CN105651822A - 固体制剂活性物溶出性质的测试方法和测试装置 - Google Patents

Abstract

固体制剂活性物溶出性质的测试方法和测试装置，以该活性物从该制剂的累积溶出度为至少一自变量，测量下述中的至少一员：该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度；该溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值；该制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗；和该阻抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值。

Description

固体制剂活性物溶出性质的测试方法和测试装置

技术领域

本发明涉及固体制剂产品与材料的测试方法和测试仪器，更具体地说，涉及关于固体制剂活性物溶出性质的测试方法和测试仪器。术语“溶出”包括本领域中术语“释放”之意。

背景技术

固体制剂指含固体活性物的制剂和活性物以非固体的形式存在于固体中的制剂，譬如，人或畜用的药物固体制剂、固体制剂农药等。固体制剂的一个共同特点是，在施药后(以下有时称“体内”)，活性物需要从制剂中溶出或释放(以下统称“溶出”)才能被吸收或起作用。固体制剂活性物的溶出性质，可影响其在体内被吸收的速度与程度，或影响其作用。控制固体制剂活性物在体内的溶出动力学，可以控制固体制剂活性物的吸收或作用过程的动力学，从而控制固体制剂活性物的理想效果和不理想的副作用。

测试固体制剂活性物溶解性质最常用的传统方法是，在实验室(以下有时称“体外”)，以溶出过程的时间为自变量，测量活性物的溶出速度或累积溶出度。譬如，在本申请书递交时，世界各国或地区的药典中测量各药物固体制剂溶出性质的方法(步骤10，图1)，基本上都是以所述时间(20,图2)为自变量，测量所述累积溶出度(22,图2)及其变异(24,图2)。见图1框图所示的方法和图2的数据样品。极少数情况下使用的、其它的方法(步骤30，图3)，以所述时间(20,图4)为自变量，测量所述溶出速度(42,图4)及其变异(44,图4)。见图3框图所示的方法和图4的数据样品。

传统方法测量体外溶出过程中固体制剂活性物的累积溶出度时，使用的装置一般是溶杯，在其中放置固体制剂样品和给定体积的溶媒。溶出过程中，在给定的时间点，从溶杯中采取溶媒样品，测量溶于其中的活性物量，从而获得在给定时间点上固体制剂活性物累积溶出度的值。使用的装置或者是流池，从中流过的溶媒收集于储液池中，定期从储液池中采样，从而测得过程在给定时间点上活性物的累积溶出度。传统方法测量体外溶出过程中给定时间点上固体制剂活性物的溶出速度，使用的装置是流池，在线或离线测量从其中流出的溶媒中活性物的浓度，换算成溶出速度。见《中国药典》在本申请书递交时所收录的装置和方法。

传统方法和装置已知所具有的问题包括：(1)测得的数据一般并不被认为能直接代表固体制剂在体内的溶出，有时甚至不能预测，或者错误地预测，体内的溶出；(2)测得的数据常常变异很大，而这些变异常常并不代表固体制剂产品超乎寻常的、溶出质量上的变异，也常常不是因为超乎寻常的实验误差所引起。这些问题使得传统方法和装置不能用来可靠地模拟和预测体内给定的一个溶出过程，也不能方便和精确地鉴别固体制剂的溶出性质。

为了解决这些问题，发明人作了对传统方法如下的分析和判断：因为过程的时间是过程的参数，传统方法中实验室测量的是一个制剂的体外溶出过程。当体外溶出过程中的溶解条件，即随时间和空间变化(或不变)的、溶解过程中的流体力学和溶媒的理化性质条件，与体内过程不同时，体外溶出试验的结果不能代表或不能直接代表体内的溶出。传统方法和装置因此在这些情况下不能直接模拟和预测体内的一个溶出过程。在过程的时间点上测得的累积溶出度，代表的是固体制剂活性物在该过程中该时间点时溶出的程度。在过程的时间点上测得的溶出速度，代表的是固体制剂活性物在该过程中该时间点时的溶出速度。二者均是与过程不能分开的性质，而非制剂本身的、独立于过程的性质。传统方法中测量的体外溶出数据超乎寻常的变异仅代表体外溶出过程溶出度或溶解速度在时间点上的差异。这些差异对于即使是严格控制了实验条件的体外溶出过程来说，也常常是正常的。这些差异不一定代表固体制剂产品在本身的溶出性质上有超乎寻常的差异，也非因为实验操作上有超乎寻常的误差。传统方法和装置测量的并不是固体制剂本身的、独立于溶解过程的溶出性质。

