JPH06507377A - 薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 蓄剤！Ｊｌ成物 本発明は寄生虫感染症の治療、特にマラリアおよび寄生虫が鉄依存性のものであ る他の症状の治療に関する。

マラリア原虫（プラスモジウム属）は鴫乳類の宿主の中で複雑な発育パターンを 示す。血液を吸うメスの蚊によってスポロゾイトが血流中に入ったとき感染が始 まり、ここからスポロゾイトは肝臓に入る。原虫は肝臓で増殖し、最終的にはそ こからメロゾイトとして知られる成熟した形で放たれ、これらは病気の原因とな る無性赤血球サイクルを開始する。原虫はいったんメロゾイトとして赤血球に取 り込まれると、トロホゾイトおよびシソイド段階を含めた様々な段階を通過し、 終に赤血球を破壊し、非常に増加した数のメロゾイトを放出して、上記サイクル を永続させる。

マラリア治療用の各種薬剤が開発されているにもかかわらず、マラリアは非常に 重要な医学的問題となっている。人間のマラリアの原因となる様々な種類のプラ スモジウムの中で、Ｐ　ファルシパルム（ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）は疾病率およ び死亡率を最高にする種類であり、そして同時に、好ましい治療薬であるクロロ キンに対して耐性であるため最も大きな問題となっている種類である。

鉄キレータ−が、細胞内にプールされている低分子量の鉄との相互作用によって 抗マラリア効果を示すことは公知である。したがって、この薬剤が感染細胞膜を 通り抜ける能力は抗マラリア活性に必要な条件である。デスフェリオキサミンは 抗マラリア藁として用いられてきたが、この鉄キレータ−は比較的毒性であると いう欠点、および胃腸管からの吸収が不十分でありかっまた血液から急速に失わ れてしまうので非経口的に投与しなければならないという欠点を有する。

ヘブナー（１−１ｅｐｐｎｅｒ）等の最近の論文であるＢｌｏｏｄ、１９８８． ７ス、３５８には、３−ヒドロキシピリジン−４−オン鉄キレータ−を抗マラリ アｌとして用いることが記載されている。ここに記載の化合物は全て生理学的条 件下で中性であり、環の１−および２−位置にアルキル置換基を含む。荷電置換 基を含む３−ヒトロキシビリンンー４−オンは、それらの電荷がそれらが細胞膜 を通り抜けるのを妨げると考えられていたので、鉄の過負荷の治療の場合、特に 有用であるとは見なされておらず（ポーター等、Ｂｌｏｏｄ、１９８８．７２． １４９７）、そしてまたこれらは抗マラリア薬としてほとんど有用ではないとも 思われていた。しかしながら、我々はこのたび特定のグループの荷電３−ヒドロ キシピリジン−４−オンが抗マラリア薬として特に有用であることを見いだした 。

すなわち、これらの化合物がマラリアに感染した赤血球に選択的な毒性効果を示 す意外な性質を有することを見いだした。

従って、本発明は、鉄依存性寄生虫に起因する症状の治療用薬剤の製造に下記式 （１）の３−ヒドロキシビリノン−４−オンを用いることを含むものであり、該 化合物は任意に生理学的に許容される塩および／またはプロドラッグの形である （式中、Ｒ５は水素、Ｃ１１脂肪族炭化水素基、２−ヒドロキシエチル、ただ１ つのカルボキシ、スルホ、スルファモイルまたはＮ−メチルもしくはＮ−エチル スルファモイル基によって置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素基、１−または２ −位置でカルボ千）、スルホ、スルファモイルまたはＮ−メチルもしくはＮ−エ チルスルファモイル基によって置換されたおよび２−位置でヒドロキシ基によっ て置換されたエチル基から選ばれ、Ｒ２、Ｒ１およびＲ６はそれぞれ別に水素、 ｃｌ−３脂肪族炭化水素基、ヒドロキソメチル、１−ヒドロキソエチル、２−と ドロキシエチル、メトキシメチル、ただ１つのカルボキン、スルホ、スルファモ イルまたはＮ−メチルもしくはＮ−エチルスルファモイル基によって置換された Ｃｌ−４脂肪族炭化水素基、１−または２−位置でカルボキシ、スルホ、スルフ ァモイルまたはＮ−メチルもしくはＮ−エチルスルファモイル基によって置換さ れたおよび２−位置でヒドロキシ基によって置換されたエチル基から選ばれ、た だし、第１．に、Ｒ１ないしＲ４のうちの１つはただ１つのカルボキシ、スルホ 、スルファモイルまたはＮ−メチルもしくはＮ−エチルスルファモイル基によっ て置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素基であるか、または１−または２−位置で カルボキシ、スルホ、スルファモイルまたはＮ−メチルもしくはＮ−エチルスル ファモイル基によって置換されたおよび２−位置でヒドロキシ基によって置換さ れたエチル基であり、第２に、Ｒ２またはＲ５のいずれかは水素以外の基であり 、そして第３に、Ｒ１ないしＲ４中に存在する水素以外の原子の総数は８以下で ある）。

本発明で化合物（１）を用いるときの化合物（１）の個々の有用性は、寄生虫に 感染した細胞、特に寄生虫に感染した赤血球へのそれらの影響と、他の細胞への それらの影響との間の対比によって決まる。すなわち、我々はそのような他の細 胞のモデルとしてネズミの赤白血病（ＭＥＬ）細胞系統を用いて、化合物（１） がマラリア感染原虫に対してデスフェリオキサミンおよび上記へブナ−等が記載 のようなアルキル置換３−ヒドロキシピリジン−４−オンと同様なレベルの活性 を示すが、化合物（＋）は、これらの化合物と対照的に、ＭＥＬ細胞系統に有意 な成長阻害効果を示さないことを見いだした。このことは、選択的作用を持たな い化合物が示す有意なレベルの毒性副作用を招くことなく、寄生虫感染の治療に 必要なかなり高レベルの投与量で化合物（Ｉ）を用いることができることを意味 している。

脂肪族炭化水素基という語はここでは、未置換基およびカルボキシで置換された 基に関して用いており、不飽和または飽和の非環式および環式基いずれをも含み 、非環式基は分枝鎖または特に直鎖を有するものである。環式脂肪族炭化水素基 は好ましくは飽和したもの、例えばシクロプロピルであるが、非環式基の場合は 飽和または不飽和基のいずれでもよく、例えばアリルおよびプロパルギルならび にメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。ブチルおよびその分枝 鎖類似体も置換脂肪族炭化水素基に関して挙げられるが、一般にＣｌ−Ｓ非環式 基およびＣ３環式基の方がこの場合さらに好ましい。

