CN107998118B - 一种甘氨酸与四环素类抗生素联用的制剂 - Google Patents

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Abstract

一种甘氨酸与四环素类抗生素联用的制剂，涉及小分子物质甘氨酸。甘氨酸可在提高细菌对四环素类抗生素敏感性中的应用。甘氨酸和/或葡萄糖联用可在提高细菌对四环素类抗生素敏感性中的应用。一种甘氨酸和/或葡萄糖四环素类抗生素联用的制剂包括甘氨酸和/或葡萄糖，以及四环素类抗生素。通过添加甘氨酸和/或葡萄糖后，迟缓爱德华氏耐药菌在用土霉素处理时生存率明显下降，说明这两种物质可提高迟缓爱德华氏耐药菌对土霉素的敏感性且具有协同作用。通过添加甘氨酸和/或葡萄糖后，大肠杆菌在用土霉素处理时生存率明显下降，说明这两种物质可以提高大肠杆菌对土霉素的敏感性，且具有协同作用。

Description

一种甘氨酸与四环素类抗生素联用的制剂
技术领域
本发明涉及小分子物质甘氨酸，尤其是涉及可提高细菌对抗生素敏感性的一种甘氨酸与四环素类抗生素联用的制剂。
背景技术
虽然抗生素的使用对人类健康和生命的保护以及动物集约化养殖起到必不可少的作用，但由于抗生素的滥用和其误用，又成为威胁人类健康、畜禽养殖和水产养殖以及生态环境的关键因素。因此控制细菌抗生素耐药十分重要。
目前，抗生素在畜牧养殖业中大量使用。一方面，一些抗生素作为兽药控制细菌性感染必不可少；另一方面，一些抗生素作为饲料药物添加剂可以促进动物生长。抗生素的大量使用使敏感菌大量死亡，耐药菌得以大量繁殖，促进和增强了细菌的耐药性。不同种类抗生素的使用，促进了多重耐药菌的产生，即产生可以耐药3种以上抗生素的菌株。控制这些多重耐药菌的感染往往需要更换新抗生素和增加抗生素剂量。然而，这样的防治方法往往使残存的多重耐药菌的耐药谱更宽，耐药能力更强。因此发明新的方法具有重要意义。
已有研究发现，利用植物提取物、中药、免洗消毒剂等在体外对多重耐药菌具有较好的抑制作用。但这些都是复合成分，无法知道具体哪种物质起关键作用。新近有研究发现，利用小分子物质如葡萄糖、果糖、丙氨酸，能提高氨基糖苷类抗生素对革兰氏阴性(大肠杆菌)和革兰氏阳性(金黄色葡萄球菌)持久性耐药菌(persistence)以及耐药菌的敏感性。这些研究表明了以代谢物为基础的小分子来清除耐药菌的可行性。迄今为止，无甘氨酸促进抗生素抑制耐药菌生长以及甘氨酸增加葡萄糖促进抗生素作用的报道。
发明内容
本发明的第一目的在于提供甘氨酸在提高细菌对四环素类抗生素敏感性的应用。
本发明的第二目的在于提供甘氨酸和/或葡萄糖联用在提高细菌对四环素类抗生素敏感性的应用。
本发明的第三目的在于提供一种甘氨酸和/或葡萄糖与四环素类抗生素联用的制剂。
所述甘氨酸可在提高细菌对四环素类抗生素敏感性中的应用。
所述甘氨酸和/或葡萄糖联用可在提高细菌对四环素类抗生素敏感性中的应用。
所述一种甘氨酸和/或葡萄糖四环素类抗生素联用的制剂包括甘氨酸和/或葡萄糖，以及四环素类抗生素。
所述甘氨酸、葡萄糖和四环素类抗生素的剂量按质量比可为1︰(0.01～100)︰(0.01～10)。
所述细菌可采用耐药菌，所述耐药菌可选自迟缓爱德华菌、大肠杆菌、大肠杆菌临床耐药菌等中的一种。
所述甘氨酸的使用量可为0.1mg～1g/次/kg体重给药。