基于此分析和判断，以及发明人进一步的工作和意想不到的发现，本发明提出新的测试方法和测试装置。

发明内容

本发明提出的新方法可以特征性地表述为，一种测试固体制剂活性物溶出性质的方法，含如下步骤：以该活性物从该制剂的累积溶出度为至少一自变量，测量下述至少一员：(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度；(b)所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值；(c)该制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗；和(d)所述阻抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值。

在该方法优化的实施案例之一中，所述至少一自变量是唯一的自变量。

在该方法优化的另一实施案例中，所述至少一自变量仅还含制剂与溶媒的接触时间。

在该方法优化的又一实施案例中，所述一员是所述(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度。

在该方法优化的又一实施案例中，所述一员是所述(b)所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值。

在该方法优化的再又一实施案例中，所述一员是所述(c)该制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗。

在该方法优化的再又一实施案例中，所述一员是所述(d)所述阻抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值。

本发明提出的一种装置可以特征性地表述为，测试固体制剂活性物溶出性质的装置，含如下组成部分及其相互之间的关系：第一部分，至少测量或取得溶媒样品供至少测量，固体制剂活性物累积溶出度；和第二部分，在所述第一部分的、至少三次以上中的每次测量固体制剂活性物累积溶出度时，至少对应地测量或取得溶媒样品供至少对应地测量，所述活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度。

在该装置优化的一实施案例中，所述至少测量或取得溶媒样品供至少测量，是所述取得溶媒样品供至少测量；所述至少对应地测量或取得溶媒样品供至少对应地测量，是所述取得溶媒样品供至少对应地测量。

本发明提出的另一种装置可以特征性地表述为，测试固体制剂活性物溶出性质的装置，含如下组成部分及其相互之间的关系：第一部分，至少测量或取得溶媒样品供至少测量，固体制剂活性物累积溶出度；和第二部分，在所述第一部分的、至少三次以上中的每次测量固体制剂活性物累积溶出度时，至少对应地测量所述制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗。

与传统方法以过程时间为自变量，累积溶出度或溶出速度为因变量测量一个溶出过程不同，本发明提出的方法和装置，以累积溶出度为至少一自变量，测量制剂活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度，或在某些情况下与其相关、能取而代之或近似衡量该速度的制剂理化性质，或测量这些速度和性质在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值。

累积溶出度被用来代表制剂活性物的溶解程度。以其为自变量，在给定流体力学和溶媒理化性质条件下所测的溶解速度或与其相关的制剂理化性质，代表的是制剂在其活性物的不同溶解程度即不同溶解状态下的速度或与其相关的理化性质，而非一个溶解过程的性质。与溶媒接触的时间被当作是溶解条件之一。本发明提出的方法和装置因此测量的是固体制剂活性物本身的、独立于溶解过程的溶出性质。这些性质与制剂活性物的表面积和制剂颗粒的材料组成及结构，有因果关系，因而与制剂的配方与生产工艺，有因果关系。这些性质与制剂所参与的任何溶解过程的溶解速度有因果关系，因而与制剂体内的溶解过程有因果关系。

