CS244911B2 - Production method of askochlorine derivatives - Google Patents

Production method of askochlorine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS244911B2
CS244911B2 CS826526A CS652682A CS244911B2 CS 244911 B2 CS244911 B2 CS 244911B2 CS 826526 A CS826526 A CS 826526A CS 652682 A CS652682 A CS 652682A CS 244911 B2 CS244911 B2 CS 244911B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
derivatives
glucose
reaction
insulin
Prior art date
Application number
CS826526A
Other languages
English (en)
Other versions
CS652682A2 (en
Inventor
Tomoyoshi Hosokawa
Ikutoshi Matsuura
Hidenori Takahashi
Kunio Ando
Gakuzo Tamura
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP14166081A external-priority patent/JPS5843938A/ja
Priority claimed from JP16882181A external-priority patent/JPS5869860A/ja
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CS843644A priority Critical patent/CS245791B2/cs
Publication of CS652682A2 publication Critical patent/CS652682A2/cs
Publication of CS244911B2 publication Critical patent/CS244911B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/125—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby derivátů askochlorinu
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů askochlorinu. Askochlorín je antibiotikem, které bylo nalezeno. v kultivačním prostředí plísně Ascochyta ' viciae autory předloženého vynálezu (srov. japonský patentní spis č. 585 252). Toto antibiotikum je vysoce účinné proti virům a nádorům, avšak protože je také vysoce toxické vůči oběhovému systému savců, byly prováděny pokusy s farmaceutickým použitím sloučeniny připravené methylací hydroxylové skupiny v poloze 4 orcylaldehydu (Agr. Biol. Chem. 45, 531).
Avšak tato sloučenina je ve vodě málo rozpustná a její hladinu v krvi není snadné hladce zvýšit i když se aplikuje systemicky nebo' perorálně.
Autoři tohoto vynálezu provedli četné pokusy za účelem přípravy derivátů askochlorinu, které by byly prosty nedostatků běžné sloučeniny, které by si ale zachovaly dobré farmakologické účinky askochlorinu, a neočekávaně zjistili, že deriváty připravené reakcí askochlorinu s nižšími alifatickými kyselinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícími atom halogenu, nebo s jejich estery zlepšují periferní citlivost na insulin, zlepšují metabolismus tukovitých látek a glycidů a brání růstu pokusných nádorů.
Předložený vynález se týká způsobu výroby těchto derivátů askochlorinu obecného vzorce I
R znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená celé číslo od 1 do 5.
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připravují tím, že se monosůl askochlorinu s kovem obecného vzor ce
v němž
M znamená alkalický kov, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
X—(Cn'H2n)—COR v němž
X znamená atom halogenu, n‘ znamená celé číslo od 1 do 5;
R má stejný význam jako je definován shora, načež se reakční produkt popřípadě hydrolyzuje.
Jako soli askochlorinu s kovem se používá výhodně soli sodné nebo soli draselné.
Jako rozpouštědel pro reakci lze používat obvyklých organických rozpouštědel, jako například alkoholů, jako methanolu a ethanolu, ketonů, jako acetonu, etherů, jako diethyletheru a tetrahydrofuranu, aromatických uhlovodíků, jako benzenu a toluenu, halogenovaných uhlovodíků, jako chloroformu, amidů kyselin, jako dimethylformamidu, a dimethylsulfoxidu.
Obvykle se používá alkoholů, dimethylformamidu a acetonu, vzhledem к tomu, že jsou inertní vůči reakčním složkám, manipulace s nimi je snadná (bezpečnost) a jsou levné. Reakční teplota se může volit v širokém rozmezí, které zahrnuje teplotu místnosti až teplotu varu příslušného rozpouštědla.
Výsledný alkoxykarbonylalkylether askochlorinu se může hydrolyzovat na deriváty typu volné karboxylové kyseliny za mírných alkalických podmínek, tj. v přítomnosti báze jako uhličitanu draselného nebo uhličitanu sodného. Hydrolýza za kyselých podmínek může vést snadno к nežádoucím vedlejším produktům, a proto je nutno se jí vyhnout.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají následující žádoucí farmakologické vlastnosti a z tohoto důvodu jsou použitelné v lékařství.
