JP2009538873A5

JP2009538873A5 -

Info

Publication number: JP2009538873A5
Application number: JP2009512577A
Authority: JP
Filing date: 2007-05-29
Publication date: 2010-07-15

Description

ＰＣＴ特許出願ＷＯ９１／１３８７３Ａ１は、原虫に対する、特に、マラリア原虫プラスモジウム・ファルシパルム、およびアイメリア属ならびに寄生生物ニューモシスティス・カリニに対する活性を示す、一群の４−ピリドン誘導体を開示する。本発明に記載の化合物は、ＷＯ９１／１３８７３Ａ１に具体的に開示される化合物より改善された特性を示すことが見出されている。

本発明の化合物が、異なる互変異性型として存在しうることは明らかであろう。特に、式Ｉの化合物は、以下のとおり４−ピリジノール互変異性型で存在しうる：

Claims

式Ｉ：

［式中：
Ｒ^１はハロ、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３を表し；
Ｒ^４はハロを表し；
Ｒ^２およびＲ^３の一方はメチルを表し、もう一方は−（ＣＨ_２）_ｎＯＨまたは−ＨＣ＝Ｎ−ＯＲ^５を表し；
Ｒ^５はＨまたはＣ _１−４アルキルを表し；
ｎは１〜４を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
Ｒ^１がＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３を表す、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
Ｒ^４がＢｒまたはＣｌを表す、請求項１または請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
Ｒ^２およびＲ^３の一方がメチルを表し、もう一方が−（ＣＨ_２）_ｎＯＨを表し、ｎが１〜４を表す、前記の請求項のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
Ｒ^３がメチルを表し、Ｒ^２が−（ＣＨ_２）_ｎＯＨを表し、ｎが１〜４を表す、前記の請求項のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
Ｒ^５がＨまたはメチルを表す、前記の請求項のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
ｎが１または３を表す、前記の請求項のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
化合物が、
３−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５−［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリジノン；
３−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５−［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリジノン；
３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−５−［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリジノン；
３−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−５−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）−４（１Ｈ）−ピリジノン；
５−クロロ−６−メチル−４−オキソ−３−［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジンカルバルデヒドオキシム；
５−クロロ−６−メチル−４−オキソ−３−［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジンカルバルデヒド−Ｏ−メチルオキシム；
３−クロロ−６−メチル−４−オキソ−５−［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）フェニル］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジンカルバルデヒドオキシム；および
３−クロロ−６−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−５−［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリジノンからなる群より選択される、請求項１記載の化合物、またはその医薬上許容される誘導体。
３−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５−［４−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）フェニル］−４（１Ｈ）−ピリジノンである化合物。
薬物療法に用いるための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
マラリアの治療のための医薬の製造における請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
マラリアが、プラスモジウム・ファルシパルム感染によって引き起こされる請求項１１記載の使用。
マラリアに罹患しているヒトまたは動物対象の治療方法であって、該ヒトまたは動物対象に有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む、方法。
マラリアが、プラスモジウム・ファルシパルム感染によって引き起こされる請求項１３記載の使用。
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体ならびに１種または複数の医薬上許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
（Ａ）Ｒ^１がハロ、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３を表す、式ＩＩの化合物をハロゲン供与体と反応させるか；

または
（Ｂ）Ｒ^１がフルオロ、クロロ、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３を表す、式ＸＶの化合物をハロゲン供与体と反応させるか；

または
（Ｃ）適当な塩基の存在下において、Ｒ^１がハロ、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３を表し、Ｒ^４がハロを表す、式ＸＸの化合物を、Ｒ^５がＨまたはＣ_１−３アルキルを表す、ＮＨ_２ＯＲ^５．ＨＣｌと反応させるか；

または
（Ｄ）適当な塩基の存在下において、Ｒ^１がハロ、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３を表し、Ｒ^４がハロを表す、式ＸＸＩの化合物を、Ｒ^５がＨまたはＣ_１−３アルキルを表す、ＮＨ_２ＯＲ^５．ＨＣｌと反応させるか；

または
（Ｅ）適当な触媒の存在下において、Ｒ^１がフルオロ、クロロ、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３を表し、Ｒ^４がハロを表す、式ＸＸＩＩの化合物を、水素化反応に付す；

ことを含む、方法。
Ｒ^１がハロ、ＣＦ_３またはＯＣＦ_３を表す、式ＩＩの化合物の調製方法であって、適当な条件下で、式ＸＸＩＶの化合物を還元的開環に付し、次いで、中間体エナミンを環化することによる、方法。
式ＸＸＩＶの化合物が、式ＸＸＶの化合物をアシル化することによって調製される、請求項１７記載の方法。