以上这些优点、特征、优化的实施方式和本发明方法与装置的其它优点、特征和优化的实施方式，可从下面对实施案例的一些更为详细的描述，并参照附图，来进一步了解。

附图简要说明

附图中：

图1框图示意传统方法实施案例之一中特征的一步。

图2是依据图1实施案例获得的数据样品。

图3框图示意传统方法另一实施案例中特征的一步。

图4是依据图3实施案例获得的数据样品。

图5框图示意本发明方法实施案例之一中的特征步骤。

图6液路与控制关系图示意本发明装置实施案例之一的特征。

图7是依据图5和图6实施案例获得的数据的样品。

图8框图示意本发明方法的又一实施案例。

图9是依据图8实施案例获得的数据样品。

图10框图示意本发明方法的另一实施案例。

图11是依据图10实施案例获得的数据样品。

图12框图示意本发明方法的又一实施案例。

图13液路与控制关系图示意本发明装置的又一实施案例。

图14是依据图12和图13实施案例获得的数据样品。

实施案例描述

参照图5框图和图6液路与控制关系示意图，本实施案例是测试固体制剂活性物溶出性质的一个方法和装置，应用于药物固体制剂(譬如，片剂和胶囊)之类的生产质量控制测试。该方法含步骤50(图5)，在给定流体力学和溶媒理化性质的条件下，以制剂活性物的累积溶出度为自变量，测量制剂活性物的溶出速度及该溶出速度的变异程度。该装置(图6)含第一部分(61)，含注射泵A(63)、转向阀A(65)、在线UV检测器(67)和连接管路(69)；和第二部分(62)，含注射泵B(64)、转向阀B(66)、溶媒源(68)、连接管路(69)，以及与第一部分(61)共用的注射泵A(63)、转向阀A(65)、在线UV检测器(67)和连接管路(69)。该装置通过连接管路(69)分别与溶池(56)和储液池(57)连接。

在本实施案例的药物固体制剂溶出试验之一中，固体制剂样品被置于溶池(56)内。溶池(56)的内腔呈一圆柱体形状。转向阀B(66)的转子处于位置1时，转向阀B(66)连接注射泵B(64)和溶媒源(68)。此时，注射泵B(64)从溶媒源(68)吸入新鲜溶媒。然后，转向阀B(66)转至位置2。注射泵B(64)快速地将新鲜溶媒沿着溶池(56)内腔的壁，切向注入溶池(56)内腔。然后，转向阀B(66)回至位置1。在上述注射期间，溶媒的流动使得制剂颗粒流体化一段时间。后随注入溶媒的停止，制剂的颗粒沉降向溶池(56)内腔的底部，呈一圆锥形堆积。转向阀A(65)的转子处于位置1，转向阀A(65)连接注射泵A(63)和溶池(56)。不搅动制剂的颗粒，注射泵A(63)从溶池(56)中吸入并过滤溶池(56)内的溶媒。转向阀A(65)转至位置3。注射泵A(63)将吸入的溶媒经过在线UV检测器(67)送至储液池(57)。在线UV检测器(67)检测溶媒中所溶解的制剂活性物的浓度。将该浓度乘以溶媒的体积，再除以从溶媒进入至离开溶池(56)的这段时间，我们得出单位时间内制剂活性物溶出的量，是为本方法中溶出速度的一种测量(见72，图7)。转向阀A(65)转至位置2。注射泵A(63)从储液池(57)吸入溶媒。转向阀A(65)转至位置3。注射泵A(63)将吸入的溶媒经过在线UV检测器(67)送回至储液池(57)。在线UV检测器(67)检测溶媒中所溶解的制剂活性物的浓度。将该浓度乘以储液池(57)内积累了的溶媒的体积，我们得出储液池(57)内积累了的、已溶出的制剂活性物的量，是为本方法中用于与溶出速度相互对应的、累积溶出度的一种测量(70，图7)。重复以上操作，测量制剂样品活性物在其它累积溶出度值上的溶出速度(71，图7)。重复试验多个样品和使用数值方法插值，计算各个样品在给定累积溶出度值(如73，图7中的“5”、“10”、“15”值)上的溶出速度(73，图7中对应的“2.23”、“0.99”、“0.24”值)。多个样品的这些速度之平均值和标准偏差(SD，英文StandardDeviation的缩写)，在本试验中，给出该制剂在该给定累积溶出度值(70和73，图7)上，在所述流体力学条件下和所述溶媒中的溶出速度(72和73，图7)和变异(74和73，图7)。见图7中的数据。

在图6所示的装置中，装置的第一部分(61)在装置的微处理器(58)和电路(59)控制下，从溶池(56)抽出溶媒、送至储液池(57)积累，并从储液池(57)取得溶媒样品，供测量固体制剂活性物累积溶出度。装置的第二部分(62)在装置的微处理器(58)和电路(59)控制下，提供溶媒给溶池(56)，并通过第一部分(61)从溶池(56)取得溶媒样品，供对应地测量固体制剂活性物的溶出速度。

图7中的数据是以列表的形式显示的。实施本方法和装置时，其它形式包括画图的形式。

在本实施案例的另一试验中，溶出速度对比图7中的72，被计算为在流体化条件下，颗粒相对于溶媒移动单位距离内所溶出的量。其它任何表达和衡量溶出速度的形式，均可以在实施本方法和装置时使用。