1. Přidávají se do inkubačního prostředí tukové tkáně a v tomto případě statisticky významně podporují příjem glukózy v závislosti na insulinu až do koncentrace 10-5 M, což je fyziologicky dosažitelná hranice. Tato účinnost je specifická pro tkáně, v nichž je příjem glukózy závislý na insulinu a není možno tuto závislost pozorovat u tkání jako jsou játra a ledviny, kde příjem glukózy je nezávislý na insulinu, avšak závisí na koncentraci glukózy. Tyto látky však také podporují metabolismus glukózy, jako přeměnu glukózy na kysličník uhličitý v játrech a v řezech ledvinou. Tyto skutečnosti podporují názor, že sloučeniny podle vynálezu podporují citlivost na insulin u periferních tkání závislých na insulinu.
Účinek sloučeniny podle vynálezu na metabolismus glycidů a tukových látek byl rovněž pozorován in vivo v případě, že ty to látky byly perorálně podávány laboratorním zvířatům. V případě podání normálním krysám a myším perorálně po určitou dobu došlo ke statisticky významnému poklesu hladiny glukózy a tukovitých látek v krvi. Tato skutečnost ukazuje na účinnost těchto látek při snížení hyperkaloremie, která doprovází cukrovku a atherosklerózu. Ve skutečnosti jsou tyto sloučeniny velice účinné na živočišných modelech cukrovky. Například v případě myší hereditárně obézních a diabetických kmene C 57BL/ /KsJ (db+/db+), se vyskytují podobné příznaky jako u dospělých lidí s cukrovkou typu II, tzn. hyperglykemie, tloušťka, periferní odolnost proti insulinu, žízeň spojená se zvýšeným příjmem tekutin a polyurea, se současným vylučováním glukózy v moči. Běžné antidiabetické prostředky, jako jsou sulfonylové deriváty močoviny a biguanidy jsou zcela neúčinné na těchto zvířecích modelech. Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly schopny potlačit zvýšený příjem a výdej tekutin a významně snížily hladinu glukózy v krvi stejně jako hladinu tukovitých látek bez změny v přijímaném krmivu. Je zvláště významné, že sloučeniny snížily denní vylučování glukózy v moči o 90 °/o. Podobné účinky bylo možno pozorovat u zvířat s cukrovkou, která byla vyvolána injekcí alloxanu a streptozotocinu. Je proto jasné, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné při cukrovce a mohou zlepšit metabolismus glycidů a tukovitých látek.
Mechanismus účinku sloučenin podle vynálezu byl vyhodnocován při použití tukových buněk odebraných od diabetických zvířat, kterým byla některá z těchto látek perorálně podávána po určitou dobu. V případě, že byl perorálně podáván jednou denně dva týdny 4-O-karboxymethylaskochlorin krysám s cukrovkou vyvolanou streptozotocinem zvýšila se vazba jódem (t25J) značeného insulinu na tukové buňky i u normálních diabetických buněk. Mimoto příjem 2-desoxyglukózy a přeměna glukózy na kysličník uhličitý a přeměna lipidů v těchto tukových buňkách byla tímto způsobem podstatně zvýšena.
U myší s hereditární cukrovkou, které byly současně obézní, kmene C 57BL/KsJ (db+/ /db+), které jsou výborným modelem typu II lidské cukrovky, bylo podáváním 4-O-karboxymethylaskochlorinu perorálně po dobu jednoho týdne dosaženo 1,5- až 3,0násobku přírůstku insulinu značeného jódem (125J) při vazbě na tukové buňky ve srovnání s diabetickými kontrolami, které nebyly ošetřeny a byly přibližně stejného stáří.
Tímto způsobem bylo rovněž možné zvýšit příjem 2-desoxyglukózy a přeměnu glukózy na oxid uhličitý a lipidy.
Je tedy zřejmé, že při použití sloučenin podle vynálezu к léčení cukrovky se zvýší vazba insulinu na receptor a zlepší se poškozený metabolismus glukózy jak u živočiš ných modelů (typu I), kterým chybí insulin, tak i u modelů typu II, které jsou na insulin resistentní.
Potenciace účinku insulinu sloučeninami podle předloženého vynálezu je podporována návratem hepatické lipogenese na původní úroveň u myší s cukrovkou vyvolanou streptozotocinem. Myši se streptozotocinovou cukrovkou mají zhoršenou lipogenesu v játrech, vzhledem k tomu, že jim chybí insulin.
V případě, že se 4-O-karboxymethylaskochlorin podává perorálně jeden týden diabetickým myším, dochází ke zvýšení včleňování acetátu do alifatických kyselin a triglyceridů v játrech na normální úroveň in vivo, kdežto včlenění těchto látek u diabetických kontrol, které nebyly ošetřeny poklesne na polovinu· normální hodnoty.