本发明通过添加甘氨酸和/或葡萄糖后，迟缓爱德华氏耐药菌在用土霉素处理时生存率明显下降，说明这两种物质可提高迟缓爱德华氏耐药菌对土霉素的敏感性且具有协同作用。
本发明通过添加甘氨酸和/或葡萄糖后，大肠杆菌在用土霉素处理时生存率明显下降，说明这两种物质可以提高大肠杆菌对土霉素的敏感性，且具有协同作用。
本发明通过添加甘氨酸和/或葡萄糖后，大肠杆菌临床耐药菌在用土霉素处理时生存率明显下降，说明这两种物质可提高大肠杆菌临床耐药菌对土霉素的敏感性且具有协同作用。
本发明通过添加甘氨酸和/或葡萄糖后，多种细菌包括迟缓爱德华菌、大肠杆菌以及大肠杆菌临床耐药菌在用强力霉素处理时生存率明显下降，说明这两种物质可以提高这些细菌对强力霉素的敏感性，且具有协同作用。
结果表明，可以通过在四环素类抗生素中添加甘氨酸和/或葡萄糖而提高其对抗生素敏感性的方法来达到预防和防治细菌包括耐药菌的目的。
综上所述，在四环素类抗生素中添加甘氨酸或/和葡萄糖能够明显提高耐药菌对抗生素的敏感性，为养殖动物的疾病预防和防治提供了一种崭新的技术方法。
附图说明
图1为添加甘氨酸和/或葡萄糖可提高迟缓爱德华氏菌对土霉素的敏感性的结果。
图2为添加甘氨酸和/或葡萄糖可提高大肠杆菌对土霉素的敏感性的结果。
图3为大肠杆菌临床菌耐药性测定结果。
图4为添加甘氨酸和/或葡萄糖可协同提高大肠杆菌临床菌对土霉素的敏感性的结果。
图5为添加甘氨酸和/或葡萄糖可提高迟缓爱德华菌对强力霉素敏感性的研究结果
图6为添加甘氨酸和/或葡萄糖可提高大肠杆菌对强力霉素敏感性的研究结果。
图7为添加甘氨酸和/或葡萄糖可提高大肠杆菌临床菌对强力霉素敏感性的研究结果。
具体实施方式
以下实施例将结合附图对本发明作进一步的说明。
实施例1：迟缓爱德华菌EIB202的耐药性测定
迟钝爱德华氏菌为革兰氏阴性短杆菌。它是由Hoshina(1 96 2a)首次报道,与日本鳗鲡红病(reddisease)有关。从第一次报道到现在该菌已经在20多种鱼类中引起了病害，如鳗鲡，牙鲆，罗非鱼，中华鳖，鲤鱼等，给水产养殖造成了巨大损失。迟钝爱德华氏菌也是一种人、鱼共患病原菌，直接对人类健康造成了威胁。
首先测定了迟缓爱德华菌对多种抗生素的耐药性。结果发现迟钝爱德华氏菌EIB202对卡那霉素的最低抑菌浓度为12.5μg/mg，对四环素的最低抑菌浓度为125μg/mg，对氯霉素的最低抑菌浓度为50μg/mg，表明迟钝爱德华氏菌EIB202是一个多重耐药菌。
实施例2：甘氨酸和/或葡萄糖提高迟缓爱德华菌对土霉素的敏感性
从LB平板上挑取迟缓爱德华菌EIB202单菌落接种于5mgLB培养基中，30℃200rpm振荡培养24h达饱和状态。离心收集菌液，8000rpm离心5min，除去上清并以0.85％生理盐水洗涤菌体，最后用1×M9(含10mM乙酸盐)悬浮菌体，调菌液OD值至0.2，然后分别分装5mL于试管中备用。将准备好的样本分为5组，其中2组为对照组，分别为不添加任何物质和添加土霉素；另3组为实验组，在添加土霉素情况下，分别添加甘氨酸、葡萄糖、甘氨酸和葡萄糖。30℃200rpm摇床中孵育6h后，取100μL菌液进行菌落计数，结果见图1。由结果可以看出，与只添加土霉素比较，分别添加20mM甘氨酸和10mM葡萄糖后，杀菌效率分别提高了10.55倍(生存率由只添加土霉素的98.3％下降为添加土霉素和甘氨酸后的9.32％)和10.84(生存率下降为添加土霉素和葡萄糖后的9.06％)倍，而同时添加20mM甘氨酸和10mM葡萄糖后，杀菌效率提高了19.31倍(生存率下降为添加土霉素以及葡萄糖和甘氨酸后的5.09％)。
