TW200817331A - Novel heterocyclic compounds - Google Patents

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200817331 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明係關於雜環化合物及其於化療的用途。更明確 地說，本發明係涉及某些4_吡啶酮（4-pyridone/4-吡啶酮 (4-pyddinone))衍生物、其製造方法、其藥學調配物及其於 某些寄生蟲感染（例如瘧疾’且尤其是被惡性瘧原蟲 (PJasmodiumfalciparum)^ 染）之化療的用途。 【先前技術】 發明背景 寄生性原蟲感染是多種具醫學與獸醫重要性的疾病的 原因，該等疾病包括人類的瘧疾及鳥類、魚類與哺乳動物 的各種球蟲症。其中許多疾病對宿主有生命威脅且對畜牧 業造成相當大的經濟損失，例如艾美球蟲屬CE7mer/a)、泰 勒A屬（Theileria)、焦螽屬（Babesia)、隱胞子轰屬 (Cryptosporidium)、弓義屬（Toxoplasma)(例如布氏弓美 {Toxoplasma brucei)—非洲睡目民病與枯西氏弓蟲 crwz/)—夏格氏症（Chagas disease))及瘧原蟲 屬（例如惡性瘧原蟲），以及鞭毛綱(Mastigophora)，例如利 什哭原蟲(例如杜氏利什曼原蟲 如⑽v⑽〇)。另一種越來越受到關注的寄生性生物是肺囊蟲 (P狀謂ocj；沿，肺囊蟲可於免疫功能缺失或免疫功 4 4200817331 能降低的宿主一包括該等感染HIV者一造成經常致命的肺 炎。 癔疾是開發中世界的重大疾病問題之一。毒性最強的 人類致瘧疾寄生蟲是寄生蟲惡性瘧原蟲，其為每年數億起 瘧疾個案的原因且據認為每年造成超過一百萬人死亡，

Breman，J· G.r et al·，（2001) Am· Trop· Med· Hyg· 64, 1-11。 瘧疾治療所遭遇到的一個問題是寄生蟲建立了對現有藥 物的抗藥性。因此，對發展新的抗瘧疾藥物係有需求。 一群具有抗球蟲活性的3,5-二自基-2,6-二烷基_4_吡啶 醇衍生物（‘吸^定酮的互變異構形式）係描述於美國專利 第 3,206,358 號。 歐洲專利申請案第123239號揭示前述4-吡啶醇衍生 物與彳几原蟲奈螺一譬如抗癔疾萘醌一呈增效比例的組合。 PCT專利申請案號WO 91/13873 A1揭示了一類展現 抗原蟲（尤其是抗瘧疾寄生蟲惡性瘧原蟲）、及艾美球蟲 屬和可生性生物肺囊蟲活性的比咬酮衍生物。已發現根 據本發明之化合物—大致揭示於W〇 91/13873 A1且具有 特定取代模式〜係展現超越該等明確揭示於W0 91/13873 A1之化合物的經改良特性。 【發明内容】 發明概要 本發明係指涉某些4-吡啶酮衍生物、其製造方法、包 6 200817331 含該類化合物的藥學組成物及其於某些寄生蟲感染（例如 瘧疾，且尤其是被惡性瘧原蟲感染）之化療的用途。 發明詳細說明 本發明係提供式I化合物：

5 R1代表鹵基、CF3或OCF3 ; 10 15 R4代表鹵基； R2與R3其中一者代表甲基且另一者代表_(CH2)nOH或 -HC=N-OR5 ; R5代表Η或-CrC4烷基； η代表1-4 ; 或其藥學上可接受的衍生物。 用詞與定義 如本案所使用者，作為基團或基團一部分的「烷基」 一詞係指直鏈或支鏈飽和烴基團，其含有指定的碳原子數 目；該類基團的例子包括曱基、乙基、丙基、異丙基、正 丁基、二級丁基、異丁基與三級丁基及類似者。 如本案所使用者，「鹵基」係指氟基、氯基、>臭基或峨 20 200817331 基。 人物本ί所况明的本發明所有態樣及具體例係關於式i化 合物，除非另有指明。 化 浐中表位於苯基環任何位置的取代基。在本發明-熊 “另於苯基環間位或對位位置的取代基。在i 月另—祕中，Rl代表位於苯基環對餘置的取代基。 在本發明一態樣中 i 在本發明另-態樣中，RI代:;C1、F、CF3或0CF3。 發明又-態樣中，R1代表^ /、阳或0❿。在本 態樣中，表⑽3 3或0❿。在本發明又再一 在本發明一態樣中，R4技矣p斗、η . 態樣中，R4代表C1。代表仏或…在本發明另- =發明-態樣中，r2# r3其中一者代 15 在另一態樣中，R、R3其中-者代 衣1f基且另一者代表-HON-OR5。 =本發m樣中，r2代表甲基且r3絲偶咖 ^hC=n-OR。在本發明另—態樣中，r2代表^基且r3 代表-(CH^nOH。 在本發明-態樣中，r3代表甲基且 在本發明另—態樣中，r3代表甲基且R2 代表-(CH2)nOH。 在本發明一態樣中，R5代表H或甲基。 8 20 200817331 在本發明一態樣中’n代表丨或3。在本發明又一離樣 中，η代表1。 “ •5 15 任何一次發生於式I、或其任何子式内的任何官能基 或其上取代基的意義係獨立於其意義、或任何他次發生之 任何其他官能基或取代基的意義，除非另有述明。雜理 據本案上述之本發明不同態樣之 在本發明一態樣中，提供有— 物 :受的衍生物’一物係選自於 3 -氣基-6-(經基甲基)-2-甲義 基]苯基}氧基)苯基]-4(1Η)-__ ; 4-({H(三氟甲基）氧 3 -氣基-6-(經基甲基甲展$ 基]苯基}氧基)苯基]-4(1Ηρ比,定_ ; 4.[(二氟曱基）氧 3 -氯基-2-(經基甲基)-6-甲美 基]苯基}氧基)苯基]-4(1//>吧.定_ ; 4_({4_[(二氣甲基）氧 3-氯基-2-(羥基曱基外曱基_5 氧基}苯基)-4(1//)-錢酮； （-氣甲基)本基] 5-氯基_6_曱基_4-g同基-3-丨 氧基)苯基]-1，4·:氳·2⑽曱低氟甲基)氧基]苯基} 5_氯基_6_甲基_4·膝3仏叫 氧基）苯基]-1，4-二氬-2-吡啶甲醛_〇_甲肟· ’年」+丞} 於3:氣基-6-甲一基-4-酉同基:Η4_({Μ(:氣甲基）氧基]笨旬 氧基）本基]-1，4-一氫-2-0比°定曱駿聘· ^ Q 及 20 200817331 3-氯基-6-(3-羥基丙基)_2_甲基-5-[4-({4-[(三氟甲基)氧 基]本基}氧基）苯基]_4(1//)_吼咬酮。 如本案所使用者，「藥學上可接受的衍生物」一詞意指 任何藥學上可接受的鹽、溶劑合物、或前驅藥，譬如式I •5 化合物的酯或胺基甲酸酯，其於投藥至受藥者後能夠立即 . (直接或非直接）提供式I化合物、或其活性代謝物或殘 基。該類衍生物係該等具本領域技術者不經過度實驗即能 識別的。然而’可參考 Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1： Principles and Practice 10 的教示，其係以參照教示該類衍生物之範圍的方式併入本 案。在本發明一態樣中，藥學上可接受的衍生物為鹽、溶 劑合物、酯及胺基甲酸酯。在本發明另一態樣中，藥學上 可接受的衍生物為鹽、溶劑合物及酯。在又一態樣中，藥 學上可接受的衍生物為鹽及溶劑合物。在再又一態樣中， 15 樂學上可接受的衍生物為鹽。在一態樣中，位於吼咬酮環 的氮之樂學上可接受的衍生物包括烧基與 -OCCCOCu烷基。在另一態樣中，當R2或R3為_(CH2)n〇H 時，R2或R3的OH基團之藥學上可接受的衍生物包括 •CKCCOCu 烷基（舉例來說，-〇(c〇)ch3)及-〇(co)n(c14 20 烧基)-Ci·2烧基-N+H2(C1-6烷基）。在又一態樣中，4-。比啶醇 互變異構形式的羥基基團之藥學上可接受的衍生物包括 -0(C0)Ci_6 烧基（舉例來說 ’ _〇(c〇)CH3 )及4 烧基)-Ci_2烧基-N H2(Ci_6烧基）。 式I化合物之酯可於人體的活體内環境下水解。適宜 200817331 的藥學上可接受之活體内可水解酯基團包括該等輕易於 人體内裂解而剩下母酸或其鹽者。酯可使用涉及和對應酸 反應之本領域習知方法形成於式I化合物的羥基基團 (OH)。舉例來說，酯可為Cw烷基酯，其中烷基係如本案 .5 所定義者，譬如甲酯、乙酯及類似者。 . 可理解到根據式I之化合物的某些藥學上可接受的鹽 可被製備，因為本發明化合物係略呈兩性。的確，在本發 明某些具體例中，根據式I之化合物的某些藥學上可接受 的鹽可能比個別游離鹼或游離酸更受到偏好，因為該類鹽 10 賦予分子更大的安定性或溶解度，藉此有助於調配成劑 型。本發明之化合物亦可以藥學上可接受的鹽投予。因 此，本發明又指涉根據式I之化合物的某些藥學上可接受 的鹽。 如本案所使用者，「藥學上可接受的鹽」一詞係指保留 15 標的化合物之所欲生物活性並顯現最小非所欲毒理學效 應的鹽。為回顧適宜的鹽，請參閱Berge et al，J. Pharm. Sci.， 1977, 66, 1-19。「藥學上可接受的鹽」一詞包括藥學上可接 受的酸式加成鹽和藥學上可接受的鹼式加成鹽。該等藥學 上可接受的鹽可在化合物最終單離與純化期間於原位製 20 備或個別使呈游離酸或游離鹼形式的經純化化合物分別 和適宜鹼或酸反應來製備。鹽可自溶液沈殿並由過滤收集 或可藉抽乾溶劑回收。 在某些具體例中，根據式I之化合物可含有酸性官能 π 200817331 基且於是能藉由以適宜的鹼處理形成藥學上可接受的鹼 式加成鹽。藥學上可接受的鹼式加成鹽可藉由以下形成： 使式I化合物和適宜的強無機驗視情況在適宜溶劑，例如 有機溶液中反應以生成鹼式加成鹽，其可藉由，舉例來 .5 說，結晶與過濾單離。藥學上可接受的鹼式鹽包括藥學上 _ 可接受的金屬鹽，舉例來說，藥學上可接受的鹼金屬或鹼 土金屬鹽，例如氫氧化納、鉀、链。 在某些具體例中，根據式I之化合物可含有鹼性官能 基且於是能藉由以適宜的酸處理形成藥學上可接受的酸 10 式加成鹽。藥學上可接受的酸式加成鹽可藉由以下形成： 使式I化合物和適宜的強無機酸或有機酸（例如氫漠酸、 氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸、對甲苯磺酸、苯磺 酸、曱石黃酸、乙績酸、2-羧基乙石黃酸、萘石黃酸，譬如2-萘 石黃酸）視情況在適宜溶劑，例如有機溶液中反應以生成 15 鹽，其通常藉由，舉例來說，結晶與過濾單離。藥學上可 接受的酸式加成鹽包括氳漠酸鹽、氫氯酸鹽、氫峨酸鹽、 硫酸鹽、二硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽、對甲苯 磺酸鹽、苯磺酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸 鹽或萘磺酸（譬如2-萘磺酸）鹽。在一具體例中，式I化 20 合物之藥學上可接受的酸式加成鹽為強酸鹽，舉例來說， 氫溴酸鹽、氫氣酸鹽、氫織酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、過氯 酸鹽、磷酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽。 本發明於其範疇内包括式I化合物之鹽的所有可能化 學計量與非化學計量形式。 12 200817331 如本案所使用者，「本發明之多個化合物」一詞意指根 據式I之化合物及其藥學上可接受的衍生物。「本發明之一 化合物」意指上文所定義的本發明之化合物當中任何一 者0 *5 本發明之化合物可以固態或液態存在，該二者均包括 . 在本發明内。在固體狀態中，本發明之化合物可以非晶材 料或結晶形式、或以其混合物存在。可理解到本發明化合 物之藥學上可接受的溶劑合物可因溶劑分子於結晶期間 併入晶格内而形成。溶劑合物可包含非水性溶劑，例如乙 1〇 醇、異丙醇 '二甲亞砜(DMSO)、乙酸、乙醇胺及乙酸乙 酯，或其可包含水作為併入晶格内的溶劑。其中水為併入 晶格内的溶劑之溶劑合物通常被稱為「水合物」。本發明 包括所有該類溶劑合物。 可理解到本發明之化合物可以不同互變異構形式存 15 在。尤其，式I化合物可以如下列般的4-吡啶醇互變異構 形式存在：