Ｒ１については、これは水素でもよいが、他の基、特にＣ１−５脂肪族炭化水素 基および置換ＣＩ−４脂肪族炭化水素基の方がはるかに好ましい。Ｒ１，Ｒ３お よびＲ１については、これらは１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、 特にメトキシメチル、とりわけヒドロキシメチルであるが、他の基、特に水素、 Ｃｌ−３脂肪族炭化水素基および置換Ｃ＋、□４脂肪族炭化水素基の方がはるか に好ましい。

基Ｒ１ないしＲ４のうちの１つだけはカルボキシ、スルホ、スルファモイルまた はＮ−メチルもしくはＮ−エチルスルファモイル基を含み、そしてこの基はカル ボキシの方がスルホ、スルファモイルまたはＮ−メチルもしくはＮ−エチルスル ファモイル基よりも好ましいが、このような後者の基のうちの１つが存在する場 合、スルホ基よりはスルファモイル、そしてその次にはスルホ基よりも置換スル ファモイル基が好ましい。４つの基のうちの１つの基がＲ１＞　Ｒ１＞　Ｒ４＞ 　Ｒ３の順序に入るのが好ましく、従ってＲ１がこの基となるのが特に好ましい 。この基はヒドロキシおよびスルホ、スルファモイルまたはＮ−メチルもしくは Ｎ−エチルスルファモイル基、または特にカルボキシ基で置換されたエチル基、 例えば−〇〇２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈでもよいが、そのような基はあまり好まし くない。その代わりに、カルボキシ−、スルホ、スルファモイルまたはＮ−メチ ルもしくはＮ−エチルスルファモイル基で置換された基は、だた１つのカルボキ シ、スルホ、スルファモイルまたはＮ−メチルもしくはＮ−エチルスルファモイ ル置換基を有するＣ１−９脂肪族炭化水素、好ましくは置換０１−１脂肪族炭化 水素基、特に置換アルキル基、とりわけ、好ましい順に置換イソプロピル、プロ ピルまたはエチル基であるのが都合がよく、そして基は末端に置換されているの が都合がよい。Ｒ１ないしＲ１の他の基については、これらはエチル、とりわけ メチルを選択するのが最も好ましく、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の場合には水素も選 択される。Ｒ１は水素であるのが好ましく、Ｒ２およびＲ３のうちの１つだけが 水素以外であるのも好ましく、基Ｒ５は水素であると都合がよい。

Ｒ１ないしＲ４の炭素、窒素、酸素および硫黄原子の総数には、カルボキシ基の ３つの原子、スルホまたはスルファモイル基の４つの原子、Ｎ−メチルスルファ モイル基の５つの原子およびＮ−エチルスルファモイル基の６つの原子が含まれ 、この総数は８以下である。しかしながら、７以下であるのが好ましい。Ｒ１な いしＲ４に存在する炭素、窒素、酸素および硫黄原子の最少数は４であるが、Ｒ １およびＲ１がそれぞれ水素であり、そしてＲ２およびＲ１のうちの１つも水素 であり、他のものがカルボキシメチル基である場合、好ましい最少値は５原子で ある。従って、Ｒ１ないしＲ４の炭素、窒素、酸素および硫黄原子の総数の好ま しい値は、５ないし７、例えば６である。

特に好ましい３−ヒドロキシピリジン−４−オンは１つのエチルまたは特にメチ ル置換基を例えば２位置に含み、２−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル、２− スルファモイルエチル、２−Ｎ−メチルスルファモイルエチルまたは２−Ｎ−エ チルスルファモイルエチル、あるいは特に好ましい順に１−カルボキシエチル、 カルボキシメチル、２−カルボキシプロピル、３−カルボキシプロピルまたは２ −カルボキシエチルである１つの置換基を、例えば１位置に含む。従って、好ま しい具体的な化合物（１）は以下の通りである：（１）　１−（２−カルボキシ −２−ヒドロキシエチル）−２−メチルビリジン−４−オン。

（２）　３−ヒドロキシ−２−メチル−１−（２−スルファモイルエチル）ピリ ジン−４−オン： （３）　３−ヒドロキシ−２−メチル−１−（２−Ｎ−メチルスルファモイルエ チル）ピリジン−４−オン： （４）　１−（２−Ｎ−エチルスルファモイルエチル）−３−ヒドロキシ−２− メチルビリシン−４オン。

（５）　２−カルボキシメチル−３−ヒドロキシ−１−メチルビリシン−４−オ ン。

（６）　２−カルボキシメチル−１−エチル−３−ヒドロキシピリジン−４−オ ン： （７）　２−（２−カルボキシエチル）−３−ヒドロキシ−１−メチルビリシン −４−オン７ （８）　２−（２−カルボキシエチル）−１−エチル−３−ヒドロキシピリジン −４−オン。

（９）　１−カルボキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルビリシン−４−オ ン： （１０）　１−カルボキシメチル−２−エチル−３−ヒドロキシピリジン−４− オン。

（１１）　１（２−カルボキシエチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルビリシン −４−オン。

（１２）　１−　（２−カルボキシエチル）−２−エチル−３−ヒドロキシピリ ジン−４−オン： （１３）　ｌ−（１−カルボキシエチル）−２−メチル−３−ヒドロキシピリジ ン−４−オン。

（１４）　１−　（１−カルボキシエチル）−２−エチル−３−ヒドロキシピリ ジン−４−オン： （１５）　１−（２−カルボキシプロピル）−２−メチル−３−ヒドロキシピリ ジン−４−オン：および （１６）　１−（３−カルボキシプロピル）−２−メチル−３−ヒドロキシピリ ジン−４−オン。

化合物（２）ないしく４）、特に（２）および（９）ないしく１２）および（１ ６）、とりわけ（１１）が最も好ましい。

最も好ましい化合物は化合物（１１）であり、この化合物は旦、ファルシパルム が寄生した赤血球に対して化合物（１２）および（１６）よりも高いレベルの活 性を示す。つまりこれらの化合物は、化合物（９）より高レベルの活性を示す。

この化合物（９）の活性は化合物３−ヒドロキシ−２−メチル−１−（２−スル ホエチル）ピリジン−４−オンよりもいくらか高い活性である。

特定の化合物（１）はそれ自体新規なものであり、本発明の範囲に含まれること は明らかなことであろう。

好ましいならば、化合物をいくつかの種類の塩の形で用いてもよい。すなわち、 塩の形でない場合、本発明で用いる化合物は非荷電形で存在しうるが、通常は主 に両性イオン性形で存在する。しかしながら、これらはまた、１つの陽イオン形 および２つの陰イオン形のいずれの塩としても存在しうる。化合物１−（２−カ ルホキジエチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルビリシン−４−オンの場合の各 神の形を以下に示す。式（１ｄ）、（旧、（ｍ）、（ｒＶ）および（Ｖ）はそれ ぞれ非ｒ１電、両性イオン性、陽イオン性並びに１価および２価の陰イオン形を 示す。

