JP2009538873A - 新規複素環化合物 - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
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Abstract
Description
本明細書に用いられるように、基または一部の基としての「アルキル」なる語は、所定の炭素数を含有する、直線状または分岐飽和炭化水素基をいう;かかる基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルなどが挙げられる。
3−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−5−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−4(1H)−ピリジノン;
3−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−5−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−4(1H)−ピリジノン;
3−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−5−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−4(1H)−ピリジノン;
3−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−5−(4−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}フェニル)−4(1H)−ピリジノン;
5−クロロ−6−メチル−4−オキソ−3−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジンカルバルデヒド オキシム;
5−クロロ−6−メチル−4−オキソ−3−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジンカルバルデヒド−O−メチルオキシム;
3−クロロ−6−メチル−4−オキソ−5−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジンカルバルデヒド オキシム;および
3−クロロ−6−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−5−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−4(1H)−ピリジノンからなる群より選択される。
本発明の化合物は通常、患者への投与前に医薬組成物中に処方されるであろうが、必ずしも処方されるとは言えない。一の態様において、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を対象とする。別の態様において、本発明は、本発明の化合物および1種または複数の医薬上許容される担体および/または賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
本発明を記載するのに、化学元素は、元素周期表にしたがって特定されている。本明細書で用いられる略語および記号は、当業者によるかかる略語および記号の共通使用に従う。以下の略語は、本明細書で用いられる:
approx. 約
バール 1x105Pa(パスカル)
ブライン 飽和水性塩化ナトリウム
n−BuLi n−ブチルリチウム
t−BuOMe tert−ブチル−メチル−エーテル
cat.ref. カタログ番号
CDCl3 重水素化クロロホルム
CD3OD 重水素化メタノール
conc. 濃度
cpm カウント/分(放射能単位)
DCM ジクロロメタン
DIBAH 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
ES MS エレクトロスプレー質量分析
EtOH エタノール
h 時間(複数も可)
ヒト血清AB ヒト血液型AB型から得られる血清
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−
エタンスルホン酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HT ヒポキサンチン
HTサプリメント 0.15mMヒポキサンチンおよび24μMチミジン
、(GIBCO(商標)カタログ番号:41065)
不十分な献血 研究に用いられる450mlより少ない血液量
L リットル(複数も可)
LDA リチウムジイソプロピルアミド
MeOH メタノール
min. 分(複数も可)
タウロコール酸Na タウロコール酸ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
NMP N−メチル−ピロリジノン
NMR 核磁気共鳴分光学
Pa パスカル(圧力のSI単位:m−1.kg.s−2)
PRBCs 寄生された赤血球
pH 水素イオン濃度の−Log10
RBCs 赤血球
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TBDPS tert−ブチルジフェニルシリル
TCCA トリクロロイソシアヌル酸
TMHD 2,2,6,6−テトラメチル−ヘプタン−3,5
−ジオン
RPMI Roswell Park Memorial
Institute培地*
THF テトラヒドロフラン
v/v 容量比
w/w 重量比、例えば、重量%
*(該培地について詳しくは、Divo,A.A.ら,Nutritional requirements of Plasmodium falciparum in culture.I.Exogenously supplied dialyzable components necessary for continuous growth.J Protozool,1985.32(1):p.59−64を参照)。
中間体1(Bioorganic&Medicinal Chemistry 9,2001,563−573)
コウジ酸(FLUKA,1g)に、塩化チオニル(ALDRICH,1.027mL)を加えた。黄色混合物を室温で2時間攪拌した。沈殿を濾過し、次いで、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、淡黄色固体として1.08gの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,DMSO−d6):9.28(bd,1H);8.12(s,1H);6.56(s,1H);4.65(s,2H)
50℃で中間体1(1.07g)の水(30mL)中懸濁液に、亜鉛末(PANREAC,871mg)を加えた。混合物を70℃で1時間加熱した。次いで、濃HCl(5mL)を滴下し、混合物を70−80℃で5時間加熱した。過剰の亜鉛を熱濾過により除去し、淡黄色濾液を氷/水混合物上に注いだ。水層をジクロロメタン(3x30mL)で抽出し、合した有機抽出液をNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、淡黄色固体として0.53gの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,CDCl3):7.76(s,1H);6.24(s,1H);2.28(s,3H)