Η 20 式I化合物所有可能的互變異構形式係包含於本發明 範疇内。在本發明一態樣中，提供有呈4-吼啶酮互變異構 形式的式I化合物。在本發明另一態樣中，提供有呈4-吡 啶醇互變異構形式的式I化合物。在本發明又一態樣中， 13 200817331 有壬l定㈣和4_处3定醇互變 齡物。在本發明又另―態财，式1化合物 與4♦定醇互變異構戦混合㈣平==的4,嗣 •5 10 15 又可理解到含有雙鍵—舉例來說 化合物可以就對於雙鍵之幾何而言的E與 物存在。該混合物可含有等量的E與Z|構物^合 物可含有Z或E異構物的超量物。本發日=^= 亥混合 對於各雙鍵之個職的E與Z幾何異構細彡^在其 太恭ΐΓί解到以多晶體、鏡像異構物及其混合物存在之 本毛月化a物皆包含於本發明範疇内。 …某些本發明化合物可具有經改良的藥動學數據（譬如 该等化合物可具有較佳的口服生體利祕，或該等化合物 可展現經改良的口腔接觸性）。 根據本發明另一態樣，提供有式〗化合物或其藥學上 可接受的衍生物用於人類或獸醫醫療的用途。 本發明化合物可用於治療某些寄生蟲感染，例如瘧疾 可生蟲惡性癔原蟲、艾美球蟲屬、肺囊蟲、枯西氏錐蟲 {Trypanosoma cruzi) ^ ^ ^(Trypanosoma brucei)^^ 氏利什曼原蟲造成的寄生性原蟲感染。尤其，本發明化合 物可用於治療惡性癔原蟲感染。因此，本發明係指涉治療 該類病況的方法。 在本發明一態樣中，提供有式I化合物或其藥學上可 接受的衍生物，其係用於療法，舉例來說，寄生性原蟲感 14 20 200817331 染，例如瘧疾，舉例來說，被惡性瘧原蟲感染的治療。 在本發明另一態樣中，提供有式〗化合物或其藥學上 可接受的衍生物用於製造供治療寄生性原蟲感染（例如瘧 疾，舉例來說，惡性瘧原蟲感染所造成的病況）之醫藥品 的用途。 在本發明另一態樣中，提供有—種治療受寄生性原蟲 感染，例如餘’舉财說，被紐麵蟲錢所苦的人 類或動物個體的方法，财法包含將有效量之式τ化合物 或其藥學上可接受的衍生物、或包含式Σ化合物或其藥學 上可接X的何生物的藥學組成物投予該人誠動物個體。 本發明之治療方法係包含將安全暨有效量的根據式工 之化合物或其藥學上可接受的衍生物投予對其有所需求 的病患。 如本案所使用者，「治療」意指：⑴改善或預防所治 療病況或所轉病況的—或多個生物表徵；⑺干預⑻導致 所治療病況或為所治療病況之原因的生物連鎖反鹿中 "：或多健或⑻所治療航的—或多個生物表徵Γ或(3) 緩解-或多個和所治療病況有關的症狀或效應。熟習此藝 者將理解到「預防」不是個絕對用詞。在醫華中，「預防 =解制旨_之_性好，以實f上使航或其生物 、被的嚴重性減小、或延遲該病況或其生物表徵的起始。 …^案所使用者，「安全暨有效量」意指在可靠的醫學 判斷可以内’足以明顯引致欲治療病況正向變化但多句低 15 200817331 以避免嚴重副作用（呈合理的好處/危險比例）的化合物份 量。本發明化合物的安全暨有效量將隨著所選的特定化合 物（譬如視化合物的效力、功效、與半衰期而定）；所選 的投藥途徑；感染及/或所治療病況的本質；感染及/或所 5 治療病況的嚴重性；所治療病患的年紀、身材大小、體重、 . 及體能狀況；欲治療病患的病歷記錄；治療長短；並行療 法的本質；所欲治療效果；以及類似因素而改變，但熟習 此藝者可循慣例決定。 如本案所使用者，「病患」係指人類或其他動物。 10 本發明化合物可藉由任何適宜投藥途徑投予，包括全 身性投藥。全身性投藥包括口服、非經腸投藥、穿皮投藥、 直腸投藥、及藉由吸入投藥。非經腸投藥係指除腸内、穿 皮、或吸入以外的投藥途徑，且通常藉由注射或輸注。非 經腸投藥包括靜脈内、肌肉内、及皮下注射或輸注。吸入 15 係指投藥至病患肺部，無論經口或經鼻腔通道吸入。局部 投藥包括經皮塗覆至皮膚與眼内、口腔内（譬如舌下）、 直腸、陰道内、及鼻内投藥。 本發明之化合物可僅投予一次，或根據其中若干劑藥 係於一段既定時間期内以不同時間間隔投予之給藥方案 20 投予。舉例來說，給藥可每日投予一、二、三或四次。給 藥可投予直到達到所欲治療效果為止或無限以維持所欲 治療效果。劑量亦會根據所欲治療本質而改變，其中「治 療」係如本案下文所定義者，舉例來說，和預防所治療病 16 200817331 況相比，較大劑量的化合物可用於改善。本發明化合物的 適宜給藥方案係取決於該化合物的藥動學特性，例如吸 收、分佈、與半衰期，該等可由熟習此藝者測定。此外， 本發明化合物的適宜給藥方案一包括該方案投予的時間長 •5 短一係取決於化合物投藥途徑、取決於所治療的病況、所 . 治療病況的嚴重性、所治療病患的年紀及體能狀況、欲治 療病患的病歷記錄、並行療法的本質、所欲治療效果以及 落於熟習此藝者的知識與專門技術之内的類似因素。該類 熟習此藝者又可理解到適宜的給藥方案可能需要依照個 10 別病患對給藥方案的反應或一段時間後隨著個別病患的 需求變化做調整。亦可理解到本發明化合物係和本案下文 所進一步討論的一或多種額外活性治療藥劑合併投予，本 發明化合物的給藥方案亦可視需要根據該一或多種額外 活性治療藥劑的本質與份量改變。 15 典型的每日劑量可取決於所選擇的特定投藥途徑而改 變。供口服投藥的典型每日劑量係介於約0.01至約25毫 克/公斤，在一具體例中係約0.1至約14毫克/公斤。供非 經腸投藥的典型每日劑量係介於約0.001至約10毫克/公 斤；在一具體例中係約0.01至約6毫克/公斤。在一具體 2〇 例中，化合物的每日給藥範圍為每日100-1000毫克。 式I化合物亦可和其他活性治療藥劑合併投予。本發 明於是在又一態樣中提供包含式I化合物或其藥學上可接 受的衍生物連同又一活性治療藥劑的組合。當式I化合物 或其藥學上可接受的衍生物係和對相同疾病狀態有活性 17 200817331 的第二活性、/台療‘別合併使用時，各化合物的劑量可能和 該化合物單獨使用時的劑量不同。該等具本領域技術者將 可輕易暸解適當的劑量。可理解到本發明之化合物用於治 療的所需份量將隨著所治療病況的本質及病患的年紀與 狀況改變I最終由主事醫師或獸醫自行斟酌。 - 本發明之化合物可單獨使用或和一或多種額外活性治 療藥劑（例如其他抗寄生蟲藥，舉例來說，抗癔疾藥）合 併投予。. 該類其他活性治療樂劑包括抗癔疾藥，例如葉酸類（鐾 ίο 如氣奎寧（chloroquine)、美爾奎寧（mefloquine)、伯胺奎寧 (primaquine)、乙嘧唆(pyrimethamine)、奎寧（quinine)、青 蒿素（artemisinin)、鹵泛群（halofantrine)、去氧羥四環素 (doxycycline)、阿莫奎寧（am〇diqUine)、阿托伐醌 (atovaquone)、特諾奎寧（tafenoquine))以及抗葉酸類（譬 15 如胺本石風（daPsone)、普羅苦亞呢（proguanil)、石黃胺多辛 (sulfadoxine)、乙口治。定、氯環氯脈（chi〇rCyCi〇guanii)、環氯 胍（cycloguanil))。 上文所指的組合可合宜地以藥學調配物的形式呈現以 供使用且於是包含上文所定義之組合連同藥學上可接受 10 的載劑及/或賦形劑的藥學調配物係包含本發明又一態 樣。該樣組合的個別成分可藉由任何合宜途徑以分別或合 併的藥學調配物連續或同時地投予。 當投藥為連續時，可先投予本發明之化合物或該一或 18 200817331 多種額外活性治療藥劑。當投藥為同時時，該組合可以相 同或不同藥學組成物投予。當合併於同一調配物時，可理 解到本發明之化合物與該一或多種額外活性治療藥劑必 '5 10 15 須安定且和彼此及調配物中的其他成分相容。當分開調配 時’本發明之化合物與該一或多種額外活性治療藥劑可人 宜地以本領域中所習知用於該類化合物的方式以任何人 宜調配物提供。 ° 組成物 个啜明之化合物通常會，但不一定，在投藥至病患前 先調配成藥學組成物。在一態樣中，本發明係指涉包^ 發明之化合物的藥學組成物。在另一態樣中，本發明係 :包含本發明之化合物及一或多種藥學上可接受的栽； 及/或賦形劑的藥學組成物。 ^ 該載織/㈣形劑在和調配㈣其他成分相容 危吾其接受者方面必須是「可接受的」。 -安組成物可製備並包裝成批量形式，发中 包裝成單位劑型’其中各個物二：可製備並 學組成物通常含有約時，本發明的藥 毫克至約5G毫克的本發合物毛。’在另—態樣中，〇」 本發明的藥學組成物通常含有本發明的—化合物。秋 20 200817331 而’在某些具體例中，本發明的藥學組成物含有不止 本發明化合物。舉例來說，在某些具體财，本發 學組成物含有兩個本發明化合物。此外，本發 电 成物可視情況又包含—❹種額外活性治療化:= 明的藥學組成物通常含有不止—«學上可接受的= 劑三然而’在某些具體例巾，本發_藥學組成物含 種樂學上可接雙的賦形劑。 藥學=案所使用者，「藥學上可接受的」—詞意指適用於 ^本之化合物及藥學上可接受的賦形劑或賦形劑通 吊调配成剌於藉由所欲投藥途徑投藥至病患 j ，說^1型包括該等適用於⑴口服投藥，例如錠劑、Ξ 襄、膠囊狀錠劑、藥丸、藥片、粉末、糖漿、酏劑、縣^ 液、溶液、乳劑、小袋、乃丨4 ^ ^予 15

& 、r r 、匕，（2)非經腸投藥，例如I 困^液、懸㈣、及復原用粉末；（3)穿皮投藥，例; :片：(4)直腸投藥:例如检劑;⑺吸入，例如霧化劑與、二 膏、喷霧劑、泡洙、及凝膠礼相軟賞、樂水、溶液、糊 而右=且的7^千上可接又的1^形劑將取決於所選特定劑型 =:=。此外’適宜的藥學上可接受的賦形劑可因其 学上可接文的賦开> 劑可因意 而被挑選。某此藥學上可接a且於生產均一劑型的能力 镇笑的賦形劑可因其有助於生產 20 200817331 。某些藥學上可接受的賦形劑可因其— 有助於將本發明的化合物或多個化合物 或部位攜帶或運送至身體的另一器官、 •5 安定劑型而被挑選 一經投予至病患〜 從身體的一器官、 或部位而被挑選。 病患遵囑性的能力 某些樂學上可接受的賦形劑可因其增加 而被挑選。 曰 劑：=可接受的賦形劑包括下列種類的職形 >丨a > …奋劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、加唆 10 二=未d、著色劑、抗結塊劑、持濕劑、螫合劑、塑化 刈」曰!几氧化劑、防腐劑、安定劑、表面活性劑、 及緩衝劑。熟習此藝者將理解到某些藥學上可接受的賦形 ^視夕夕賦形劑存在於調配物内及何種其他成分存在於 調配物内而定—可提供不止—項功能且可提供替代性功 15 熟習此藝者係擁有能使其選擇用於本發明之適當份量 的藥學上可接受的適宜賦形劑的本領域知識與技術。此 外’熟習此藝者可取得許多描述藥學上可接受的賦形劑並 有盈於選擇藥學上可接受的適宜賦形劑的資源。例子包括 Remington^ Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、以及 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press) o 21 20 200817331 本發明的藥學組成物係使用該等具本領域技術者所習 知的技術與方法製備。本領域所普遍使用的若干方法係描 述於 Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing

Company) 〇 在一態樣中，本發明係指涉固態或液態口服劑型，例 如液體、錠劑、口含錠或膠囊，其包含安全暨有效量的本 發明化合物及載劑。載劑可呈稀釋劑或填充劑形式。適宜 的稀釋劑與填充劑一般包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、 山梨糖醇、澱粉（譬如玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、及預糊化 澱粉）、纖維素及其衍生物（譬如微晶纖維素）、硫酸鈣、 及磷酸氫鈣。液態劑型一般係由化合物或藥學上可接受的 衍生物溶於液態載劑，舉例來說，乙醇、橄欖油、甘油、 葡萄糖（糖蒙）或水（譬如添加有加味劑、懸浮劑、或著 色劑）的懸浮液或溶液所構成。當組成物呈錠劑或口含錠 A式日守，可使用任何例行用來製備固態調配物的藥學載 劑。該類載劑的例子包括硬脂酸鎂、白土、滑石、明膠、 阿拉伯膠、硬脂酸、澱粉、乳糖及蔗糖。當組成物呈膠囊 形式時，任何例行封裝係適宜的，舉例來說，使用前述載 劑或半固體，譬如癸酸單二甘油酯、GelucireTM與 Labrasol™、或硬膠囊殼，譬如明膠。當組成物呈軟殼膠 囊（譬如明膠）形式時，任何例行用來製備分散液或懸浮 液的樂學載劑一舉例來說，水性樹膠或油一可列入考慮且 可併入軟膠囊殼内。 口服固悲劑型又可包含呈黏結劑形式的賦形劑。適宜 200817331 的黏結劑包括澱粉（譬如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、及預糊 化澱粉）、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、黃蓍膠、古 亞膠、聚乙浠吼17各烧酮(povidone)、與纖維素及其衍生物（譬 如微晶纖維素）。口服固態劑型又可包含呈崩解劑形式的 •5 賦形劑。適宜的崩解劑包括交聯聚乙烯吼咯烷酮、羧曱基 一 澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素、藻酸、及羧甲基纖維素鈉。 口服固態劑型又可包含呈潤滑劑形式的賦形劑。適宜的潤 滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、及滑石。 本發明又有提供製備藥學組成物的方法，該方法包含 10 將至少一式I化合物或其藥學上可接受的衍生物和藥學上 可接受的載劑及/或賦形劑相互混合。 供口服投藥的製劑可適宜地調配，以產生活性化合物 的經控制/經延長釋放作用。 縮寫 15 在說明本發明時，化學元素係根據元素週期表標識。 本案所使用的縮寫與代號係根據該等具化學領域技術者 使用該類縮寫與代號的普通用法。下列縮寫係用於本案：

AcOEt、EtOAc 乙酸乙酯 approx. 大約 巴 1 xl05 Pa (帕） 鹽水 飽和氯化納水溶液 n-BuLi 正丁基裡 23 200817331 t-BuOMe 三級丁基甲基醚 cat· ref· 目錄編號 CDC13 氘代氯仿 CD3OD 氘代曱醇 cone. 濃 cpm 每分鐘計數（放射性單位） DCM 二氯曱烷 DIB AH 二異丁基氫化鋁 DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞砜 DMSO-d6 氘代二曱亞颯 ES MS 電喷灑質譜技術 EtOH 乙醇 h (多個）小時 人類血清AB 獲自人類AB血型的血清 HEPES 4 - (2-經基乙基)1°底1:1井-1 -乙石黃酸 HPLC 高效液相層析 HT 次黃嘌呤 HT補充品 0· 15 mM次黃嗓吟與24 μΜ胸腺口密 啶，（GIBCO™ c加· re/·· 41065) 24 200817331 不完全捐血 用於研究之少於450毫升的血液體積 L (數）公升 LDA 二異丙醯胺鋰 MeOH 曱醇 min. (數）分鐘 NaTaurochol. 牛膽酸鈉 NBS N-溴基琥珀醯亞胺 NCS N-氯基琥珀醯亞胺 NMP N-甲基_吡咯烷酮 NMR 核磁共振光譜 Pa 帕（壓力的SI單位：米―1·公斤·秒~2 PRBCs 被寄生的紅血球細胞 pH 氮離子濃度的_L〇gi〇 RBCs 紅血球細胞 TBDMS 三級丁基二甲基碎烧基 TBDPS 三級丁基二苯基矽烷基 TCCA 三氯異三聚氰酸 TMHD 2,2,6,6-四甲基-庚烷-3,5-二酮 RPMI 洛斯威爾公園紀念研究所培養基$ * (Roswell Park Memorial Institute medium ) 25 200817331 THF 四氳咬喃 v/v 體積比例 w/w 重量比例，譬如重量百分比 (關於此培養基的細節，請參閱Divo, A.A.，et al., Nutritional requirements of Plasmodium falciparum in culture. I. Exogenously supplied dialyzable components necessary for continuous growth· J Protozool，1985. 32(1): p· 5 59-64)° 化合物製備 用於合成式I化合物的一般流程係說明於反應方案 1-24並例示於實施例。

