CN105550488A - 评估固体制剂活性物溶出性质的方法 - Google Patents

Abstract

评估固体制剂活性物溶出性质的方法，以该活性物从该制剂的累积溶出度为至少一自变量，与参比制剂或标准比较下述至少一员的值或该值的变异程度：(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度；(b)所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均；(c)该制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗；和(d)所述阻抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均。

Description

评估固体制剂活性物溶出性质的方法

技术领域

本发明涉及固体制剂产品与材料的评估方法，更具体地说，涉及关于固体制剂活性物溶出性质的评估方法。术语“溶出”包括本领域中术语“释放”之意。

背景和相关技术

固体制剂指含固体活性物的制剂和活性物以非固体的形式存在于固体中的制剂，比如，人或畜用的药物固体制剂、固体制剂农药等。固体制剂的一个共同特点是，在施药后(以下有时称“体内”)，活性物需要从制剂中溶出或释放(以下统称“溶出”)才能被吸收或起作用。固体制剂活性物的溶出性质，可影响其在体内被吸收的速度与程度，或影响其作用。控制固体制剂活性物在体内的溶出动力学，可以控制固体制剂活性物的吸收或作用过程的动力学，从而控制固体制剂活性物的理想效果和不理想的副作用。

评估固体制剂活性物溶解性质最常用的传统方法是，以溶出过程的时间为自变量，与参比制剂或标准对比活性物的溶出速度或累积溶出度。比如，在我们递交本申请书时，世界各国和地区的药典中评估各药物固体制剂溶出性质的方法(步骤10，图1)，基本上都是以所述时间(20,图2)为自变量，与药典标准值对比所述累积溶出度的值(22,图2)。见图1框图所示的方法和图2的示例。极少数情况下使用的方法(步骤30，图3)，以所述时间(20,图4)为自变量，与参比制剂或标准对比所述溶出速度的值(42,图4)。见图3框图所示的方法和图4的示例。

因为过程的时间是过程的参数，传统方法评估的是一个制剂的溶出过程。当制剂在实验室(以下有时称“体外”)测试中的溶出过程条件，即随时间和空间变化(或不变)的、溶解过程中的流体力学和溶媒的理化性质条件，与体内过程(如人体胃肠道内)不同时，体外的过程与体内的过程便不同。对体外过程的评估不能与对体内过程的评估同日而语。胃肠道内流体力学的复杂性使得其难以在实验室溶出测试条件下模拟。在这种情况下，传统方法评估体外溶出过程时并没有评估体内。

在过程时间点上的累积溶出度，代表的是固体制剂活性物在该过程中该时间点时溶出的程度。在过程时间点上的溶出速度，代表的是固体制剂活性物在该过程中该时间点时的溶出速度。二者均是与过程不能分开的性质，而非制剂本身的、独立于过程的性质。故传统方法也没有评估固体制剂本身的性质。

在过程时间点上，累积溶出度随制剂样品的变异，代表的是不同过程在该时间点时制剂活性物溶出程度上的变异。在过程时间点上，活性物溶出速度随制剂样品的变异，代表的是不同过程在该时间点时活性物溶出速度上的变异。这些均代表的是过程的变异，受过程流体力学溶出条件和样品在过程的前部分溶出速度差异的积累影响很大，而非单独地和直接地是制剂本身、独立于过程的差异。现实数据表明，在过程时间点上变异的值常常可以是很大(27，图2和43，47，图4值常见，在溶出过程早期、溶出速度大时的时间点上，这些变异的值更大)，而固体制剂的重要溶出特性，比如药物固体制剂影响其生物利用度的溶出特性，变异不一定大。反过来，当药物固体制剂影响其生物利用度的溶出特性变异大时，在过程时间的某些点上(溶出过程后期、溶出速度小时)，累积溶出度和溶出速度随制剂样品的变异不一定大。所以，传统方法中所测数据的变异值，不能方便地和可靠地用来代表有意义的、样品变异的大小。一般地说，传统方法基本上缺乏和不设立样品变异标准(21，23，图2)，不评估样品的变异。

为了克服传统方法的缺点，本发明提出新方法。

发明内容

方法一可以特征性地表述为，一种评估固体制剂活性物溶出性质的方法，含如下步骤：以该活性物从该制剂的累积溶出度为至少一自变量，与参比制剂或标准比较下述至少一员的值：(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度；(b)所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均；(c)该制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗；和(d)所述阻抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均。