1Lの3口丸底フラスコは、機械スターラーおよび滴下漏斗を装備された。1N NaOH(498mL)をフラスコに加え、次いで、中間体2(57.15g)を滴下した。帯赤色混合物を氷浴中で(約30分)冷却し、37%水性ホルムアルデヒド溶液(ALDRICH,37.36mL)を(30分かけて)滴下し、溶液を室温で18時間攪拌した。混合物を0℃で冷却し、臭化テトラ−N−ブチルアンモニウム(ALDRICH,365mg)を、次いで、臭化ベンジル(ALDRICH,59.2mL)を加えた。溶液を60℃で2時間加熱し、次いで、室温に冷却し、一晩攪拌し、ジクロロメタン(3x500mL)で抽出した。合した有機抽出液を、飽和水性NaCl(1x500ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、117gの淡黄色固体を得た。該固体を、80:20 EtOAc/ヘキサン(250mL)でトリチュレートし、次いで、濾過した。該製法を70:30 EtOAc/ヘキサン(250mL)で繰り返し、真空下で乾燥した後、白色固体として84.15gの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,DMSO−d6):7.38(m,5H);6.25(s,1H);5.43(t,1H);5.00(s,2H);4.25(d,2H);2.25(s,3H)
2Lの反応器中に、中間体3(66.65g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(500mL)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で攪拌し、溶液を得、次いで、イミダゾール(55.28g)および塩化tert−ブチルジメチルシリル(48.94g)を加え、次いで、乾N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を加えた。3時間攪拌した後、酢酸エチル(900mL)および1N NH4Cl(700mL)を加えた。二層を分配し、有機層を1N NH4Cl(2x900mL)およびブライン(900mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾固し、淡黄色油として103.68gの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,CDCl3):7.35(m,5H);6.20(s,1H);5.16(s,2H);4.39(s,2H);2.26(s,3H);0.87(s,9H);0.04(s,6H)
N2雰囲気下、中間体4(23.71g)の酢酸エチル(600mL)中溶液に、活性炭素担体10重量%パラジウム(FLUKA,700.9mg)を加えた。混合物を、1.8x105Pa(1.8バール)で3時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を真空下で蒸発乾固し、16.72gの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,CDCl3):6.43(bd,1H);6.23(s,1H);4.70(s,2H);2.32(s,3H);0.91(s,9H);0.12(s,6H)
500mL丸底フラスコ中に、乾N,N−ジメチルホルムアミド(170mL)中の中間体5(16.72g)を加え、溶液をN2雰囲気下で10分間攪拌した。次いで、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(FLUKA,23.85g)および炭酸カリウム末(ALDRICH,10.68g)を滴下した。1.5時間攪拌した後、炭酸カリウムを濾去し、tert−ブチル−メチル−エーテル(300mL)で洗浄した。濾液を、100mLのtert−ブチル−メチル−エーテルで希釈し、1N NH4Cl(2x400mL)で洗浄した。水層を、tert−ブチル−メチル−エーテル(200mL)で抽出した。合した有機抽出液を、Na2CO3(3x400mL)およびブライン(400mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、淡橙色固体として24.7gの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,CDCl3):6.29(s,1H);4.6624(s,2H);2.34(s,3H);0.92(s,9H);0.13(s,6H)
1L丸底フラスコ中に、中間体6(11.8g)および乾トルエン(90mL)を加え、得られた溶液を、15分間その中でアルゴンを発泡させることにより脱酸素化した。塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(ALDRICH,1.03g)を加え、混合物を再度、30分間その中でアルゴンを発泡させることにより脱酸素化した。次いで、中間体19(10.5g)の乾エタノール(200mL)中溶液を加えた。最後に、炭酸ナトリウム(12.45g)を加えた。アルゴン雰囲気下で80℃にて2時間45分加熱した後、混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濾過し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物を、tert−ブチルメチルエーテル(700mL)で溶解し、1N NaOH(2x500mL)、H2O(500mL)およびブライン(450mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、セライト層に通して濾過された暗色溶液を得た。得られた溶液を濃縮乾固し、暗色油状残渣を得、酢酸エチル/ヘキサン(0−50%)の混合液で溶出しながらシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。褐色固体として10.3gの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,CDCl3):7.28(d,2H);7.20(d,2H);7.07−7.02(m,4H);6.25(s,1H);4.39(s,2H);2.33(s,3H);0.89(s,9H);0.05(s,6H)
25mLの2口丸底フラスコ中に、中間体6(500mg)および乾トルエン(4mL)を加え、得られた溶液を、15分間その中でアルゴンを発泡させることにより脱酸素化した。塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(ALDRICH,43.5mg)および中間体20(420mg)の乾エタノール(9mL)中溶液を加え、得られた混合物を再度、15分間アルゴンを発泡させることにより脱酸素化し、次いで、炭酸カリウム(525mg)を加えた。アルゴン雰囲気下で80℃にて3時間15分加熱した後、混合物を室温に冷却し、濾過し、トルエン/メタノールで洗浄し、濃縮乾固した。粗生成物をtert−ブチル−メチルエーテルで溶解し、1N NaOH(2x)、H2OおよびNaOHで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。カラメル色油状残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(0−70%)混合液で溶出しながらシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。カラメル色油として460mgの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,CDCl3):7.46(m,1H);7.36(m,1H);7.32−7.29(m,3H);7.24−7.20(m,1H);7.05(d,2H);6.25(s,1H);4.39(s,2H);2.33(s,3H);0.89(s,9H);0.04(s,6H)
方法A
中間体7a(10.1g)のエタノール(60mL)中溶液に、30%水性アンモニア(200mL)を加えた。得られた懸濁液を、スチール製反応器中に加え、20バール(300psi)圧下で140℃にて8.5時間加熱し、次いで、一晩室温に冷却した。沈渣を濾過し、H2O(700mL)および酢酸エチル(20mL)で洗浄し、真空下で乾燥し、真空下で乾燥した後、灰色粉末として5.39gの標記化合物を得た。1H−NMR(δ,ppm,DMSO−d6):10.84(bd,1H);7.39(d,2H);7.21(d,2H);7.12(d,2H);7.02(d,2H);5.98(s,1H);5.49(bd,1H);4.22(s,2H);2.24(s,3H)。