Je tedy zřejmé, že mechanismus působení sloučenin podle vynálezu spočívá v potenciaci účinku insulinu v periferních tkáních, které jsou závislé na insulinu na jedné straně, na · druhé straně jde částečně také o částečnou náhradu účinku insulinu.
Reakční produkt má následující vzorec:
i
CH?
i COOH
Příklad 11
Myší samci kmene ddY o stáří 5 týdnů (skupina po 10) jsou krmeni 1 týden krmivém (CE—2, výrobek firmy Nippon Crea Co., Ltd.) s obsahem 0,1 % vzorku sloučeniny podle vynálezu, tak, jak je označen v tabulce 1. Ze srdce se odebere krev a měří se množství glukózy a cholesterolu v krevní plasmě. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
sloučenina (příklad číslo) glukóza v plasmě (mg/dl) celkový cholesterol v plasmě (mg/dl)
4 217,6 + 12,2** 107,9 + 4,5**
9 210,0 + 10,7** 106,7 + 5,5**
10 220,1 + 6,8* 115,7 + 5,0*
1 208,3 + 13,1** 105,7 + 3,0**
5 205,7+ 8,2** 109,7 + 5,0**
8 255,5 + 17,0 115,0 + 6,6**
kontrola 271,6+ 0,4 135,9 + 4,8
* p < 0,05, ** p < 0,01 (původní t-test, nepárovaný)
Příklad 12
Hereditárně obecní diabetické myši kmene C 57BL/KsJ (db+/db+) jsou krmeny 1 týden krmivém s obsahem 0,1 % 4-O-hydroxykarbonylmethylesteru eskochlorinu.
Denně se měří množství pitné vody, objem moči a obsah glukózy v moči.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 jako průměrná hodnota + standardní odchylka.
Tabulka 2 týden před aplikací týden po aplikaci příjem krmivá (g/myš/den) pitná voda (ml/myš/den) objem moči (ml/myš/den) množství glukózy v moči (mg/myš/den) koncentrace glukózy v moči (mg/ml)
6,33 + 0,13
14,7 + 3,3
5,95+ 0,20
579,5 + 21,1
97,4 + 3,4
6,37 + 0,28
10,4 + 0,3*** (—29,3 %) 2,07 + 0,23*** (-65,2 %)
106,8 + 19,5*** (—81,5 %)
52,9 + 5,52*** (—45,7 %) (n = 10) *** p < 0,001 (t-test, nepárovaný)
Příklad 13
Myším samcům kmene ddY o stáří 5 týdnů se intraperitoneální injekcí aplikuje 130 mg/kg streptozotocinu. 20 myší, u kterých se zjistilo pomocí Testape @ (výrobek firmy Eli Lily and Co.) silně pozitivní vylučování glukózy v moči se rozdělí namátkou do 2 skupin.
Jedna skupina (10 exemplářů) byla po dobu 1 týdne krmena krmivém (CE—2, výro bek firmy Nippon Crea Co., Ltd.) s obsahem 0,1 % 4-O-ethoxykarbonylmethylesteru askochlorinu, zatímco druhá skupina (10 exemplárů) byla pouze krmena krmivém CE—2 rovněž po dobu 1 týdne. Každá skupina dostávala krmivo a pitnou vodu volně к dispozici. Po 1 týdnu se měří obsah glukózy, insulinu, volné mastné kyseliny v séru a glykogen v játrech, přičemž výsledky tohoto měření jsou zahrnuty v tabulce
3.
Tabulka 3 tělesná hmot- před krmením nost (g/.myš) po krmení glukóza v séru (mg/dl) imunoreaktivní insulin v séru (AdJ/ml) volná mastná kyselina v séru (mg/dl) kontrola
25,7 + 0,4
28,0 + 0,5
337,7 + 23,0
42,67 + 4,61
44,29 + 2,05 ošetřené exempláře
25,5 + 0,4
27,0 + 0,6 ns
250,6 + 26,2* (—25,8 O/o)
26,60 + 2,78** ( — 37.7 0/0)
30,44 + 1,22** (-31,3 «/o) *p < 0,05, **p < 0,01 průměrná hodnota + standardní odchylka
Příklad 14
Myším samcům kmene ddY o stáří 5 týdnů se transplantuje 106 buněk Ehrlichova ascitického nádoru a počínaje po 24 hodinách dále se těmto myším jedenkrát den ně 7 po sobě následujících dnů intraperitoneální injekcí aplikuje sloučenina podle tohoto vynálezu, která je uvedena v následující tabulce 4. Každá injekce obsahuje 2 mg testované sloučeniny. Účinnost sloučenin se udává v tabulce 4 dobou přežití.
Tabulka 4 sloučenina (příklad číslo) dny přežití
T/O (%) kontrola >25,3 + 4,65** >28,8+ 3,54**
19,3 + 10,12
19,3+ 5,77 >19,1+ 1,97
15,5+ 2,12
163
186
125
125
123
100 (n = 8) “p < 0,01
Příklad 15
Samicím myší kmene BDFj o stáří 4 týdnů se injekčně intraperitoneálně aplikuje suspenze 2 mg 4-O-hydroxykarbonylmethylesteru askochlorinu v 1% tragantu. Kontrol ní skupině se aplikuje pouze injekce 1% tragantu. Po jednom týdnu se myším transplantuje 102 buněk leukémie L—1 210. Výsledky testu jsou shrnuty v následující tabulce 5.
Tabulka 5 počet uhynutých myší počet myší přežívajících dnů a déle kontrola ošetřeno
0
7 p < 0,01 (jako x2)
PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (4)