实施例3：甘氨酸和/或葡萄糖提高大肠杆菌及其临床耐药菌菌对土霉素的敏感性
(一)甘氨酸和/或葡萄糖提高大肠杆菌对土霉素的敏感性
大肠杆菌试验样本的准备：从LB平板上挑取大肠杆菌单菌落接种于5mgLB培养基中，37℃200rpm振荡培养16h达饱和状态。离心收集菌液，8000rpm离心5min，除去上清并以0.85％生理盐水洗涤菌体，最后用1×M9(含10mM乙酸盐)悬浮菌体，调菌液OD值至0.2，然后分别分装5mL于试管中备用。
将准备好的样本分为5组，其中2组为对照组，分别为不添加任何物质和添加土霉素；另3组为实验组，在添加土霉素情况下，分别添加甘氨酸、葡萄糖、甘氨酸和葡萄糖。37℃200rpm摇床中孵育6h后，取100μL菌液进行菌落计数，结果见图2。由结果可以看出，与只添加土霉素比较，分别添加20mM甘氨酸和10mM葡萄糖后，杀菌效率分别提高了3.78倍(生存率由只添加土霉素的16.38％下降为添加土霉素和甘氨酸后的4.33％)和4.85倍(生存率下降为添加土霉素和葡萄糖后的3.38％)，而同时添加20mM甘氨酸和10mM葡萄糖后，杀菌效率提高了11.18倍(生存率下降为添加土霉素及葡萄糖和甘氨酸后的1.47％)。
(二)甘氨酸和/或葡萄糖提高大肠杆菌临床耐药菌对土霉素的敏感性
大肠杆菌临床耐药菌耐药性的测定：大肠杆菌是动物肠道中最主要且数量最多的一种细菌，目前从临床上分离得到的多为多重耐药菌。从猪场分离获得了一株大肠杆菌，并对其耐药性进行了测定。结果(图3)表明此株菌对罗红霉素的最低抑菌浓度为625μg/mg，对四环素的最低抑菌浓度为6250μg/mg，对庆大霉素的最低抑菌浓度为2500μg/mg，对g林霉素的最低抑菌浓度为25000μg/mg，对头孢他啶的最低抑菌浓度为0.488μg/mg，对巴洛沙星的最低抑菌浓度为62.5μg/mg，对氨苄青霉素的最低抑菌浓度为6250μg/mg，对阿米卡星的最低抑菌浓度为2500μg/mg，表明大肠杆菌临床菌是一个多重耐药菌。
甘氨酸和/或葡萄糖提高大肠杆菌临床耐药菌对土霉素的敏感性研究：将准备好的样本(按照上述大肠杆菌的方法制备实验样本)分为5组，其中2组为对照组，分别为不添加任何物质和添加土霉素；另3组为实验组，在添加土霉素情况下，分别添加甘氨酸、葡萄糖、甘氨酸和葡萄糖。37℃200rpm摇床中孵育6h后，取100μL菌液进行菌落计数，结果见图4。由结果可以看出，与只添加土霉素比较，分别添加20mM甘氨酸和10mM葡萄糖后，杀菌效率分别提高了1.32倍(生存率由只添加土霉素的72.95％下降为添加土霉素和甘氨酸的55.22％)和1.6倍(生存率下降为添加土霉素和葡萄糖的45.68％)，而同时添加20mM甘氨酸和10mM葡萄糖后，杀菌效率提高了2.73倍(生存率下降为添加土霉素以及甘氨酸和葡萄糖的26.58％)。
实施例4：甘氨酸和/或葡萄糖提高细菌对强力霉素的敏感性
1、甘氨酸和/或葡萄糖可提高迟缓爱德华菌对强力霉素的敏感性