中間体23(0.365g)の乾THF(10ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下で−75℃に冷却した。n−BuLi(1.4ml、ヘキサン中1.78M)の溶液を加え、混合物を、アルゴン下で40分間攪拌し、次いで、0.16mlのN−メトキシ−N−メチル−アセタミドを加えた。混合物を、−75℃で3時間攪拌した。HPLC分析は、出発物質が残っていることを示した。追加量のn−BuLi(1.4ml,ヘキサン中1.78M)およびN−メトキシ−N−メチル−アセタミド(0.050ml)を順次加え、混合物を、アルゴン雰囲気下で−75℃にて1時間攪拌した。2N HCl(5ml)を加え、混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、水(50ml)およびt−BuOMe(50ml)を加え、混合物を分配した。有機層を、水(50ml)、10%NaHCO3(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。それをNa2SO4で乾燥し、次いで、濃縮乾固し、0.425gの橙色油を得た。t−BuOMe(20ml)で溶解し、活性炭素(0.3g)を加えた。混合物を、室温で3時間攪拌し、濾過し、蒸発乾固した。該方法にて、0.38gの粗物質を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。上記のとおりに得られた粗生成物(0.38g)をEtOH(20ml)で溶解し、活性炭素担体10%パラジウム(50mg)を溶液に加えた。そのようにして得られた混合物を、(2バール圧の水素で)6時間水素化した。さらなるPd(C)(50mg)を加え、混合物を、同一条件下で18時間水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させ、乾燥し、0.375gの粗生成物を得、EtOAc(3ml)で溶解し、室温で一晩、次いで、冷蔵庫で6時間結晶化した。生成物を濾過し、EtOAcで洗浄し、真空下で乾燥した。白色固体として0.17gの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,DMSO−d6):10.84(bd,1H);7.39(d,2H);7.21(d,2H);7.12(d,2H);7.02(d,2H);5.98(s,1H);5.49(bd,1H);4.22(s,2H);2.24(s,3H)。
アルゴン雰囲気下、中間体23(0.548g)および無水塩化リチウム(0.572g)の乾テトラヒドロフラン(15ml)中混合物に、再蒸留ジイソプロピルアミン(0.63ml)を加え、混合物を−75℃に冷却した。n−BuLi(2ml、ヘキサン中1.7M)の溶液を滴下し、混合物を、アルゴン雰囲気下で−75℃にて1時間攪拌し、次いで、N−メトキシ−N−メチルアセタミド(0.225ml)を滴下し、混合物を−75℃で4時間攪拌した。2N HCl(10ml)を加え、混合物を室温で0.5時間攪拌し、次いで、1N HCl(75ml)およびt−BuOMe(75ml)を加え、混合物を分配した。有機層を1N HCl(2x75ml)、10%NaHCO3(75ml)、水(75ml)およびブライン(75ml)で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、粗生成物として0.62gの淡褐色油を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
粗生成物(0.62g)をEtOH(25ml)で溶解し、活性炭素担体10%パラジウム(60mg)を窒素雰囲気下で溶液に加えた。そのように得られた混合物を、Parr装置中で(2バールのH2圧にて)8時間水素化した。さらに活性炭素担体10%パラジウム(60mg)を加え、混合物を同一条件下で14時間水素化した。
混合物を、ナイロン製0.45μm膜に通して濾過し、2:1 CH2Cl2/MeOH(3x5ml)で洗浄した。溶媒を除去し、乾燥し、0.61gの粗生成物を得、EtOAc(5ml)で溶解した。該溶液に、1mlのヘキサンを加え、次いで、室温で結晶化し、次いで、一晩冷蔵庫中に静置した。得られた固体を濾去し、3:2 ヘキサン/酢酸エチル混合液(2x4ml)で洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として0.42gの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,DMSO−d6):10.84(bd,1H);7.39(d,2H);7.21(d,2H);7.12(d,2H);7.02(d,2H);5.98(s,1H);5.49(bd,1H);4.22(s,2H);2.24(s,3H)。
中間体23(160mg)の乾テトラヒドロフラン(2ml)中溶液を、アルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した。n−BuLi(0.44ml、ヘキサン中2.5M)の溶液を滴下し、混合物を、アルゴン雰囲気下で−78℃にて30分間攪拌し、次いで、N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(0.056ml)を加え、混合物を攪拌した。約30分後、混合物は高粘度ゲルとなり、反応物を2時間かけて−50℃まで加温し、混合物はより流動性になった。反応混合物を−5℃に加温し、6N HCl(10ml)を加えた。混合物を2時間攪拌し、次いで、10%NaHCO3で(約pH7−8に)中和し、t−BuOMeで3回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、10:90〜50:50 EtOAc−ヘキサンで溶出しながらシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として45mg(28%)の出発中間体23および121mg(67%)の1−{3−(ヒドロキシメチル)−4−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−5−イソオキサゾリル}−2−プロパノンを得た。
1H−NMR(δ ppm,DMSO−d6):7.34(d,2H);7.22(d,2H);7.06(d,2H);7.05(d,2H);4.72(d,2H);3.88(s,2H);2.45(bs,2H);2.26(s,3H)。
1H−NMR(δ,ppm,DMSO−d6):10.97(bd,1H);7.39(d,2H);7.21(d,2H);7.12(d,2H);7.02(d,2H);5.98(s,1H);5.49(bd,1H);4.22(s,2H);2.24(s,3H)。
中間体7b(455mg)のエタノール(13mL)中溶液に、30%水性アンモニア(60mL)を加えた。得られた懸濁液を、スチール製反応器中に加え、140℃で加熱した。8.5時間加熱した後、反応器を一晩室温に冷却した。有機溶媒を真空下で除去し、得られた水性溶液を凍結乾燥し、316mgの褐色固体を得た。該固体を酢酸エチル(12mL)で洗浄し、濾過し、真空下で乾燥し、白色固体として161mgの純粋な化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,DMSO−d6):10.97(bd,1H);7.63(t,1H);7.48(d,1H);7.33−7.30(m,2H);7.24(d,2H);7.06(d,2H);5.96(s,1H);5.52(t,1H);4.22(s,2H);2.24(s,3H)
100mL丸底フラスコ中に、コウジ酸(FLUKA,5g)、1N NaOH(39mL)およびH2O(10mL)を加えた。混合物を(氷/水浴で)冷却し、37%水性ホルムアルデヒド(ALDRICH,2.9mL)を滴下した。室温で34時間後、さらに37%水性ホルムアルデヒド(ALDRICH,0.5mL)を滴下し、溶液を18時間攪拌した。混合物を、濃HClを加えて酸性化し、溶媒を除去し、真空下で乾燥し、粗生成物を得、冷水で処理し、沈殿した固体を得、濾過し、真空乾燥した。白色固体として3.056gの標記化合物を得た。濾液を真空下で濃縮し、第二群の固体を分離した。さらに1.154gの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,CD3OD):6.46(s,1H);4.61(s,2H);4.43(s,2H)