（ｒａ）　（＋４）　（ＩＩ＋） 従って、生理学的に許容される塩基および酸のいずれでも塩を形成することがで き、前者には（ｒＶ）および（Ｖ）で例示される陰イオン形のうちの１つがあり 、後者には（Ｉ［ｌ）で例示される陽イオンの形かある。適当な塩基はアルカリ 金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、第４水酸化アンモニウムおよびアミン 、例えばトリス（トリスは２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン１．３− ジオールを表す）である。適当な酸は無機または有機酸である。そのような無機 酸の例は燐酸、硝酸、硫酸および特にハロゲン化水素酸、塩酸、臭化水素酸およ びヨウ化水素酸である。そのような有機酸の例はクエン酸、ソユウ酸、フマル酸 、マレイン酸、酪酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸およびメタンスルホン酸であ る。

別にまたはさらに、化合物は、３−ヒドロキシ基が、生体内でこれに変換される 別の基の形であるプロドラッグの形でもよい。そのようなプロドラッグ基は例え ば米国特許第４，９０８．３７１号およびそれに対応するヨーロッパ特許出願第 ０３１６２７９Ａ号および日本特許出願８９／１５７９６２号に記載されている ようなものであり、特に基Ｒ’　ＣＯＯ（Ｒ’はカルボニル基に隣接する炭素原 子で分枝しているＣ１−８アルキル基、特にＣ３−７基、例えばイソプロピルま たはｔ−ブチル基である）である。。さらにまたは別に、カルボキシ基はプロド ラッグの形、例えばエステルでもよい。そのようなエステルはフェノールおよび アルコールのいずれからも形成され、後者は特に好ましく、アルカノール、とり わけ炭素原子数が１−６のもの、例えばメタノール、エタノールおよびプロパツ ールおよびブタノールが含まれる。しかしながら、プロドラッグのいずれのタイ プの場合においても、特に化合物が血流に入った後、生体内で移動してヒドロキ シまたはカルボキシ基を再生するどのような基も適している。

化合物（［）は、英国特許第ＧＢ２．１．３６．８０７８に記載のような方法お よび当業者に明らかな変形法によって製造しうる。特に、相当する３−ヒドロキ シ−４−ピロンまたは好ましいヒドロキシピリジン中に存在するＣ置換基に変換 しうる基を含む３−ヒドロキシ−４−ピロンは、化合物Ｒ’　ＮＨｚ　（Ｒ’は 好ましい化合物の窒素原子上に存在する基またはこれに変換しうる基を表す）と 反応させることかでき、反応は塩基、例えば水酸化ナトリウノ、のようなアルカ リ金属水酸化物の存在下で実施する。この方法は特に、マルトールからの１−カ ルボキシメチル−および１−（２’　−カルボキシエチル）−３−ヒドロキシ− ２−メチル−ピリジン−４−オンの製造に関する英国特許第２１３６８０７８の 実施例１６および１７に例示されており、この方法は正に同様にＮ−脂肪族ヒド ロカルボニル化合物の製造に適用しうる。

マルトールに代わる３−ヒドロキシ−４−ピロン出発物質は、例えば公告された 米国特許出願第３１０．１４１号（１９６０年のシリーズ）等に記載のように容 易に人手しうるちのである。すなわち、例えば、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキ シメチル−４−ピロンは３−ヒドロキシ基を保護することにより相当する２−カ ルボキシメチル化合物に変換しうる。これは例えば、ペンシル化、残留ヒドロキ シ基の臭素化、グリニヤール試薬の形成、これと二酸化炭素との反応および２− カルボキシメチル−３−ヒドロキシ−４−ピロンを得るための脱保護によるもの である。この化合物は各種の１−脂肪族ヒドロカルビル−２−カルボキシメチル −３−ヒドロキシピリジン−４−オンの製造に用いられる。

あるいは、２−カルボキンメチル−３−ヒドロキシ−４−ピロンは３−ヒドロキ シ−２−ヒドロキシエチル−４−ピロンの酸化によって製造しつる。他の２−カ ルボキシアルキル置換基を含むピロンの製造に、同様な方法を用いることができ る。

別の一般的なルートには、例えば有機ハライドＲ’　Ｘ　（Ｒ’は好ましい化合 物またはこれに変換しうる基の窒素原子上に存在する基である）を用いる、相当 する３、４−ジヒドロキシピリジン（または３−ヒドロキシピリジン−４−オン ）あるいは好ましいヒドロキシビリジノンに存在するＣ置換基に変換しうる基を 含むそのような化合物の窒素原子における核性置換がある。さらに別のルートに は、相半する３−ヒドロキシピリジン−４−オンまたは好ましいヒドロキシビリ ジノンに存在するＣ置換基に変換しうる基を含むものと、アミンＲ’　ＮＨｚ　 （Ｒ′は好ましい化合物またはこれに変換しうる基の窒素原子上に存在する基で ある）との反応がある。

たいていの場合、反応体ヒドロキシピロンまたはヒドロキシビリジノン先駆体中 の３−ヒドロキシ基を保護するのが適している。保護の一般的な形は、ヒドロキ シ基を、最終的には接触水素添加によって除去することができるベンジルオキシ 基に変えることである。さらに、上述のように、初めに形成された３−ヒドロキ シピリジン−４−オン中の１つ以上の置換基を変性して好ましい置換基にするの が適している。

塩は、適当な条件■で化合物（１）を適当な塩基または酸と反応させることによ って容易に形成しうる。すなわち、両性イオン性形はｐＨ約４．　０で水溶液を 冷凍乾燥することによって一般に得られるが、好ましい塩基でｐＨを７．　０に または９．０より上に調整した水溶液を冷凍乾燥することは、それぞれタイプ（ ＩＶ）または（ｖ）の陰イオンを含む塩基の塩への都合のよいルートとなる。酸 との塩は、化合物ｍの水性／有機溶液からの再結晶によって都合よく得ることが でき、例えば塩酸塩は希塩酸／エタノール溶液からの再結晶で得られる。

プロドラッグは、標準的なエステル化方法を用いて、化合物（１）またはその誘 導体を、適当な試薬との、特に米国特許第４．９０８．３７１号に記載のような 有機酸またはその誘導体とのおよび／またはアルコールまたはフェノールとの反 応によって形成しうる。

