JP2021527216A - 薬剤溶解性のイン・ビトロ試験用緩衝液の調製プロセス、緩衝液作製用パッケージ、及び病態試験用キット - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
濃縮体を液滴の状態及び/または制御されたストリームの状態で吐出するよう構成されたオリフィスまたは絞り口を備える変形容器から、別の容器へ、緩衝液の濃縮体を所定の量だけ吐出する工程(a);と、
緩衝液を生成するために、所定の量の溶媒で、所定の量の濃縮体を希釈する工程(b)、
とを含む。
(a)容器の内容物を液滴の状態及び/または制御されたストリームの状態で吐出するよう構成されたオリフィスまたは絞り口を備える変形容器;と、
(b)変形容器内の緩衝液の濃縮体、
とを備える。
(a)前述のパッケージ;と
(b)生物系界面活性剤、
とを備える。
(i)ボアシールを有するリブ付きひねり開閉キャップノズル、つまり、孔にリブ部とシールとを有するノズル。シールは、ノズルキャップをひねることにより開閉され得る。
(ii)カニ爪シールを有する円盤型トップキャップ、好ましくは、カニ爪シールを有するポリプロピレン製円盤型トップキャップ、つまり、好ましくはポリプロピレン製の円盤型トップキャップとカニ爪シールを有するノズル。
(iii)ボアシールを有するリブ付きプッシュプルキャップ、つまり、孔にリブ部とシールとを有するノズル。シールは、ノズルキャップを押したり引いたりすることにより開閉され得る。
(iv)好ましくはポリエチレンの拡張ライナーを有する、好ましくはポリプロピレン製の平滑フリップ型開閉キャップ、つまり平滑部とキャップとを有するノズル。キャップは、フリップ機構を介して開閉し、好ましくはポリプロピレン製であり、好ましくはポリエチレン製の拡張ライナーを有する。
(v)カニ爪シールを有するポリプロピレン製平滑フリップ型トップキャップ、好ましくは、カニ爪シールを有するポリプロピレン製平滑フリップ型トップキャップ、つまり平滑部とキャップとを有するノズル。キャップは、フリップ機構を介して開閉し、カニ爪シールを有する。
(a)1.2〜6.0のpH、最大10mMの緩衝能、及び25〜140mOsm/kgの浸透圧;
(b)2.2〜7.0のpH、10〜80mMの緩衝能、及び50〜700mOsm/kgの浸透圧、一般的には、pHは3.0〜6.5かつ浸透圧は75〜650mOsm/kg;
(c)3.0〜8.5のpH、5〜25mMの緩衝能、及び50〜400mOsm/kgの浸透圧、一般的には、pHは4.5〜8.0。
リン酸ナトリウム一塩基;
リン酸二分塩基ナトリウム;
リン酸カリウム一塩基;
リン酸カリウム二分塩基;
イミダゾール;
炭酸ナトリウム;
炭酸水素ナトリウム;
カコチル酸ナトリウム;
バービタールナトリウム;
塩酸;
水酸化ナトリウム;
水酸化カリウム;
酢酸;
クエン酸三ナトリウム;
酢酸三水和ナトリウム;
リンゴ酸;
コハク酸;
クエン酸トリボタシウム;
マレイン酸;
クエン酸;
ギ酸;
乳酸;
プロピオン酸;
2−(Nモルフォリノ)エタンスルホン酸(MES);
ビストリスメタン(ビストリス);
2−(2−アミノ−2−オキシエチル)−(カルボキシメチル)アミノ酸(ADA);
N−(2−アセタミド)−2−アミノエタンスルホン酸(ACES);
ビストリスプロパン1,3−ビス(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)プロパン;
ピペラジン−N,N′−ビス(2−エタンスルホン酸)(パイプス);
2−(カルバモイルメチルアンモ)エタンスルホン酸(ACES);
2−ヒドロキシ−3−モルフォリノプロパンスルホン酸(MOPSO);
コラミンクロリド塩酸塩;
3−モルフォリノプロパン−1−スルホン酸(MOPS);
NN−ビス2−ヒドロキシエチル−2−アミノエタンスルホン酸(BES);
2−[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロバン−2−イル]アミノ]エタンスルホン酸(TES);
2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イレタンスルホン酸(HEPES);
[3−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシプロパン−1−スルホン酸](DIPSO);
[3−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシプロパン−1−スルホン酸]MOBS;
アセタミドグリシン;
3−[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロパン−1−スルホン酸(TAPSO);
2,2′,2″−ニトリロトリス(エタン−1−ol)(TEA);
ピペラジン−N,N′ビス(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)(POPSO);
4−(2−ヒドロキセチル)ピペラジン−1−(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)(HEPPSO);
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンプロパンスルホン酸(HEPPS);
N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]グリシン(トリシン);