50℃で中間体9(6.56g)の水(22.8mL)中懸濁液に、亜鉛末(PANREAC,4.98g)を加え、濃HCl(11.43mL)を滴下し、混合物を70−80℃で5時間加熱した。過剰の亜鉛をセライトに通して熱濾過により除去し、濾過ケークを冷水で洗浄した。固体が分離するまで、水性溶液に固体NaClを加えた。該固体を濾去し、真空下で乾燥し、3.16gの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,DMSO−d6):8.69(s,1H);6.26(s,1H);5.63(t,1H);4.26(d,2H);2.26(s,3H)
N2雰囲気下、中間体10(180mg)の乾N,N−ジメチルホルムアミド(9mL)中溶液に、炭酸カリウム(ALDRICH,478mg)およびN−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(FLUKA,412mg)を加えた。室温で0.5時間攪拌した後、1N NH4Clを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、1N NH4Cl(4x)、0.5N NaOHおよびブラインで洗浄し、Mg2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(96%CH2Cl2/MeOH)に付して精製し、白色固体として166mgの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,CDCl3):6.57(s,1H);4.51(d,2H);2.83(t,1H);2.42(s,3H)
2口丸底フラスコ中に、中間体11(160mg)、乾トルエン(1.7mL)および乾エタノール(0.5mL)を加えた。得られた溶液を、N2を発泡させることにより脱酸素化した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(ALDRICH,38mg)、次いで、中間体19(215mg)の乾エタノール(4mL)中溶液および炭酸ナトリウム(235mg)を加えた。混合物を、N2雰囲気下で脱酸素化し、80℃で4時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、1N NH4Clおよび酢酸エチルを加え、10分間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、合した有機抽出液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(1%、2%メタノール/ジクロロメタン)に付して精製し、橙色油として202mgの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,CDCl3):7.23−7.19(m,4H);7.08−7.02(m,4H);6.49(s,1H);5.30(s,1H);4.50(d,2H);2.46(t,1H);2.24(s,3H)
中間体12bを、トルエン(24mL)中の中間体11(2.3g)、触媒として塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(ALDRICH,280mg)、EtOH(55.86mL)中の中間体20(2.7g)および炭酸ナトリウム(3.38g)を用いて中間体12aに記載の方法に類似の方法により調製した。混合物を85℃で40分間加熱し、冷却し、セライト層に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をEtOAcで溶解し、1N NH4Cl(1x)、H2O(1x)、飽和NaHCO3(1x)およびNaCl(1x)で洗浄し、(MgSO4)乾燥し、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン 0−100%)に付して精製し、不純物の試料と一緒に第1画分の931mgの標記化合物を得、さらにカラムクロマトグラフィーに付して再精製し、さらに黄色固体として510mgの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,CDCl3):7.49−7.33(m,3H);7.23(m,3H);7.05(d,2H);6.53(s,1H);4.51(s,2H);2.25(s,3H)。
195mgの中間体12aのメタノール(2mL)中懸濁液を、電磁攪拌しながらマイクロ波管中に加えた。30%水性アンモニア(3mL)を加え、得られた懸濁液を、マイクロ波放射下で140℃にて30分間加熱した。冷却すると、粗生成物を水で希釈し、真空下で濾過した。固体をアセトニトリルで洗浄し、灰白色固体として92mgの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,DMSO−d6):11.09(bd,1H);7.39(d,2H);7.19(d,2H);7.12(d,2H);7.02(d,2H);6.07(s,1H);5.51(bd,1H);4.33(bd,2H);2.10(s,3H)
中間体12b(200mg)のメタノール(1.5mL)中溶液に、攪拌しながら商業用30%水性アンモニア(3.5mL)を加えた。マイクロ波放射下で140℃にて30分間反応を行った。冷却すると、粗生成物を水で希釈し、真空下で濾過した。固体をアセトニトリルで洗浄し、灰白色固体として104mgの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,DMSO−d6):11.08(bs,1H);7.62(m,1H);7.48(d,1H);7.32(m,2H);7.21(d,2H);7.06(d,2H);6.07(m,1H);5.5(m,1H);4.32(s,2H);2.09(s,3H)。
実施例1(0.506g)のジクロロメタン(5mL)中溶液に、DMSO(3.49mL)およびトリエチルアミン(1.26mL)を滴下した。該混合物を0℃に冷却し、それに三酸化硫黄−ピリジン複合体を少量ずつ加えた(0.947g)。反応温度を室温に加温し、混合物を21時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水(3x40mL)で洗浄した。有機相を、無水Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、褐色油を得、第1溶出液としてジクロロメタン、次いで、メタノール/ジクロロメタン(v/v 1:600、1:500、1:400および1:200)を用いてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。適当な画分中の溶媒を蒸発させた後、総量424mgの標記化合物を得た。
1H NMR(δ,ppm,CDCl3):9.66(s,1H),9.03(bs,1H),7.41(d,2H),7.23(d,2H),7.12−7.06(m,4H),2.60(s,3H);[ES MS] m/z 424(MH+)。
アルゴン雰囲気下、実施例3(0.422g)のジクロロメタン(4.25mL)中懸濁液に無水DMSO(3mL)を加えた。得られた溶液を氷−水浴中で冷却し、テトラエチルアミン(1mL)を、次いで、三酸化硫黄−ピリジン複合体(0.788g)を加えた。混合物を、一晩室温に加温した。20時間の攪拌後、混合物を水(5x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固した。黄色粉末として380mgの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,CDCl3):10.33(s,1H);7.22(m,4H);7.06(m,4H);2.30(s,3H)。
