KR20020012220A - 신규한 디페닐에틸렌 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 경구 투여되어 래트에서의 혈당을 감소시키는 신규한 디페닐에틸렌 및 스티렌을 제공한다. 혈청 인슐린 내성, 과인슐린혈증 및 과트라이글리세라이드혈증 래트에서 트라이글리세라이드 수준을 저하시킬 뿐만 아니라 인슐린 내성 래트에서 포도당 관용을 나타낸다. 이 화합물은 당뇨병에서 포도당 및 지질 대사의 이상성을 줄일 수 있는 효과적인 경구 항-당뇨병제이다.

Description

신규한 디페닐에틸렌 화합물{NOVEL DIPHENYLETHYLENE COMPOUNDS}
인도 키노 트리라고도 알려진 나무인프테로카르푸스 마르수피움(Pterocarpus marsupiumRoxb.)(Leguminosae)의 잎, 꽃, 및 검의 추출물은 전통적으로 설사, 치통, 열 및 비뇨기와 피부 감염의 치료를 위해 사용되어 왔다. 그 껍질의 추출물은 오랫동안 당뇨병 치료에 유용한 것으로 여겨졌다. 프테로카르푸스 마르수피움의 심재로부터 분리된 자연발생 프테로스틸벤, 트랜스-1-(3,5-디메톡시페닐)-2-(4-하이드록시페닐)-에틸렌의 저혈당 활성은 문헌[Manickam et al.,J. Nat. Prod., 1997, 60:609-610]에 의해 보고되어 있다. 그러나, 이 프테로스틸벤은 비수용성이고, 당뇨병, 특히 인슐린이 존재하지만 불활성인 당뇨병의 치료에 있어서 효험을 나타내지 않았다. 당뇨병의 원인은 밝혀지지 않았지만 유전 또는 환경이 모두 인자일 것으로 보인다. 당뇨병에는 인슐린 의존형(타입 I) 및 인슐린 비의존형(타입 II)이 있다. 타입 I은 원인이 되는 자기항원이 아직 알려지지 않은 자율면역 질환이다. 타입 I의 환자는 살기 위해서 인슐린 정맥 주사가 필요하다. 그러나, 더 흔한 형태의 질병인 타입 II 당뇨병은 체내에서 충분한 양의인슐린이 생성되지 못하거나, 체내에서 생산되는 인슐린을 적절하게 사용하지 못해서 생기는 물질대사 질환이다. 인슐린 분비 및 인슐린 내성이 주요 결함으로 생각되나, 메커니즘에 관련된 정확한 유전 인자는 알려지지 않고 있다.
당뇨병 환자에게는 일반적으로 하나 이상의 하기와 같은 결함이 있다: 췌장에 의한 인슐린의 생산 저하; 간에 의한 포도당의 과다 분비; 골격근에 의한 포도당 흡수의 감소; 포도당 수송체의 부족; 인슐린 수용기 탈감; 및 다당류의 대사 분해에서의 결함. 인슐린을 정맥주사하는 것 외에도, 4종류의 경구 저혈당제가 사용된다.
종류 공인된 약제 작용 메커니즘 제한
설퍼 유레아 4(1세대)및2(2세대) 췌장에 작용하여 더 많은 인슐린 방출 내성의 발생
바이구아나이드 메트포르민 간에 의한 포도당 분비 감소; 인슐린 감도 증진 간 문제,락트산증
알파-글루코시다아제 저해제 아카보즈 소화과정 방해;포도당 흡수 감소 식후 수준에서만 유용
티아졸리딘디온 트로글립존 인슐린 내성 감소 인슐린과 함께 "추가";심장 및 간질환이 있는 사람에게는 유용하지 않음
상기 표에 나타난 바와 같이, 현재 당뇨병 치료에 사용할 수 있는 약제는 각각 어느 정도 단점을 가지고 있다. 따라서, 당뇨병 치료에 사용하기 위한, 경구 투여할 수 있는 새로운 약제, 특히, 수용성 약제의 확인 및 개발에 대한 관심이 계속되고 있다.