在该方法优化的实施案例之一中，所述至少一自变量是唯一的自变量。

在该方法优化的另一实施案例中，所述至少一自变量仅还含制剂与溶媒的接触时间。

在该方法优化的又一实施案例中，所述一员是所述(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度。

在该方法优化的又一实施案例中，所述一员是所述(b)所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均。

在该方法优化的再又一实施案例中，所述一员是所述(c)该制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗。

在该方法优化的再又一实施案例中，所述一员是所述(d)所述阻抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均。

该方法优化的再又一实施案例还含如下步骤：与参比制剂或标准比较所述值在所述制剂的样品上变异的程度。

在该方法优化的一实施案例中，所述一员是所述(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度，该方法还进一步特征性地含如下步骤：与参比制剂或标准比较所述值在不同所述流体力学和溶媒理化性质条件下变异的程度。

在该方法优化的又一实施案例中，所述一员是所述(b)所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均，该方法还进一步特征性地含如下步骤：与参比制剂或标准比较所述值在不同所述流体力学和溶媒理化性质条件下变异的程度。

方法二可以特征性地表述为，一种评估固体制剂活性物溶出性质的方法，含如下步骤：以该活性物从该制剂的累积溶出度为至少一自变量，与参比制剂或标准比较下述至少一员：(a)在不同流体力学和溶媒理化性质条件下，该活性物溶出速度的值变异的程度；(b)在不同流体力学和溶媒理化性质条件下，所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值变异的程度。

与传统方法以过程时间为自变量，累积溶出度或溶出速度为因变量评估一个溶出过程不同，本发明提出的方法，以累积溶出度为至少一自变量，评估制剂活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度，或在某些情况下与其相关、能取而代之或近似衡量该速度的制剂理化性质，或评估这些速度和性质在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值。

累积溶出度被用来代表制剂活性物的溶解程度。以其为自变量，在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶解速度或与其相关的制剂理化性质，代表的是制剂在其活性物的不同溶解程度即不同溶解状态下的速度或与其相关的理化性质，而非一个溶解过程的性质。与溶媒接触的时间被当作是溶解条件之一。本发明提出的方法因此评估的是固体制剂活性物本身的、独立于溶解过程的溶出性质。这些性质与制剂活性物的表面积和制剂颗粒的材料组成及结构，有因果关系，因而与制剂的配方与生产工艺，有因果关系。这些性质与制剂所参与的任何溶解过程的溶解速度有因果关系，因而与制剂体内的溶解过程有因果关系。

累积溶出度也被用来代表制剂活性物给定的一个部分。以其为自变量的溶出速度代表的是其给定部分的溶出速度。速度的变异程度便是该部分溶出速度的变异程度。本发明方法因此有评估固体制剂溶出特性随样品变异程度的能力。本发明方法也因此有评估固体制剂溶出特性随不同溶出条件变异程度的能力。

以上这些优点、特征、优化的实施方式和本发明方法的其它优点、特征和优化的实施方式，可从下面对实施案例的一些更为详细的描述，并参照附图，来进一步了解。

附图简要说明

附图中：

图1框图示意传统方法实施案例之一中特征的一步。

图2是依据图1实施案例进行的数据对比示例。

图3框图示意传统方法另一实施案例中特征的一步。

图4是依据图3实施案例进行的数据对比示例。

图5框图示意本发明方法实施案例之一中的特征步骤。

图6是依据图5实施案例进行的数据对比示例。

图7框图示意本发明方法的又一实施案例。

图8是依据图8实施案例进行的数据对比示例。

图9框图示意本发明方法的另一实施案例。

图10是依据图9实施案例进行的数据对比示例。

图11框图示意本发明方法的又一实施案例。

图12是依据图11实施案例进行的数据对比示例。

实施案例描述

参照图5框图和图6数据，本实施案例是评估固体制剂活性物溶出性质的一个方法，应用于一个药物固体制剂产品的溶出性质质量评估。该方法含步骤50(图5)，在给定流体力学和溶媒理化性质的条件下，以制剂活性物的累积溶出度(60，图6)为自变量，与一预先制定的药物溶出标准(66)比较制剂活性物的溶出速度值(62)及该溶出速度在制剂样品上变异程度的值(64)。如图6所示，按惯例，自变量(累积溶出度60)的值置于表的左侧(61)。因变量(溶出速度62及其在制剂样品中的变异64)的值(63，65)与自变量的值(61)对应。受试制剂的值(62，64)与标准的值(66)比较。此例中，受试制剂的值(62，64)在标准(66)要求的范围内，受试制剂的溶出特性符合标准。