化合物（１）は、例えば哺乳類の家畜および特に人間に様々な方法で使用するた めの薬剤として用いるために、生理学的に許容される希釈剤または担体と配合し うる。例えば、これらは、非経口投与用の注射にしばしば用いられる、従って滅 菌された発熱性物質を含まない、水性または油性溶液、懸濁液またはエマルジョ ンのような液体希釈剤または担体を混合した組成物として用いられる。経口投与 でもよく、実際にこれは好ましい。この目的の組成物には液体希釈剤または担体 を混合するが、固体、例えばデンプン、ラクトース、デキストリンまたはステア リン酸マグネシウムのような一般的な固体担体物質を用いるのがより日常的であ る。そのような固体組成物は錠剤、カプセル（スパンジュールを含めた）等のよ うな成形タイプのものが都合よい。

人間および家畜では、座剤またはペッサリーのような、注射または経口ルートに よる以外の投与の形も考えられる。薬剤組成物の別の形はロゼンジ、点鼻薬また はエーロゾルスプレーのような口または鼻に投与する形である。

従って、本発明はさらに、前に定義した式（１）の３−ヒドロキシピリジン−４ −オンと共に生理学的に許容される希釈剤または担体を含む薬剤組成物を包含す る。

組成物は単位投与形、すなわちそれぞれが単位投与量をまたは単位投与量の何倍 かをもしくは半分を含む別々になった形で配合されていてもよい。活性化合物の 投与量は、組成物に用いる個々の化合物および投与方法および治療する寄生虫感 染症の種類を含めた様々なファクターによって変わるが、指導書によると人体に おける鉄依存性寄生虫感染の満足な制御は、１０−５０ｇＭの鉄結合力（３モル の化合物が１モルの鉄と結合する）となる化合物の血流中濃度を維持することに よってしばしば達成されると記載されている。そのような鉄結合力を得るのに適 した投与量は通常、１日当たり約０．５または１ｇないし１５または２０ｇ１特 に１日当たり約１または２ｇないし１０または１５ｇの範囲、例えば５ｇであり 、家畜への投与量は同様なｇ／１ｋｇ体重比である。しかしながら、特に１−（ ２−カルボキシエチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルビリシン−４−オンのよ うなより活性な化合物の場合、特定の状況下でこれらのレベル以下または以上の １日当たりの投与量が適しているかもしれないことは明らかである。合計投与量 が通常上記の量に相当するとき、必要ならば、１種以上の本発明の化合物を薬剤 組成物に投与してもよく、あるいは他の活性化合物を組成物に含めてもよい。

本化合物は、特に赤血球に侵入する鉄依存性寄生虫に起因するどのような症状の 治療にも適している。そのような寄生虫にはマラリア、特に人間に寄生するバ実 際にマラリアの場合に見られるように、本化合物は寄生虫に対してその細胞サイ クルの１つの特定の段階で他の化合物よりも十分に効果的であることは明らかで ある。マラリアの場合、寄生虫の抑制は寄生虫の成長段階の後期トロホゾイトお よび初期シソイド段階で最高となることが分かった。しかしながら、寄生虫のラ イフサイクルは通常比較的短い（例えば、人間においてＰ、ｆａｌｃｉｐａｒｕ ｍの場合は約４８時間）ので、上記のような化合物の適当な血流中濃度を少なく とも寄生虫の細胞サイクルの間、都合よくは約４または５サイクルの間、すなわ ち約７−１０日間維持するように治療期間を継続するのが最も簡単である。

これには通常上記のような１日当たりの投与量が必要であるが、長い半減期を有 する化合物の場合、化合物の投与回数を１日毎の投与からより少なくすることは 可能である。

従って、本発明は、マラリアのような鉄依存性寄生虫に起因する症状を持つ患者 の治療法を包含し、この方法は患者に治療に有効な量の前に定義した式ｍの化合 物を投与することを含むものである。

前記のような体内の鉄の全体レベルが少ない状態では荷電置換基を含む化合物か 無効であるということは、鉄の過負荷ではない患者のマラリア治療を目的とする 本発明ではもちろん好都合なことである。

本発明を次の実施例で説明する。

エタノール（１５０ｍｌ）／水（４５０ｍｌ）に３−ペンシルオキシ−２−メチ ル−４−ピロン（３０ｇ、０．１３９冒ｏ１．英国特許第２１３６８０７８号の 実施例１０に記載のように製造した）を含むものに、４−アミノ酪酸（１４，３ ｇ、０．　１３９ｍｏｌ）を加え、次いで混合物がｐＨ１３となるまで水酸化ナ トリウム（１ＯＮ溶液として）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、溶液がｐ Ｈ４となるまで濃塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ５００ｍｌ）。

有機留分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして回転蒸発させ たところ、褐色の油が得られた。褐色の油をアセトンから再結晶したところ、表 題化合物（２１，２ｇ、５１％）を淡いオレンジ色の針状結晶として得た。融点 １６９−１７０℃　；　Ｊ　（９０ＭＨｚ　；　ｄａＤＭｓｏ）：　１．８０　 （ｑ、２Ｈ）。

２、　２０　（ｓ、３Ｈ）、２．　２５　（ｔ、２Ｈ）、３．　９０　（ｔ、２ Ｈ）、５．　０５（ｓ、２Ｈ）、６．２０（ｄ、ＬＨ）、７．４０（ｍ、５Ｈ） 、７．６０（ｄ。

１Ｈ）や ３−ペンシルオキシ−１−（３−カルボキシプロピル）−２−メチルピリジン− ４−オン（１０ｇ、０．０３３２＋＋ｏｌ）をエタノール（１５０ｍｌ）／水（ １５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を濃塩酸でｐＨ１に調整し、次にパラジウム担 持木炭触媒を用いて水素添加した。濾過し、回転蒸発したところ、クリーム色の 固体が得られ、これをエタノール／ジエチルエーテルから再結晶したところ、表 題の塩酸塩（７，０３ｇ、８５％）が白色粉末として得られた。融点２２６−２ ２７℃、δ（９０ＭＨｚ　；　ｄｓＤＭｓｏ）：　２．００　（ｑ、２Ｈ）、２ ．４０　（ｔ。

２Ｈ）　、２．　６０　（ｓ、３Ｈ）、４．　４０　（ｔ、２Ｈ）、７．　４５ 　（ｄ、１ｌ−１）。

８、　３５　（ｄ、ＬＨ）。

杜　相当する１−カルボキシメチルおよび１−（２−カルボキシエチル）塩酸塩 は同様な方法で製造し、化合物の融点はそれぞれ２６４−２６６℃および２１２ −２１４℃であった。