상기 프테로스틸벤 이외에도, (-)-에피카테친((-)-epicatechin)이 프테로카르푸스 마르수피움으로부터 분리되고(Sheehan et al.,J. Nat. Prod., 1983,46:232), 저혈당 효과를 가지는 것으로 보고되었다(Chakravarthy et al.,Life Sciences, 1981,29:2043-2047 참조). 다른 페놀형 화합물들도 프테로카르푸스 마르수피움으로부터 분리되고 있다(Maurya et al.,J. Nat. Prod., 1984,47:179-181; Jahromi et al.,J. Nat. Prod., 1993,56:989-994; 및 Maurya et al.,Heterocycles, 1982,19:2103-2107).
본 발명은 신규한 디페닐에틸렌 화합물 및 당뇨병 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
도 1은 당뇨병 래트에서 유도된 STZ의 혈당 수준에 미치는 실시예 1의 화합물의 투여 효과를 나타내는 도면이고,
도 2는 과인슐린혈증 및 인슐린 내성 주커(Zucker) 래트의 포도당 관용에 미치는 실시예 1의 화합물의 효과를 나타내는 도면이고,
도 3은 주커 래트의 혈장 트라이글리세라이드 수준에 미치는 실시예 1의 화합물의 효과를 나타내는 도면이고,
도 4는 주커 래트의 포도당 관용에 미치는 실시예 1의 화합물의 효과를 나타내는 도면이고,
도 5a, 5b 및 5c는 각각 0일에 16.7, 167, 및 333 mg/kg/BW의 투여량을 투여함으로써 스위스 웹스터 마우스에 미치는 치사효과를 연구한 결과를 나타내는 도면이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 디페닐에틸렌을 제공한다:
(상기 식에서,
R은 수소 또는 -CO2Z이고, Z는 수소 또는 양이온이고;
R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 H, -OH 또는 -OR4이고, 여기서 R4는 탄소수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 여기서 R이 수소이고, R2=R3=-OMe이면, R1은 -OH가 아닌 것을 조건으로 한다).
본 발명은 화학식 II의 화합물의 신규한 스티렌도 제공한다:
(상기 식에서,
R5는 수소 또는 메틸이고; R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 OMe이고; R8은 수소 또는 하이드록시이다).
당뇨병의 치료를 위해, 생리학적으로 허용가능한 담체 중에 치료적 유효량의 화합물을 포함하는 화학식 I 또는 II의 화합물의 약제학적 조성물이 제공된다.
또한 치료적 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물을 당뇨병 환자에게 경구투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 치료방법이 제공된다.
화학식 I의 디페닐에틸렌 및 화학식 II의 스티렌은 일반적으로 당해 기술분야에 공지된 합성법으로 제공한다. 특히, 바람직한 것은 R2및 R3가 메톡시인 화학식 I의 화합물이다. 특히 바람직한 종류로는 R2및 R3는 메톡시이고, R은 CO2Z이고, R1은 OH인 화합물을 들 수 있다. Z에 적합한 양이온은 전형적으로 나트륨, 리튬, 칼륨, 또는 환자에게 경구 도입할 수 있는 기타 생리학적으로 허용가능한 양이온이다.
특히 바람직한 화학식 II의 스티렌은 R6및 R7은 메톡시이고, R8은 수소인 스티렌이다. 다른 바람직한 화학식 II의 종류로는 R6및 R7은 수소이고, R8은 하이드록시인 화합물이 포함된다.
화학식 I 및 II의 화합물은 당해 기술분야의 공지된 방법에 의해 제조된다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는, 적당한 벤즈알데히드 및 페닐아세트산 출발 물질을 축합한 후, 필요시 탈카르복실화시킨다.
화학식 II의 화합물은 일반적으로 벤즈알데히드 출발물질 및 알킬리덴트라이페닐포스포란을 비티히(Wittig) 반응시켜 제조한다.