1. Způsob výroby derivátů askochlorinu obecného vzorce I v němž
R znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n znamená celé číslo od 1 do 5, a jejich solí, vyznačující se tím, že se monosůl askochlorinu s kovem obecného vzorce v němž
M znamená alkalický kov, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
X- (Сп'Н2п')- COR v němž
X znamená atom halogenu, n‘ znamená celé číslo od 1 do 5;
R má stejný význam jako je definován shora, načež se reakční produkt popřípadě hydrolyzuje, a získaná sloučenina se popřípadě převede na sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle zvoleném ze skupiny, která je tvořena methanolem, ethanolem, acetonem, diethyletherem, tetrahydrofuranem, benzenem, toluenem, chloroformem, dimethylformamidem a dimethylsulfoxidem.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako alkalického kovu při reakcí používá sodíku nebo draslíku.
CS826526A 1981-09-10 1982-09-09 Production method of askochlorine derivatives CS244911B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS843644A CS245791B2 (cs) 1981-09-10 1982-09-09 Způsob výroby derivátů askochlorinu

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14166081A JPS5843938A (ja) 1981-09-10 1981-09-10 アスコクロリン誘導体
JP16882181A JPS5869860A (ja) 1981-10-23 1981-10-23 アスコクロリン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS652682A2 CS652682A2 (en) 1985-09-17
CS244911B2 true CS244911B2 (en) 1986-08-14

Family

ID=26473856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS826526A CS244911B2 (en) 1981-09-10 1982-09-09 Production method of askochlorine derivatives

Country Status (9)