在通篇說明書中，通式係以羅馬數字I、ΙΓ、III、IV 等等命名。式I化合物的亞群係定義為Ia、:[b、Ic、Id及 Ie ;其他化學式的亞群以類似方式表示。 式la化合物（其為式I化合物，其中Ri代表鹵基、 CF3或〇cf3 ; R4代表鹵基；R2代表_CH2〇H;且r3代表曱 基）了根據反應方案1猎由使II和適當鹵化劑（例如鹵基 玻涵酿亞胺(NBS、NCS)、三氣異三聚氰酸(TCCA)或溴） 於適宜的溶劑一例如二氣甲烷與曱醇的混合物中反應而由 26 200817331 式11化合物（其中R1代表鹵基、cf3或〇cf3)製備。

Η 反應方案1 气化合物可根據反應方案2藉由，舉例來說，在气

、存在下、適宜於壓力與高溫，舉例來說， I

與 160οΓ > 、 L ’二 〈下、於適宜溶劑，例如EtOH或MeOH中的胺 解作用並同時去掉保護基PG而由式III化合物（其中y 代表氟基、氯基、Ch或OCF3且PG為具立體阻礙的羥基 保護基，舉例來說，TBDMS或TBDPS)製備。 二土

反應方案2 15 式III化合物可根據反應方案3使用式Iv化合物 中 1 PG係如為式ΠΙ所定義者）與式v之堋酸化合物（其^ R ^ ^ > CF3 OCF3) ^ ^ ^ ^ ^ 應衣備。式IV化合物可和V於適當溶劑，例如甲笨 醇、DMF或其混合物中、在驗（例如碳酸納或碳酸=

適且鈀催化劑的存在下、於，舉例來說，5〇。〇與1〇〇〇C 間的溫度加熱。在一態樣中，鈀催化劑為 f之 又1 一本膦）氯化 27 20 200817331 鈀（ιι) 〇

5 反應方案3 式IV化合物可根據反應方案4藉由在適宜溶劑，例如 二甲基曱醯胺中、在適宜鹼（例如碳酸鈉或鉀）的存在下、 以溫和的三氟曱基磺化劑處理VI而由式VI化合物（其中 PG係如為式III所定義者）製備。在一態樣中，三氟甲基 10 石黃化齊彳為N-苯基-二鼠曱基石黃酿亞胺。

反應方案4 15 式VI化合物可根據反應方案5藉由VII的選擇性去保 護反應移除PG!而由式VII化合物（其中PG係如為式III 所定義者，且PGi為異於PG的羥基保護基）製備。舉例 來說，當PGi為苯甲基時，去保護作用可在適宜催化劑， 舉例來說，鈀/炭的存在下、於適宜的溶劑，例如乙酸乙酯 2〇 中使用氫化反應進行。 28

VI 200817331

運搽性去保獲

反應方案5 式,11化合物可根據反應方案6藉由以適宜的保護基 PG保護式VIII的縣基團的反應由式vm化合物（其中 PGl係如為式VI1所定義者）製備。舉例來說，當保護基 PG為TBDMS時’式VIII化合物可在鹼（譬如咪哇）的 存在下、於適宜溶劑，例如DMF中以TBDMSC1處理。 Ο η

10 反應方案6 式VIII化合物可根據反應方案7由式ιχ化合物製備。 化合物IX可在適宜鹼（例如氫氧化鈉水溶液）的存在下 以甲酸處理，然後使所得中間產物進行保護反應，以引進

PGi \舉例來說’當pGi為苯曱基時，中間產物可在適宜 催化劑’例如四^^丁基溴化銨的存在下以氯化苯或溴化苯 處理。

/OH ^|HQhO% ..外 Λ，、- ........................ ιχ 2>保獲

反應方案7 式ΙΧ化合物可根據反應方案8藉由使IX和鋅在濃HC1 的存在下、於適宜的溶劑，例如水中、於舉例來說，5〇γ 29 20 200817331 與90QC之間的高溫下反應而由式X化合物製備。

反應方案8 式X化合物可根據反應方案9藉由使式XI化合物和 氯化劑，例如亞硫醯氯（S0C12)或磷醯氯(P0C13)反應來製 備0 10

SOCI,

反應方案9 15 式V硼酸可根據反應方案10藉由在硼酸三異丙酯的 存在下、於適宜溶劑，例如THF中、於-60QC與-78°C之 間以適宜鹼（例如n-BuLi)處理XII，接著以舉例來說， 6N HC1進行的酸水解而由式XII化合物（其中R1代表氟 基、氯基、CF3或OCF3)製備。

丨........... . .>：.；.； ,·.>·>»»·.. 幻统水解 I | ' i ή

HO V 反應方案10 式XI化合物可根據反應方案11藉由式XIII之4-溴基 30 20 200817331 驗化合物（市面上可購得）與式χιν之碘苯基化合物（市 面上亦可購得）之間的烏曼偶合反應（Ullman coupling)製 備’其中R1代表氟基、氯基、CF3或〇cf3。化合物XIII 可’舉例來说’根據說明於Ley v. S. and Thomas A. W.， -5 (2003) Angew. Chem· Int· Ed· 42，5400-5449 中的流程和 XIV在銅（I)鹽，例如氯化銅⑴與鹼，例如碳酸鉋及添加劑， 例如2,2,6,6—四甲基-庚烷-3,5-二酮(TMHD)的存在下、於適 宜溶劑’例如N-甲基-吼咯烷酮（NMP)中、於例如80°C 與110QC之間的高溫下反應。 10 OH丨 + ii J XII ί

铜⑴势

反應方案11 15 式lb化合物（其為式I化合物，其中R1代表氟基、氯基， CF3或OCF3; R4代表鹵基；r2代表曱基；且R3代表_CH2〇h) 可根據反應方案12藉由於適宜溶劑，例如二氯曱烷與甲醇的 混合物中使XV和適當鹵化劑，例如鹵基破拍酿亞胺(NBS、 NCS)、三氯異三聚氰酸(tcCA)或溴反應而由式XV化合物 (其中R1代表氟基、氯基、CF3或〇CF3)製備。

R1 反應方案12 31 20 200817331 式XV化合物可根據反應方案13藉由於適宜溶劑，例 如乙醇或甲醇中、於壓力下適度加熱、視情況在微波輻射 的存在下以氨水處理化合物XV而由式XVI化合物（其中 R1代表氟基、氯基、CF3或OCF3)製備。在一態樣中，該 反應係於鋼製反應器中以高溫進行，歷時lh與8h之間。 在另一態樣中，該反應係於微波爐中以高溫進行，歷時譬 如30-90分鐘。 10

NH., iac)

反應方案13 15 式XV化合物可根據反應方案14使用式XVII化合物 與式V之硼酸化合物之間的鈐木交聯偶合反應來製備，其 中R1代表氟基、氯基、cf3或OCF3。式IV化合物可和V 於適當溶劑，例如甲苯、乙醇、DMF或其混合物中、在鹼 (例如竣酸納或碳酸鉀）及適宜把催化劑的存在下於舉例 來說，50QC與100QC之間的溫度加熱。在一態樣中，鈀催 化劑為雙(三苯膦）氣化鈀(II)。

反應方案14 32 20 200817331 *5 式XVII化合物可根據反應方案15藉由於適宜溶劑， 例如二甲基曱醯胺中、在適宜鹼（例如碳酸鈉或鉀）的存 在下以溫和的三氟曱基磺化劑處理XVII而由式XVIII化 合物製備。在一態樣中，三氟甲基磺化劑為N-苯基-三氟 甲基磺醢亞胺。 〇

Ο" XH

XV1M 工鼠¥基磺化

SO, XVN 反應方案15 10 x5 式XVIII化合物可根據反應方案16藉由在濃HC1的存 在下、於適宜溶劑，例如水中、於舉例來說，50QC與90°C 之間的高溫下使XVIII和鋅反應而由式XIX化合物製備。

〇

0，’'CHT

^ XVUI 反應方案16 式XIX化合物可根據反應方案17由式X化合物製 備。化合物XIX可在適宜驗（例如氫氧化納水溶液）的存 在下以曱醛處理。 0

0H 丨「 r HCHO 驗： i ： ：： ]： -----.......... '一· H0、、」 ΗΟ

U X 反應方案Π 式Ic化合物（其為式I化合物，其中W代表鹵基、 33 20 200817331

CF3或OCF3 ; R4代表鹵基、R2代表-HON-OR5 ;且R3代 表甲基；且R5代表H或C!_3烷基）可根據反應方案18藉 由在適宜驗（例如σ比唆）的存在下、於適宜溶劑，例如EtOH 中、於舉例來說，50QC與迴流之間的高溫下使XX和 •5 NH20R5.HC1(其中R5代表Η或CK3烷基）反應而由式XX • 化合物（其中R1代表鹵基、CF3或OCF3 ;且R4代表鹵基） 製備。

雙键的立雒化學来釦 反應方案18 式XX化合物可根據反應方案19藉由在鹼（例如三乙 胺）的存在下、於適宜溶劑，舉例來說，DMSO與DCM 的混合物中以適宜氧化劑，例如三氧化硫-吡啶錯合物處理 la之氧化反應而由式la化合物製備。

2〇 反應方案19 式Id化合物（其為式I化合物，其中R1代表鹵基、 CF3或OCF3 ; R4代表鹵基；R2代表曱基；R3代表 34 200817331 _HC==N-〇R5 ;且R5代表Η或Cl-3烷基）可根據反應方案 20藉由在適宜鹼（例如吡啶）的存在下、於適宜溶^，例 如EtOH中、於，舉例來說，就與迴後之間的高溫下使 XX；[和NH20R5.HC1 (其巾r5代表H或k烧基）反應而 5 由式XXI化合物（其中Rl代表鹵基、％或0Cf3 ;且r4 代表函基）製備。

•变键的A狻化學来知 10 反應方案20 式化合物可根據反應方案21藉由在驗（例如三 乙胺）的存在下、於適宜溶劑，舉例來說，DMSO與DCM 的混合物巾以適宜的氧化劑，例如三氧化硫_喊錯合物處 理la之氧化反應而由式Ib化合物製備。

反應方案21 式16化°物（其為式1化合物，其中R1代表氟基、氯 基、CF3或OCF3，R代表鹵基；r2代表_(CH八〇H，其中 n代表3;且R代表甲基；且R5代表烧基）可 35 20 200817331 根據反應方案22藉由在適宜催化劑，舉例來說，鈀/炭的 存在下、於適宜溶劑，例如EtOAc中將XXII氫化而由式 XXII化合物（其中R1代表氟基、氯基、CF3或OCF3 ;以 及R4代表鹵基）製備。

1 OH 反應方案22 10 式XXII化合物可根據反應方案23藉由使XXIII和 DIBAH於冷卻至，舉例來說，介於20°C與-20QC之間的適 宜溶劑，例如THF中反應而由式XXIII化合物製備，其中 R1代表氟基、CF3或OCF3;R4代表鹵基；且RY代表烷基， 舉例來說，甲基、乙基或三級丁基。此反應可產生式XXII 與Ie化合物的混合物，其於轉換成式Ie化合物前不需分 離或純化。

反應方案23 式XXIII化合物可根據反應方案24藉由於適宜溶劑， 例如DCM中使XX和（烷氧羰基伸曱基）-三苯膦 36 20 200817331

Ph3P=CHC02RY (其中RY代表烧基，舉例來說，曱基、乙 基或三級丁基）反應之威替反應（Wittig reaction)而由如同 上文所定義的式XX化合物製備。

CO.R·' 反應方案24 式I化合物（其中R1代表氟基、氯基、CF3或OCF3 ; R4代表i基；R2代表-(CH2)nOH，其中η代表2或4 ;且 ίο R3代表曱基；且R5代表Η或Cw烷基）可使用反應方案 22-24為式Ie所說明者的類似流程製備，亦即，藉由化合 物XX的威替反應，接著一舉例來說一藉由氫化作用還原 由此形成的烯。 式II化合物可另擇地根據反應方案25藉由XXIV的 s 還原性開環作用且接著，舉例來說，i)在適宜催化劑，例 如1巴/活性炭的存在下由氫促進，或ii)於適宜溶劑，例如 EtOH中使用六羰基鉬促進之中間物烯胺環化作用而由式 XXIV化合物製備，其中R1代表鹵基、CF3或OCF3。

0—N

ΌΗ XXIV 選原性開環. 9 r、 及環化 11 ，s ：. _、tPfe··

H,C N 一 Η

反應方案25 37 20 200817331 弋 a物可根據反應方案26藉由醯化反應由式 XXV化合物製備，复φ pl々主a曾 T R代表鹵基、cf3或OCF3。化合 物XXV可視情況在一田 iN，N·—兴丙胺及適宜鋰鹽，例如氯化 鋰的存在下以適宜驗f办丨上 Ό τ .. •5 斷C例如n-BuLi或LDA、或n-BuLi與 LDA的混合物）處理，接著於低溫，例如_6〇〇c至_7代、、 於適且W卜例如THF中以醯化劑，例如N_曱氧基_N_甲 基-乙醯胺或乙酸乙I旨處理。

10 反應方案26 式II化合物可由式xxv化合物獲得，而毋需單離鱼 純化式XXIV之中間化合物。 、 式XXV化合物可根據反應方案27藉由式χχνι與式v 化合物之間的偶合反應製備，其中Ri代表鹵基、CF3或 OCF3。化合物XXVI與v可在適宜催化劑，例如鈀/活性炭 或雙(二笨膦）氯化把(II)的存在下、在適宜驗（例如碳酸氫鈉 或碳酸鈉）的存在下、於適宜溶劑，例如Et0H或Et0H與 甲本的混合物中、於例如70〇C至90〇C之高溫下共同反應。 广'〆0丫、， 〜 X ν Γ' ΌΗ 〇-