将准备好的样本分为5组，其中2组为对照组，分别为不添加任何物质和添加强力霉素；另3组为实验组，在添加强力霉素情况下，分别添加甘氨酸、葡萄糖、甘氨酸和葡萄糖。30℃200rpm摇床中孵育6h后，取100μL菌液进行菌落计数，结果见图5。由结果可以看出，与只添加强力霉素比较，分别添加20mM甘氨酸和10mM葡萄糖后，杀菌效率分别提高了5.97倍(生存率由只添加强力霉素的96.61％下降为添加强力霉素和甘氨酸的16.19％)和7.08倍(生存率下降为添加强力霉素和葡萄糖的13.64％)，而同时添加20mM甘氨酸和10mM葡萄糖后，杀菌效率提高了11.18倍(生存率下降为添加强力霉素以及葡萄糖和甘氨酸的8.64％)。
2、甘氨酸和/或葡萄糖可提高大肠杆菌对强力霉素的敏感性
将准备好的样本分为5组，其中2组为对照组，分别为不添加任何物质和添加强力霉素；另3组为实验组，在添加强力霉素情况下，分别添加甘氨酸、葡萄糖、甘氨酸和葡萄糖。37℃200rpm摇床中孵育6h后，取100μL菌液进行菌落计数，结果见图6。由结果可以看出，与只添加强力霉素比较，分别添加20mM甘氨酸和10mM葡萄糖后，杀菌效率分别提高了1.49倍(生存率由只添加强力霉素的99.71％下降为添加强力霉素和甘氨酸后的67.24％)和2.96倍(生存率下降为添加强力霉素和葡萄糖后的33.62％)，而同时添加20mM甘氨酸和10mM葡萄糖后，杀菌效率提高了4.09倍(生存率下降为添加强力霉素以及甘氨酸和葡萄糖后的24.42％)。
3、甘氨酸和/或葡萄糖可提高大肠杆菌临床菌对强力霉素的敏感性
将准备好的样本分为5组，其中2组为对照组，分别为不添加任何物质和添加强力霉素；另3组为实验组，在添加强力霉素情况下，分别添加甘氨酸、葡萄糖、甘氨酸和葡萄糖。37℃200rpm摇床中孵育6h后，取100μL菌液进行菌落计数，结果见图7。由结果可以看出，与只添加强力霉素比较，分别添加20mM甘氨酸和10mM葡萄糖后，杀菌效率分别提高了1.35倍(生存率由只添加强力霉素的96.59％下降为添加强力霉素和甘氨酸后的71.59％)和1.41倍(生存率下降为添加强力霉素和葡萄糖后的68.4％)，而同时添加20mM甘氨酸和10mM葡萄糖后，杀菌效率提高了2.33倍(生存率下降为添加强力霉素以及甘氨酸和葡萄糖后的41.4％)。
实施例5：甘氨酸、葡萄糖与土霉素联用在罗非鱼饲养中的应用
同一环境条件相邻6个池塘养殖的罗非鱼，都出现：体色发黑，眼球突出或混浊发白，腹部肿大，肛门红胀，腹腔积水，肠道充血，肠道内有水样物积聚，肝肾、脾、鳔等内脏有白色小结节样的病灶并发生恶臭，生殖腺有出血现象。经判断为迟钝爱德华氏菌感染所致。为防治迟钝爱德华氏菌感染所致的疾病，进行以下甘氨酸和葡萄糖复配制剂防治效果对比验证。
1.常规防治方法
随机选择以上6个池塘中3个池塘，编号为对照1组、对照2组、对照3组。3个对照组都按以下方法进行防治。
A每个对照组池塘估算按kg罗非鱼用盐酸土霉素100mg拌罗非鱼料投喂，每天投药一次，连续用药5天；
B每个对照组池塘以25～30ppm浓度全塘泼洒福尔马林，每个池塘浓度都保持8h以上；
C每个对照组池塘估算用20mg氟哌酸/kg鱼体重拌罗非鱼料投喂，每天投药一次，连续用药3天；
D每个对照组池塘全池按1.5ppm浓度泼洒漂白粉一次。
2.甘氨酸、葡萄糖与土霉素联用的效果验证试验
