JP2017526724A5

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Publication number: JP2017526724A5
Application number: JP2017514306A
Authority: JP
Filing date: 2015-09-15
Publication date: 2018-10-25
Anticipated expiration: 2035-09-15

Description

うつ病を含む、臨床適応の範囲における、広範な施用および安全なヒト使用のために、ＮＲ２Ｂサブタイプ選択性アンタゴニストの改善が必要とされている。本発明は、とりわけ、薬物動態性能、経口活性、心血管への安全性、ならびにｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏにおける治療安全性の指標となる尺度により例示される、１または複数の側面において改善された、ＮＲ２Ｂ受容体アンタゴニストに対する必要に取り組む。
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ：

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、本明細書で規定される］
の化学的実体が、ＮＲ２Ｂサブタイプ選択性受容体アンタゴニストであるという洞察を包含する。式Ｉの化学的実体、およびその薬学的に許容される組成物は、ＮＲ２Ｂ受容体アンタゴニズムと関連する様々な疾患および障害を処置するために有用である。このような疾患および障害は、本明細書で記載される疾患および障害を含む。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物

または薬学的に許容されるその塩である化学的実体［式中、
ＹおよびＺは、独立に、ＮまたはＣ（Ｒ ^２）であり、
Ｘは、−Ｈ；ハロ；１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ _１〜Ｃ _６アルキル；Ｃ _３〜Ｃ _６シクロアルキル；１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ _１〜Ｃ _４アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ _２；−Ｎ（Ｒ ^７）（Ｒ ^８）；−ＳＲ ^７；−Ｓ（Ｏ） _２Ｒ ^９；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^７であり、
Ｒ ^１は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ _１〜Ｃ _４アルキル；Ｃ _３〜Ｃ _６シクロアルキル；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ _１〜Ｃ _４アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ _２；−Ｎ（Ｒ ^７）（Ｒ ^８）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ^７；または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^７）（Ｒ ^８）であり、
Ｒ ^２は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ _１〜Ｃ _４アルキル；シクロプロピル；または１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ _１〜Ｃ _４アルコキシであり、
Ｒ ^３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ _３、−ＣＦ _３または−ＯＣＨ _３であり、
Ｒ ^４は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ _１〜Ｃ _３アルキル；またはシクロプロピルであり、
Ｒ ^５は、−Ｈまたは−ＣＨ _３であり、
Ｒ ^６は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ _３であり、
Ｒ ^７の各場合は、独立に、Ｃ _１〜Ｃ _４アルキルであり、
Ｒ ^８の各場合は、独立に、−ＨまたはＣ _１〜Ｃ _４アルキルであり、
Ｒ ^９は、１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ _１〜Ｃ _４アルキルである］。
（項目２）
Ｘが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ _３、−ＣＨ _２ＣＨ _３、−ＣＨ（ＣＨ _３） _２、−ＣＦ _３、−ＣＨＦ _２、−ＣＨ _２Ｆ、−ＣＦ _２ＣＦ _３、−ＣＨ _２ＣＦ _２ＣＦ _３、−ＣＨ（ＣＦ _３） _２、シクロプロピル、−ＯＣＨ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＣＨＦ _２、−ＯＣＦＨ _２、−ＣＮ、−ＮＯ _２、−ＮＨ（ＣＨ _３）、−Ｎ（ＣＨ _３） _２、−Ｎ（ＣＨ _３）（ＣＨ _２ＣＨ _３）、−ＳＣＨ _３、−ＳＣＨ _２ＣＨ _３、−ＳＯ _２ＣＨ _３、−ＳＯ _２ＣＨ _２ＣＨ _３または−ＳＯ _２ＣＦ _３であり、
Ｒ ^１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ _３、−ＣＨ _２ＣＨ _３、−ＣＨ（ＣＨ _３） _２、−ＣＦ _３、シクロプロピル、−ＯＣＨ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＣＨＦ _２、−ＯＣＦＨ _２、−ＣＮ、−ＮＯ _２、−ＣＯ _２ＣＨ _３、−ＣＯ _２ＣＨ _２ＣＨ _３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ _３） _２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ _３）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ _３）（ＣＨ _２ＣＨ _３）であり、
Ｒ ^２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ _３、−ＣＨ _２ＣＨ _３、−ＣＨ（ＣＨ _３） _２、−ＣＦ _３、シクロプロピル、−ＯＣＨ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＣＨＦ _２または−ＯＣＦＨ _２であり、
Ｒ ^３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ _３、−ＣＦ _３または−ＯＣＨ _３であり、
Ｒ ^４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ _３またはシクロプロピルであり、
Ｒ ^５が、−Ｈまたは−ＣＨ _３であり、
Ｒ ^６が、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ _３である、項目１に記載の化学的実体。
（項目３）
Ｘが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ _３、−ＣＨ _２ＣＨ _３、−ＣＨ（ＣＨ _３） _２、−ＣＦ _３、−ＣＨＦ _２、−ＣＨ _２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ _３、−ＯＣＦ _３、−ＯＣＨＦ _２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ _３であり、
Ｒ ^１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ _３または−ＣＦ _３であり、
Ｒ ^２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ _３または−ＣＦ _３であり、
Ｒ ^３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ _３または−ＣＦ _３であり、
Ｒ ^４が、−Ｈ、−Ｃｌまたは−ＣＨ _３であり、
Ｒ ^５が、−Ｈまたは−ＣＨ _３であり、
Ｒ ^６が、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ _３である、項目１に記載の化学的実体。
（項目４）
式（Ｉａ）：