…、— _............. V XXV? 'oh «化刑 瞼 反應方案27 38 20 200817331 式XXVI化合物可根據反應方案28由式χχνιι 物的碘化反應製備。化合物XXVII可在適宜催化劑，例： 二齓乙酸銀的存在下、於適宜溶劑，例如DCM中、於兴 =來說’ 30°C至60°C之高溫下以埃處理或另擇地於適二 /谷劑’例如水中、在強有機酸，例如三氟乙酸的存在下、 於舉例來說，60-70〇C之高溫下以一氣化碘處理。

V 碘化

Ch

XXVII Ο - Ν 、ΟΗ

XXVI 反應方案28 10 化合物XXVII可根據反應方案29 II由還原化合物 (市面上可購得）製備。化合物xxvm可於適宜 溶^例如EtOH巾以適宜的還原齊卜舉例來說，喊化 納處理。 \

XXVIH 選原 XXVI ί 反應方案29 對忒等具本領域技術者而言極明顯的是更多式τ化合 物I使用類似於該等上述所概示者的方法或藉由參照本案 貫施例中詳細說明的實驗流程或藉由使用類似於 该寻先珂報導於PCT專利申請案號w〇 91/13873 A1的 法製備。 。亥等具本領域技術者將理解到在製備式τ化合物或其 39 20 200817331 藥學上可接受的衍生物時，可能有必要及/或希望保護該分 子或適當中間物内的一或多個敏感基團，以防止非所欲的 副反應。根據本發明所使用的適宜保護基係該等具本領域 技術者所習知的且可以合宜方式使用。參閱，舉例來說， .5 T.W· Greene 與 P.G.M· Wilts 所著之"Protective groups in . organic synthesis”（John Wiley & sons 1991)或 PJ Kocienski 所著之"Protecting groups，，（Georg Thieme Verlag 1994)。適宜胺基保護基的例子包括醯基類保護基（譬如甲 酸基、二氟乙酸基、乙酿基）、芳族胺基曱酸醋類保護基（鐾 [〇 如苯甲基氧基羰基(Cbz)及經取代的Cbz)、脂族胺基曱酸 酉曰類保護基（譬如9-第基甲氧基幾基(Fmoc)、三級丁基氧 基羰基(Boc)、異丙基氧基羰基、環己基氧基羰基）及烷基 或芳烧基類保護基（譬如苯ψ基、三苯甲基、氣基三苯甲 基）。適宜氧保護基的例子可包括，舉例來說，烷基矽烷基 15 基團，例如二甲基石夕烧基或三級丁基二曱基石夕烧基；燒基 醚，例如四氫呋喃基或三級丁基；或酯，例如乙酸酯。 【實施方式】 實施例 了列實施例係例示本發明。該等實施例並非意圖限制 本發明之範轉’而是提供熟習此藝者製備及使用本發明之 化合物、組成物及方法的準則。儘管說明了本發明的特定 具體例’但熟習此藝者會理解到可在不逸離本發明精神斑 範嘴之下進行各式各樣的變化及修飾。 、 40 200817331 實驗部分 中間物 1 (Bioorganic & Medicinal Chemistry 9, 2001，563-573)

rV 5 2-(氣;^ 甲 經喃-4-酉同 對麴酸（FLUKA，1克）加入亞硫醯氯（ALDRICH， 1.027毫升）。黃色混合物於室溫攪拌2小時。將沈澱物過 濾，然後以己烷沖洗及真空乾燥，生成如同淡黃色固體的 1.08克標題化合物。 ίο ppm5 DMSO-d6): 9.28(bd? 1H) ； 8.12(s? 1H) ; 6.56(s，1H) ; 4.65(s，2H)。 中間物 2 (Bioorganic & Medicinal Chemistry 9, 2001，563-573)

5-經基_2_甲基·4/ί/·派喃·4_酉同 對中間物1 ( 1·〇7克）溶於水（30毫升）的50°C懸浮 液加入鋅粉（PANREAC，871毫克）。混合物於70。〇加熱 1小時。然後逐滴加入濃HC1( 5毫升）且混合物於70-80°C 2〇 加熱5小時。多餘的鋅以熱過濾移除且將淡黃色濾液倒進 冰/水混合物中。水層以二氯曱烷（3x30毫升）萃取，加 41 200817331 總的有機萃取液以NajO4脫水。於真空中去除溶劑，生成 0·53克如同淡黃色固體的標題化合物。 ppm5 CDC13): 7.76(s5 lH) ; 6.24(s5 1H)； 2.28(s，3H)。 中間物 3 (Bioorganic & Medicinal Chemistry 9, 2001，563-573 ; US 6,426,418 Bl)

2-(幾基_甲基»—.甲_基_-3-「(苯基曱基）氣基辰喃-4_酮 1升的3頸圓底燒瓶係配有機械攪拌子與滴液漏斗。 將INNaOH (498毫升）加入燒瓶，接著分多次加入中間 物2 (57.15克）。使略帶紅色的混合物於冰浴中冷卻（大 」 約30分鐘）並逐滴加入37%甲盤水溶液（ALDRICH，37.36 毫升）（達30分鐘），該溶液於室溫攪拌μ小時。混合物 於0GC冷卻並加入四丁基溴化錢（ALDRICH，365毫 克），接著加入溴化苯（ALDRICH，59.2毫升）。溶液於 60°C加熱2小時，然後冷卻至室溫並攪拌過夜並以二氯曱 20 烷（3x50〇毫升）萃取。加總的有機萃取液以飽和NaCl 水溶液（1 X 500毫升）沖洗並以Na2S〇4脫水，過濾且於 真空中濃縮，生成117克淡黃色固體。以8〇 : 20 EtOAc/ 42 200817331 己烷（250毫升）搗碎此固體，然後過濾。以70: 30 EtOAe/ 己烷（250毫升）重複此流程，在真空中乾燥後生成84.15 克如同白色固體的標題化合物。 !H-NMR(55 ppm, DMSO-d6): 7.38(m9 5H) ; 6.25(s 1H) ; 5.43(t，1H) ; 5.00(s，2H) ; 4.25(d，2H) ; 2.25(s，3H)。 中間物4

二曱基乙基)(二甲基）矽烷某1氫某i甲甚 -3_『(ϋ 甲 膽口南-4-酉同 在2升反應器中引進中間物3 ( 66.65克）與無水ν，ν_ 二甲基曱醯胺（ 500毫升）。混合物於氮氣氛中攪拌，獲得 」 一溶液，然後加入咪唑（ 55.28克）與三級丁基二甲基石夕垸 基氣化物（48.94克），接著加入無水Ν，Ν-二曱基甲醯胺（5〇 毫升）。擾拌3小時後，加入乙酸乙酯（900毫升）與in NH4C1 ( 700毫升）。兩層分開，有機層以1NNH4C1(2x90〇 毫升）與食鹽水（ 900毫升）沖洗、以NaJO4脫水、過據 2〇 並於真空中濃縮至乾燥，生成1〇3‘68克淡黃色油狀物的標 題化合物。 Α-ΝΜΙ^δ，ppm，CDC13): 7.35(m，5H) ; 6.20(s，ιΗ); 43 200817331 5.16(s，2H) ; 4.39(s，2H) ; 2.26(s，3H) ; 0.87(s，9H) ; 0.04(s， 6H)。 中間物5 Ο 5 i [ / i\' 2-(mU-二甲基乙基K二曱基）矽烷基1氣基丨曱基)-3-羥基 - 6_曱基旅喃-4-酉同 對中間物4 (23.71克）溶於乙酸乙酯（600毫升）、於 ίο N2氣氛中的溶液加入鈀10% w/w/活性炭（FLtJKA，700.9 毫克）。混合物於1·8 X 105帕（1·8巴）氫化3小時。藉過濾 移除催化劑並於真空中將溶劑抽至乾燥，生成16.72克標 題化合物。 ppm, CDC13): 6.43(bd5 1H) ； 6.23(s5 1H)； > 4.70(s，2H) ; 2.32(s，3H) ; 0.91 (s，9H) ; 0.12 (s，6H)。 中間物6 20

44 200817331 二甲基矽烷基1氣基）甲某Ww甲t 酮基_4尽。底喃_3_基三氟甲某石蔷醅酯 在500毫升圓底燒瓶中引進溶於無水凡1二甲基甲醯 胺（170毫升）的中間物5 ( 16.72克）且溶液於N2氣氛中 *5 攪拌1〇分鐘。然後分多次加入N-苯基三氟曱基磺醯亞胺 ‘ （FLUKA，23·85 克）與粉狀碳酸鉀（ALDRICH，10.68 克）。攪拌1·5小時後，藉過濾移除碳酸鉀並用三級丁基甲 基醚（300耄升）沖洗。濾液以1〇〇毫升三級丁基甲基謎 稀釋並用1Ν ΝΗβΙ ( 2x400毫升）沖洗。水層以三級丁基 ίο 曱基醚（30毫升）萃取。加總的有機萃取液以Na2C03( 3x400 毫升）與食鹽水（400毫升）沖洗、以MgS04脫水、過濾 並於真空中濃縮，生成24.7克如同淡橙色固體的標題化合 物。 Α-ΝΜΙ^δ，ppm，CDC13): 6.29(s，1H) ; 4.6624(s，2H); 15 2.34(s，3H) ; 0·92 (s，9H) ; 0.13 (s，6H)。 中間物7a

2-({「Π J-二甲基乙基)(二甲基）矽烷基1氣基丨甲基V6-甲基 _3-|~4-((4-ίΥ三氟甲基）氣基1茉基}氣基）茉某1-4//-哌喃-4-酮 45 200817331 10 15 在1升圓底燒瓶中置入中間物6 (11·8克）與無水甲 笨（90耄升），以氬在所得溶液中起泡15分鐘使其脫氧。 加入雙（三苯膦）氣化鈀(II) (ALDRICH，1·〇3克），以氬 在其中起泡30分鐘使混合物再次脫氧。然後加入中間物 19 ( 10.5克）溶於無水乙醇（2〇〇毫升）的溶液。最後， 加入碳酸鈉（12.45克）。於80°C、氬氣氛中加熱2小時45 分鐘後，混合物於室溫攪拌過夜，然後過濾並於真空中濃 縮至乾燥。將粗產物溶於三級丁基曱基醚（700毫升）並 用lNNaOH(2x500毫升）、H20(500毫升）與食鹽水（450 毫升）沖洗，以MgS04脫水、過濾並濃縮，生成暗色溶液， 其以矽藻土墊過濾。將所得溶液濃縮至乾燥，生成暗色油 狀殘餘物，其係藉由於矽膠上以乙酸乙酯/己烷(0-50%)混 合物沖提之管柱層析純化。獲得1〇·3克如同棕色固體的標 題化合物。 ppm, CDC13)： 7.28(d5 2H) ； 7.20(d5 2H)； 7·07-7·02(ηι，4H) ; 6.25(s，1H) ; 4.39(s，2H) ; 2.33(s，3H); 0.89(s，9H) ; 0.05(s，6H)。 中間物7b f

! .^F

46 200817331 一基立基基）矽烷基]氣基}甲 氟甲基）苯基1氣某}苯基)_4私派喃_4_酮 在25毫升2頸圓底燒瓶置入中間物6 (500毫克）與 • 5 辦水甲苯（4毫升），以氬在所得溶液中起泡15分鐘使其 . 脱氧。加入雙（三苯膦）氯化鈀(II) (ALDRICH，43·5毫克） 及’谷於無水乙醇（9毫升）的中間物2〇 (42〇毫克）溶液， =氣在其中起泡15分鐘使所得混合物再次脫氧，然後加入 鈉（5耄克）。於80QC、氬氣氛中加熱3小時15分鐘 1〇 《，使混合物冷卻至室溫、過濾、以甲苯/曱醇沖洗並濃缩 lN n-〇； (=、H2〇與NaOH、沖洗、以MgS〇4脫水、過渡並濃縮至 L刼。焦糖色油狀殘餘物係藉由於矽膠上以乙酸乙酯/己烷 (〇 7〇%)混合物沖提之官柱層析純化。獲得46〇毫克如同焦 糠色油狀物的標題化合物。 ^ 15 tNMRd ppm，CDC13): 7.46(m，1H) ; 7 36(m，m); 7.32-7.29(m，3Η)，7·24-7·20(ιη，1Η) ; 7 〇5(d，2Η) ; 6.25(s, 旧），4.39(s，2H)，2.33(s，3H) ; 〇.89(s，9H) ; 〇 〇4(s，6H)。 中間物8a

47 20 200817331 基三氟甲笨某}氫某) 笨基1-4(111)-吼0定酉同

方法A 對中間物7a (10.1克）溶於乙醇（6〇毫升）的溶液加 入30%氨水（200亳升）。將獲得的懸浮液置入鋼製反應器 中並於140〇C、20巴（300 psi)壓力下加熱8·5小時，^ 使其冷卻至室溫過夜。將沈澱物過濾、以Ha (700毫升） 與乙酸乙酯（20毫升）沖洗並於真空中乾燥，在真空中乾 燥後生成5.39克如同灰色粉末的標題化合物。1h_nmr(\ ppm，DMSO-d6): 10.84(bd，1H) ; 7.39(d，2H) ; 7.21(d，2H) 7.12(d，2H) ; 7.02(d，2H) ; 5.98(s，1H); 5.49(bd，1H) ; 4.22(s，

2H) ; 2.24(s，3H)。 ’ 方法B 15 使中間物23 ( 0.365克）溶於無水THF (1〇毫升）的 溶液於氬氣氛中冷卻至-75°C。加入n-BuLi ( 1 4毫升， 1.78M，溶於己烷）溶液且混合物於Ar中攪拌二铲， 然後加入g.16毫升Ν-甲氧基基_乙酿胺。混ς二 -75QC授拌3小時。HPLC分析顯示有殘餘的起始材料。連 續加入額外量的n-BuLi (1.4毫升，178M，溶於己 N-曱氧基-N-甲基-乙醯胺（ 0.050 ^升）’使混合物： -75°C、Ar氣氛中攪拌i小時。加入2ΝΗα(5毫升），混 合物於室溫攪拌1小時，然後加入水（5〇毫升）與t_Bu〇Me 48 20 200817331 (50耄升），混合物分層。有機層用水（5〇毫升）、ι〇% NaHCO3(50毫升）與食鹽水（5〇毫升）沖洗。其以Na2S〇4 脫水，然後濃縮至乾燥，生成〇·425克橙色油狀物 。將其 溶於t-BuOMe (20毫升）並加入活性炭（〇·3克）。使混合 •5 %於室溫攪拌3小時、過濾並抽至乾燥。以此方式獲得〇·38 . 克粗衣材料，其不經進一步純化即用於下一步驟。將上述 般獲得的粗產物（〇·38克）溶於Et〇H (2〇毫升）並加入 1心把/活性碳（5〇毫克）至該溶液。使由此獲得的混合物 氫化6小時（2巴氫氣壓力）。加入額外的pd(c) (5〇毫克） 1〇 且使混合物於相同條件下氫化18小時。將催化劑過濾並抽 乾溶劑，生成〇·375克粗產物，將其溶於Et〇Ac (3毫升） 並使其於室溫結晶過夜，然後置於冰箱6小時。將產物過 濾、、用EtOAc沖洗並於真空中乾燥。獲得〇· 17克如同白色 固體的標題化合物。 15 Α-ΝΜΕ^δ，ppm，DMSO-d6): 10.84(bd，1H) ; 7.39(d， 2H) ; 7.21(d，2H) ; 7.12(d，2H) ; 7.02(d，2H) ; 5.98(s，1H); 5.49(bd，1H) ; 4.22(s，2H) ; 2.24(s，3H)。