图6中，受试制剂的数据是在给定流体力学和溶媒理化性质的溶出条件下所测。比较图中不同累积溶出度(60)值(61)上的溶出速度(62)的值(63)，可见制剂活性物在其不同溶出程度时溶出速度的不同。回顾Noyes-Whitney方程：

$r=\frac{D\·S\·(C_0-C)}{h}$

式中D代表溶质在溶媒中的扩散系数，S溶质暴露给溶媒的表面积，C₀溶质在溶媒中的溶解度，C溶质在溶媒主体中的浓度，h溶质在溶媒中从制剂颗粒向外扩散的稳定扩散层厚度。在给定溶媒流体力学和溶媒理化性质的溶出条件下，D和C₀是给定值(常数)。C很小时，(C₀-C)约等于C₀。从上式可知，溶出速度r反映的是固体制剂活性物暴露给溶媒的表面积S及其稳定扩散层厚度h。因此，本实施案例中以累积溶出度为自变量的溶出速度(62，图6)评估的是固体制剂自身、独立于任何溶出过程的物理化学性质。该速度值的变异(64)也直接代表的是制剂产品样本的变异，衡量制剂的生产质量。

在本方法的另一实施案例中，对比图6案例，受试制剂的溶出速度是在不同的溶媒流体力学和溶媒理化性质条件下测量的。这时，溶出速度值的变异(64)也反映了制剂在不同条件下溶出时其溶出性质变异的程度，是对制剂特性的一种衡量。

图6中的标准(66)以允许值范围的形式(63,65)表达。在本方法的另一实施案例中，对比图6案例，标准(66)的表达形式是单一的值，受试制剂的值对比标准的值，二者差要求符合一个给定标准，比如差方权重的和少于一个给定值。标准的其它表示形式不一一列举。

图6中的数据以列表的形式显示和对比。实施本方法时，其它形式包括画图的形式。

实施本方法时，可采用统计方法比较函数的值。

在本实施案例中，溶出速度(62)被计算为单位时间内溶出的量。在本方法的另一实施案例中，对比图6案例，溶出速度(62)被计算为在流体化条件下，颗粒相对于溶媒移动单位距离内所溶出的量。其它任何表达和衡量溶出速度的形式，均可以在实施本方法时使用。

参照图7和图8，在本发明方法的一实施案例中，方法含步骤70(图7)，在给定流体力学和溶媒理化性质的条件下，测量制剂活性物溶出速度(r)在制剂活性物的累积溶出度(M)之给定数值范围上的平均值(80和83，图8)及其变异程度(85，图8)。该平均值(80和图8)的一种形式是溶出速度r在给定M值范围上的数学平均，r_A-B,数学定义为：

$r_{A-B}=\frac{{\mathrm{AURMC}}_{A-B}}{(B-A)}$

式中AURMC_A-B是随累积溶出度M变化的溶出速度函数r(M)在M值A至B之间的函数曲线下面积，数学定义为：

${\mathrm{AURMC}}_{A-B}={\∫}_A^{B}r\left(M\right)\·\mathrm{dM}$

在本实施案例中，测量r_A-B时，先测出速度函数r(M)(图5和6案例)，计算其在M值A至B之间的曲线下面积，后除以(B-A)的值。

因给定B和A，给定了(B-A)的值，AURMC_A-B的变化也就是r_A-B的变化，故AURMC_A-B(如82和84，图8)也是所述平均值(80，图8)的一种形式。其它任何表达和衡量该平均值的形式，均可以在实施本方法时使用。

图8中，r_0-20(86)代表制剂活性物总量的前20％在一给定流体力学和溶媒理化性质条件下的平均溶出速度。r_20-100(88)后80％。在本例子中，制剂活性物总量的前20％在该给定流体力学和溶媒理化性质条件下的平均溶出速度较快，为1.42％总量/分钟(81，图8)。制剂活性物总量的后80％平均溶出速度较慢，为0.158％总量/分钟(83，图8)。