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス);
グリシナミド;
グリシン;
グリシルグリシン;
ヒスチジン;
N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N′(4−ブタンスルホン酸)(HEPBS);
2−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ酸(ビシン);
[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]プロパンスルホン酸(TAPS);
2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(AMPB);
2−(シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸(CHES);
β−アミノイソブチルアルコール(AMP);
N−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキジエチル)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロパンスイフォン酸(AMPSO);
3−(シクロヘキシルミノ)−2−ヒドロキシ−1プロパンスルホン酸、CAPSO遊離酸(カプソ);
3−(シクロヘキシルアミノ)−1−プロパンスルホン酸(CAPS);及び
4−(シクロヘキシルアミノ)−1−ブタンスルホン酸(CABS)。
最大6M、好ましくは3Mの塩、一般的には、共役酸または共役塩基;及び
最大4M、好ましくは0.8Mの酸または塩基、を通常含む。
80〜120mMのNaCl及び25〜30mMのNaH2PO4、好ましくは、約106mMのNaCl及び約28.4mMのNaH2PO4を含む、25〜200mMの塩;及び
1〜50mMの酸、を通常含む。
180〜220mMのNaCl、好ましくは、約203mMのNaClを含む、50〜300mMの塩;及び
好ましくは、約144mMの酢酸を含む、10〜200の酸、を通常含む。
下記に示す実施例は、発明を説明するためのものであるが、発明を限定するものではない。
液滴サイズの一貫性について、ノズル種類が試験された。ノズルは、図1〜5に示される。それぞれのノズルでは、濃縮体(例えば、実施例3のFaSSIF濃縮体)の液滴が10滴、室温で吐出され、それぞれの液滴の質量が算出された。これにより、それぞれのノズル種類における平均及び標準偏差が決定された。標準偏差は可能な限り小さいことが好ましい。これは、液滴サイズが常に一定であることを示すからである。結果は、下記の表1、及び表3〜6に示す。表2は、希釈後のバッファの目標体積を得るのに必要とされる、濃縮体の目標量を測定し、吐出するためのリブ付きひねり開閉キャップノズルを使用した場合の結果を表し、またこの方法における再現性を示している。
5.0L以上の容積、例えば、100Lのバッファ濃縮体が、ステンレス鋼製の容器内に生成される。選定された成分は、正確に計量され、スターラーを使って、脱塩水、脱イオン化水、蒸留水などの精製水等に溶解する。
pH 6.5±0.1
緩衝能(mM/l/pH) 約10
浸透圧(mOsm/kg) 270
pH 5.0±0.1
緩衝能(mM/l/pH) 約75
浸透圧(mOsm/kg) 670
本発明の方法にしたがい、FaSSGF濃縮体は30倍に希釈され得る。これにより、FaSSGFバッファ(pH1.6±0.1;緩衝能:非緩衝化;浸透圧120mOsm/kg)を得た。
本発明の方法にしたがい、FaSSIF−V2濃縮体は3倍に希釈され得る。これにより、FaSSIFV2緩衝液(pH6.5±0.1;緩衝能10mM/L/ΔpH;浸透圧180mOsm/kg)を得た。
本発明の方法にしたがい、FeSSIF−V2(マレイン酸)濃縮体は、3倍に希釈され得る。これにより、FeSSIF−V2バッファ(pH5.8±0.1;緩衝能25mM/L/ΔpH;浸透圧390mOsm/kg)を得た。
本発明の方法にしたがい、FaSSCоF濃縮体は20倍に希釈され得る。これにより、FaSSCоFバッファ(pH7.8±0.1;緩衝能16mM/L/ΔpH;浸透圧196mOsm/kgを得た。
本発明の方法にしたがい、FeSSCоF濃縮体は、20倍に希釈され得る。これにより、FeSSCоF液(pH6.0±0.1;緩衝能15mM/L/ΔpH;浸透圧207mOsm/kg)を得た。
本発明の方法にしたがい、希釈可能なイヌFaSSIF濃縮体は、30倍に希釈され得る。これにより、イヌFaSSIFバッファ(pH7.5±0.1;緩衝能13.8mM/L/ΔpH;浸透圧181.6mOsm/kg)を得た。
表8(実施例3)の構成に、0.224gのFaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末が添加され、溶出溶媒を得た。
表9(実施例4)の構成に、1.120gのFaSSIF/FeSSIF/FaSSGF粉末が添加され、溶出溶媒を得た。
31倍希釈は、二段階希釈により実行され得る。二段階希釈では、中間希釈物(たとえば、×2希釈)がさらに希釈され、第二段階において求めるバッファを得る。
Claims (22)
- 生理学的に適切とされるイン・ビトロの薬剤溶解試験、薬剤溶解性試験及び/または薬剤プロファイリングに適する緩衝液を調製する方法であって、
濃縮体を液滴の状態及び/または制御されたストリームの状態で吐出するよう構成されたオリフィスまたは絞り口を備える変形容器から、別の容器へ、前記緩衝液の前記濃縮体を所定の量だけ吐出する工程(a);と、
