KR100430260B1 - 타마린드씨폴리사카라이드로점성을제공한안약 - Google Patents

타마린드씨폴리사카라이드로점성을제공한안약 Download PDF

Info

Publication number
KR100430260B1
KR100430260B1 KR10-1998-0705973A KR19980705973A KR100430260B1 KR 100430260 B1 KR100430260 B1 KR 100430260B1 KR 19980705973 A KR19980705973 A KR 19980705973A KR 100430260 B1 KR100430260 B1 KR 100430260B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
polysaccharide
solution
tamarind gum
tamarind
eye
Prior art date
Application number
KR10-1998-0705973A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19990082244A (ko
Inventor
마르코 파브리지오 세톤
수지 불가라시
보르스 지안나치
엔리코 볼드리니
피에트로 비안치니
구리오 루치아니
Original Assignee
파르미게 에스.피.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파르미게 에스.피.에이. filed Critical 파르미게 에스.피.에이.
Publication of KR19990082244A publication Critical patent/KR19990082244A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100430260B1 publication Critical patent/KR100430260B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

타마린드스 인디카(Tamarindus indica)씨에서 기원한 천연 산물인 타마린드 검의 폴리사카라이드 부분은 가상 유동 거동과 점성흡착성질을 가지는 농후한 안과 용액을 만드는데 이용된다. 이와 같은 용액은 인공눈물 및 서방형 안과용 약물의 담체로 이용할 수 있다.
인공 눈물 즉, 천연 눈물 용액을 안정화시키고 대체할 수 있는, 특히 건조 안구증 치료에 이용되는 안과용 용액에 포함되는 타마린드의 적절한 농도는 0.7 내지 1.5wt%이다. 작용 부위에서 약물의 잔류 시간을 연장시킬 수 있는 담체로써 안과용 약물에 이용되는 타마린드 검의 폴리사카라이드의 농도는 1 내지 4wt%이다.