将以上6个池塘中的另3个池塘，随机编号为试验1组、试验2组、试验3组。3个试验组都按以下方法进行防治。
A每个对照组池塘估算按每公斤罗非鱼用盐酸土霉素100mg拌罗非鱼料投喂，每天投药一次，连续用药5天；
B每个对照组池塘以25～30ppm浓度全塘泼洒福尔马林，每个池塘浓度都保持8h以上；
C每个对照组池塘估算用20mg氟哌酸/kg鱼体重拌罗非鱼料投喂，每天投药一次，连续用药3天；
D每个对照组池塘全池按1.5ppm浓度泼洒漂白粉一次。
在对照组常规防治方法的A部分，每个试验组池塘在估算用盐酸土霉素100mg/kg鱼体重基础上，增加估算使用甘氨酸和葡萄糖复配的制剂(含甘氨酸25％、葡萄糖30％、玉米芯载体45％)分别为：试验1组0.4mg/kg鱼体重，试验2组400mg/kg鱼体重，试验3组4000mg/kg鱼体重，拌罗非鱼料投喂,每天投药一次，连续用药3天。
3.结果与讨论
从第一次第1天投药起的第11天，每个池塘随机捞起每条罗非鱼体重分别为150g以下，150～300g，300g以上的罗非鱼各50kg，罗非鱼体重与病况统计表如表1。
表1
Figure BDA0001488591420000061
从表1可以看到：
试验前各对照组和各试验组总得病率(％)相靠近，分别为64.5％和65.5％。
试验后各对照组和各试验组总得病率(％)出现较大差异，对照组总得病率为34.4％，试验组总得病率为18.0％。
由此效果验证试验证明，试验结束后，各试验组比各对照组的总得病率下降16.4％,通过以不同数量的甘氨酸和葡萄糖复配的制剂与盐酸土霉素联用，经一个疗程用药后，对迟钝爱德华氏菌感染罗非鱼具有明显的杀菌效率提升的效果。
实施例6：甘氨酸、葡萄糖与土霉素钙联用在乳猪教槽阶段配合饲料中的使用试验
试验目的
针对之前存在着大肠杆菌疾病的猪场，通过乳猪教槽饲料进行乳猪大肠杆菌病的预防试验，验证甘氨酸、葡萄糖与土霉素钙联用制剂在乳猪教槽阶段对乳猪大肠杆菌病的预防效果。
试验方法
1、动物选择与分组：选择猪场自繁经产第三胎、第四胎同期发情配种在相近产床的母猪30头，随机分成3组，每组10头，编号记录。试验乳猪对应分为3个处理组：试验组1、试验组2及试验组3。
2、试验处理及日粮组成：乳猪出生7天开始教槽，出生25天断奶，试验组1及试验组2的乳猪使用不同数量的甘氨酸、葡萄糖与20％土霉素钙联用的乳猪教槽配合饲料18天。试验组3使用不加甘氨酸、葡萄糖，仅加20％土霉素钙的乳猪教槽配合饲料18天，乳猪三个组的教槽饲料营养均参照“断奶前乳猪饲养标准”的营养需求和试验设计要求制定。
试验组1使用的甘氨酸乳猪教槽配合饲料组成：甘氨酸1.5％、葡萄糖1.5％、20％土霉素钙0.05％、磷酸二氢钙1.0％、石粉0.7％、食盐0.07％、有机铜铁锌锰制剂0.2％、有机微量元素预制剂0.05％、赖氨酸0.35％、蛋氨酸0.12％、苏氨酸0.15％、色氨酸0.08％、多维0.04％、甜菜碱0.08％、甜味剂0.02％、抗氧化剂0.2％、防霉剂0.1％、酶制剂0.02％、酸化剂0.2％、优质玉米17.57％、膨化玉米10.0％、膨化大米25.0％、膨化大豆10.0％、46％去皮豆粕5.0％、大豆浓缩蛋白5％、乳清粉10.0％、进口鱼粉3.0％、血浆蛋白4.0％、白糖2.0％、大豆油2.0％，合计100％。