方法C 於氬氣氛下對中間物23 ( 0.548克）與無水氯化鋰 ( 0.572克）溶於無水四氫呋喃（15毫升）的混合物加人 經再次蒸餾的二異丙胺（0.63毫升）並使混合物冷卻至 _75QC。分多次加入n-BuLi (2毫升，L7M，溶於己燒）的 49 200817331 溶液且混合物於-75。0氬氣氛中攪拌1小時，然後逐滴加 入N-曱氧基甲基乙醯胺（0.225毫升）且混合物於-75°C 攪拌4小時。加入2N HC1 ( 10毫升）且混合物於室溫攪 拌0.5小時，然後加入1NHC1 (75毫升）與t-BuOMe (75 毫升），混合物分層。有機層以1NHC1 (2x75毫升）、ι〇〇/0 NaHC03 (75毫升）、水（75毫升）與食鹽水（75毫升） 沖洗。其以NaJCU脫水、過濾並抽至乾燥，生成〇·62克 淡棕色油狀物粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。 將粗產物（0.62克）溶於EtOH (毫升）並於氮氣氛中 將10%把/活性碳（60毫克）加至溶液。使由此獲得的混 合物於巴氏裝置（Parr apparatus)氫化8小時（2巴H2壓力）。 加入額外的10%鈀/活性碳（60毫克）且使混合物於相同 條件下氫化14小時。 該混合物經由0.45微米尼龍膜過濾並用2 : i CH2Cl2/MeOH (3x5毫升）沖洗。去除溶劑至乾燥，生成 〇·61克粗產物，將其溶於EtOAc (5毫升）。對此溶液加入 1毫升己烷，然後使其於室溫結晶，之後置於冰箱過夜。 將獲得的固體過濾取出、以3:2己烷/乙酸乙酯混合物（2χ4 毫升）沖洗並於真空中乾燥，生成0·42克如同白色固體的 標題化合物。 Α-ΝΜΚ^δ，ppm，DMSO-d6): 10.84(bd，1Η) ; 7.39(d 2H) ; 7.21(d，2H) ; 7.12(6, 2H) ; 7.02(6, 2H) ; 5.98(s，iH); 5.49(bd，1H) ; 4.22(s，2H) ; 2.24(s，3H)。 50 kt kt200817331

方法D 使中間物23 ( 160耄克）溶於無水四氫呋喃（2毫升） 的溶液於氬氣氛中冷卻至_78〇c。逐滴加入n_BuLi (〇·44 笔升，2.5Μ，溶於己烷）的溶液且混合物於_78〇c、氬氣氛 土授拌30分鐘，然後加入N•甲氧基-N_甲基乙醯胺（〇 〇56 耄升）並使混合物攪拌。大約3〇分鐘後，該混合物變成濃 稠膠狀物，以2小時讓反應升溫至_5〇。^，以使混合物變得 更像流體。使反應混合物升溫至。％並加入6N HC1 (毫 升）。使混合物攪拌2小時，然後以NaHC〇3中和（至 大約ρΗ7·8)並用t_Bu0Me萃取三次。加總有機層以食鹽 水冲洗、以無水NasSCU脫水、過濾並於真空中濃縮。殘餘 物係藉由於矽膠上以EtOAc_己烷1〇 : 9〇至％ : 5〇沖提 ^管柱層析純化，生成45毫克(28%)起始中間物23及121 笔克（67%)如同黃色油狀物的1-{3-(羥基甲 基M-[4-({4-[(三氟曱基）氧基]苯基}氧基）苯基]_5_異啐唑 基} 丙嗣。 1H_NMR(3，ppm，DMSO-d6): 7.34(d，2Η) ; 7.22(d， 2H) ； 7.06(d5 2H) ； 7.05(d5 2H) ； 4.72(d? 2H) ； 3.88(s, 2H)； 2 45(bs，2H) ; 2.26(s，3H)。 將上述產物（0.114克）溶於EtOH( 20毫升）並將10% 1巴/活性碳（15毫克）加至該溶液。使由此獲得的混合物 於巴氏裝置氫化6小時（2巴H2壓力）。加入額外的10% 1巴/活性碳（毫克）且使混合物於相同條件下氳化16小時。 51 200817331 該混合物經由0.45微米尼龍濾網過濾。去除溶劑至乾 燥，生成〇·1克粗產物，其以EtOAc (1毫升）搗碎。將獲 得的固體過濾取出並於真空中乾燥，生成（λ〇61克如同微 黃色固體的標題化合物（中間物8a)。 ppm5 DMSO-d6): 10.97(bd? 1H) ； 7.39(d5 2H) ； 7.21(d5 2H) ； 7.12(d5 2H) ； 7.02(d5 2H) ； 5.98(s, 1H)； 5.49(bd，1H) ; 4.22(s，2H) ; 2.24(s，3H)。 中間物8b

2彳羥基甲基）-6-甲基-3-(4-「3-(三氟曱基）茉基丨氣基）茉 基吼口定酮 〇 對中間物7b (455毫克）溶於乙醇（13毫升）的溶液 加入30%氨水（60毫升）。將獲得的懸浮液置入鋼製反應 器中並於140QC加熱。加熱8.5小時後，使反應器冷卻至 室溫過夜。於於真空中移除有機溶液且將所得水溶液冷凍 乾燥，生成316毫克棕色固體。此固體以乙酸乙酯（12毫 2〇 升）沖洗、過濾並於真空中乾燥，生成161毫克如同白色 固體的純化合物。 iH-NMR(5，ppm。DMSO-d6): 10.97(bd，1H) ; 7.63(t， 52 200817331 1H) ; 7.48(d，1H) ; 7.33-7.30(m，2H) ; 7.24(d，2H) ; 7.06(d， 2H) ; 5.96(s，1H) ; 5.52(t，1H) ; 4.22(s，2H) ; 2.24(s，3H)。 中間物 9 (J· Am· Chem· Soc; ΕΝ; 121; 30; 1999; 7020 - 7025·)

OH 3-羥基-2,6-雙（羥基甲基喃-4-酮 在100毫升圓底燒瓶加入麴酸（FLUKA，5克）、1N NaOH (39耄升）與H2〇 (毫升）。使混合物冷卻（冰/水 ίο 浴)並逐滴加入37〇/〇甲醛水溶液（ALDRICH，2·9毫升）。 於室溫34小時後，逐滴加入額外的37%甲醛水溶液 (ALDRICH，0.5毫升）並使溶液麟18小時。添加濃 體將混合物酸化，且於真空中去除溶劑至賴，生成粗 產物，其以~水處理，產生了沈殿固體，將其過滤及真空 '' ' 餘。獲付、3·056克如同白色固體的標題化合物。濾液於 真空中濃縮亚分離出第二批固體。獲得額外i i54克標題 化合物。 也丽柳，啊，CD3〇D): 6 46(s，ih) ; 4 4.43(s，2H) 〇 ο 中間物10 20 200817331 3-羥基-6-(羥基曱基)-2-甲基-4i/-哌喃-4-酮 對中間物9 (6.56克）溶於水（22.8毫升）的50°C懸 浮液加入辞粉（PANREAC，4.98克）並逐滴加入濃HC1 (11.43毫升），混合物於70-80°C加熱5小時。多餘的鋅 ‘5 以熱過濾經由矽藻土移除，濾塊以冷水沖洗。對該水溶液 • 加入固體NaCl直到分離出固體為止。將此固體過濾取出 並於真空中乾燥，獲得3.16克標題化合物。 4-NMR(3, ppm, DMSO-d6): 8.69(s，1H) ; 6.26(s，1H); 5.63(t，1H) ; 4.26(d，2H) ; 2.26(s，3H)。 10 中間物11

F 〇 Ur 丨丨o : .:丨 H〇'/ \〇人 x$ 6-(經基甲基)-2-甲基-4-酮基-4//-派喊-3-基三氟曱基石黃酸 於N2氣氛中對中間物（180毫克）溶於無水N，N-二甲 基曱醯胺（9毫升）的溶液加入碳酸鉀（ALDRICH，478 毫克）與N-苯基三氟曱基磺醯亞胺（FLUKA，412毫克）。 於室溫攪拌0.5小時後，加入1ΝΝΗ4α，且混合物以乙酸 2〇 乙酯萃取。有機層以lNNH4Cl(4x)、0·5NNaOH與食鹽水 沖洗、以Mg2S〇4脫水、過濾並於真空中乾燥。殘餘物以 層析（96% CHWh/MeOH)純化，生成166毫克如同白色固 54 200817331 體的標題化合物。 ^-NMRCS, ppm, CDC13): 6.57(s, 1H) ； 4.51 (d5 2H)； 2.83(t，1H) ; 2.42(s，3H) 〇 中間物12a

6-(羥基曱基)-2-甲基-3-「4-((4-「(三氟甲基）氧羞1笨基丨氣某) 本基喃-4-1同 在2頸圓底燒瓶置入中間物11 (160毫克）、無水甲苯 (1.7毫升）與無水乙醇（0.5毫升）。藉由以N2起泡使所 得溶液脫氧。加入肆（三苯膦)鈀(〇)( ALDRICH，38毫克）， 接著加入中間物19 ( 2毫克）溶於無水乙醇（4毫升）的 溶液與碳酸鈉（2毫克）。混合物於N2氣氛中脫氧並於8〇〇c 加熱4小時。將混合物濃縮至乾燥，加入in NH4CI與乙 酸乙酯並攪拌10分鐘。水層以乙酸乙酯萃取且加總有機萃 取液以食鹽水沖洗’以MgS〇4脫水、過濾並於真空中灌 縮。粗產物以管柱層析（1%、甲醇/二^甲烷)純=，/生 成202毫克如同橙色油狀物的標題化合物。 H-NMR(55 ppm? CDCI3). ^-23-7.19(m? 4H) ； 7.08-7.02 (m? 4H) ； 6.49(s? 1H) ； 5.30(s5 1H) ； 4.5〇(d? 2H) ； 2.46(t, 1H)； 2.24(s，3H)。 ’ 55 200817331 中間物12b

6-(經某甲其 ^氟甲某）茉基1氣基}茉 間物12a說明的方法使

的中間物11 (2.3克）、雙(三苯膦) 280毫克）作為催化劑、溶於EtOH 中間物12b係藉由類似於為中 用浴於曱苯（24耄升）的中間物1 氣化！巴（II) ( ALDRICH，280 臺古、 (55.86毫升）的中間物20 ( 2·7克）及石炭酸納（3·38克） 10 製備。混合物於85 C加熱40分鐘、冷卻、經由石夕藻土墊 過濾，其以乙酸乙酯沖洗並將溶劑抽乾。將粗產物溶於

EtOAc、以 NH4C1 1Ν (1χ)、Η20 (1χ)、飽和 NaHC03(lx) 與NaCl (lx)沖洗、脫水(MgS〇4)並於真空中濃縮。藉由管 柱層析（EtOAc-己烷0-1 〇〇%)純化生成第一部分931毫克 15 標題化合物連同不純樣本，其進一步以管柱層析再純化， 生成額外510毫克如同黃色固體的標題化合物。 Α-ΝΜΕ^δ，ppm，CDC13): 7.49-7.33(m，3H) ; 7.23(m， 3H) ; 7.〇5(d，2H) ; 6.53(s，1H) ; 4·51 (s，2H) ; 2.25(s，3H)。

2〇 中間物13a 56 200817331 6-(魏羞甲基)-2二曱基-3-Γ4-Π4-Γ(三氟甲某）氫某1茉基}氧基1 笨基比哈西同 將195毫克中間物12a溶於甲醇（2毫升）的懸浮液 置於帶有磁攪拌的微波管内。加入30%氨水（3毫升）且 所得懸浮液以微波輻射於140〇C加熱30分鐘。待冷卻後， 粗產物以水稀釋並於真空中過濾。固體以乙腈沖洗，生成 92毫克如同灰白色固體的標題化合物。 Α-ΝΜΙ^δ，ppm，DMSO-d6): 11.09(bd，1H) ; 7.39(d， 2H) ; 7.19(d，2H) ; 7.12(d，2H) ; 7.02(d，2H) ; 6.07(s，1H); 5.51(bd，1H) ; 4.33 (bd，2H) ; 2.10(s，3H)。 中間物13b

甲基{「3彳三氟甲基）毛基i氣基}苯 基 口 变鼠 在攪拌的同時對中間物12b( 200毫克）溶於甲醇（L5 毫升）的溶液加入市購30%氨水（3·5毫升）。反應於14〇〇c 以微波輻射進行30分鐘。待冷卻後，粗產物以水稀釋並於 真空中過濾。固體以乙腈沖洗，生成1〇4毫克如同灰白色 固體的標題化合物。 57 200817331 Α-ΝΜΙ^δ，ppm，DMSO-d6): 11.08(bs，1H) ; 7.62(m， 1H) ; 7.48(d，1H) ; 7·32(ιη，2H) ; 7.21(d，2H) ; 7.06(d，2H); 6.07(m，1H) ; 5.5(m，1H) ; 4.32(s，2H) ; 2.09(s，3H)。 中間物14

L氯基-6-•甲基·4-酮基-3-Γ4-(74-ΙΪ三氤甲基）氣基1茉基}氣

對實施例1 (0.506克）溶於二氣曱烷（5毫升）的溶 液逐滴加入DMSO ( 3.49毫升）與三乙胺（ι·26毫升）。 使此混合物冷卻至〇GC，對其以多次小部分加入三氧化硫_ 吡啶錯合物（0.947克）。使反應溫度升溫至室溫且混合物 3 攪拌21小時。混合物以二氯甲烷稀釋並用水沖洗（3 χ4〇 毫升）。有機層以無水NajCU脫水並於真空中濃縮，生成 棕色油狀物，其藉由於矽膠上使用二氯曱烷作為第一沖提 液’然後甲醇/二氯甲烧v/v 1 : 600、1 : 5〇〇、i : 4〇〇與i · 200混合物之管柱層析純化。在抽乾多個適當部分的溶 20 後獲得總量424毫克標題化合物。 θ (bs5 1H)， 2 60 (s，3H); 4 NMR (δ，ppm, CDC13): 9.66 (s，1H)，9·03 7·41 (d，2Η)，7.23 (d，2Η)，7.12-7.06 (m，4Η)，2·60 58 200817331 [ES MS] m/z 424 (MH+)。