アルゴン雰囲気下、中間体14(0.154g)のジクロロメタン(7.20mL)中溶液に、(カルボエトキシメチレン)−トリフェニルホスホラン(0.190g)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、水(3x5mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、トランス/シス α,β−不飽和エステルの混合物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液CH3OH/CH2Cl2 0−5%)に付して精製した。黄色固体として0.058gの標記化合物を得た。
1H NMR(δ,ppm,CDCl3):13.41(s,1H),7.26(d,2H),7.20(d,2H),7.08(d,2H),7.03(d,2H),6.72(d,1H),6.00(d,1H),4.23(q,2H),2.56(s,3H),1.37(t,3H)
アルゴン雰囲気下、4−ブロモフェノール(0.173g)の4mLの1−メチル−2−ピロリドン中溶液を、4−(トリフルオロメトキシ)ヨードベンゼン(0.313mL)、2,2,6,6−テトラメチルヘプタン−3,5−ジオン(0.046mL)および炭酸セシウム(0.652g)で処理した。15分間アルゴンを発泡させることによりスラリーを脱気し、塩化銅(I)(0.099g)を加えた。15分間アルゴンを発泡させることにより反応混合物を脱気し、次いで、アルゴン下で5時間100℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、30mLのtert−ブチル−メチル−エーテルに滴下した。スラリーを濾過し、固体をtert−ブチル−メチル−エーテル(3x20mL)で洗浄した。合した濾液を、1N NaOH(50mL)、水(50mL)、2N HCl(50mL)、1N HCl(50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で順次洗浄した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、ヘキサンで溶出しながらシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色液体として0.15gの標記化合物を得た。
1H−NMR(d,ppm,CDCl3):7.45(m,2H);7.20(m,2H);6.99(m,2H);6.90(m,2H)
2口丸底フラスコ中に、アルゴン雰囲気下で4−ブロモフェノール(ALDRICH,500mg)および1−メチル−2−ピロリドン(ALDRICH,12mL)を加えた。次いで、3−ヨードベンジルトリフルオリド(ALDRICH,1.18g)、2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン(ALDRICH,0.133mL)および炭酸セシウム末(ALDRICH、1.88g)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で15分間攪拌した。最後に、塩化銅(I)(ALDRICH、143mg)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で20分間攪拌した。得られた混合物を105℃で3.5時間加熱し、室温で冷却した。tert−ブチル−メチルエーテル(60mL)を加え、混合物を15分間攪拌し、固体(銅塩)を濾去し、tert−ブチル−メチル−エーテルで洗浄した。濾液を、2N HCl(70mL)、1N HCl(70mL)、2N NaOH(2x60mL)およびブライン(70mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させ、964mgの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,CDCl3):7.48(d,2H);7.44(d,1H);7.36(d,1H);7.24(s,1H);7.15(m,2H);6.91(d,2H)
−75℃で、中間体17(4.53g)の乾テトラヒドロフラン(100mL)中溶液にホウ酸トリイソプロピル(4.1mL)を加えた。混合物を−78℃に冷却し、それにヘキサン中1.47M n−ブチルリチウム(11.1mL)を滴下した。混合物を−75℃で3時間攪拌し、次いで、6N HCl(12mL)を加えることによりクエンチし、アセトンおよび固形二酸化炭素の浴槽中で一晩攪拌する間に、反応物を室温に加温した。混合物を、酢酸エチル(200mL)と水(200mL)の間に分配し、層を分離し、有機層を水(2x200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた固体を、2N NaOH(60mL)で処理し、数分間攪拌し、水(250mL)で希釈し、観察された白色固体沈殿を溶解し、溶液を0.45μmナイロン製フィルターに通して濾過した。濾液をペンタン(2x200mL)で洗浄し、水層を6N HClでpH1.5に酸性化し、沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、淡黄色固体として3.23gの標記化合物を得た。
1H−NMR(d,ppm,CDCl3):8.01(bs,2H);7.85−7.78(m,2H);7.43−7.33(m,2H);7.15−7.07(m,2H);7.02−6.94(m,2H)。
500mL丸底フラスコ中に、アルゴン雰囲気下で中間体18(17.576g)の乾テトラヒドロフラン(100mL)中溶液、100mL以上のテトラヒドロフランおよびホウ酸トリイソプロピル(ALDRICH,16.63mL)を加えた。混合物を−78℃で冷却し、1.65M n−ブチルリチウム(ALDRICH,40.3mL)を滴下した。溶液を−78℃で4時間45分攪拌し、次いで、6N HCl(55mL)を滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、tert−ブチル−メチル−エーテル(500mL)および水(400mL)を加えた。有機層を、Na2S2O5(400mL)、H2O(400mL)およびブライン(400mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた粗生成物に、ナトリウム塩を形成するために2N NaOH(325mL)を、それを溶解するために(600mL)を加えた。ある不純物を除去するために水性溶液をペンタン(2x500mL)で抽出し、それを2N HCl(325mL,pH=1)を加えることで酸性化した。白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として11.0483gの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,DMSO−d6):8.04(s,2H);7.83(d,2H);7.62(m,1H);7.49(d,1H);7.30(m,2H);7.02(d,2H)
5−メチル−3−イソオキサゾールカルボン酸メチル(9g,ABCRから入手可能)の乾エタノール(90ml)中懸濁液に、アルゴン下氷浴中で水素化ホウ素ナトリウム(3.6g)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、pH<7まで1N HCl(120ml)を加えることにより慎重に加水分解した。エタノールを除去するために混合物を真空下で濃縮し、得られた水性溶液をpH6−7まで水性NaOH(最初に5N、次いで、1N)で中和した。水性溶液をDCM(6x50ml)で抽出し、合した有機層をブライン(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、帯黄色油として標記化合物を得た(6g)。水層をDCM(3x50ml)で再抽出し、新しく合した有機層を再度、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。帯黄色油としてさらなる量(1g)の標記化合物を得た。両試料(総量7g)を次の工程に一緒に用いた。