Description

타마린드 씨 폴리사카라이드로 점성을 제공한 안약
공지된 바와 같이, 안구 눈물 액체는 안구의 노출된 표면과 결막을 피복하는 유기적 액체 구조이다. 정상상태에서, 눈물 막은 복합적인 3층 구조를 가지는데;
▶점막 내층; 결막 상피에 의해 만들어지는 당단백질(뮤신) 혼합물로 구성되고-이층은 각막에서 흡수하여 친수성 표면을 형성하고;
▶ 두꺼운 중간 수용성 층; 이층은 친수성 면에 분포된 층으로 필수적으로 물, 전해질, 단백질, 효소 및 뮤신으로 구성되고;
▶ 얇은 외부 지질 층; 눈물 막으로부터 물의 증발 속도를 조절하는 기능을 가진다.
눈까풀의 움직임으로 결막 세포로부터 점액이 짜여 뇌궁으로 들어가고, 눈을 깜박거림으로써 전체 각막 표면에 뇌궁으로부터 나온 점액이 균일하게 분포된다.
전술한 3층은 주로 눈 표면을 보호하고, 수화를 유지하고, 각막 표면을 윤활시키고 깨끗하게 유지하고 정확하게 볼 수 있도록 하는 복합적인 생리학적 시스템이다. 이와 같은 생리적인 시스템의 완벽한 균형과 지속적인 회복으로 인하여 이와 같은 기능을 실행하도록 하는 필수 조건이다. 이와 같은 균형과 회복을 실현하기 위해서는 눈물에서 지속적인 그러나 초과되지 않는 물의 증발이 있어야 하고, 이로써 약 300mOsm/ℓ의 생리학적 삼투 수준을 유지하고, 눈물 막은 눈을 깜박거림으로써 각막 표면에 지속적으로 재분포된다.
내부 뮤신 층의 완전성은 눈물 막의 안정성을 유지하는 필수적인 요소 중에 하나이다. 뮤신 층이 각막 표면이 젖어 있는 것을 강화시키기 때문에, 이는 지속적인 그리고 균일한 방식으로 노출된 표면에 수용성 막이 부착되도록 하여 이들의 안정성을 보호하고, 눈물을 분비하는 액체의 점성을 증가시켜 각막 낭으로 부터 너무 빠르게 흘러나가는 것을 방지한다. 뮤신이 없거나 불충분하여, 존재하는 전해질과 당단백질사이에 균형을 잃어 각막이 젖은 상태가 될 수 없게 되면 눈물 막은 불안정하게 되고 건조한 부분이 형성되어 부서질 수 있다.
눈의 깜박거림이 불충분하고, 콘택트 렌즈의 장시간 착용 및 노쇠하여 분비가 적게되는 등의 결과 및 눈물이 지속적으로 분비되지 못하여 눈에 다양한 질병 또는 비정상적인 상태가 있게 된다. 이와 연관하여, "건조성 각(角)결막염" 증상은 눈물 막의 감소 또는 불안정성으로 인한 안구 상태를 말하는데 좀더 적절히 말하자면, 이와 연관하여 발생되는 각막 표면의 일반적인 변경은 "keratoconjunctivitis sicca(건조성 각(角)결막염)"라 칭한다.
이와 같은 상태에서, 결막 세포의 퇴행으로 표피가 탈락되고, 세포 표면 마이크로폴드가 상실되고, 상피 세포 막이 파괴되고, 뮤신을 생산하는 귀빌러(Goblet) 세포 수의 감소 등이 일어난다. 귀빌러 세포 밀도 감소 및 뮤신의 결핍으로 인한 세포 퇴행은 건조 안구증에서 발생되는 대부분의 임상적인 증후의 기원으로 예를 들면, 건조증, 자극, 광 혐기증 및 이물질감등이 된다.
불규칙적인 눈물 액 구조의 징후로 간주하는 또 다른 현상은 점액 퍼닝(ferning)이 감소된다는 것이다. 정상적인 조건에서 점액은 수용액으로부터 실온에서 기화되도록 만든 펀(fern;양치류) 형태로 결정화되는 특징이 있다. 점액의 고분자량 당단백질과 전해질의 상호작용으로 인한 것으로 보이는 퍼닝(ferning) 현상은 결막 하단 뇌궁으로 부터 점액을 모은 후 단시간 내에 증명된다. 여러 가지 상이한 퍼닝 형태(가령, 타입 I, 균일한 퍼닝; 타입 II, 크기가 감소되고 빈 공간이 있는 양호한 정도의 양이 있는 퍼닝; 타입 III, 부분적으로만 존재하는 퍼닝; 타입 IV, 퍼닝이 없음)은 눈물 액의 정상적인 또는 병인 상태와 연관이 있다는 것을 증명하였다. 가령, 퍼닝이 조밀한 경우 뮤신과 전해질사이에 완벽한 균형을 나타내는 것으로 간주하고, 눈물 퍼닝이 부분적으로 존재하거나 없는 경우 건조 각결막염에의해 눈에 문제가 있음을 나타내는 것으로써 눈물 점액의 정량적인 부족 또는 당단백질의 정량적인 변화 또는 이들의 환경(가령 pH, 수화정도, 전해질 균형 등)의 변화를 나타내는 것이다.
진단상의 관점에서, 가장 흔한 것으로 눈물 분비(Schirmer 테스트) 평가, 눈을 깜박거린 후(Break-up time, BUT) 눈물 막에 필요한 시간, 로즈 벵골(rose bengal) 또는 형광물질로 착색한 후에 각막 표면의 색깔 평가 등을 포함한 공지의 정립된 과정을 통하여 그리고 일반적인 증후를 평가하여 건조 안구증을 감지하고 모니터할 수 있다.