在本发明方法的另一实施案例中，对比上述案例，使用的装置是传统的流池类溶出实验装置(如美国药典在本申请书递交时所收录的4号装置)。试验中，先测量随溶出过程时间变化的溶出速度，然后用积分的方法计算出与溶出速度各数据点对应的累积溶出度，再将溶出速度表达为以累积溶出度为自变量的函数。

在本发明装置的另一实施案例中，对比图6所示的装置，图6中的在线UV检测器(67)被换成液体采样器。装置的第一部分和第二部分通过液体采样器提供取得的溶媒给离线检测器，对应测量所述累积溶出度和所述溶出速度。

参照图8和图9，在本发明方法的一实施案例中，方法含步骤80(图8)，在给定流体力学和溶媒理化性质的条件下，测量制剂活性物溶出速度(r)在制剂活性物的累积溶出度(M)之给定数值范围上的平均值(90，图9)及其变异程度(95，图9)。该平均值(90，图9)的一种形式是溶出速度r在给定M值范围上的数学平均，r_A-B,数学定义为：

$r_{A-B}=\frac{{\mathrm{AURMC}}_{A-B}}{(B-A)}$

式中AURMC_A-B是随累积溶出度M变化的溶出速度函数r(M)在M值A至B之间的函数曲线下面积，数学定义为：

${\mathrm{AURMC}}_{A-B}={\∫}_A^{B}r\left(M\right)\·\mathrm{dM}$

在本实施案例中，测量r_A-B时，先测出速度函数r(M)(见上述图5、6、7案例)，计算其在M值A至B之间的曲线下面积，后除以(B-A)的值。

因给定B和A，给定了(B-A)的值，AURMC_A-B的变化也就是r_A-B的变化，故AURMC_A-B(如92和94，图9)也是所述平均值(90，图9)的一种形式。其它任何表达和衡量该平均值的形式，均可以在实施本方法时使用。

图9中，r_0-20(96)代表制剂活性物总量的前20％在一给定流体力学和溶媒理化性质条件下的平均溶出速度。r_20-100(98)后80％。在本示例中，制剂活性物总量的前20％在该给定流体力学和溶媒理化性质条件下的平均溶出速度较快，为1.42％总量/分钟(91，图9)。制剂活性物总量的后80％平均溶出速度较慢，为0.158％总量/分钟(93，图9)。

因为dM＝r(t)·dt,平均值(90，图9)还可由下式从一个溶出过程的速度数据来计算和测量：

${\mathrm{AURMC}}_{A-B}={\∫}_A^B{\left[r\left(t\right)\right]}^2\·\mathrm{dt}$

式中r(t)是溶出过程的速度随时间的函数。

图10框图(100)和图11数据所示意的实施案例，对比图5，多了一个测试时的自变量，即制剂与溶媒的接触时间t_c(110，图10)。111示意实验数据。113示意使用插值法从111数据计算出来的、在自变量(70和110)的一些给定值上，溶出速度(72)的值和其变异(74)。

参照图12框图、图13液路与控制关系示意图，以及图14数据样品。在本实施案例中，方法含步骤120(图12)，以制剂活性物的累积溶出度(70，图14)为自变量，测量制剂颗粒对溶媒流体的阻抗(142，图14)及其变异程度(144，图14)。装置(图13)含第一部分131，在微处理器(58，图13)控制下，使用蠕动泵133取得溶媒样品,通过六通阀135，供测量制剂活性物累积溶出度(70，图14)；和第二部分132，在所述第一部分的、至少三次以上中的每次测量固体制剂活性物累积溶出度时，使用内腔为圆柱体的流池(136)对应地测量所述制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗(142，图14)。

在使用该方法和该装置的药物固体制剂溶出试验之一中，固体制剂样品被置于流池136(图13)内，与溶媒接触一定时间至崩解为颗粒状后沉降于流池内腔底部已知截面面积的部分形成颗粒床(137)。恒流泵134以给定流速Q输送溶媒经过流池136。差压计ΔP(56)测出颗粒床(137)上的流体压降。阻抗(R＝ΔP/Q)计算为比阻抗Ω(单位截面面积和单位高度颗粒床的阻抗)(142，图14)：