実施例２　：　１−　（２−カルボキシエチル）−２−エ　−−゛　Ｓ　″　Ｓ ゛ン−４−オンの製造 エタノール（１００ｍｌ）／水（３００ｍｌ）に３−ペンシルオキシ−２−エチ ル−４−ピロン［２０ｇ、０．０８６９ｍｏｌ；実施例１（１）の化合物につい て記載された方法と同様な方法で製造した］が含まれる懸濁液に、β−アラニン （７，７３ｇ、　０．　０８６９＋５ｏｌ）を加え、次に混合物がｐＨ１３とな るまで水酸化ナトリウム（１ＯＮ溶液として）を加えた。室温で２４時間撹拌し た後、溶液がｐＨ４となるまで濃塩酸を加え、これをジクロロメタンで抽出した （２ｌ５００ｍｌ）。有機留分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し 、そして回転蒸発させたところ、３−ペンシルオキシ−１−（２−カルボキシエ チル）−２−エチルピリジン−４−オンか褐色の油（１０，７ｇ）として得られ た。褐色の油をエタノール（１５０ｍｌ）／水（１５０ｍｌ）に溶解し、溶液を 濃塩酸でｐＨ１に調整し、次いでパラジウム担持木炭触媒を用いて水素添加した 。濾過し、回転蒸発させたところ、オレンジ色の油か得られた。これを水に溶解 し、１０％水性水酸化ナトリウムでｐＨ４に調整し、次に活性炭と共に１５分間 沸騰した。

濾過し、濾液から結晶化したところ、表題化合物（２，１１ｇ、１１％）が白色 粉末として得られた。融点１６ｉ１６４℃、δ（９０ＭＨｚ　；　ｄ　６ＤＭ　 Ｓ　Ｏ）：１．　１５　（ｔ、３Ｈ）、２．　７５　（ｍ、４Ｈ）、４．　’２ ０　（ｔ、２Ｈ）、６゜２０　（ｄ、ＬＨ）、６．３５　（ブロード、２Ｈ）、 ７．６５　（ｄ、ＬＨ）。

エタノール（３０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）に３−ペンシルオキシ−２−メチ ル−４−ピロン（２゜１．６　ｇ、　０．　０１ｍｏｌ）が含まれる懸濁液に、 タウリン（２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加え、次いで混合物がｐＨ１３となるま で水酸化ナトリウム（１ＯＮ溶液）を加えた。１２時間還流した後、溶液がｐＨ ２となるまで濃塩酸を加えたところ、白色固体が沈殿した。エタノール／水から 再結晶すると、表題の塩酸塩（２ｇ、５６％）が白色針状結晶として得られた。

融点２７０℃（分解）；　Ｊ　（９０ＭＨｚ；ＤｚＯ＋Ｎａ０Ｈ）：　７．７６ 　（ｄ、ＬＨ）。

７．４０（ｍ、５Ｈ）、６．６０（ｄ、ＬＨ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．３ １　Ｄ、２Ｈ）、３．１５　（ｔ、２Ｈ）、２．０４　（ｓ、３Ｈ）。

３−ペンシルオキシ−２−メチル−１−（２−スルホエチル）−ピリジン−４− オン（１，１６ｇ、　０．　００５ｍｏ１）を水（３０ｍｌ）／−１−タノール （３０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム担持木炭触媒（０，３ｇ）を加え、混合 物を水素の一定の流れの下で４時間室温で撹拌した。使用した触媒を濾過によっ て除去した後、溶液を回転蒸発させて、クリーム色の固体を得た。エタノール− 水／ジエチルエーテルから結晶化したところ、表題化合物（０，５８ｇ、７７％ ）を白色粉末トシテ得り。融点３３７−３３９℃：６　（９０ＭＨｚ　；Ｄ２０ ）：　７．７５（ｄ、　ＬＨ）、　６．５４　（ｄ、　ＬＨ）、　４．４９　（ ｔ、　２Ｈ）、　３．３６　Ｄ。

２Ｈ）、２．４８　（ｓ、３１１）。

実施例４．薬剤の形成 （Ａ）以下の組成の錠剤を製造する ｍｇ／錠剤 １（２−カルホキジエチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルビリシン−４−オン （超微粉砕した）　２５０”アヒセル”　（微結晶性セルロース）３８ステアリ ン酸マグネシウム　３ ３−ヒドロキシピリジン−４−オンを”アヒセル”と混合し、ポリビニルピロリ ドンをｈ口え、十分な工業用メチル化スピリット（７４°ＯＰ）に溶解して、粒 状化に適した物質を得る。この物質を２０メｌシユふるいに通して粒状化し、得 られた粒状物を５０℃を越えない温度で乾燥する。乾燥粒状物を２０メツシユふ るいに通し、次にアルギン酸およびステアリン酸マグネシウムを加え、粒状物と 共に混合する。；３ｌ８インチの平坦ベベルエツジ分割パンチ上で生成物を圧縮 して、電量がそれぞれ３００ｍｇの錠剤にする。

（Ｂ）以下の組成の錠剤を製造する ｍｇ／錠剤 １−（２−カルボキンエチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルビリシン−４−オ ン（超微粉砕した）　２５０“アヒセル”　（微結晶性セルロース）　１３４ポ リビニルピロリドン　４ アルギン酸　８ ステアリン酸マグネシウム　４ 基本的には（Ａ）と同し方法で錠剤を製造し、７ｌ１６インチ平坦ベベルエッン パンチ上で圧縮して重！４００ｍｇの錠剤にする。

（Ｃ）以下の組成の錠剤を製造する ｍｇ／錠剤 １−、（２−カルボキシエチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルビリシン−４− オン（超微粉砕した）　２５０ステアリン酸マグネシウム　６ ３−ヒトロキンピリソンー４−オンをラクトースおよび必要なトウモロコシデン プンの全量の半分と混合し、水にゼラチンを加えた５％溶液をカロえｔ、：。生 成物を１６メソノユふるいに通して粒状にし、得られた粒状物を５０℃を越えな （Ｘ温度で一定の重量となるまで乾燥する。乾燥した粒状物を２０メツシユ」、 る０（こ通し、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのトウモロコシデンプンと 混合す゛る。