因为dM＝r(t)·dt,平均值(80，图8)还可由下式从一个溶出过程的速度数据来计算和测量：

${\mathrm{AURMC}}_{A-B}={\∫}_A^B{\left[r\left(t\right)\right]}^2\·\mathrm{dt}$

式中r(t)是溶出过程的速度随时间的函数。

图9框图(90)和图10数据所示意的实施案例，对比图5，多了一个自变量，即制剂与溶媒的接触时间t_c(100，图10)。

参照图11框图和图12数据。在本实施案例中，方法含步骤110(图11)，以制剂活性物的累积溶出度(60，图12)为自变量，与参比制剂或标准比较制剂颗粒对溶媒流体阻抗(122，图12)的值及该阻抗变异程度(124，图12)的值。阻抗(R＝ΔP/Q)在本案例中被计算为比阻抗Ω(单位截面面积和单位高度颗粒床的阻抗)(122，图12)：

$\mathrm{\Ω}=\frac{A\·\mathrm{\ΔP}}{Q\·L}$

式中A是颗粒床的截面面积，L颗粒床的高度。

比导流率ω是阻抗的另一种形式：

$\mathrm{\ω}=\frac{Q\·L}{A\·\mathrm{\ΔP}}$

当含活性物的制剂颗粒自身或与制剂中其它颗粒一起呈沉降状态的颗粒床式流体力学条件下溶解时，理论分析得出了下式：

$r_p=C_0\·\mathrm{\ω}\·\underset{A}{\∫\∫}\mathrm{\ΔP}\·(1-e^{-\frac{D\·S\·L}{\mathrm{\ΔP}\·\mathrm{\ω}\·h\·V}})\·\mathrm{dA}$

式中C₀是活性物在溶媒中的溶解度，ω颗粒床对溶媒的比导流率，ΔP溶媒沿穿过颗粒床流线的压降，D活性物在溶媒中的扩散系数，S活性物表面积，L流线长度，V颗粒床的体积，h活性物在颗粒表面稳定的扩散层厚度。上式表明，在颗粒床式的流体力学条件下，当S足够大、h、ΔP和ω小，上式中的自然指数项约为零时，积分项在给定流体力学和溶媒理化性质的情况下是一个给定因素(近似为常数)，颗粒床的比导流率是决定制剂活性物溶出速度的主要因素，是一能用来近似衡量该速度的制剂理化性质。

因本发明的实施方式不局限于本节所描述的案例，本发明知识产权保护的范围由本发明的权利要求书所定。

特别点明的是，实施本发明的方法时，方法中所提参数的表达形式，不局限于本节上面所描述的案例。表达形式可以是对该参数进行任何数学上的转换或对其值统计计算后所得出的、仍能衡量或更能方便地衡量该参数的形式，所述数学上的转换和统计计算不引入除制剂或其样品本身性质的参数以外的变量。

Claims (13)

1.一种评估固体制剂活性物溶出性质的方法，其特征是含如下步骤：以该活性物从该制剂的累积溶出度为至少一自变量，与参比制剂或标准比较下述至少一员的值：(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度；(b)所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均；(c)该制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗；和(d)所述阻抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均。

2.权利要求1中的方法，其特征进一步是：所述至少一自变量是唯一自变量。

3.权利要求1中的方法，其特征进一步是：所述至少一自变量仅还含制剂与溶媒的接触时间。

4.权利要求1中的方法，其特征进一步是：所述一员是所述(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度。

5.权利要求1中的方法，其特征进一步是：所述一员是所述(b)所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均。

6.权利要求1中的方法，其特征进一步是：所述一员是所述(c)该制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗。

7.权利要求1中的方法，其特征进一步是：所述一员是所述(d)所述阻抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均。

8.权利要求1中的方法，其特征进一步是，还含如下步骤：与参比制剂或标准比较所述值在所述制剂的不同样品上变异的程度。

9.权利要求4中的方法，其特征进一步是，还含如下步骤：与参比制剂或标准比较所述值在不同所述流体力学和溶媒理化性质条件下变异的程度。

10.权利要求5中的方法，其特征进一步是，还含如下步骤：与参比制剂或标准比较所述值在不同所述流体力学和溶媒理化性质条件下变异的程度。

11.一种评估固体制剂活性物溶出性质的方法，其特征是含如下步骤：以该活性物从该制剂的累积溶出度为至少一自变量，与参比制剂或标准比较下述至少一员：(a)在不同流体力学和溶媒理化性质条件下，该活性物溶出速度的值变异的程度；(b)在不同流体力学和溶媒理化性质条件下，所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值变异的程度。

12.权利要求11中的方法，其特征进一步是：所述一员是所述(a)在不同流体力学和溶媒理化性质条件下，该活性物溶出速度的值变异的程度。

13.权利要求11中的方法，其特征进一步是：所述一员是所述(b)在不同流体力学和溶媒理化性质条件下，所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值变异的程度。