试验组2使用的乳猪教槽配合饲料组成：甘氨酸0.015％、葡萄糖3.0％、20％土霉素钙0.05％、磷酸二氢钙1.2％、石粉0.6％、食盐0.3％、有机铜铁锌锰制剂0.2％、有机微量元素预制剂0.05％、赖氨酸0.3％、蛋氨酸0.1％、苏氨酸0.08％、色氨酸0.03％、多维0.035％、甜菜碱0.1％、甜味剂0.02％、抗氧化剂0.1％、防霉剂0.1％、酶制剂0.02％、酸化剂0.2％、优质玉米24.5％、膨化玉米5.0％、膨化大米30.0％、膨化大豆8.0％、46％去皮豆粕8.0％、大豆浓缩蛋白6.0％、乳清粉4.0％、进口鱼粉2.0％、血浆蛋白4.0％、大豆油2.0％，合计100％。
试验组3使用的乳猪教槽配合饲料组成：20％土霉素钙0.05％、磷酸二氢钙1.25％、石粉0.6％、食盐0.05％、有机铜铁锌锰制剂0.25％、有机微量元素预制剂0.02％、赖氨酸0.45％、蛋氨酸0.06％、苏氨酸0.09％、色氨酸0.04％、多维0.04％、甜菜碱0.06％、甜味剂0.02％、抗氧化剂0.2％、防霉剂0.1％、酶制剂0.02％、酸化剂0.2％、优质玉米50.0％、膨化大米10.0％、膨化大豆5.0％、46％去皮豆粕10.0％、大豆浓缩蛋白5％、乳清粉6.0％、进口鱼粉3.5％、血浆蛋白5.0％、大豆油2.0％，合计100％。
3.饲养管理：3组母猪饲养在同一幢猪舍相近的产床中，水泥地面、自动饮水装置、通风良好，日喂二次，拌料湿喂，采食量按同等水平做增减。其间所有的防疫工作同时进行。4、观察、记录：试验期中注意观察、记录猪只情况，观察大肠杆菌引起乳猪腹泻的状况，异常猪只及时处理。
结果与讨论
经过18天的正式试验，试验结果统计如表2所示。
表2
Figure BDA0001488591420000081
从表2可以看到：
乳猪出生10天时发生腹泻病头数试验组1、试验组2和试验组3分别为39，46，43(头)；
乳猪断奶时发生腹泻病头数试验组1、试验组2低于试验组3分别为3，5，17(头)；
断奶前死亡数试验组1、试验组2低于试验组3分别为1，2，7(头)。
活产猪断奶前死亡率试验组1、试验组2低于试验组3分别为0.93，1.80，6.86(％)。
由此效果验证试验证明，在乳猪教槽阶段使用的乳猪教槽配合饲料中，试验组1、试验组2以不同数量甘氨酸、葡萄糖与20％土霉素钙联用，到断奶时试验组1、试验组2乳猪腹泻病猪头数和断奶前死亡率远低于试验组3(不用甘氨酸、葡萄糖，仅用20％土霉素钙)，说明甘氨酸和葡萄糖联用在预防和防治时起到增加抗生素效果的作用。

Claims (4)

1.甘氨酸在制备提高耐药细菌对四环素类抗生素敏感性药物中的应用，所述四环素类抗生素为土霉素或强力霉素。
2.甘氨酸和葡萄糖联用在制备提高耐药细菌对四环素类抗生素敏感性药物中的应用；所述四环素类抗生素为土霉素或强力霉素。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述耐药细菌选自迟缓爱德华菌、大肠杆菌中的一种。
4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述甘氨酸的使用量为0.1mg～1g/次/kg体重给药。
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