生成物を３ｌ８インチの平坦ベヘルエ・ンシ分割〕々ンチ上で圧縮して、重量力 １３００ｍｇの錠剤にする。

実施例１ないし３のような他の化合物に一ついて同様な方法を行う。

ｌｉ１％Ｉ５　：　Ｐ、ｆ　ａ　ｌｃ　ｉｐａ　ｒｕｍ（７）５ｉ＆Ｏｎｉ’１ （Ａ）　サイエンス、１９７６．９３．６７３にＴｒａｇＣｒ等力曵記載した方 法の変形法を用い、−Ｐ、−ｆａｌｃリリゴ上想ＩＴ０４の非りローン株を血液 型Ｏの赤血球上で成長させた。酸素１％、二酸化炭素３％および窒素９６％より なる雰囲気を実験の間維持した。人間の血清１０％ｖ　／　ｖ、グルコース２ｇ ／ＬＮａＯＨ４ｍＭ、ゲンタマイシン２５ｇｇ／ｍｌおよびＨＥＰＥＳ２５ｍＭ を補充して完全培地を形成したＲＰＭ１１６４０中に、赤血球を３％のヘマトク ＩＪットで懸濁した。次に、実験の目的のために、赤血球を同じ培地で最終へマ ドクリ・ノドが１．５％となるまでさらに希釈した。寄生虫の同調培養は、Ｊｅ ｎｓｅｎ等、Ａｍ、Ｊ、Ｔｒａｐ、Ｍｅｄ、Ｈｙｇ、　、１，９７８．２７．１ ２７４およびＬａｍｂｒｏｓ等、Ｊ、Ｐａｒａｓｉｔｏｌ、　、１９７９、閃、 ４１８にそれぞれ記載のソルビトールリシスおよびゼラチンフローテーションの 組み合わせを用０て行った。従って、若いリング形のみが残っていることは確実 であった。各実験における出発寄生虫血症は０．　１−０．　５％であった。

新しく同調したリング寄生虫のみを含む赤血球懸濁液を、１００μＩの赤血球懸 濁液力たり、トリチウム原子を含むヒポキサンチン０．２μＣＩで処理し、表に 示す１０種のキレート化剤のうちの１種を完全培地中で懸濁液に、１リツター当 たり１００μ層ｏ１鉄結合濃度［キレータ一番号１０のデスフェリオキサミン（ これは１１のキレータ−鉄のモル比で結合する）は別として、全てのキレータ− は３ｍｏｌのキレータ−１ｍｏｌの鉄の比率で鉄と結合する］となる量で加えた 。

試験培養物を２００μｍのアリコートにただちに分散し、９５穴マイクロ培養プ レートに入れた。各キレータ−は３つ以上の穴で試験し、全実験を各キレータ− につき少なくとも２回行った。鉄キレータ−を含まない対照培養物を各実験で用 いた。

１ｌ−（２−カルボキシエチル） −３−ヒドロキシ−２−メチ ルビリジン−４−オン　ＣＨ□ＣＨ２Ｃ０２ＨＣ１ｈ　ＨＨ２３−ヒドロキシ− １，２−ジメ チルピリジン−４−オン　ＣＨ３ＣＨｓ　ＨＨ３３−ヒドロキシ−２−メチルビ リシン−４−オン　ＨＣＨ３ＨＨ ４３−ヒドロキシ−１−（２−ヒ ドロキシエチル）−２−メチ ルビリンシー４−オン　Ｃ）ｈｃＨｚＯＨＣＨ３ＨＨ５１−（２−アミノエチル ）−３ 一ヒドロキシー２−メチルビ リシン−４−オン塩酸塩　ＣＨｚＣＩｌｚＮＨｚＨＣＩ　ＣＨ３ＨＨ６３−ヒド ロキシ−１−（２−メ トキシエチル）−２−メチル ビリシン−４−オニ／　ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨｓ　ＣＨｓ　ＨＨ７１−（５−カル ボキシペンチル） −３−ヒドロキシ−２−メチル ピリ’）ノー４−オン　（ＣＨｚ）ｓｃＯｚＨＣＨｓ　ＨＨ８１−（５−（Ｎ− （２−カルボキ シエチル）−カルバモイル）ペ メチル）−３−ヒドロキシ−２（ＣＨ，＋）ｓＣＯＮＨ−−メチルビリシン−４ −オニ／　（ＣＨｚ）２ＣＯ２ＨＣＨ３ＨＨ９２−エチル−３−ヒドロキシ−１ −メチルビリシン−４〜オン　ＣＨ３Ｃｚ　Ｈｓｌｏ　デスフェリオキサミン　 一 旦　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ寄生虫の成長は、Ｇ　ｉ　ｅｍｓ　ａで染色した薄膜 の光学顕微鏡検査によりおよびトリチウム原子を含むヒボキサンチン吸収の測定 により調べた。細胞培養物はガラス繊維フィルター上に取り、各穴からのベータ 放出に換算した放射能をＰｏｔｔｅｒ等、Ｐｈｙｓ、Ｍｅｄ、Ｂｉｏｌ、　、１ ９８６．３１　（４Ｌ　３６１に記載のようにフラットベッド液体シンチレーシ ョンカウンターで測定した。

図１は、対照と比較した３０分後の成長抑制百分率について得られた結果をヒス トグラムの形で示す図であり、各キレータ−について行った少なくとも２つの実 験結果をプールしたものである。試験キレータ−は１−　（２’　−カルボキシ エチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルビリシン−４−オニ／　（Ｒ＋　＝　Ｃ Ｈｚ　ＣＨ２Ｃ０２Ｈ、Ｒｚ　＝　ＣＨｓ、Ｒ！　＝　Ｒ４＝　Ｈ；化合物１） およびこのキレータ−と比較するための上記式（１）以外の他のキレータ−９種 よりなり、後者の化合物のうち化合物２ないし９は３−ヒドロキシピリジン−４ −オンであり、化合物１ｏはデスフェリオキサミンである。化合物１．２．３． ４．５．６．９および１ｏはそれぞれ６５％以上の成長抑制であり、一方、化合 物７および８は１２％未満の抑制であったことが分かる。これらの発見は、培養 物から得た赤血球の形態学的試験によって確認される。この初めのグループの８ 種のキレータ−にさらした培養物は、核分裂の証拠を示さない退化した寄生虫を 含み、一方、他の２種のキレータ−にさらした培養物は、着色されたトロポゾイ トおよび初期シゾントとし−Ｃ容易に認めることかできた。

（Ｂ）　（Ａ）で用いた１００μｍｏｌ／　ｌとは異なる投与量レベルを用いた 効果を、１０μｍｏｌ／　Ｉ、２５　μｍｏｌ／　ｌ、５０μｍｏｌ／　ｌおよ び１００μｇ／Ｉの４種類の投与量レベルを用いる以外は同し方法で調へた。１ −ＯＯμｍｏｌ／ｌで抑制効果を示した８種の一１′−Ｌノーターのみを調へ、 鉄キＬ／−夕−を含有しない対照をやはり用いた。

；３−ヒ１−ロキシビリンノ−４オンの化合物１ないし６および９の［Ｄｓｏは ２５−４１０μｍｏｌ／川であり、一方、化合物１−０のデスフェリオキサミン は１．０−２０μ鳳ｏ１／Ｉてあった。

