,2 г N-метилдеацетилколхицеинамида в виде желтых кристаллов (выход 84%).
Figure 00000023

Смесь раствора N-метилдеацетилколхицеинамида (3,00 г, 7,5 ммолей), воды (50 мл) и концентрированной серной кислоты (15 мл) перемешивали при 100oС в течение 5 часов для осуществления гидролиза (реакция деацетилирования). Реакционный раствор подщелочили безводным карбонатом натрия при охлаждения льдом и проэкстрагировали хлороформом.
Слой хлороформа отделили, промыли водой и высушили. Растворитель выпарили досуха. Остаток разделили и очистили с помощью силикагелевой колоночной хроматографии на силикагеле [хлороформ: метанол (20:1)] Тем самым получено 2,20 г N-метилдеацетилколхицеинамида в виде желтых кристаллов.
Ссылочный пример 2 Приготовление N-(0,0-изопропилиденглицероил)-деацетилколхицеина (IVa) [другое название: ацетонидамид деацетилколхицин-глицериновой кислоты]
Figure 00000024

Ацетонид глицерата калия (3,60 г, 20 ммолей) суспендирован в 30 мл сухого эфира, и эфирный (5 мл) раствор 2,4 г (20 ммолей) тионилхлорида добавлен к суспензии по каплям. После этого смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем смесь охлаждена до комнатной температуры, осадок отфильтрован методом отсасывания, и фильтрат сконцентрирован при пониженном давлении. Добавлен сухой метиленхлорид и растворения осадка.
Тем временем 2,96 (8,3 ммолей) деацетилколхицина и 2,02 г (20 ммолей) триэтиламина были растворены в 30 мл метиленхлорида. Смесь охлаждена до 0oС и добавлен по каплям указанный выше раствор хлорангидрида глицериновой кислоты в метиленхлориде. После перемешивания при 0oС в течение 3 часов раствор метиленхлорида промыт водным раствором бикарбоната натрия. Слой метиленхлорида высушен над сульфатом магния и затем сконцентрирован при пониженном давлении. Остаток разделен с помощью колоночной хроматогратографии на силикагеле и 1,11 г приведенного в заглавии соединения (IVa-V: L-изомер) получено из бензол-ацетон (5:1) элюата). Выход 28% т.пл. 251-253oС (с разложением).
Кроме того, 0,58 г второго указанного в заглавии соединения (IVa-2: D-изомер) получено из бензол: ацетон (5:2) элюата. Выход 14%
Пример 1. Приготовление N'-(0,0-изопропилиденглицероил)-N-метилдиацетилколхицеинамида (1а)
Figure 00000025

40% раствор N-(0,0-изопропилиденглицероил) деацетилколхицина (IVa) (2,74 г, 5,6 ммолей) и 10 мл безводного метиламина поместили в запаянную трубку и перемешивали при нагревании от 70oС до 80oС в течение 20 часов. После завершения реакции реакционная смесь сконцентрирована упариванием при пониженном давлении и растворена в хлороформе. Слой хлороформа промыт насыщенным раствором соли и высушен над сульфатом магния. Хлороформ отогнан при пониженном давлении и остаток подвергнут разделению и очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. В результате 1,93 г описанного соединения 1а было получено из бензол: ацетон 4:1 элюата. Выход: 70%
ИК: 1660 см-1 (С=0)
ЯМР: δ1,40, 1,44 (3Н, S), 1,49, 1,69 (3Н, S), 1,85-1,95 (2Н, m) 2,17-2,54 (3Н, m), 3,07 (3Н, d), 3,61 (3Н, S), 3,89 (3Н, S), 3,94 (3Н, S), 3,99-4,06 (1H, m), 4,18-4,29 (1Н, m) 4,41-4,51 (1Н, m), 4,63-4,72 (1Н, m), 6,54 (1Н, S) 7,05-7,44 (3Н, m)
Пример 2 Приготовление N'-(0,0-изопропилиденглицероил)-N-метилдеацетилколхицеинамида (1а)
Figure 00000026