화학식 I 및 II의 화합물의 예로는 하기 화합물들을 들 수 있다:
본 발명에 따른 화합물은 약제학적 조성물에서 생리학적으로 허용가능한 비히클과 결합될 수 있다. 특히 바람직한 형태의 조성물은 경구투여되는 캅셀제 또는 용액제이고, 여기서 화합물은 물, 염수, 인산염 완충액, 또는 다양한 충전제 및 결합제를 더 포함하는 정제 또는 캅셀제 형태의 동결건조된 분말로 전달된다. 조성물 중의 화합물의 유효 투여량은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들에 의해 선택될 것이고, 실험적으로 확인될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 혈당 수준이 증가하는 것을 특징으로 하는 당뇨병과 같은 질병, 즉, 타입 I 및 II 당뇨병을 모두 포함하는 당뇨병과 같은 과혈당 질환 및 비만, 증가된 콜레스테롤, 신장 관련 질환 등과 같은 다른 과혈당 관련 질환의 치료에 유용하다.
"치료"라는 말은 과혈당 질환을 가진 환자에게 적어도 혈당 수준을 감소시키기 위해 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 화합물은 허용가능한 범위로 혈당 수준을 감소시키기에 충분한 양으로 투여되며, 여기서 허용가능한 범위란 환자에 대한 정상 평균 혈당 수준의 ±10%, 일반적으로는 ±8% 및 일반적으로는 ±5%를 말한다. 인간 뿐만 아니라 가축들, 중요한 또는 희귀한 동물들, 애완동물들과 같은 다양한 환자를 이 화합물로 치료하여 혈당 수준을 감소시킬 수 있다. 이 화합물은 정맥내, 피내(皮內), 근육내, 피하 경구 등을 포함하는 편리한 투여방법을 사용하여 과혈당 질환을 가진 환자에게 투여할 수 있다. 그러나, 경구투여하는 것이 특히 바람직하다. 숙주에게 전달되는 투여량은 물론 화합물이 전달되는 방법에 따라 다르지만, 일반적으로 인간 체중 70kg 당 5 내지 500 mg 또는 일반적으로 인간 체중 70kg 당 약 50 내지 200 mg이다.
특히 관심있는 것은 타입 I 및 II를 모두 포함하는 당뇨병과 같은 인간의 과혈당 질환의 치료방법이고, 여기서 화합물은 적어도 환자의 혈당 수준을 거의 인간 정상 혈당 범위로 감소시키기 위해 과혈당 질환을 가진 환자에게 투여된다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해 제안되고, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
나트륨 2-(4-하이드록시페닐)-3-(3,5-디메톡시페닐)-프로페노에이트의 제조
3,5-디메톡시벤즈알데히드 (30 mM) 및 P-하이드록시페닐 아세트산 (30 mM)의 혼합물에 5 mL의 무수 아세트산 및 2.5 mL의 트라이에틸아민(TEA)를 첨가하였다. 130-140℃에서 24시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 25 mL의 농축 HCl로 퀀칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 1N NaOH를 사용하여 유기 추출물을 더 추출한 다음, NaOH 추출물을 물로 세척하고, 농축 HCl로 수층을 산화시키고, 물로 세척하여 조생성물을 얻었다. 조생성물을 에탄올/물로 재결정하여 산 I을 수득하였다.
1g의 I을 탈카르복실화하기 위해, N2하에서 3g의 Cu 분말 및 30 mL의 퀴놀린을 4시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시키고, 탈카르복실화된 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
산 I을 표제의 화합물로 전환시키기 위해, 실온에서 1g의 I에 NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 흔들고 동결건조하여 산 염 표제 생성물 1을 얻었다.