中間物15 3-氯基-6-曱基-4-酮基-5-「4-((4-「(三氟甲基）氣基1茉基}氳 基）笨基1-1，4-二乱-2-吼口定甲酸 10 於氬氣氛中對實施例3 (0.422克）溶於二氯甲烷（4· 毫升）的懸浮液加入無水DMSO (3毫升）。所得溶液於冰 -水洛中冷卻並加入三乙胺（1毫升），接著加入三氧化硫-吡啶錯合物（ 0.788克）。使混合物升溫至室溫過夜。攪拌 20小時後，混合物用水沖洗(5x)、以Na2S04脫水並濃縮至 乾燥。獲得380毫克如同黃色粉末的標題化合物。 h-NMRp，ppm，CDC13): 10.33(s，1H) ; 7.22(m，4H); 7.06(m，4H) ; 2.30(s，3H)。 中間物16

59 20 200817331 「娜-』三 ~氫-2-吡啶1卜2-丙烯I乙酯 _於氬氣氛中對中間物14( 0·154克）溶於二氣甲垸（7 2〇 笔升）的溶液加人说驗基伸甲基)_三苯膦（〇.19〇克 反應混合物於室溫攪拌2小時，然後用水沖洗（3χ5毫升）。 有機層以然水NajO4脫水並濃縮至乾燥，生成贗·& 不飽和酯混合物。粗產物藉由於矽膠上之管柱層析（沖提 液CH3〇H/CH2Cl2 0-5%)純化。獲得〇·〇58克如同黃色固 的標題產物。 ~ 4 NMR (δ，ppm，CDC13): 13.41 (s，1Η)，7.26 (d，2Η) 7.20 (d，2H)，7.08 (d，2H)，7.03 (d，2H)，6·72 (d，1H)，6.00 (d 1H)，4·23 (q，2H)，2.56 (s，3H)，1.37 (t，3H)。 ’ 中間物17

M臭基-4-i{4-『(三氟曱基）氣基1苯基丨氣某^ 於氬氣氛中以4-(三氟甲氧基)碘基笨（0.313毫升）、 2,2,6,6-四甲基庚烧-3,5-二嗣（0.046宅升）及石炭酸絶（〇·652 克）處理4-溴基酚（0.173克溶於4毫升1-甲基-2-吡咯燒 酉同的浴液。以鼠起泡15分鐘將該於浆除氣j£加入氣化銅 60 200817331 (I) (0·099克）。以氬起泡15分鐘將反應混合物除氣，然 後於氬中加熱至100cC，歷時5小時。使反應混合物冷卻 至室溫並逐滴加至3〇毫升三級丁基曱基醚。將淤漿過濾且 固體以三級丁基曱基醚（3x2〇毫升）沖洗。加總的濾液以 IN NaOH ( 50 毫升）、水（5〇 毫升）、2N HC1 ( 5〇 毫升）、 IN HC1 ( 50笔升）、水（5〇毫升）與食鹽水（5〇毫升）相 繼沖洗。所得有機層以Na2S〇4脫水並濃縮，生成粗產物， 其藉由於矽膠上以己烷沖提之管柱層析純化，生成〇15克 如同無色液體的標題化合物。 H-NMR(5, ppm5 CDC13): 7.45(m5 2H) ； 7.20(m9 2H)； 6.99(m，2H) ; 6.90(m，2H)。 中間物18

1-「(4-溴基苯基)氧基1-3-(三氟甲基)苯 於氬氣氣中在2-頸圓底燒瓶内加入4-溴基盼 (ALDRICH，500毫克）與1_曱基！吡咯烷酮（ALDRICH， 20 12宅升）。然後加入1峨基苯甲基三氟化物（ALDRICH， 1·18 克）、2,2,6,6-四曱基_3,5-庚烧二酮（ALDRICH，0·133 毫升）與粉狀$炭酸铯（ALDRICH，1.88克）且混合物於氬 61 200817331 氣氛中攪拌15分鐘。最後，加入氯化銅(I) (ALDRICH， 143毫克）且混合物於氬氣氛中攪拌20分鐘。所得混合物 於105°C加熱3.5小時並於室溫冷卻。加入三級丁基甲基 醚（60毫升），使混合物攪拌15分鐘，過濾以移除固體（銅 •5 鹽）並以三級丁基甲基醚沖洗。濾液以2NHC1(70毫升）、 • 1NHC1 (70 毫升）、2NNaOH (2x60 毫升）與食鹽水（70 毫升）沖洗，以MgS04脫水、過濾並於真空中抽乾，生成 964毫克標題化合物。 Α-ΝΜΙ^δ，ppm, CDC13): 7.48(d，2H) ; 7.44(d，1H); ίο 7.36(d，1H) ; 7.24(s，1H) ; 7.15(m，2H) ; 6.91(d，2H)。 中間物19

Γ4-Π4-Κ三氟曱基）氣基1笨某}氳某）茉基1硼酸 對中間物17 (4·53克）溶於無水四氫呋喃（100毫升） 的-75°C溶液加入硼酸三異丙酯（4.1毫升）。使混合物冷 卻至-78QC，對其逐滴加入溶於己烷的le47M正丁基鋰（11.1 毫升）。混合物於-75°C攪拌3小時，然後以添加6N HC1 (12毫升）淬熄並於丙酮與固態二氧化碳浴中攪拌過夜， 在該期間，反應已升溫至室溫。使混合物分配於乙酸乙酯 62 200817331 (200毫升）與水（200毫升）之間，層與層分離，有機層 用水（2 x 200毫升）與食鹽水（200毫升）沖洗，然後以 NaJO4脫水、過濾、並抽至乾燥。獲得的固體以2n NaOH (60毫升）處理’擾拌幾分鐘，以水稀釋（250毫升）以 >谷角午觀祭到的白色固體沈满又物’溶液以〇·45微米尼龍滤網 過滤。滤液以戊烧（2x200宅升）沖洗，水層以6n HC1 酸化至pH 1 ·5並將沈殿物過濾、取出、用水沖洗並於真空中 乾燥，生成3·23克如同淡黃色固體的標題化合物。 ^-NMRCa, ppm5 CDC13): 8.01(bs5 2H) ； 7.85-7.78(m5 2H), 7.43-7.33(m, 2H) ； 7.15-7.07 (m5 2H) ； 7.02-6.94(m? 2H) 〇 中間物20

二氟甲基）本基1氧基}笨某)石朋西參 於氬氣氛中在500毫升圓底燒瓶内加入中間物18 (17,576克）溶於無水四氫呋喃（100毫升）的溶液、1〇〇 晕升多四氫呋喃與硼酸三異丙酯（ALDRICH，16.63毫 升）。混合物於-78°C冷卻並逐滴加入正丁基鋰L65 M (ALDRICH，40·3毫升）。溶液於_78〇C攪拌4小時45分 鐘，然後逐滴加入6NHC1(55毫升），混合物於室溫攪拌 63 200817331 過夜。於低壓移除四氫呋喃並加入三級丁基甲基醚（5〇〇 毫升）與水（400毫升）。有機層以Νμ2〇5 (4〇〇毫升）、 Η20 (400毫升）與食鹽水（400毫升）沖洗、以MgS〇4 脫水、過濾並於真空中抽乾。對所得粗產物加入Na〇ji *5 (3毫升）以形成鈉鹽，加水（6〇〇毫升）以將其溶解。水 . 溶液以戊烷（2x50〇毫升）萃取，以移除某些雜質，添加 2N HC1 ( 3笔升，pH-1)將其酸化。將白色沈殿物過濾、用 水沖洗並於真空中乾無’生成11·〇483克如同白色固體的 標題化合物。 1〇 H-NMR(6? ppm, DMSO-dg): 8.04(s5 2H) j 7 83(d 2H) > 7.62(m，1H) ; 7.49(d，1H) ; 7.30(m，2H) ; 7 02(d，2H)。 中間物21

HO

曱基-3-異p夸唾某）甲醇 對置於冰浴、氮中的5-曱基-3-異σ等唾甲酸甲酯（9克， 購自ABCR)溶於無水乙醇（90毫升）的懸浮液分多次加入 硼氫化鈉（3·6克）且混合物於室溫攪拌3小時。混合物以 冰浴冷卻且藉由小心加入1NHC1 ( 120毫升）水解，直到 ρΗ<7為止。混合物於真空中濃縮，以去除乙醇，所得水溶 液以NaOH水溶液（先以5Ν，然後1Ν)中和，直到pH 6-7 64 200817331 為止。水溶液以DCM(6x5G毫升）萃取且加總有機層以 食鹽水（50 €升）沖洗、以硫酸納脫水、過濾並濃縮至乾 燥，生成如同微黃色油狀物的標題化合物（6克）。水層再 以DCM (3x50⑥升）萃取且新的加總有機層再次用硫酸 鈉脫水、過濾並將溶劑抽乾。獲得額外量（1克）如同微 黃色油狀物的的標題化合物。兩樣本（總量7克）一起用 於下一步驟。 ppm5 CDC13): 6.03(s9 IH) ； 4.70(s? 2H)； 2.42(s，3H)。 中間物22

(4-蛾基-5 -曱基-3-異崎吨基）甲醇^

方法A 於室溫對三氟乙酸銀（13.25克）溶於無水DCM ( 175 毫升）的懸浮液加入中間物21 (6.25克）溶於無水DCM (25毫升）的 >谷液。擾摔30分鐘後，分多次加入蛾（15 25 克）且混合物於室溫攪拌30分鐘，然後於氮中加熱至 48°C，歷時3小時。加入額外量的三氟乙酸銀（13克）與 碘（1·5克）並繼續加熱2小時，然後使其於室溫攪拌過夜。 混合物以DCM(60毫升）稀釋並過濾取出、以dcm(3 Χ30 65 200817331 毫升）沖洗。所得濾液與洗液以水（200毫升）、10%Na2S2〇5 (200 毫升）、1〇% NaHC03 ( 200 毫升）、水（200 毫升） -5 10 15 與食鹽水（200毫升）相繼沖洗，以Na2S04脫水、過濾及 濃縮至乾燥，生成14·55克油狀材料，其變為固體。該固 體以庚烧（8毫升）搗碎，過濾所得固體並於真空中乾燥。 以此方式獲得如同白色固體的第一批（6.2克）所欲化合 物。將加總的有機洗液抽至乾燥，生成7.5克油狀殘餘物， 以己烷與己烷/EtOAc 4 : 1沖提使其通過矽膠矮墊。抽掉 適當部分的溶劑產生油狀材料，將其溶於Me〇H (毫升） 且以IN HC1 (毫升）與1〇% Na2S2〇5 (1〇毫升）處理3〇 分鐘。去除溶劑至賴，使殘餘物分配於EtQAe (15〇毫 升）與1NHC1 (1〇〇宅升）之間。有機層以跳Na2S2〇5 =毫：:、飽和NaHC〇3(1〇〇毫升）與食鹽水⑽ 宅升）㈣沖洗’然後以犯伽4脫水並濃縮 4.75克微黃色固體，其以狀U毫升）搗碎、過渡生^ 的第二批（4.5克）所欲化合物。 Π白色固體 方法Β 其审ί Π )溶於水（75毫升）的懸浮液加入經甲 =S' φ3.4克)，接著加入TFA ( 1U亳升)。混合 ΪΓ日日^ 。加熱2小時後’加入額外的幻（1 克）且心物加熱2.5小時。使混合物冷卻至室溫，缺後 66 20 200817331 以水稀釋（150毫升）並以10% Na2S205 (25毫升）處理。 分多次添加固體NafO3 ( 15克）使混合物呈鹼性 (ρΗ=7·5-8·0)，然後以二氣曱烧（1x100毫升+ 2x75毫升） 萃取。加總的有機層用水（50毫升）與食鹽水（5〇毫升） *5 沖洗、以Na：zS〇4脫水、過濾並濃縮至乾燥，生成6·58克 . 如同發白固體的標題化合物（91%產率）。 iH-NMR(3, PPm，CDC13): 4.68(d，2Η) ; 2.47(s，3Η); 2.12(t，1H)。 ίο 中間物23

Ο '丫，..