の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目５）
式（ＩＩ）：

の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目６）
式（ＩＩａ）：

の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目７）
式（ＩＩＩ）：

の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目８）
式（ＩＶ）：

の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目９）
式（Ｖ）：

の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１０）
式（Ｖａ）：

の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１１）
式（ＶＩ）：

の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１２）
式（ＶＩＩ）：

の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１３）
式（ＶＩＩＩ）：

の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１４）
式（ＶＩＩＩａ）：

の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１５）
式（ＩＸ）：

の化学的実体である、項目１から３のいずれかに記載の化学的実体。
（項目１６）
項目１から１５のいずれか一項に記載の化学的実体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目１７）
経口投与に適する、項目１６に記載の医薬組成物。
（項目１８）
ＮＲ２Ｂアンタゴニズムに応答性である疾患または障害の処置をその処置を必要とする被験体において行う方法であって、有効量の、項目１から１５のいずれか一項に記載の化学的実体を投与するステップを含む方法。
（項目１９）
前記疾患または障害が、うつ病、発作障害、疼痛、運動障害、ハンチントン病、認知機能不全、脳虚血、外傷性脳損傷、または物質乱用障害である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記疾患または障害が、うつ病である、項目１９に記載の方法。

Claims

式Ｉの化合物

または薬学的に許容されるその塩である化学的実体［式中、
ＹおよびＺは、独立に、ＮまたはＣ（Ｒ^２）であり、
Ｘは、−Ｈ；ハロ；１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル；１〜６個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）；−ＳＲ^７；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^９；または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７であり、
Ｒ^１は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７；または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）（Ｒ^８）であり、
Ｒ^２は、−Ｈ；ハロ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキル；シクロプロピル；または１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ^３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３または−ＯＣＨ_３であり、
Ｒ^４は、−Ｈ；−Ｆ；−Ｃｌ；１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキル；またはシクロプロピルであり、
Ｒ^５は、−Ｈまたは−ＣＨ_３であり、
Ｒ^６は、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ_３であり、
Ｒ^７の各場合は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^８の各場合は、独立に、−ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^９は、１〜３個のフルオロにより任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルである］。
Ｘが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ（ＣＦ_３）_２、シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３または−ＳＯ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ^１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＦ_３、シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）であり、
Ｒ^２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＦ_３、シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２または−ＯＣＦＨ_２であり、
Ｒ^３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３または−ＯＣＨ_３であり、
Ｒ^４が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３またはシクロプロピルであり、
Ｒ^５が、−Ｈまたは−ＣＨ_３であり、
Ｒ^６が、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ_３である、請求項１に記載の化学的実体。
Ｘが、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、シクロプロピル、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＮまたは−ＳＣＨ_３であり、
Ｒ^１が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３であり、
Ｒ^２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３であり、
Ｒ^３が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３であり、
Ｒ^４が、−Ｈ、−Ｃｌまたは−ＣＨ_３であり、
Ｒ^５が、−Ｈまたは−ＣＨ_３であり、
Ｒ^６が、−Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ_３である、請求項１に記載の化学的実体。
式（Ｉａ）：

の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
式（ＩＩ）：

の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
式（ＩＩａ）：

の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
式（ＩＩＩ）：

の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
式（ＩＶ）：

の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
式（Ｖ）：

の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
式（Ｖａ）：

の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
式（ＶＩ）：

の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
式（ＶＩＩ）：

の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
式（ＶＩＩＩ）：

の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
式（ＶＩＩＩａ）：

の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
式（ＩＸ）：

の化学的実体である、請求項１から３のいずれかに記載の化学的実体。
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化学的実体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
経口投与に適する、請求項１６に記載の医薬組成物。
ＮＲ２Ｂアンタゴニズムに応答性である疾患または障害の処置をその処置を必要とする被験体において行うための組成物であって、有効量の、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化学的実体を含む組成物。
前記疾患または障害が、うつ病、発作障害、疼痛、運動障害、ハンチントン病、認知機能不全、脳虚血、外傷性脳損傷、または物質乱用障害である、請求項１８に記載の組成物。
前記疾患または障害が、うつ病である、請求項１９に記載の組成物。