실시예 2
일반적인 스티렌 유도체의 제조방법
일반적인 방법: -78℃에서 건조 THF 중의 비티히 염의 교반 용액(1mM)에 칼륨(비스트라이메틸실릴)아미드(1mM)를 첨가하였다. -78℃에서 N2하에 2시간 동안 교반한 후, THF 중의 HMPA (2mM) 및 알데히드(1mM)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 3
도 1을 참조하여, STZ(streptozotocin) (40 mg/kg/BW)을 정맥주사하여 STZ-유도된 당뇨병 래트를 만들었다. 주사한 지 72시간 후에 혈당 수준을 측정하였다. 실험은 200 mg/dl 이상의 단식 혈당 수준을 보이는 래트로 수행하였다. 실시예 1의 화합물을 20 mg/kg/BW의 투여량으로 실험 래트에게 경구투여하였다. 동시에, 대조구에는 비히클 PBS(인산염 완충 염수)를 투여하였다. 투여 직후, 포도당(2g/kg/BW)을 투여하여 포도당 관용 시험을 수행하고, 다른 시점들에서 혈당 수준을 측정하였다. 이 결과를 도 1에 나타내었다. 투여후 30 내지 60분 사이에, 실험 화합물을 투여받은 래트에서의 혈당 수준이 감소하기 시작하였다.
실시예 4
도 2를 참조하여, 주커 (fa/fa) 래트에서 포도당 관용을 측정하였다. 과인슐린혈증 및 인슐린 내성 주커 래트를 무작위 추출하여 시험그룹 및 대조구그룹의 두 그룹으로 나누고, 실시예 1의 화합물이 포도당 관용 및 인슐린 수준에 미치는 영향을 조사하였다. 시험그룹의 래트 중 6마리에게 실시예 1의 화합물(20 mg/kg/BW/경구)을 3일 동안 하루에 한번 투여하였다. 대조구그룹에는 동일한 부피의 PBS를 투여하였다. 3일째에는 시험 물질을 투여한 직후 하룻밤 단식한 래트에 대해 경구 포도당 (2g/kg/BW) 관용 시험을 수행하였다. 도 2를 참조하면, 실시예 1의 화합물이 인슐린 내성 비만 주커 래트에서 포도당 관용을 증진시킨다는 것을 알 수 있다.
실시예 5
도 3을 참조하여, 12마리의 인슐린 내성 과인슐린혈증 비만 주커 (fa/fa) 래트를 무작위 추출하여 시험그룹 및 대조구그룹의 두 그룹으로 하였다. 시험그룹 래트 중 6마리에게 0시에 실시예 1의 화합물 (20 mg/kg/BW)을 투여하였다. 대조구그룹에게는 동일한 부피의 PBS를 투여하였다. 투여 상태에서 24시간 동안 혈장 트라이글리세라이드 수준을 측정하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다. 실시예 1의 화합물은 비만 인슐린 내성 과인슐린혈증 및 트라이글리세라이드혈증 주커 래트에서 혈장 트라이글리세라이드 수준을 낮춘다.
실시예 6
실시예 4를 참조하여, 12마리의 비만 과인슐린혈증 및 인슐린 내성 주커 (fa/fa) 래트를 무작위 추출하여 시험그룹 및 대조구그룹으로 나누었다. 시험그룹 중 6마리를 실시예 1의 화합물(20 mg/kg/BW/경구)을 13일 동안 하루에 한번씩 계속 투여하였다. 대조구그룹에는 동일한 부피의 PBS를 투여하였다. 13일의 연구 과정 동안 3 또는 4일마다 간헐적으로 기초 혈장 인슐린 수준을 측정하였다. 도 4의 결과로부터 화합물이 이 동물 모델에서 혈장 인슐린 수준을 낮추는데 효과적이라는 것을 알 수 있다.