F

{5_ 曱基-4-「4-({4·「（三 咩嗤基丨曱醇 IL甲基）乳基氧某）笨等上 以氮起泡30分鐘使中間物22( 5.976g)、中間物19( 7·97 克）與10%鈀/活性碳（L25克）溶於乙醇（15〇毫升）的 混合物脫氧，然後對其逐滴加入10%NaHc〇3溶液（75毫 升）。混合物於氮氣氛中加熱至85〇c，歷時5小時，铁^ 使其冷卻至室溫灣拌過夜。混合物以尼龍膜（㈣微米） 過濾’濾塊以DCM/Me0H2:! (3x75亳升）沖洗。加入 iNNaOH (15¾升）並於減壓下移除有機溶液。出現里色 67 20 200817331 固體，以過滤將其去除。滤塊以若干DCM/MeOIi 2 : 1混 合物沖洗。加水（60毫升）並繼續去除有機溶液，生成含 有固體沈澱物的水性懸浮液。將固體過濾，然後以 NaOH (3x50毫升）與水（4x50亳升）沖洗。於真空中乾 燥時，以庚烧（3x50毫升）沖洗固體且最終乾燥。獲得如 同白色固體的8.828克標題化合物。 ^-ΝΜ^δ, ppm, CDC13): 7.37(m5 2H) ； 7.25(m5 2H)； 7.06(m，4H)，4.72(d，2H)，2.46(s，3H) ; 1H)。 實施例1

3:氯基.:6-(經基甲基)-2-甲基·5-「4-({4_|ϊ三氤甲某v氧旱i〒 i 基}氣基）茉基1-4HHV吡啶酮 在500毫升圓底燒瓶中將中間物8a (5·25克）溶於二 氯甲烷/曱醇v/v2 : 1 ( 135毫升）。混合物於0〇c、氬氣氛 中一邊攪拌一邊冷卻，30分鐘後，加入三氯異三聚氰酸 (ALDRICH，1.26克）。溶液於氮氣氛中攪拌5〇分鐘，過 2〇 濾、並以二氯甲烧/甲醇v/v 2 : 1 ( 60毫升）沖洗。將濾液抽 至乾燥，加入10%碳酸鈉（30毫升）並攪拌混合物。將固 體過滤並以H20 (100毫升）、10% Na2C03 ( 2x30毫升）、 68 200817331 H20 (2x50毫升）與乙腈（2x15毫升與1x20毫升）沖洗， 於真空中乾燥，生成4.66克如同灰白色粉末的標題化合物。 ^-NMR δ ppm，DMS〇_d6 ·· 11.50(bd，1H) ; 7.40(d， 2H) ; 7.24(d，2H) ; 7.14(d，2H) ; 7 〇4(d，2H) ; 5.58(bd，1H); 5 4.23(s，2H) ; 2.44(s，3H)。[ES MS] m/z 426 (MH+)。 實施例2

1氣基-6-(經基甲基)-2-甲基-5-f4_({4-「(二氟甲基）氣基1 y 基}氣某）芏基1-4Γ1 Η)-吡啶酮 在25毫升圓底燒瓶中將中間物8b (155毫克）溶於二 氣甲烷/甲醇v/v2 : 1 (9毫升）。混合物於0°C、氬氣氛中 冷卻，加入三氯異.三聚氰酸（ALDRICH，40毫克）。溶液 於〇°C、氮氣氛中攪拌55分鐘，過濾並以二氯曱烷/甲醇 v/v 2 : 1 ( 13毫升）沖洗。將濾液抽至乾燥，加入1〇%碳 酸鈉並擾拌混合物。將固體過濾並以10%Na2CO3(2x)與 乙腈（6毫升）沖洗，於真空中乾燥，生成130毫克如同 白色固體的標題化合物。 h-NMRp，ppm。DMSO-d6): 11.50(bd，1H) ; 7.64(t， 1H) ; 7.50(d，1Η) ; 7.34_7.32(m，2H) ; 7.26(d，2H) ; 7.08(d， 69 200817331 2H) ; 5.59(bd，1H) ; 4.243(s，2H) ; 2.45(s，3H)。 實施例3

基-2-f羱某甲某V6-甲基「（三氟甲甚 基丄氲基）茉某>4Γ1//ν吼啶酮 於〇°C、氮中對中間物13a (80毫克）溶於二氯甲烷/ 甲醇v/v 2: 1 (5毫升）的溶液加入三氯異三聚氰酸 (ALDRICH，19·5毫克）。溶液於0oC、氮氣氛中攪拌2 小時，過濾並以二氣曱烷/曱醇v/v2 : 1 (60毫升）沖洗。 將濾液抽至乾燥並藉由層析（3、5與10% MeOH/CH2Cl2) 純化，生成55·1毫克如同白色固體的標題化合物。 ^-NMRCa, pprn? DMSO-d6): 11.30(bd5 1H) ； 7.40(d5 2H) ; 7.21(d，2H) ; 7.14(d，2H) ; 7.04(d，2H) ; 5.89(bd，1H); 4.58(s，2H) ; 2.16(s，3H) 〇 實施例4

70 200817331 氧基} 羥基甲p_6-甲篡 苯基)_4(1奶-吼咬^[ 於W射間物m⑵4毫克）溶於二氯甲 WV 2 : i混合物的溶液加入三氣異三聚氰酸⑸毫幻。 混合物於此溫錄拌4G分鐘。將钽產物職、濃縮且所得 混合物以管柱層析（：氯？濟醇5%)純化。抽乾適者 部分的溶劑產生了固體，其以乙腈搗碎、過濾，然後於^ 空中乾燥，生成如同白色固體的標題化合物（85毫克）。 Α-ΝΜΙ^δ，ppm，DMSO-d6)·· 11.31(bs，1H) ; 7.64(m， 10 1H) ; 7.50(d，1H) ; 7.34(m，2H) ; 7.21(d，2H) ; 7.08(d，2H); 5.89(m5 1H) ； 4.58 (m5 2H) ； 2.16(s? 3H). [ES MS] m/z 410 (MH+)。 實施例5

5-氯A-6-曱基-4_酮基_3-「4-({4-「(三氟甲基）氮其 基）苯基二氫-2-pfeg定甲酸月亏 2〇 中間物14 (0.204克）與氫氯酸羥胺（〇· 167克）於氬 氣氛中在乙醇（3·37毫升）中混合，然後加入吡啶（〇167 毫升）且於迴流(75-80。〇加熱1小時。反應混合物於真空 71 200817331 中濃縮，生成米褐色粉末，其以水搗碎並過濾。獲得的固 體以水沖洗，然後於真空中乾燥，生成0.166克如同白色 粉末的標題化合物。 lR NMR (δ? ppm5 CD3OD): 7.66 (s9 1H)5 7.31-7.25(m? 4H)，7.15(d，2H)，7.10(d，2H)，2·57 (s，3H)。[ES MS] m/z 439 (MH+)。 實施例6

5-氦基-6-甲基-4-酮基「（三氟曱基）氣基1苯基}氣 基）苯基二氫-2-咕啶甲醛-6»-曱肟(立體化學未知） 中間物14 (0.100克）與氫氯酸曱胺（ 0.079克）於氬 ,5 氣氛中在乙醇（1.65毫升）内混合，然後加入吡啶（0.079 毫升）並於75°C加熱2小時。反應混合物於真空中濃縮， 生成濃稠漿狀物，將其溶於甲醇。對此溶液加入二氯甲烷/ 己烷2: 1混合物。粗產物於真空中濃縮，生成黃色固體， 將其過濾並以水沖洗，然後於真空中乾燥，生成0.088克 20 如同白色粉末的標題化合物。 !H NMR (δ5 ppm, CD3OD): 7.67 (s5 1H)5 7.31-7.24 (m5 4H)，7·15-7·07 (m5 4H)，4.02 (s，3H)，2.60 (s，3H)。[ES MS] 72 200817331 m/z 453 (MH+)。 實施例7

g.基-6-甲基冬酮基甲基）氣基1笼 基）笨基1-1,4-二氫-2-吡啶甲醛肟(立體化學未知） 中間物15於惰性氣氛中溶於EtOH (2·8毫升）。然後 加入氫氯酸羥胺（139亳克）與吡啶（0.139毫升）且混合 物於迴流加熱約2小時。使混合物冷卻並濃縮至乾燥。所 得粗產物以水稀釋並以水沖洗數次。然後所得固體以乙腈 搗2小時，然後過濾、以乙腈沖洗並真空乾燥，生成如同 灰白色固體的標題化合物（50毫克）。 b-NMRP，ppm，DMSO-d6): 12.35(s，1Η) ; 11.52(s， 1H) ； 8.32(s5 1H) ； 7.40(d5 2H) ； 7.20(d5 2H) ； 7.15(d5 2H)； 7.05(d，2H) ; 2.17(s，3H)。[ES MS] m/z 439 (MH+)。

實施例8 200817331 —~經基丙基)-2-甲基| 蓋農1氲基）笨基1-4(1讯-吡啶酮 5 10 15 於〇。〇、氬氣氛中對中間物16(0113克）溶於THF (1.50晕升）的溶液慢慢加人二異丁基氫化赠於 1.5M溶液（腦AH，0.89毫升）。使反應混合物升至室= 且攪拌過夜。22小時後’混合物以水淬熄並以乙酸乙= (3x20宅升）萃取。加總的有機層以食鹽水沖洗、以益水 Na2S〇4脫水並域壓下濃縮，生成棕色油狀減物，_ 由於石夕膠上之管柱層析（沖提液二氯甲烧/曱醇，g_5%) 小時。以過濾移除催化劑，以乙酸乙酯（2χ5毫升）與曱 醇（1x5毫升）相繼沖洗並於真空中將溶劑抽至乾燥了生 成黑色油狀物，其藉由於矽膠上之管柱層析（沖提液甲醇/ 化。獲得0.032克標題產物與部分氫化之3邊基+丙稀基 衍生物的混合物。為完成反應，於N2氣氛中對此混合物ς 於乙酸乙酉旨（2,5毫升）的溶液加人1〇% w/w雀巴/活性炭 (0.008克）並使該溶液和i.38x 1〇5帕(2〇psi)氫氣反應2i 二氯甲烷0-5%與甲醇/乙醚0-5%)純化。獲得0·013克如同 黃色固體的純標題產物。 1h NMR(3, ppm，DMSO): 7.40(d，2Η)，7.17(d5 2Η)，7·14 (d，2H)，7.05(d，2H)，3·26_3·24(ιη，2H)，2.38(s，5H)， 1.63-1.53 (m，2H)。[ES MS] m/z 454 (MH+)。 74 20 200817331 生物性試驗 本發明的化合物可於數個生物性試驗之—巾測試，以 測定具有既定藥理效麵需的化合物濃度。 的試管内抗瘧疾活性 Ι^ι^^ΖΙ!ηι-次黃嘌呤試驗 L材料 寄生蟲 惡性瘧原蟲株。 10 培養基 培養基包含了含25mM HEPES、碳酸氫鈉與穀胺酸 (GIBCO™ cat ref. ： 52400)的 RPMI 1640，補充有 10〇/〇共 同人類血清 AB (Irvine Scientific，cai· re/ ·· 5009)與 HT 補 充品（0·15 mM次黃嘌呤與24 μΜ胸腺嘧咬）、（GIBCO™ cai· 15 π/ ·· 41065)。人類血清於56°C去補體30分鐘、分裝且 冷凍儲存於-20QC直到用於該培養基。 此培養基（「完全培養基」）通常在使用前才製備且預 升溫至37QC。 20 紅血球 紅血球細胞〇+庫存懸浮液係製備自來自不完全捐血 75 200817331 的全血袋，其為西班牙紅十字協會提供（取樣後<25天）。 將此「全血」分裝並儲存於4〇C。 為製備用於試驗的紅血球細胞，將全血離心並用無血 清的RPMI洗三次。將含有白血球細胞的上層移除。沖洗 過的紅血球細胞維持為完全培養基的50 %懸浮液。製備 好的細胞儲存於4°C且在製備後的任何時間（至多4天） 運用於试驗中。 II·化合物 10 化合物領備 測試化合物於試驗當天以2毫克/毫升溶於10()% DMSO。若有必要，藉由溫和加熱（混合物於<37°C之溫 度加熱）及超音波振盪（超音波振盪槽）達到完全溶解。 在測試化合物加至寄生蟲前，以和上文為完全培養基 說明的相同方式製備的培養基（但不含次黃嘌吟）進—步 稀釋溶液，降低化合物溶液内的DMSO百分比。在試驗般 中的DMSO最終濃度不許超過0.2%，所以不會在寄生虫 發育上產生任何可偵測到的非所欲效應。就測定而 言，在定量DMSO的存在下於完全培養基令製備_系列的 2倍稀釋。記錄溶於100% DMSO的庫存溶液不、、容的任和 明顯徵兆或該等溶液以試驗培養基稀釋時的沈凝現象 口 76 20 200817331 III·惡性瘧原蟲培養(寄生蟲） 惡性瘧原蟲株係使用改編自Trager與Jensen(〗）及

Tmeger(2)所發表文章的方法以連續培養法養於5%血容比 之完全培養基中。 可生蟲〉辰度係以光學顯微鏡計數被寄生紅血球的百分 比來计#。母天從各培養燒瓶製造血薄膜，以甲醇固定並 以 /谷於經緩衝水 pH 7.2 的 10% Giemsa (Merck, c加· re/·· 1.09204)染色1〇分鐘。以配有1〇〇倍接物鏡的光學顯微鏡 (Nikon，Eclipse E200)觀察玻片並計數。 该培養係養於5%血容比（每天更換培養基）且當寄生 蟲濃度達到約5%時被稀釋。寄生蟲總數是非同步的，包 含穩定比例(=70%)的年幼滋養體（環型）且顯示每天呈寄 生蟲起始數目3至3.5倍的規律生長率。 生長係於振盪培育於37。、低氧氣氛（5%c〇2、5%〇2、 95 /) N2)中的培養燒瓶（斜頸’ Coming)内完成。 IV· IC5〇 試驗 [3H]次黃嘌呤併入試驗係使用改編自Desjardins et al. (3)的方法執行。該試驗係於96井平底微量盤進行。 !·測試化合物（50微升5X溶液/井）的一系列稀釋係以雙 份存放。本發明之化合物係於本試驗中測試。氯奎寧與 阿托伐醌用作為各試驗的對照組化合物。 77 200817331 2·接種體係製備為於血容比2·5%之被寄生紅血球細胞 (PRBCs)與0.5%寄生蟲濃度於上文為完全培養基說明 的相同方式製備的培養基（但不含次黃嘌呤）中的懸浮 液。 - 3 5 3· [ H]_次黃11 票呤(Amersham Bi〇sciences，⑽· re/ ·· TRK74) * 以1 μ(：：ι/宅升（等於0·25 HCi/井）的濃度臨時加至接種 體懸浮液。將200毫微升所得懸浮液分配至各井（除說 明於下文的對照井H12以外），使每井最終體積為250 耄微升、2%血容比及〇·5 %寄生蟲濃度/井。 10 4.在各盤中，保留2攔作為對照井： •差..J1攔:五泠象幣丰··含0.2%DMSO的PRBCs-(i) 測定寄生蟲生長的DMSO溶劑效應（最終濃度0.2%) 以及（ii)和以測試化合物處理的培養相比較。 •第12 欄(包含井 A12-H12): 15 A12_D12-妒者盧茅··未感染RBCs-空白對照組，以 從無寄生蟲的RBCs獲得背景讀數。 E12-G12-溶靡放肩杀··無DMSO的PRBCs -藉由將 該等井和第11欄的井比對測定PRBCs的DMSO溶劑 效應。 20 H12_扃犮翕姪茅··含冷次黃嘌呤的PRBCs _ (i)產生薄 血膜’以藉由顯微鏡測定振盪培育後的寄生蟲濃度值 以及(ii)確定寄生蟲已在試驗期間適當地生長。（2〇〇 78 200817331 耄微升接種體懸浮液係如上述製備（第2與3點）， 但係含非氣化次黃嘌呤而非黃嘌呤，隨後加至 此井至最終體積為250毫微升）。 5·使該等盤於37QC、低氧氣氛中振盪培育48小時。在試 5 驗結束時，以非放射性樣本(井H12)製造一薄膜作為寄