Ацетонид глицерата натрия (3,60 г, 20 ммолей) суспендирован в сухом эфире (30 мл), и эфирный (5 мл) раствор 2,4 г (20 ммолей) тионилхлорида добавлен по каплям. После этого смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Смесь охлаждена до комнатной температуры, образовавшийся осадок отфильтрован методом отсасывания и фильтрат сконцентрирован при пониженном давлении. Для его растворения добавлен сухой хлороформ.
Тем временем 2,96 г (8,3 ммолей) N-метилдеацетилколхицеинамида и 2,02 г (20 ммолей) триэтиламина растворены в 30 мл хлороформа.
Смешанный раствор охлажден до 0oС и указанный выше раствор хлорангидрида ацетонида глицериновой кислоты добавлен по каплям. Полученный хлороформный раствор перемешивали при 0oС в течение 3 часов и затем промывали водным раствором бикарбоната натрия. Хлороформный слой высушен над безводным сульфатом магния и сконцентрирован при пониженном давлении. Остаток подвергнут разделению и очистке с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. В результате получено 1,81 г целевого соединения (1а) из бензол: ацетон (4:1) элюата. Выход 45%
Пример 3. Подготовка для инъекции
2,0 г N'-(0,0-изопропилиденглицероил-N-метилдиацетилколхицеинамида растворено в 1 л дистиллированной воды для инъекций при нормальной температуре, раствор был изотонирован добавлением хлористого натрия и смесь помещена в ампулы, которые потом запаяли, 1 мл такой инъекции содержит 2 мг эффективного ингредиента.
Пример 4.
Figure 00000027

Тионилхлорид (1,19 г 10 ммолей) прибавляют к раствору 1,81 г (5 ммолей) тетраацетата глюкуроновой кислоты в хлороформе и нагревают при рефлюксе 4 часа.
После охлаждения смеси до комнатной температуры растворитель и избыток тионилхлорида удаляют при пониженном давлении. Остаток хлорангидрида растворяют в 10 мл метиленхлорида и подвергают взаимодействию с N-метилдеацетилколхицеинамидом по методике примера 2, таким образом получая соединение (Ib).
Пример 5.
Figure 00000028

Тионилхлорид (1,50 г, 13 ммолей) добавляют к 30 мл раствора 2,57 г (6,3 ммолей) пентаацетата глюконовой кислоты и нагревают при рефлюксе в течение 3 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуре растворитель и избыток тионилхлорида удаляют при пониженной температуре. Остаток хлорангидрида растворяют в метиленхлориде и подвергают взаимодействию с N-метилдеацетилколхицеинамидом, следуя методике примера 2 с получением соединения (Iс).

Claims (4)

1. Производные N-метилдеацетилколхицинамида общей формулы I
Figure 00000029

где R обозначает
Figure 00000030

Figure 00000031

гидроксильные группы, в которых могут быть защищены ацильной группой, ацетальной или кетальной группой.
2. Способ получения производных N-метилдеацетилколхицинамида по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы II
Figure 00000032

амидируют хлорангидридом формулы
Figure 00000033

где R имеет указанные значения.
3. Способ получения производных N-метилдеацетилколхицинамида по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы III
Figure 00000034

подвергают взаимодействию с метиламином.
4. Противоопухолевая композиция, содержащая производное N-метилдеацетилколхицинамида в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента содержит соединение I по п. 1 в эффективном количестве.
RU9393005296A 1993-01-20 1993-04-30 Производные n-метилдеацетилколхицинамида, способы их получения и противоопухолевая композиция RU2073006C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24754/93 1993-01-20
JP5024754A JPH06211762A (ja) 1993-01-20 1993-01-20 Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93005296A RU93005296A (ru) 1996-02-27
RU2073006C1 true RU2073006C1 (ru) 1997-02-10

Family

ID=12146938

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU9393005296A RU2073006C1 (ru) 1993-01-20 1993-04-30 Производные n-метилдеацетилколхицинамида, способы их получения и противоопухолевая композиция

Country Status (9)