十Ｌノーターにさらした培養物中で赤血球の再転換か生じたかどうかを測定する ために、若いリングが未処理対照培養物中で確認できたとき、第２寄生虫サイク ルの初めに得た様々な投与量レベルの培養物からの赤血球を調へた。化合物１０ のデス７　エリオキ号ミンを２５　μｍｏｌ／　ｌ、５０　ｕｍｏ！−／　ｌま たは１００μｇ／ｌの投与量レベルでさらした後、再転換は確認されなか−）た が、１−　ＯＩＪｍｏｌ／　ｌ　ｌノヘルては常に見られた。しかしながら、３ −ヒドロキシピリジン−４−オンの化合物１ない（−１６および９の場合、若い リング寄生虫は２５μｍｏｌ／　ｌの投与量レベルのキレータ−ての培養後にし ばしば見られ、１０μｍｏｌ／　ｌの投与量レベルではこれらは常に見られ、異 なる化合物の間にｎ意な差は見られなかった。５０μｍｏｌ／　１および１００ μｇ＋０１／　ｌては、再転換は確認されなかった。従−〕で、〕３−ヒドロキ シビリノンー４−オは１０μｍｏｌ／　Ｉおよび２５　／ｊｍｏｌ／　ｌのより 少ない投与量レベルで成長抑制を行うか、細胞破壊作用を行うにはこれより多い レベルが必要とされる。

さらに調へたところ、著しい成長抑制は、１−　（２−カルボキシエチル）−３ −ヒドロキシ−２−メヂルビリンンー４−オンの場合０．１−μｍｏｌ／　Ｉの 投与量レベルて観察された。２−カルボキシメチル−３−ヒドロキシ−１−メチ ルビリシン−４−オン、１−（２−カルボキシエチル）−２−エチル−３−ヒド ロキシピリジン−４−オンおよび１（３−カルボキンプロピル）−２−メチル− ３−ヒドロキシピリジン−４−オンの場合、同様なレベルの成長抑制を得るには ０．　５μｍｏｌ／　Ｉの投与量レベルが必要であり、そして３−ヒドロキシ− ２−メチル−１−（２−スルホエチル）ピリジン−４−オンの場合、】−μｍｏ ｌ／　Ｉの投与量レベルか必要であった。

（Ｃ）　（Ａ）で得たリング寄生虫の培養物を３ｍｌ容積で別々のフラスコに分 配した。異なる培養物を６時間、化合物１−に１００１Ｚ＠Ｏ１，／　Ｉ鉄結合 濃度で、第１寄生虫サイクルの間の異なる段階でさらし、キレータ−を含有しな い対照をやはり用いた。各６時間パルスの終わりで、全ての培養物をＲＰＭ１１ ６４０中で２回洗浄し、ベレットを完全培地に再懸濁１７だ。４０時間で、」− レータ−にいずれの時間にもさらさなかった培養物からの細胞か分裂シゾントを 含んでいたとき、トリチウムを含むヒボキサンチンを全ての培養物の培地に加え た。寄生虫の５＋ｉ長はさらに４２時間（第２ザイクルの間）、６５時間（第３ サイクルの間）および８４時間（第４サイクルの間）後に調へた。化合物１の各 パルスは別のフラスコ内で２回行った。形態学的には、培養物の同調性は明らか に第３の寄生虫サイクルの間で失われた。

寄生虫の発育のリングおよびトロホゾイト段階の間で寄生虫を化合物１にさらす と、成長抑制は最小であることが分か一つだ。第１サイクルの間では、６−１２ 、ｔ　２−１．８および１８、−２４時間、化合物１と共に培養した寄生虫はそ れぞれ０％、ｉｌ、４％および０％の成長抑制を示し、第２サイクルの間では、 そして第３サイクルの間ではそれぞれ０％、１２％および０％の成長抑制であっ た。さらに、これらの培養物から得た寄生虫と未処理寄生虫との間に形態学的な 差異は見られなかった。他方、寄生虫成長のンゾント段階の間（２４−３０時間 ）の化合物１を用いた培養は旦、工ａｌｃｉｐａｒｕｍの成長に抑制効果をもた らし、第２および第３サイクルの間では３８％および３０％の成長抑制を示した 。形態学的には、これらの培養物には変性形と若いリング寄生虫とが混ざってお り、これは赤血球の再転換を証明している。従って、化合物１の効果は寄生虫成 長の初期のシゾント段階の間で最高となることが分かる。しかしながら、（Ａ） で用いた連続処理とは異なり、異なる段階での化合物の効果を比較するために６ 時間パルスを用いたことが、より低いレベルの抗マラリア効果を導くことになっ た。

ＭＥＮ、細胞のクローン５８５を、Ｐｅｔｏ等、Ｂ　ｒ、Ｊ、　Ｈａ　ｅｍａ　 ｔ　ｏ　１．．１９８３、旦４，６２３＋、二記載のように、ウシ胎児血清１３ ％ｖ／ｖ、ゲンタマイシン２５μｌ／ｍｌ、グルタミン１．９ｍＭおよびソアミ ノブリン２％を補充したＲＰＭＩ中、３７℃の懸濁培養物中で成長させた。培養 物を５％の二酸化炭素を含む雰囲気中に維持し、そして確実に細胞が絶えず対数 的成長期にあるように３−４日ごとに１−２ＸｌＯ″／ｍｌの接種濃度で接種し た。これらの条件の下で、細胞成長の倍増時間は３０−３６時間であった。

１０ｍ１の細胞懸濁液を５０ｍ１フラスコ内で、表に示す１０種のキレータ−の それぞれ５０μ■ｏｌ／ｌと共に、５０ｕ鳳ｏ１／Ｉ鉄結合濃度で培養し、対照 はキレータ−を含まないものを用いた。４００μｌのアリコートを各２つ、成長 を評価するために次の４日間、２４時間間隔で取り出した。実験は別に３回繰り 返した。

それぞれの初期細胞濃度は２−３Ｘ１０’細胞／ｍｌであった。細胞の成長は光 学顕微鏡を使用して培養物を検査することによりおよび細胞を数えることにより 評価した。各実験の同様々な時間において、４００μＩの培養物を１９．６ｍｌ の１ｓｏｔｏｎに加え、そして粒子の数を、限界値２０および減衰０．　４に設 定したコウルター（Ｃｏｕ　Ｉ　ｔ　ｅ　ｒ）カウンターＺｎを使用して数えた 。

様々なキレータ−のＭＥＬ細胞成長への３０時間後の影響を、実施例２（Ａ）に 記載の方法を用いた５０μｍｏｌ／　Ｉの鉄結合濃度での同じキレータ−による 同様な時間の後に得られる影響と比べた。結果は図２に示す。化合物２．３．４ ．５．６．９および１０はＭＥＬ細胞およびＰ、ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの成長を 抑制し、最小の成長抑制がそれぞれ８０％および７０％であることが分かった。