1H−NMR(δ,ppm,CDCl3):6.03(s,1H);4.70(s,2H);2.42(s,3H)
方法A
室温でトリフルオロ酢酸銀(13.25g)の乾DCM(175ml)中懸濁液に、中間体21(6.25g)の乾DCM(25ml)中溶液を加えた。30分攪拌した後、ヨウ素(15.25g)を滴下し、混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、窒素下で3時間48℃に加熱した。さらなる量のトリフルオロ酢酸銀(1.3g)およびヨウ素(1.5g)を加え、2時間加熱し続け、次いで、室温で一晩攪拌した。混合物をDCM(60ml)で希釈し、濾去し、DCM(3x30ml)で洗浄した。得られた濾液および洗浄物を、水(200ml)、10%Na2S2O5(200ml)、10%NaHCO3(200ml)、水(200ml)およびブライン(200ml)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、14.55gの油状物質を得、固体になった。それをヘプタン(8ml)でトリチュレートし、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥した。該方法で白色固体として第一群(6.2g)の所望の化合物を得た。合した有機洗浄物を蒸発乾固し、7.5gの油状残渣を得、ヘキサンおよびヘキサン/EtOAc 4:1で溶出しながら、短層のシリカゲルに通した。適当な画分の溶媒を蒸発させ、油状物質を得、MeOH(15ml)で溶解し、1N HCl(10ml)および10%Na2S2O5(10ml)で30分間処理した。溶媒を除去し、乾燥し、残渣をEtOAc(150ml)と1N HCl(100ml)の間に分配した。有機層を、10%Na2S2O5(100ml)、飽和NaHCO3(100ml)およびブライン(100ml)で順次洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥し、濃縮乾固し、4.75gの帯黄色固体を得、ヘプタン(6ml)でトリチュレートし、濾過し、ヘプタン(4ml)で洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として第2群(4.5g)の所望の化合物を得た。
ICl(6.3g)の水(75ml)中懸濁液に、ヒドロキシメチル−メチルイソオキサゾール(3.4g)、次いで、TFA(11.1ml)を加えた。混合物を、窒素下で65℃にて加熱した。2時間の加熱後、さらなるICl(1g)を加え、混合物を2.5時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、次いで、水(150ml)で希釈し、10%Na2S2O5(25ml)で処理した。混合物を、固体Na2CO3(15g)を滴下することで塩基性にし(pH=7.5−8.0)、次いで、ジクロロメタン(1x100ml+2x75ml)で抽出した。合した有機層を、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、帯白色固体として6.58gの標記化合物を得た(収率91%)。
1H−NMR(δ,ppm,CDCl3):4.68(d,2H);2.47(s,3H);2.12(t,1H)
中間体22(5.976g)、中間体19(7.97g)および活性炭素担体10%パラジウム(1.25g)のエタノール(150ml)中混合物を、30分間窒素を発泡させることにより脱酸素化し、次いで、10%NaHCO3溶液(75ml)をそれに滴下した。混合物を窒素雰囲気下で5時間85℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、一晩攪拌した。混合物をナイロン膜(0.45μm)に通して濾過し、濾過ケークをDCM/MeOH 2:1(3x75 ml)で洗浄した。1N NaOH(15ml)を加え、有機溶媒を減圧下で除去した。黒色固体が出現し、濾去した。濾過ケークを一部のDCM/MeOH 2:1混合液で洗浄した。水(60ml)を加え、有機溶媒を除去し続け、固体沈殿を含有する水性懸濁液を得た。固体を濾過し、次いで、1N NaOH(3x50ml)および水(4x50ml)で洗浄した。真空下で乾燥させるとすぐに、固体をヘプタン(3x50ml)で洗浄し、最終的に乾燥した。白色固体として8.828gの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,CDCl3):7.37(m,2H);7.25(m,2H);7.06(m,4H);4.72(d,2H);2.46(s,3H);2.11(t,1H)
500mL丸底フラスコ中に、中間体8a(5.25g)を容量比2:1ジクロロメタン/メタノール(135mL)で溶解した。混合物を、攪拌しながらアルゴン雰囲気下で0℃にて冷却し、30分後、クロロイソシアヌル酸(ALDRICH,1.26g)を加えた。溶液を窒素雰囲気下で50分間攪拌し、濾過し、容量比2:1ジクロロメタン/メタノール(60mL)で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、10%炭酸ナトリウムを加え(30mL)、混合物を攪拌した。固体を濾過し、H2O(100mL)、10%Na2CO3(2x30mL)、H2O(2x50mL)およびアセトニトリル(2x15mLおよび1x20mL)で洗浄し、真空下で乾燥し、灰白色粉末として4.66gの標記化合物を得た。
1H−NMR δ ppm,DMSO−d6:11.50(bd,1H);7.40(d,2H);7.24(d,2H);7.14(d,2H);7.04(d,2H);5.58(bd,1H);4.23(s,2H);2.44(s,3H)。[ES MS] m/z 426(MH+)。
25mL丸底フラスコ中に、中間体8b(155mg)を容量比2:1ジクロロメタン/メタノール(9mL)で溶解した。混合物を、アルゴン雰囲気下で0℃にて冷却し、トリクロロイソシアヌル酸(ALDRICH,40mg)を加えた。溶液を、窒素雰囲気下で0℃にて55分環攪拌し、濾過し、容量比2:1ジクロロメタン/メタノール(13mL)で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、10%炭酸ナトリウムを加え、混合物を攪拌した。固体を濾過し、10%Na2CO3(2x)およびアセトニトリル(6mL)で洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として130mgの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,DMSO−d6):11.50(bd,1H);7.64(t,1H);7.50(d,1H);7.34−7.32(m,2H);7.26(d,2H);7.08(d,2H);5.59(bd,1H);4.243(s,2H);2.45(s,3H)。
中間体13a(80mg)の容量比2:1ジクロロメタン/メタノール(5mL)中溶液に、窒素下0℃でトリクロロイソシアヌル酸(ALDRICH,19.5mg)を加えた。溶液を窒素雰囲気下0℃で2時間攪拌し、濾過し、容量比2:1ジクロロメタン/メタノール(60mL)で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、クロマトグラフィー(3、5および10%MeOH/CH2Cl2)に付して精製し、白色固体として55.1mgの標記化合物を得た。
1H−NMR(δ,ppm,DMSO−d6):11.30(bd,1H);7.40(d,2H);7.21(d,2H);7.14(d,2H);7.04(d,2H);5.89(bd,1H);4.58(s,2H);2.16(s,3H)。
0℃で中間体13b(214mg)の容量比2:1ジクロロメタン/メタノール混合液中溶液に、トリクロロイソシアヌル酸(53mg)を加えた。混合物を該温度で40分間攪拌した。粗生成物を濾過し、濃縮し、得られた混合物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール5%)に付して精製した。適当な画分中の溶媒を蒸発させ、固体を得、アセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、次いで、真空下で乾燥し、白色固体として標記化合物を得た(85mg)。