Country Link
US (2) US5523320A (ru)
EP (1) EP0607647A1 (ru)
JP (1) JPH06211762A (ru)
KR (1) KR930023328A (ru)
CN (1) CN1090266A (ru)
AU (1) AU658728B2 (ru)
CA (1) CA2094796A1 (ru)
RU (1) RU2073006C1 (ru)
TW (1) TW251281B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5838631A (en) * 1996-04-19 1998-11-17 Integrated Device Technology, Inc. Fully synchronous pipelined ram
US6115320A (en) 1998-02-23 2000-09-05 Integrated Device Technology, Inc. Separate byte control on fully synchronous pipelined SRAM
US7305928B2 (en) * 2005-10-12 2007-12-11 Brunswick Corporation Method for positioning a marine vessel
WO2011085640A1 (zh) * 2010-01-13 2011-07-21 Liu Li 秋裂胺水合物及其制备方法和用途
CN113024400A (zh) * 2021-03-08 2021-06-25 沈阳药科大学 一种秋水仙碱衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6179690A (en) * 1989-08-09 1991-03-11 Michael Reese Hospital And Medical Center Method for detection and treatment of multiple drug-resistant tumor cells and useful colchicine derivative probes
AU634921B2 (en) * 1990-12-25 1993-03-04 Ohgen Research Laboratories Ltd. Deacetylcolchicine derivatives
IT1244660B (it) * 1991-03-06 1994-08-08 Giorgio Bonura Preparati farmaceutici per la terapia dei tumori contenenti colchicina come principio attivo e metodi per l'impiego degli stessi.
JPH06199749A (ja) * 1992-12-28 1994-07-19 Bigen Kenkyusho:Kk Ｎ−メチルデアセチルコルヒセインアミド誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1.E.E. Van Tamelen, T.A.Spencer, D.S.Allen and R.L.Orvis, Tetraheadron, 14, 8, 1961. 2. Патент ЕПВ N 0493064, кл. C 07C 235/14, C 07H 7/00, 1992. *

Also Published As

Publication number Publication date
US5672757A (en) 1997-09-30
KR930023328A (ko) 1993-12-18
JPH06211762A (ja) 1994-08-02
CN1090266A (zh) 1994-08-03
CA2094796A1 (en) 1994-07-21
TW251281B (ru) 1995-07-11
AU3709593A (en) 1994-08-25
US5523320A (en) 1996-06-04
EP0607647A1 (en) 1994-07-27
AU658728B2 (en) 1995-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LU82387A1 (fr) Esters d'acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces esters
RU2073006C1 (ru) Производные n-метилдеацетилколхицинамида, способы их получения и противоопухолевая композиция
BE897617A (fr) Thioesters d'acide acetylsalicylique procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques qui en renferment
FR2499577A1 (fr) Nouvelles 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosourees-3-substituees par un reste de sucre, utiles notamment comme agents antitumoraux et leur procede de preparation
FR2505330A1 (fr) Nouvelle substance carcinostatique a base d'un derive de n-(4-(3-aminopropyl) aminobutyl)-2-((s)-7-guanidino-3-hydroxyhaptanamido)-2-hydroxyethanamide et son procede de preparation
CS203193B2 (en) Method of producing n 1-glucofuranosid-6-yl-n 3-nitrosoureas
FR2485924A1 (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques immunopotentialisatrices, et nouveaux composes apparentes a la bestatine entrant dans ces compositions
AU634921B2 (en) Deacetylcolchicine derivatives
US5326786A (en) 5,6,7,9-tetrahydro-1,2,3-trimethoxy-9-oxobenzo[alpha]heptalene derivative and pharmaceutical use
FR2500454A1 (fr) Nouveaux derives de l'ergoline, leur preparation et leur application comme medicaments
US4235803A (en) 1,6-Dimesyl-3,4-dimethyl-D-mannitol and a process for the preparation thereof
FR2566410A1 (fr) Nouveaux derives de l'acide diaminopimelique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0076713B1 (fr) Nouveaux dérivés de l'aminométhyl 1H-indole 4-méthanol et leurs sels, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application à titre de médicaments, les compositions les renfermant
JPH11217361A (ja) ナフトキノン化合物及び該化合物からなる医薬
EP1674101B1 (fr) Dérivés cinnamates de benzo [b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BE876625R (fr) Derives d'imidazole-4-carboxamide 5-0-acyles, procede pour leur preparation et medicaments en contenant
FR2468582A1 (fr) Antibiotiques de type macrolide, leur procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant
GB2246568A (en) Tricyclo compound, a process for its production and a pharmaceutical composition containing the same
FR2581996A1 (fr) Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation
EP0017523A1 (fr) Nouveaux dérivés du dithiépinno (1,4)(2,3-c)pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
JP2003512448A (ja) 芳香族ジケト誘導体、その製造方法および医薬としてのその使用
CA1105053A (fr) Sulfamido acetyleniques de benzamides utilisables en therapeutique
EP0467280A1 (en) Novel spergualin-related compound and use thereof
FR2520365A1 (fr) Analogues de daunorubicine et de doxorubicine, procede pour les preparer et leur emploi comme medicaments
EP0237411A1 (fr) (Pipéridino-3)propoxy - 5p.cymène, les dérivés acétyl, acétoxy et hydroxy dudit produit, les sels de ces produits un procédé de préparation desdits produits et les médicaments contenant au moins un de ces produits comme principe actif