前記緩衝液を生成するために、所定の量の溶媒で、前記所定の量の前記濃縮体を希釈する工程(b)、
とを含む、調製方法。 - 前記変形容器は、0.02g〜0.25gの質量を有する液滴を吐出するよう構成されたノズルをさらに備えることを特徴とする、請求項1に記載の調製方法。
- 前記ノズルは、
(i)ボアシールを有するリブ付きひねり開閉キャップノズル;
(ii)ポリプロピレン製カニ爪シールを有する円盤型トップキャップ;
(iii)ボアシールを有するリブ付きプッシュプルキャップ;
(iv)ポリエチレン製拡張ライナーを有するポリプロピレン製平滑フリップ型開閉キャップ;あるいは
(v)カニ爪シールを有するポリプロピレン製平滑フリップ型トップキャップ
であることを特徴とする、請求項2または3に記載の調製方法。 - 前記オリフィスまたは前記絞り口の全長は、0.5mm〜2.0mmであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項に記載の調製方法。
- 前記絞り口のアスペクトは、1〜5、好ましくは、1〜2、さらに好ましくは、1〜1.5であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の調製方法。
- 前記工程(a)は、前記濃縮体を1g〜250gだけ吐出することを含むことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の調製方法。
- 前記溶媒は、水、脱気水、蒸留水、脱イオン水、精製水、またはそれらを組み合わせたものであることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の調製方法。
- 前記工程(b)は、2〜100倍、好ましくは、3〜50倍、さらに好ましくは、10〜50倍、またさらに好ましくは、20〜40倍で、前記濃縮体を希釈することを含むことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の調製方法。
- 前記濃縮体は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、単糖類、二糖類、ポリオール、炭水化物から選択される、一つまたはそれ以上の浸透圧調整剤を含むことを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の調製方法。
- 前記濃縮体は、
リン酸ナトリウム一塩基;
リン酸二分塩基ナトリウム;
リン酸カリウム一塩基;
リン酸カリウム二分塩基;
イミダゾール;
炭酸ナトリウム;
炭酸水素ナトリウム;
カコチル酸ナトリウム;
バービタールナトリウム;
塩酸;
水酸化ナトリウム;
水酸化カリウム;
酢酸;
クエン酸三ナトリウム;
酢酸三水和ナトリウム;
リンゴ酸;
コハク酸;
クエン酸トリボタシウム;
マレイン酸;
クエン酸;
ギ酸;
乳酸;
プロピオン酸;
2−(Nモルフォリノ)エタンスルホン酸(MES);
ビストリスメタン(ビストリス);
2−(2−アミノ−2−オキシエチル)−(カルボキシメチル)アミノ酸(ADA);
N−(2−アセタミド)−2−アミノエタンスルホン酸(ACES);
ビストリスプロパン1,3−ビス(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)プロパン;
ピペラジン−N,N′−ビス(2−エタンスルホン酸)(パイプス);
2−(カルバモイルメチルアンモ)エタンスルホン酸(ACES);
2−ヒドロキシ−3−モルフォリノプロパンスルホン酸(MOPSO);
コラミンクロリド塩酸塩;
3−モルフォリノプロパン−1−スルホン酸(MOPS);
NN−ビス2−ヒドロキシエチル−2−アミノエタンスルホン酸(BES);
2−[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロバン−2−イル]アミノ]エタンスルホン酸(TES);
2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イレタンスルホン酸(HEPES);
[3−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシプロパン−1−スルホン酸](DIPSO);
[3−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ−2−ヒドロキシプロパン−1−スルホン酸]MOBS;
アセタミドグリシン;
3−[1,3−ジヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)プロパン−2−イル]アミノ]−2−ヒドロキシプロパン−1−スルホン酸(TAPSO);
2,2′,2″−ニトリロトリス(エタン−1−ol)(TEA);
ピペラジン−N,N′ビス(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)(POPSO);
4−(2−ヒドロキセチル)ピペラジン−1−(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)(HEPPSO);
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンプロパンスルホン酸(HEPPS);
N−[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]グリシン(トリシン);
トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス);
グリシナミド;
グリシン;
グリシルグリシン;
ヒスチジン;
N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N′(4−ブタンスルホン酸)(HEPBS);
2−(ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ酸(ビシン);
[トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ]プロパンスルホン酸(TAPS);
2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(AMPB);
2−(シクロヘキシルアミノ)エタンスルホン酸(CHES);
β−アミノイソブチルアルコール(AMP);
N−(1,1−ジメチル−2−ヒドロキジエチル)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロパンスイフォン酸(AMPSO);
3−(シクロヘキシルミノ)−2−ヒドロキシ−1プロパンスルホン酸、CAPSO遊離酸(カプソ);
3−(シクロヘキシルアミノ)−1−プロパンスルホン酸(CAPS);及び
4−(シクロヘキシルアミノ)−1−ブタンスルホン酸(CABS)、の無水物及び/または水和物の中から選択された、一つまたはそれ以上の緩衝剤を含むことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の調製方法。 - 前記所定の量の溶媒を添加した後、バッファの浸透圧を所定の量に調整するために、一つまたはそれ以上の浸透剤を添加する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一項に記載の調製方法。
- 前記変形容器は、2.0L未満、好ましくは、5ml〜1.5L、さらに好ましくは、10ml〜1.2L、またさらに好ましくは、50ml〜1.0Lの内容積を有することを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の調製方法。
- 前記変形容器は、目盛りを有し、前記目盛りは、前記変形容器に刻印または印字されていているか、あるいは前記変形容器に貼付されていることを特徴とする、請求項1〜12のいずれか一項に記載の調製方法。
- 前記変形容器はプラスティック素材からなることを特徴とする、請求項1〜13のいずれか一項に記載の調製方法。
- 前記プラスティック素材は、高密度ポリエチレン(HDPE)、低密度ポリエチレン(LDPE)、ポリプロピレン(PP)、ポリプロピレン共重合体(PPCO)、ポリメチルペンテン(PMP)、フッ素化高密度ポリエチレン(FLPE)、フッ素化エチレンプロピレン(FEP)、ペルフルオロアルコキシ(PFA)、及びエチレン テトラフルオロエチレン(ETFE)、またはこれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項14に記載の調製方法。
- 前記緩衝液のpHは、1〜9、好ましくは、1.2〜8.5であることを特徴とする、請求項1〜15のいずれか一項に記載の調製方法。
- 前記緩衝液の緩衝能は、
(a)0mM/l/pH〜10mM/l/pH、
(b)2mM/l/pH〜100mM/l/pHさらに好ましくは、2mmM/l/pHM〜80mM/l/pHであることを特徴とする、請求項1〜16のいずれか一項に記載の調製方法。 - 前記緩衝液の浸透圧は、25mOsm/kg〜700mOsm/kgであることを特徴とする、請求項1〜17のいずれか一項に記載の調製方法。
- 前記緩衝液は、
(a)1.2〜6.0のpH、最大10mMの緩衝能、及び25〜140mOsm/kgの浸透圧;
(b)2.2〜7.0のpH、10〜80mMの緩衝能、及び50〜700mOsm/kgの浸透圧、一般的には、pHは3.0〜6.5かつ浸透圧は75〜650mOsm/kg;
(c)3.0〜8.5のpH、5〜25mMの緩衝能、及び50〜400mOsm/kgの浸透圧、一般的には、pHは4.5〜8.0、であることを特徴とする請求項1〜18のいずれか一項に記載の調製方法。 - 生理学的に適切とされるイン・ビトロの薬剤溶解試験、薬剤溶解性試験及び/または薬剤プロファイリングに適する緩衝液を調製するのに適切なパッケージであって、
(a)容器の内容物を液滴の状態及び/または制御されたストリームの状態で吐出するよう構成されたオリフィスまたは絞り口を備える変形容器;と、
(b)前記変形容器内の前記緩衝液の濃縮体(前記変形容器は、請求項2〜6及び14〜17のいずれか一項に記載され及び/または前記濃縮体は、請求項10〜12のいずれか一項に記載され及び/またはバッファは、請求項16〜19のいずれか一項に記載される)、
とを備えるパッケージ。 - 生体関連、生理学的及び/または臨床での成果をイン・ビトロで試験するのに適切なキットであって、
(a)請求項20に記載のパッケージ;と
(b)生物系界面活性剤及び/または脂肪酸において化学的に生成された塩、
とを備えるキット。 - 前記生物系界面活性剤は、胆汁酸塩及び/またはリン脂質を含み、前記脂肪酸において化学的に生成された塩は、オレイン酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項21に記載のキット。
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