Country Link
US (2) US4500544A (cs)
EP (1) EP0074628B1 (cs)
KR (1) KR880002433B1 (cs)
AR (1) AR242373A1 (cs)
CA (1) CA1192557A (cs)
CS (1) CS244911B2 (cs)
DE (1) DE3271383D1 (cs)
ES (2) ES8400382A1 (cs)
MX (1) MX157777A (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5409951A (en) * 1990-06-15 1995-04-25 Novo Nordisk A/S Fungicidally active compounds
US5139481A (en) * 1991-08-07 1992-08-18 The General Hospital Corporation Treatment for type II diabetes
JPH0816057B2 (ja) * 1992-09-10 1996-02-21 田村 學造 グリケイション阻害剤
US5420334A (en) * 1994-04-04 1995-05-30 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2183167A1 (en) 1994-12-13 1996-06-20 Peter K. Law Myoblast therapy for mammalian diseases
BR9610207A (pt) * 1995-08-28 1999-02-02 American Home Prod Acidos fenóxi acéticos como inibidores da aldose redutase e agentes anti-hiperglicêmicos
CA2355299A1 (en) 1998-12-14 2000-06-22 Takafumi Uchida Novel ligands of nuclear receptor
MXPA01009127A (es) * 1999-03-11 2003-07-14 Nuclear Receptor Res Ltd Ligandos novedosos de receptores nucleares, receptores activados por proliferacion de peroxisoma.
JPWO2003063849A1 (ja) * 2002-01-31 2005-05-26 アリジェン株式会社 多重危険因子症候群の診断、予防又は治療用医薬組成物
US9662314B2 (en) 2011-10-21 2017-05-30 Tufts Medical Center, Inc. Compounds and methods for the treatment of muscular disease, and related screening methods

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3546073A (en) * 1968-08-13 1970-12-08 American Cyanamid Co Fusarium fermentation
US3995061A (en) * 1974-04-09 1976-11-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition and method of using the same

Also Published As

Publication number Publication date
ES8406995A1 (es) 1984-08-16
EP0074628A3 (en) 1984-01-18
CA1192557A (en) 1985-08-27
MX157777A (es) 1988-12-09
EP0074628A2 (en) 1983-03-23
KR840001543A (ko) 1984-05-07
DE3271383D1 (en) 1986-07-03
ES515648A0 (es) 1983-11-01
ES8400382A1 (es) 1983-11-01
AR242373A1 (es) 1993-03-31
KR880002433B1 (ko) 1988-11-12
US4542143A (en) 1985-09-17
US4500544A (en) 1985-02-19
ES522459A0 (es) 1984-08-16
EP0074628B1 (en) 1986-05-28
CS652682A2 (en) 1985-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3565806B1 (en) Novel phenyl derivatives
US5149820A (en) Deuterated compounds
US7749990B2 (en) Compositions for the treatment of metabolic disorders
US4358461A (en) Antiallergic agent
US20090176889A1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
US20110077212A1 (en) Therapeutic uses of sglt2 inhibitors
CS244911B2 (en) Production method of askochlorine derivatives
JP4697973B2 (ja) 代謝障害の処置のための化合物
US3934034A (en) Hydroxy substituted diphenylalkyls for treatment of lipidemia
EP0283139B1 (en) Anticancer compounds
US6448450B1 (en) 1-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)-ethylene for diabetes treatment
KR20020012220A (ko) 신규한 디페닐에틸렌 화합물
KR101391905B1 (ko) 물질대사 장애의 치료용 화합물
JPS63258408A (ja) インターロイキン−１の放出を抑制し、インターロイキン−１で媒介される症状を軽減する方法
CS212264B2 (en) Method of making the 5-m-tolyloxyuracile
EP0617959A1 (en) Pharmaceutical for the treatment of skin disorders
EP0007911A1 (en) Zinc and/or cerium containing sulfonylurea hypoglycemic agents, preparation and use thereof
Barry et al. Anticancer Agents: I. Structure-Activity Relationships in a Series of Oxypolysaccharide-Thiosemicarbazide Derivatives
CA2350213A1 (en) Glucose and lipid lowering compounds
US20050203180A1 (en) Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease
US5451575A (en) Method of treating liver dysfunction with 24-R scymnol
JPH0515694B2 (cs)
US4061772A (en) Derivatives of the 1,2-diarylethylene and pharmaceutical compositions thereof
US4001431A (en) Derivatives of the 1,2-diarylethylene- and pharmaceutical compositions thereof
Driscoll et al. Sodium glucuronate and glucuronolactone in bilirubin conjugation and formation of borneol glucuronide