* 生蟲發育的目視對照組。併入係藉由將該等盤於-80°C 冷;東過夜來停止。 6·生長係以測量[3H]-次黃嘌呤併入寄生蟲核酸的位準量 化。在盤解凍後，以半自動細胞收集機(Harvester 96, ίο TOMTEC)將井的内容物收集至玻璃纖維濾網上(Wallac， cai· re/·· 1450-421)。使濾網乾燥並用Melt-on閃爍體 (Meltilex⑧ A, PerkinElmer e加· re/·· 1450-441)處理。放 射性的併入係以β-計數器（Wallac Microbeta， PerkinElmer)測量。 15 該等試驗係獨立重複至少三次。 ) V.資料分析 各井的數值係以絕對值減去背景值來校正。各盤的背 景係以未感染對照井的cpm平均值計算。 20 就既定測試化合物的各濃度而言，計算複製樣本的平 均（中間）值。 就各測試化合物的各濃度而言’抑制百分比隨後藉由 79 200817331 和以DMSO稀釋達到相同井體積但缺少測試化合物、含有 PRBCs的對照井所獲得的值相比來計算。此處所使用的對 照井為上述第11欄井（取第11攔所有井的中間值）。 資料分析係使用以^丨與GraphPad Prism 3.0軟體進 5 行。 ’ 結果以非同日進行的至少3個獨立實驗之平均值士標 準差表示。 VI.參考書目 ίο 1. Trager W9 Jensen JB. Human malaria parasites in continuous culture. Science. 1976 Aug 20; 193(4254):673-5. 2. Trager W. Cultivation of malaria parasites. Methods Cell Biol. 1994; 45:7-26. 3. Desjardins RE, Canfield CJ，Haynes JD，Chulay JD· ; Quantitative assessment of antimalarial activity in vitro by a semiautomated microdilution technique. Antimicrob Agents Chemother 1979 Dec; 16(6):710-8. 化合物溶解度測定 I.材料 20 化合物 需要3毫克LC-MS純度2 95%之固體化合物的量。此 量係分至3個不同玻璃小瓶（各1.8毫升體積），將1毫克 80 200817331 化合物置入各小瓶。 溶劑與緩衝液 使用HPLC級有機溶液。使用超純水（Milli-Q級）。 緩衝液以超純水製備且使用0.45 μ尼龍濾網過濾。本試驗 5 所運用的各溶劑組成係說明於下（第III部分）。 II.流程 1.測定總溶解度的流程： a) 以數位移液管（Eppendorf Research pro)將100毫微 10 15 升溶劑加至各小瓶。 b) 接著投入混合物，劇烈振盪1分鐘並施以超音波5 分鐘。 c)重複步驟a)與b)直到各小瓶中達到1毫升的最終體 積。 d) 使用顯微鏡檢查各小瓶中的樣本。 e) 各樣本的化合物溶解度係計算為 <所有樣本已溶解 的最終濃度及 > 最後溶劑添加前的濃度。 f) 化合物溶解度係計算為三個小瓶樣本的中間值。 2·測定平衡溶解度（假設所欲溶劑的化學安定性不構成問 題） 就如上述製備的三小瓶樣本中的各瓶而言，其中化合 81 20 200817331 物i係完全溶解，接著進行下列流程·· a) 將小量（約毫克）的額外固體化合物加至小瓶，以 維持混合物中呈未溶固體形式的過量化合物。 b) 樣本以磁攪拌24小時。若有必要，添加額外固體化合 5 物（0·ι毫克）以維持其過量，然後再次攪拌樣本。 幻然後過濾樣本（]^1办〇1^]^1技尼龍濾網0.211111)且取 二小份（三小瓶各取一份）並藉LC-MS分析。 d)各樣本最終溶液的ρΗ係以ρΗ計（wTWpH330i與ΡΗ 電極Sentix 41 )測量。 10 3·用於分析定量之LC-MS試驗 將所有經過濾的小份以LC-MS分析。分析係以Luna 5μ(：18(2)管柱 4·6χ150 釐米、使用接有 Waters ZMD-2000 MS光譜儀的HP1100HPLC儀器進行。如上述製備之最終 樣本的濃度係以從調查中化合物溶於DMSO (Aldrich c如. s 叫。2%85-5)庫存溶液的2 mM溶液的一系列稀釋的參考 校準曲線獲得的濃度計算。 4·資料分析 所有LC_MS資料的分析係以MassLynx 3.4軟體進 行。統計與圖表資料分析係使用Microsoft Excel進行。各 20 化合物的濃度（μΜ)與溶解度(微克/毫升）係使用樣本的尖 峰面積及校準曲線的尖峰面積計算。 82 200817331 III.用於該等試驗的溶劑組成. A) FaSSIF是模擬戒食狀態腸流質的溶劑(FaSSIF: Zested 坌tate Simulated Intestinal Eluid)。其組成係列於下表。

FaSSIF及用於FaSSIF之pH 6.8緩衝液的組成

FaSSIF組成 濃度 每100毫升的量 NaTaurochoL 5 mM 269毫克 卵石粦脂 1.5 mM 114毫克 pH 6.8缓衝液 Qs Qs 100毫升 vH 6.8緩衝液組戒 濃度 每升的量 KH2P04 0.029 Μ 3.947 克 KC1 0.22 Μ 16.401 克 NaOH 〇s pH 6.8 水 N/A -----— Qs 1升

FaSSIF製備流程 1.製備1升pH 6互蓋&^^· 1 a將3 947克石粦酸奸與11克氣化钟溶於約9〇〇毫 200817331 升水中。 l.b·於磁攪拌的同時慢慢加入ο ι n氫氧化鈉（Scharlau SO 0441010C)將 pH 調整至 6.8。 1. c·用水將混合物稀釋至1〇〇〇毫升體積。 5 10

2.製備100臺井FaSSTF 2. a·將 269 愛克 NaTaurochol.(Aldrich T-4009)溶於大 約80毫升pH 6.8緩衝溶液。 2.b·將 114 毫克卵磷脂(SigmaP-7318：^MMNaTaurochol /緩衝溶液（此係以充氮手套袋進行）。 2χ·以另外的pH 6.8緩衝溶液將所得混合物稀釋至1〇〇 毫升體積。 2.d·使最終溶液覆蓋一層氮氣或另擇惰性氣體。瓶子以 石蠟膜密封並儲存於4QC。 B) FeSSIF是模擬飽食狀態腸流質的溶劑。（Fe^iF· 坌tate坌imulated Intestinal £luid)。其組成係列於下表。

FeSSIF組成 濃度 每100毫升的量 NaTaurochol. 15 mM 806·5毫克 卵磷脂 3.8 mM 288毫克 pH 5.0緩衝液 Qs Qs 100毫升 84 200817331 pH 5.0緩衝液組成 濃度 每升的量 冰醋酸 0.137 Μ 8.250毫升 KC1 0.20 Μ 15·2 克 NaOH Qs pH 5.0 水 N/A Qs 1升 參考文獻：Galia，Nicolaides，Horter，Lobenberg，Reppas，and Dressman - Pharmaceutical Research, Vol· 15, No· 5, 1998·

FeSSIF製備流程 5 l.M備1升dH5實施例 l.a.將15.2克氣化鉀與8·25毫升冰醋酸溶於約900毫 升水中。

1. b·在磁攪拌下慢慢添加NaOH 0.1Ν (Scharlau SO 0441010C)將 pH 調整至 5。 10 1.C·用水將混合物稀釋至1000毫升體積。

2.製備100毫并FeSSTP 2. a·將 806.5 毫克 NaTaurochol (Aldrich T-4009)溶於 80 毫升pH 5緩衝溶液。 2.b.將 288 :克印鱗脂(sigma P_7318)溶於此 NaTaurochol / 85 200817331 緩衝溶液（以充氮手套袋進行）。 2.c·以pH 5緩衝溶液將所得溶液稀釋至1〇〇毫升體積。 2.d·使最終>谷液覆蓋一層氮氣或另擇惰性氣體 。瓶子以 石蝶膜密封並儲存於。 C) pH 7.4時的溶解度係於磷酸生理食鹽水(pBS) (Fhjka eai· re/ ·· 79383)測定 D) pH 1.0時的溶解度係於〇 ! n HC1溶液（Scharlau AL0744010C)測定 E) pH 4.5時的溶解度係於檸檬酸鈉〇·5Μ溶液(Aldrich 25，127_5)測定 驾L管内活性試驗及溶解唐定試驗的結果 試管内試驗 發現本發明上述所有實施例（實施例1-8)係具有小於 75毫微克/毫升的IC5〇值。 溶解度測定試驗 本發明所有實施例的溶解度（實施例1-8)係於兩溶劑 FaSSIF與FeSSIF的各者中測試。資料顯示於下表。 86 200817331 溶解度表 結構 實施例 於FaSSIF的溶解度 微克/毫升 於FeSSIF的溶解度 微克/毫升 1 氺氺 氺氺氺 。丨丫、/ /^丄以伽卜〆卜 2 氺氺 氺氺 J」rf ..ϊΐν 〜:y:，”一£ 3 氺氺氺 氺氺氺氺 .丫0.°Χ5 -αΛ 火 4 氺氺 氺氺氺氺 。丫lCr°O、， 1 n '' Q/· ，s 5 氺氺氺 *氺氺氺 —广'|广。、 ,、丄一、〆 >xF 6 氺氺氺 氺氺氺氺 〇 rm ；.^Λ' Λ 7 氺氺 氺本氺 t Ι^Υ〇ν^ 8 氺氺氺本 本氺氺氺 87 200817331 表格圖例 s=溶解度，以微克/毫升表示 S<1 * 1<S<5 *氺 5<S<10 爾 10<S<50 **** 【圖式簡單說明】 益 10 【主要元件符號說明】 無 88

Claims (1)

1. 200817331 、申請專利範圍： 1· 一種式I化合物

   其中： R代表鹵基、CF3或〇C]p3 ; R4代表鹵基； ’ -Hcl^中·者代表甲基且另—者代表仰綱或 15 2· 20 R5代表Η或Crc3烷基； η代表4 ; 或其樂學上可接受的衍生物。 $據申請專補_丨項之化合 的衍生物，其中R1代表Br、α、f、予上=接文 根據申請專利範圍第丨 3 ef受的衍生物，其中》=， 述申請專利飯化合物或其藥學上可 物，其中R^R3其中-者代表‘： 者代表-(CH2)n0H，其中n代表卜4。 另 :據任-項前述申請專利範 接受的衍生物，其t Rs 0甲:次其樂學上可 八t K代表甲基且R2代表 89 5. 200817331 -(CH2)n〇H，其中 n 代表 ι-4。 6·根據任一項前述申請專利範圍之化合物或其藥學上可 接受的衍生物，其中R5代表Η或甲基。 7·根據任一項前述申請專利範圍之化合物或其藥學上可 接受的衍生物，其中η代表1或3。 8·根據申請專利範圍第1項之化合物、或其藥學上可接 受的衍生物，其中該化合物係選自於由下列所構成的 群組： 3-氯基-6-(羥基甲基)-2-曱基-5-[4-({4-[(三氟曱基）氧基] 本基}氧基）苯基]-4(1Η)-σΗ：唆酮； 3-氯基-6·(羥基甲基)-2-甲基_5-[4-({4-[(三氟曱基）氧基] 苯基}氧基)苯基]_4(1Η)_吼啶酮； 3-氣基-2-(羥基曱基)-6-甲基·5-[4-({4-[(三氟甲基）氧基] 笨基}氧基)苯基]-4(1//)“比啶酮； 3-氯基-2-(羥基曱基)-6-曱基-5-(4-{[3-(三氟甲基）苯基] 氧基}苯基)-4(1//)_ϋ比咬酮； 5-氣基-6-曱基-4-酮基-3_[4_({4-[(三氟曱基)氧基]苯基} 氧基）本基]-1，4-二鼠_2-吼0定甲越肪； 5-氯基_6_曱基-4-酮基-3-[4-({4-[(三氟曱基)氧基]苯基} 氧基）苯基]-1，4_二氫_2_吼咬甲盤_〇_曱肪； 3·氯基-6-曱基-4-酮基-5-[4-({4-[(三氟曱基)氧基]笨基》 氧基）笨基]_1，4_二氫_2-吼口定甲搭两；以及 3-氯基-6-(3·羥基丙基)-2-甲基-5-[4-({4-[(三氟甲基）氧 基]苯基}氧基)苯基]_4(1//)_σι^σ定酮。 200817331 9. 一種化合物，其為： 3-氯基-6-(羥基甲基)-2-甲基-5-[4-({4-[(三氟甲基）氧基] 苯基}氧基)苯基]-4(1H)-吸啶酮。 10. 根據申請專利範圍第1-9項中任一項之化合物或其藥 • 5 學上可接受的衍生物，其係用於醫學療法。 β 11. 一種根據申請專利範圍第1-9項中任一項之化合物或 其藥學上可接受的衍生物用於製造治療瘧疾之醫藥品 的用途。 12. 根據申請專利範圍第11項之用途，其中瘧疾係被惡性 10 寵原蟲XPlasmodium falciparum)感/杂所導致。 13. —種治療受瘧疾所苦的人類或動物個體的藥學組成 物，該藥學組成物包含有效量之根據申請專利範圍第 1-9項中任一項之化合物或其藥學上可接受的衍生物。 14. 根據申請專利範圍第13項之藥學組成物，其中癔疾係 15 被惡性瘧原蟲感染所導致。 15. —種藥學組成物，其包含根據申請專利範圍第1-9項 中任一項之化合物或其藥學上可接受的衍生物和一或 多種藥學上可接受的載劑及/或賦形劑。 16. —種製備申請專利範圍第1項所定義之式I化合物的 20 方法，該方法包含： (A)使式II化合物（其中R1代表鹵基、CF3或OCF3) 和鹵素提供者反應； 91 200817331

   .5 (B)使式XV化合物（其中R1代表氟基、氯基、CF3 或ocf3)和鹵素提供者反應；

   (C)在適宜鹼的存在下，使式XX化合物（其中R1代 表鹵基、CF3或〇CF3，且R4代表鹵基）和 NH2OR5.HCl (其中R5代表Η或CK3烷基）反應；

   或 (D)在適宜鹼的存在下，使式χΧΙ化合物（其中Ri 代表鹵基、CF3或0CF3，且R4代表鹵基）和 NH20R5.HC1(其中R5代表Η或Cl 3烷基）反應；

   92 200817331 或 (E)讓式XXII化合物（其中R1代表氟基、氯基、CF3 或OCF3，且R4代表鹵基）在適宜催化劑的存在 下進行氫化反應。 • 5 〇 氫化

   OH 10 17. —種製備式II化合物的方法，其中R1代表i基、CF3 或ocf3，該方法係於適宜條件下藉由式XXIV化合物 的還原性開環作用，接著藉由中間物烯胺的環化作用。 15 \ A Ό

   \ // 〇 ^ N

   OH XKIV

   〇 Η

   18.根據申請專利範圍第17項之方法，其中式XXIV化合 物係藉由使式XXV化合物醯化來製備。

   \ 0" \ UH V XXivf 93 20 200817331 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式··

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