1H−NMR(δ,ppm,DMSO−d6):11.31(bs,1H);7.64(m,1H);7.50(d,1H);7.34(m,2H);7.21(d,2H);7.08(d,2H);5.89(m,1H);4.58(m,2H);2.16(s,3H)。[ES MS] m/z 410(MH+)。
5−クロロ−6−メチル−4−オキソ−3−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジンカルバルデヒド オキシム
アルゴン雰囲気下、中間体14(0.204g)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.167g)をエタノール(3.37mL)中で合し、次いで、ピリジン(0.167mL)を加え、1時間加熱還流した(75−80℃)。反応混合物を真空下で濃縮し、ベージュ色粉末を得、水でトリチュレートし、濾過した。得られた固体を水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥し、白色粉末として0.166gの標記化合物を得た。
1H NMR(δ,ppm,CD3OD):7.66(s,1H),7.31−7.25(m,4H),7.15(d,2H),7.10(d,2H),2.57(s,3H)。[ES MS] m/z 439(MH+)。
アルゴン雰囲気下、中間体14(0.100g)およびメトキシルアミン塩酸塩(0.079g)をエタノール(1.65mL)中で合し、次いで、ピリジン(0.079mL)を加え、75℃で2時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、シロップを得、メタノールで溶解した。該溶液に、ジクロロメタン/ヘキサンの2:1混合液を加えた。粗生成物を真空下で濃縮し、黄色固体を得、濾過し、水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥し、白色粉末として0.088gの標記化合物を得た。
1H NMR(δ,ppm,CD3OD):7.67(s,1H),7.31−7.24(m,4H),7.15−7.07(m,4H),4.02(s,3H),2.60(s,3H)。[ES MS] m/z 453(MH+)
不活性雰囲気下、中間体15をEtOH(2.8mL)で溶解した。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩(139mg)およびピリジン(0.139mL)を加え、混合物を約2時間加熱還流した。混合物を冷却し、濃縮乾固した。得られた粗生成物を水で希釈し、水で数回洗浄した。次いで、得られた固体をアセトニトリルで2時間トリチュレートし、次いで、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、真空乾燥し、灰白色固体として標記化合物を得た(50mg)。
1H−NMR(δ,ppm,DMSO−d6):12.35(s,1H);11.52(s,1H);8.32(s,1H);7.40(d,2H);7.20(d,2H);7.15(d,2H);7.05(d,2H);2.17(s,3H)。[ES MS] m/z 439(MH+)。
アルゴン雰囲気下0℃で、中間体16(0.113g)のTHF(1.50mL)中溶液に、1.5Mの水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン中溶液(DIBAH,0.89mL)を徐々に加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。22時間後、混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、褐色油状粗生成物を得、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液 ジクロロメタン/メタノール、0−5%)に付して精製した。0.032gの標記生成物および部分的に水素化された3−ヒドロキシ−1−プロペニル誘導体の混合物を得た。反応を完了するために、N2雰囲気下、該混合物の酢酸エチル(2.5mL)中溶液に活性炭素担体10重量%パラジウム(0.008g)を加え、溶液を1.38x105Pa(20psi)の水素ガスで21時間反応させた。酢酸エチル(2x5mL)およびメタノール(1x5mL)で順次洗浄しながら触媒を濾去し、溶媒を真空下で蒸発乾固し、黒色油を得、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(溶出液 メタノール/ジクロロメタン0−5%およびメタノール/ジエチルエーテル0−5%)に付して精製した。黄色固体として0.013gの純標記生成物を得た。
1H NMR(δ,ppm,DMSO):7.40(d,2H),7.17(d,2H),7.14(d,2H),7.05(d,2H),3.26−3.24(m,2H),2.38(s,5H),1.63−1.53(m,2H)。[ES MS] m/z 454(MH+)。
本発明の化合物を、所定の薬理効果を有する必要がある化合物の濃度を測定するために複数の生物学的アッセイの一つで試験してもよい。
IC 50 アッセイ/[ 3 H]−ヒポキサンチンアッセイ
I.材料
寄生虫.
プラスモジウム・ファルシパルム系統.
培地は、25mM HEPES、重炭酸ナトリウムおよびグルタミン(GIBCO(商標) カタログ番号:52400)を有するRPMI 1640を含み、10%の貯蔵ヒト血清AB(Irvine Scientific,カタログ番号:5009)およびHTサプリメント(0.15mMヒポキサンチンおよび24μMチミジン)、(GIBCO(商標) カタログ番号:41065)が追加された。ヒト血清を、56℃で30分失活し、アリコートし、該培地中で使用するまで−20℃で冷凍保存した。
赤血球O+ストック懸濁液を、スペイン赤十字により提供される不十分な献血(サンプリング後25日未満)からもたらされる全血バックから調製した.該「全血」をアリコートし、4℃で保存した。
化合物調製
試験化合物を、アッセイ当日に100%DMSO中で2mg/mlにて溶解した。必要に応じて、微温(混合物を37℃未満の温度で加熱した)および超音波処理(超音波処理浴)で完全に溶解を達成した。
プラスモジウム・ファルシパルム系統を、TragerおよびJensen(1)ならびにTraeger(2)によって刊行された出典の方法を用いて連続培養にて5%のヘマトクリットの完全培地中に維持した。
[3H]ヒポキサンチン取り込みアッセイは、出典Desjardinsら(3)の方法を用いて実施した。該アッセイは96ウェルフラットボトムマイクロプレート中で実施した。
A12−D12−バックグラウンド値ウェル:非感染RBC−寄生虫なしRBCから読み取るバックグラウンドを得るためのブランク対照。
絶対値からバックグラウンド値を差し引くことにより、各ウェルの値を補正した。バックグラウンドは、非感染対照ウェルのcpm単位の平均値として各プレートについて算出した。
1.Trager W,Jensen JB.Human malaria parasites in continuous culture.Science.1976 Aug 20;193(4254):673−5.
2.Trager W.Cultivation of malaria parasites.Methods Cell Biol.1994;45:7−26.
3.Desjardins RE,Canfield CJ,Haynes JD,Chulay JD.Quantitative assessment of antimalarial activity in vitro by a semiautomated microdilution technique.Antimicrob Agents Chemother 1979 Dec;16(6):710−8.