$\mathrm{\Ω}=\frac{A\·\mathrm{\ΔP}}{Q\·L}$

式中A是颗粒床的截面面积，L颗粒床的高度。

比导流率ω是阻抗的另一种形式：

$\mathrm{\ω}=\frac{Q\·L}{A\·\mathrm{\ΔP}}$

当含活性物的制剂颗粒自身或与制剂中其它颗粒一起呈沉降状态的颗粒床式流体力学条件下溶解时，理论分析得出了下式：

$r_p=C_0\·\mathrm{\ω}\·\underset{A}{\∫\∫}\mathrm{\ΔP}\·(1-e^{-\frac{D\·S\·L}{\mathrm{\ΔP}\·\mathrm{\ω}\·h\·V}})\·\mathrm{dA}$

式中C₀是活性物在溶媒中的溶解度，ω颗粒床对溶媒的比导流率，ΔP溶媒沿穿过颗粒床流线的压降，D活性物在溶媒中的扩散系数，S活性物表面积，L流线长度，V颗粒床的体积，h活性物在颗粒表面稳定的扩散层厚度。上式表明，在颗粒床式的流体力学条件下，当S足够大、h、ΔP和ω小，上式中的自然指数项约为零时，积分项在给定流体力学和溶媒理化性质的情况下是一个给定因素(近似为常数)，颗粒床的比导流率是决定制剂活性物溶出速度的主要因素，能用来近似衡量该速度的制剂理化性质。

因本发明的实施方式不局限于本节所描述的案例，本发明知识产权保护的范围由本发明的权利要求书所定。

特别点明的是，实施本发明的方法和装置时，方法和装置所测参数的表达形式，不局限于本节上面所描述的案例。表达形式可以是对该参数进行任何数学上的转换或对其值统计计算后所得出的、仍能衡量或更能方便地衡量该参数的形式，所述数学上的转换和统计计算不引入除制剂或其样品本身性质参数以外的变量。

Claims (11)

1.一种测试固体制剂活性物溶出性质的方法，其特征是包含如下步骤：以该活性物从该制剂的累积溶出度为至少一自变量，测量下述至少一员：(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度；(b)所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值；(c)该制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗；和(d)所述阻抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值。

2.根据权利要求1所述的测试方法，其特征进一步在于：所述至少一自变量是唯一自变量。

3.根据权利要求1所述的测试方法，其特征进一步在于：所述至少一自变量仅还含制剂与溶媒的接触时间。

4.根据权利要求1所述的测试方法，其特征进一步在于：所述一员是所述(a)该活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度。

5.根据权利要求1所述的测试方法，其特征进一步在于：所述一员是所述(b)所述溶出速度在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值。

6.根据权利要求1所述的测试方法，其特征进一步在于：所述一员是所述(c)该制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗。

7.根据权利要求1所述的测试方法，其特征进一步在于：所述一员是所述(d)所述阻抗在所述至少一自变量之给定数值范围上的平均值。

8.根据权利要求1所述的测试方法，其特征进一步在于，还含如下步骤：专门或明确地为实施所述步骤提供装置。

9.一种测试固体制剂活性物溶出性质的装置，其特征在于，包含如下组成部分及其相互间的关系：第一部分，至少测量或取得溶媒样品供至少测量，固体制剂活性物累积溶出度；和第二部分，在所述第一部分的、至少三次以上中的每次测量固体制剂活性物累积溶出度时，至少对应地测量或取得溶媒样品供至少对应地测量，所述活性物在给定流体力学和溶媒理化性质条件下的溶出速度。

10.根据权利要求9所述的装置，其特征进一步在于：所述至少测量或取得溶媒样品供至少测量，是所述取得溶媒样品供至少测量；所述至少对应地测量或取得溶媒样品供至少对应地测量，是所述取得溶媒样品供至少对应地测量。

11.一种测试固体制剂活性物溶出性质的装置，其特征在于，包含如下组成部分及其相互间的关系：第一部分，至少测量或取得溶媒样品供至少测量，固体制剂活性物累积溶出度；和第二部分，在所述第一部分的、至少三次以上中的每次测量固体制剂活性物累积溶出度时，至少对应地测量所述制剂的颗粒对溶媒流体的阻抗。