실시예 7
9마리의 건강한 수컷 스위스 웹스터 마우스를 3마리씩 3개의 연구 그룹으로 나누었다. 연구 0일에 제1연구그룹(도 5a)에는 실시예 1의 화합물을 16.7 mg/kg/BW 투여하고, 제2연구그룹(도 5b)에는 167 mg/kg/BW을 투여하고, 제3연구그룹(도 5c)에는 333 mg/kg/BW을 투여하였다. 전체 연구 기간 동안 마우스에게 규칙적으로 먹이와 물을 주었다. 연구하는 동안, 마우스는 근거리에서 관찰하고, 그들의 행동, 전체적 생리기능 및 사망률/생존율을 측정하였다. 도 5a, 5b 및 5c로부터 연구 기간 중에 이들 마우스의 생존률이 100%였다는 것을 알 수 있다.

Claims (30)

  1. 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R은 수소이고;
    R1, R2, R3는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR4이고, 여기서 R4는 탄소수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    여기서 R이 H이고, R2=R3=-OMe이면, R1이 -OH가 아닌 것을 조건으로 한다).
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 R2및 R3가 OMe인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 R1이 OMe인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2항에 있어서,
    상기 R1이 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 R2및 R3는 수소이고, R1은 OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 R2는 OMe이고, R3는 수소이고, R1은 OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 R2및 R3는 OH이고, R1은 OMe인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    (상기 식에서,
    R5는 수소 또는 메틸이고; R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 -OMe이고; R8은 H 또는 OH이다)
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 R5및 R8은 수소이고, R6및 R7은 OMe인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 R5는 메틸이고, R6및 R7은 OMe이고, R8은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 8항에 있어서,
    상기 R5는 메틸이고, R6및 R7은 수소이고, R8은 OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 경구 투여에 적합한 제 19항 내지 제 30항 중의 어느 한 항에 따른 조성물.
  13. 생리학적으로 허용가능한 담체 중의, 제 19항 내지 제 30항 중의 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 이의 혼합물의 치료적 유효량을 당뇨병 환자에게 투여하는단계를 포함하는 당뇨병의 치료방법.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 조성물이 상기 환자에게 경구투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 생리학적으로 허용가능한 담체 중에 치료적 유효량의 하기 화학식의 화합물:
    을 포함하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 조성물이 경구투여에 적합한 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 생리학적으로 허용가능한 담체 중의 하기 화학식의 화합물:
    의 치료적 유효량을 당뇨병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병 치료 방법.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 화합물이 환자에게 경구투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 치료적 유효량의 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 혼합물:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    R은 수소 또는 -CO2Z이고, Z는 H 또는 양이온이고;
    R1, R2, R3는 각각 독립적으로 H, -OH, -OR4이고, 여기서 R4는 탄소수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
    여기서 R이 H이고, R2=R3=-OMe이면, R1은 -OH가 아닌 것을 조건으로 한다)
    및 생리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서,
    상기 R2및 R3가 OMe인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 20항에 있어서,
    상기 R은 -CO2Z이고, R1은 OH인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 20항에 있어서,
    상기 R은 H이고, R1은 OMe인 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 20항에 있어서,
    상기 R은 H이고, R1은 H인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 19항에 있어서,
    상기 R2및 R3는 수소이고, R1은 OH인 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 19항에 있어서,
    상기 R2는 OMe이고, R3및 R은 수소이고, R1은 OH인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 19항에 있어서,
    상기 R2및 R3는 OH이고, R은 H이고, R1은 OMe인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 치료적 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 이의 혼합물:
    [화학식 II]
    (상기 식에서,
    R5는 수소 또는 메틸이고; R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 -OMe이고; R8은 H 또는 OH이다)
    및 생리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 당료병 치료용 약제학적 조성물.
  28. 제 27항에 있어서,
    상기 R5및 R8은 수소이고, R6및 R7은 OMe인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 27항에 있어서,
    상기 R5는 메틸이고, R6및 R7은 OMe이고, R8은 수소인 것을 특징으로 하는조성물.
  30. 제 27항에 있어서,
    상기 R5는 메틸이고, R6및 R7은 수소이고, R8은 OH인 것을 특징으로 하는 조성물.
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