化合物７および８はＭＥＬ細胞またはＰ、ｆａｌｅｉｐａｒｕｍの成長にほとん ど抑制効果を持たなかった。これらの２つのキレータ−のグループを共に調べた ところ、各キレータ−の両種の細胞に得られる成長抑制程度の間に接近した直線 的相互関係（ｒ＝０．９７８）が見られた。化合物１は、ＭＥＬ細胞の成長に有 意な抑制効果を持たない（く１０％）が、同時にＰ、ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの成 長には著しい抑制効果を持つ（〉７５％）ただ１つの化合物であるという点で、 他の全てのキレータ−と区別される。１０種のキレータの成長抑制のこのパター ンは別の３回の実験で示された。

Ｐ、　ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの成長抑制率平成　５年　７月　９日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．鋏依存性寄生虫に起因する症状の治療用薬剤の製造への下記式（Ｉ）の３− ヒドロキシビリジン−４−オン、および任意にその生理学的に許容される塩およ び／またはプロドラッグの用途： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−３脂肪族炭化水素基、２−ヒドロキシエチル、およ びた．だ１つのカルボキシ、スルホ、スルファモイルまたはＮ−メチルもしくは Ｎ−エチルスルファモイル基によって置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素基、お よび１−または２−位置でカルボキシ、スルホ、スルファモイルまたはＮ−メチ ルもしくはＮ−エチルスルファモイル基によって置換されたおよび２−位置でヒ ドロキシ基によって置換されたエチル基から選はれ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそ れぞれ別に水素、Ｃ１−３脂肪族炭化水素基、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキ シエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ただ１つのカルボキシ、ス ルホ、スルファモイルまたはＮ−メチルもしくはＮ−エチルスルファモイル基に よって置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素基、１−または２−位置でカルボキシ 、スルホ、スルファモイルまたはＮ−メチルもしくはＮ−エチルスルファモイル 基によって置換されたおよび２−位置でヒドロキシ基によって置換されたエチル 基から選ばれ、ただし、第１に、Ｒ１ないしＲ４のうちの１つはただ１つのカル ボキシ、スルホ、スルファモイルまたはＮ−メチルもしくはＮ−エチルスルファ モイル基によって置換されたＣ１−４脂肪族炭化水素基であるか、または１−も しくは２−位置でカルボキシ、スルホ、スルファモイルまたはＮ−メチルもしく はＮ−エチルスルファモイル基によって置換されたおよび２−位置でヒドロキシ 基によって置換されたエチル基であり、第２に、Ｒ２またはＲ５のいずれかは水 素以外の基であり、そして第３に、Ｒ１ないしＲ４に存在する水素以外の原子の 総数は８以下である）。 ２．Ｒ１がメチル、エチルおよびカルボキシ置換メチル、エチル、イソプロピル またはプロピル基から選ばれ、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ別に水素 、メチル、エチルおよびカルボキシ置換メチル、エチル、イソプロピルまたはプ ロピル基から選ばれる、請求項１に記載の用途。 ３．Ｒ１がカルボキシ、スルホ、スルファモイルまたはＮ−メチルもしくはＮ− エチルスルファモイル置換基を含む基である、請求項１または２に記載の用途。 ４．Ｒ１ないしＲ４の炭素、窒素、酸素および硫黄原子の総数が５、６または７ である、請求項１ないし３のいずれかに記載の用途。 ５．Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素である、請求項１ないし４のいずれかに記載 の用途。 ６．３−ヒドロキシピリジン−４−オンの置換基が１つのメチルまたはエチル基 および１つのカルボキシメチル、２−カルボキシエチルまたは３−カルボキシプ ロピル基よりなる、請求項１ないし５のいずれかに記載の用途。 ７．式（Ｉ）の化合物が３−ヒドロキシ−２−メチル−１−（２−スルファモイ ルエチル）−ピリジン−４−オン、３−ヒドロキシ−２−メチル−１−（２−Ｎ −メチルスルファモイルエチル）−ピリジン−４−オンまたは１−（２−Ｎ−エ チルスルファモイルエチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４−オン である、請求項１に記載の用途。 ８．式（Ｉ）の化合物が３−ヒドロキシ−２−メチル−１−（２−スルファモイ ルエチル）−ピリジン−４−オンである、請求項１に記載の用途。 ９．式（Ｉ）の化合物が１−カルボキシメチル−３−ヒドロキシ−２−メチルピ リジン−４−オン、１−（２−カルボキシエチル）−３−ヒドロキシ−２−メチ ルピリジン−４−オン、１−（２−カルボキシエチル）−２−エチル−３−ヒド ロキシピリジン−４−オンまたは１−（３−カルボキシプロピル）−２−メチル −３−ヒドロキシビリジン−４−オンである、請求項１に記載の用途。 １０．式（Ｉ）の化合物が１−（２−カルボキシエチル）−３−ヒドロキシ−２ −メチルピリジン−４−オンである、請求項１に記載の用途。１１．薬剤がマラ リアの治療に用いるためのものである、請求項１ないし１０のいずれかに記載の 用途。 １２．１−カルボキシメチル−３−ヒドロキシピリジン−４−オン、１−（２− カルボキシエチル）−３−ヒドロキシピリジン−４−オン、１−カルボキシメチ ル−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４−オンおよび１−（２−カルボキ シエチル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４−オンの特定の化合物を 除いた請求項１で定義した式（Ｉ）の３−ヒドロキシピリジン−４−オン。 １３．３−ヒドロキシ−２−メチル−１−（２−スルファモイルエチル）ピリジ ン−４−オン、３−ヒドロキシ−２−メチル−１−（２−Ｎ−メチルスルファモ イルエチル）ピリジン−４−オンまたは１−（２−Ｎ−エチルスルファモイルエ チル）−３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−４−オンである、請求項１２に 記載の化合物。 １４．１−（２−カルボキシエチル）−２−エチル−３−ヒドロキシビリジン− ４−オンまたは１−（３−カルボキシプロピル）−２−メチル−３−ヒドロキシ ピリジン−４−オンである、請求項１２に記載の化合物。 １５．請求項１ないし１０のいずれかで定義した式（Ｉ）の３−ヒドロキシピリ ジン−４−オンと生理学的に許容される希釈剤または担体とを含む、鉄依存性寄 生虫に起因する症状の治療用薬剤組成物。 １６．鉄依存性寄生虫に起因する症状を示す患者に、治療に有効な量の請求項１ ないし１０のいずれかで定義した３−ヒドロキシピリジン−４−オンを投与する ことを含む、上記患者の治療方法。