I.材料
化合物
95%以上のLC−MS純度を有する3mgの固体化合物が必要であった。この量を3つの異なるガラスバイアル(各1.8ml容量)へ分割し、各々1mgの化合物を加えた。
HPLCグレードの有機溶媒を用いた。超純水(Milli−Qグレード)を用いた。超純水を用いてバッファーを調製し、0.45μのナイロンフィルターを用いて濾過した。該アッセイにおいて用いられた各溶媒の組成は、下記のとおりである(パートIII)。
1.全溶解度測定のための手順:
a)デジタルピペット(Eppendorf Research pro)を用いて、100μlの溶媒を各バイアルに加えた。
b)その後、混合物を1分間ボルテックスし、5分間超音波分解した。
c)各バイアルの最終容量が1mlに達するまで工程a)およびb)を繰り返した。
d)顕微鏡を各バイアル中の試料を調べるために用いた。
e)各試料中の化合物の溶解度を、全試料が溶解した後の最終濃度より大きく、および最終溶媒添加前の濃度より小さく、算出した。
f)化合物の溶解度を3つのバイアル試料の平均値として算出した。
化合物が完全に溶解した、上記のとおりに調製した3つのバイアル試料の各々につき、以下の手順を続けて実施した:
a)少量(約0.1mg)のさらなる固体化合物をバイアルに加え、非溶解固体の形態の過剰な化合物を混合物中に維持した。
b)試料を24時間磁気攪拌した。所望により、さらなる固体化合物(0.1mg)を加え、その過剰量を維持しておき、次いで、試料を再度攪拌した。
c)次いで、試料を濾過し(Millipore Milex フィルターナイロン 0.2um)、3種のアリコートを作製し(3つのバイアルの各々から1つ)、LC−MSにより分析した。
d)pH−メーター(WTW pH330iおよびpH−電極 Sentix41)を用いて、各試料中の最終溶液のpHを測定した。
濾過した全アリコートをLC−MSにより分析した。Waters ZMD−2000 MS分光計と接続したHP1100 HPLC装置と、Luna 5μC18(2) カラム 4.6×150mmを用いて、分析を行った。上記のように調製した最終的な試料の濃度を、研究中の化合物のDMSO(Aldrich カタログ番号:27685−5)ストック溶液中2mM溶液の連続希釈から得られた参照検量線の濃度から算出した。
MassLynx3.4ソフトウェアを用いて全LC−MSデータの分析を行った。Microsoft Excelを用いて統計およびグラフ分析を行った。試料からのピーク面積および検量線からのピーク面積を用いて、各化合物についての濃度(uM)および溶解度(ug/ml)を算出した
A)FaSSIFは絶食状態の腸液を刺激する溶媒である(FaSSIF:Fasted State Simulated Intestinal Fluid)。その組成を下記表に示す。
1.1LのpH6.8バッファー溶液の調製
1.a. リン酸カリウム3.947gおよび塩化カリウム16.401gを約900mlの水で溶解した。
1.b. 磁気攪拌しながら、0.1N水酸化ナトリウム(Scharlau SO 0441010C)を徐々に加えることにより、pHを6.8に調整した。
1.c. 混合物を水で1000ml容量に希釈した。
2.a. タウロコール酸Na(Aldrich T−4009)269mgを約80mlのpH6.8バッファーで溶解した。
2.b. レシチン(Sigma P−7318)114mgを該タウロコール酸Na/バッファー溶液で溶解した(これは窒素充填したグローブバッグを用いて実施した)。
2.c. 得られた混合物を、さらにpH6.8バッファーで100ml容量に希釈した。
2.d. 最終的な溶液を、窒素または代替的な不活性ガスの層で覆った。ボトルをパラフィルムで密封し、4℃で保存した。
1.1LのpH5バッファー溶液の調製
1.a. 塩化カリウム15.2gおよび氷酢酸8.25mlを約900mlの水で溶解した。
1.b. 磁気攪拌しながら、0.1NのNaOH(Scharlau SO 0441010C)を徐々に加えることにより、pH5に調整した。
1.c 混合物を水で1000ml容量に希釈した。
2.a. タウロコール酸Na(Aldrich T−4009)806.5mgを80mlのpH5バッファーで溶解した。
2.b. レシチン(Sigma P−7318)288mgを該タウロコール酸Na/バッファー溶液で溶解した(窒素充填したグローブバッグを用いて実施した)。
2.c. 得られた溶液を、pH5バッファーで100ml容量に希釈した。
2.d. 最終的な溶液を、窒素または代替的な不活性ガスの層で覆った。ボトルをパラフィルムで密封し、4℃で保存した。
インビトロアッセイ
上記の本発明の全実施例(実施例1〜8)は75ng/ml未満のIC50値を有することが見出された。
S=μg/ml単位の溶解度
S<1 *
1<S<5 **
5<S<10 ***
10<S<50 ****
Claims (18)
- R1がBr、Cl、F、CF3またはOCF3を表す、請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- R4がBrまたはClを表す、請求項1または請求項2記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- R2およびR3の一方がメチルを表し、もう一方が−(CH2)nOHを表し、nが1〜4を表す、前記の請求項のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- R3がメチルを表し、R2が−(CH2)nOHを表し、nが1〜4を表す、前記の請求項のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- R5がHまたはメチルを表す、前記の請求項のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- nが1または3を表す、前記の請求項のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- 化合物が、
3−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−5−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−4(1H)−ピリジノン;
3−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−5−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−4(1H)−ピリジノン;
3−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−5−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−4(1H)−ピリジノン;
3−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−5−(4−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}フェニル)−4(1H)−ピリジノン;
5−クロロ−6−メチル−4−オキソ−3−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジンカルバルデヒド オキシム;
5−クロロ−6−メチル−4−オキソ−3−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジンカルバルデヒド−O−メチルオキシム;
3−クロロ−6−メチル−4−オキソ−5−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−1,4−ジヒドロ−2−ピリジンカルバルデヒド オキシム;および
3−クロロ−6−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−5−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−4(1H)−ピリジノンからなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。 - 3−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−2−メチル−5−[4−({4−[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]−4(1H)−ピリジノンである化合物。
- 薬物療法に用いるための請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
- マラリアの治療のための医薬の製造における請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
- マラリアが、プラスモジウム・ファルシパルム感染によって引き起こされる請求項11記載の使用。
- マラリアに罹患しているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象に有効量の請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、方法。
- マラリアが、プラスモジウム・ファルシパルム感染によって引き起こされる請求項13記載の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体ならびに1種または複数の医薬上許容される担体および/または賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1記載の式Iの化合物の調製方法であって、
(A)R1がハロ、CF3またはOCF3を表す、式IIの化合物をハロゲン供与体と反応させるか;
(B)R1がフルオロ、クロロ、CF3またはOCF3を表す、式XVの化合物をハロゲン供与体と反応させるか;
(C)適当な塩基の存在下において、R1がハロ、CF3またはOCF3を表し、R4がハロを表す、式XXの化合物を、R5がHまたはC1−3アルキルを表す、NH2OR5.HClと反応させるか;
(D)適当な塩基の存在下において、R1がハロ、CF3またはOCF3を表し、R4がハロを表す、式XXIの化合物を、R5がHまたはC1−3アルキルを表す、NH2OR5.HClと反応させるか;
(E)適当な触媒の存在下において、R1がフルオロ、クロロ、CF3またはOCF3を表し、R4がハロを表す、式XXIIの化合物を、水素化反応に付す;
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