건조 각결막염은 자연상태의 눈물 생산을 대체하거나 보충하기 위해 안약으로 주입할 수 있는 "인공 눈물"로 일반적으로 알려진 액체 안약 조제약으로 통상 치료한다. 가장 간단한 경우에, 이와 같은 조제약은 염화나트륨 또는 다양한 전해질의 균형 잡힌 혼합물에 기초한 눈물 액으로 중성 또는 등장상태의 생리염용액으로 구성되기 때문에 가습 효과만을 가진다. 눈물 용액의 전해질 조성물로 충실할 수 있게 재생될 수 있도록 적절한 농도에서 4가지 다른 종(가령, 칼륨, 나트륨, 염소 및 중탄산염)으로 구성된 이와 같은 조제약의 구체예는 EP-A-0 205 279에서 설명하고 있다.
더 간단한 생리 용액으로 이와 같은 조제약은 눈물 양을 증가시키고, 안구 표면을 젖게 하고, 점액 침착물을 희석시키고 임의 찌꺼기나 이물질을 씻어내는 목적을 가진다. 그러나, 생리 용액으로써 이와 같은 제조약은 용액이 결막 낭으로 배수되기 때문에 작용 시간이 상당히 짧다(몇분이내). 그 결과로써, 매10-15분마다 안약을 반복적으로 적하해야하고 이는 환자에게는 상당히 불편하다. 또한, 안구 조직(결막 및 각막)에서 조성물에 정상적으로 존재하는 보존제에 의해 독소 작용이 나타난다.
전술한 단점을 해결하기 위해, 합성, 반-합성 또는 천연 원료의 수용성 고분자와 같은 고분자량 물질을 참가하여 점성이 있도록 만든 인공 눈물이 이용되었다. 가령, US-A-4,409,205에서는 눈에 사용하는 조성물에 대해 상술하고 있는데, 이는 안공 눈물 및 치료요법적 활성제의 담체로도 작용하고 이때, 점성 강화제는 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물에서 선택된 비-이온성 합성 고분자이다.
그러나, 인공 눈물로 이용하는 조성물에 이와 같은 유익한 특징을 점성 보강제가 제공하기에는 부족한 것으로 보이는데, 그 이유는 이와 같은 점성 보강제가 산물의 점성을 증가시키나 뮤신 분산액의 성질과 가능한 유사한 성질을 가지도록 분산액을 만들어야 한다. 즉, 이와 같은 분산액은 가능한 뮤신과 닮은 물질로 성질을 가져야 한다는 것이다. 우선, 자연상태의 눈물의 유동상 특징을 닮은 비-뉴우톤성과 같은 특정 유동성 거동을 요구한다(Bothner et al., Drug Dev. Ind. Pharm., 16, 755-768, 1990). 사실, 각막에 장시간 유지되면서 환자에게도 동시에 내성을 가지도록 하기 위해서 인공 눈물은 뉴우톤성 유체와 같은 일정한 점성을 가져서는 안되고, 비-뉴우톤식 가상 유동성 유체(shear-thining fluid)로 거동해야하고 가령, 전단 속도는 증가하면서 점성이 감소됨을 보여야 한다. 일단 이와 같은 유동성은 휴식상태에서는 각막 앞 유체 막에 높은 점성을 제공하여 임의 스트레스가 없을 때 안약의 적하없이도 각막 표면에 막이 흡착될 수 있고, 동시에 막이 전단 스트레스를 받을 때에는 눈을 깜박거릴 동안에 눈물 막에서 낮은 점성을 제공하고 아래 눈까풀 가장자리 쪽으로 마찰로 인하여 다량 이동이 없는 경우 전체 각막 표면에서눈의 깜박거림으로써 분포될 수 있다.
이와 같은 가상 유동성 거동을 가지는 산물은 아래로 오목한 곡선으로 원점(뉴톤식 흐름에 상응하는)을 통과하는 직선에서 편향되는 일반적인 유동 곡선(가령, 전단 스트레스에 대한 전단 속도 또는 속도 차를 플롯하여 얻은 곡선)의 특징을 가진다. 이와 같은 방식은 전단 속도가 증가되면 약해지는 정도가 증가되는 뉴톤식 특징으로부터는 벗어난 것이다.
인공 눈물에 대한 점성제공물질로 현재까지 권유된 거대 분자 물질의 일부만이 이와 같은 비-뉴우톤식 거동을 나타내는 것으로 나타났는데; 가령 미국 특허에서 제시한 폴리비닐 알코올은 정상적인 농도 범위와 분자량 내에서 실제 뉴톤식 특징을 가지는 용액으로 나타났다.
비-뉴우톤식 거동을 가지는 인공 눈물로써 이용할 수 있는 조성물의 예로는 WO-A-8404681과 US-A-5,106,615에 상술되어 있다. 제 1 문헌은 안약에 점성 보강 물질로써 CarbopolR과 같은 카르복시비닐 고분자를 0.05 내지 0.25wt% 사용한다고 제시한다. 이 문헌에 따른 생성 용액은 전단 스트레스의 항복값을 특징으로 하는 "유동성"으로 정의되는 비-뉴우톤식 거동을 나타내고 이 항복 값이하에서는 유체의 이동이 일어나지 않는다. US-A-5,106,615에서는 인공 눈물과 안약의 담체로써 유용한 조성물에 대해 상술하고 있는데 이는 고분자량(500,000 내지 4,000,000)의 음이온성 고분자로 점성을 제공한다. 후자가운에, 전술한 카르복시비닐 고분자와 히알루론산이 적절한 것으로 나타났다. 히알루론산은 사람과 동물의 많은 조직과 유체에서 발견되는 자연산 폴리사카라이드이고, 이들이 수용성 용액에서 뛰어난 가상 유동성으로 인하여 안약에 주로 이용되고 있다. 조성물에 원하는 비-뉴우톤식 유동성을 부여할 수 있는 농후제 및 점성 강화제로는 메틸셀룰로오즈 및 이의 알코올 유도체 가령 하이드록시프로필셀룰로오즈와 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈와 같은 셀룰로오즈 에스테르이다.
전술한 것과 같이, 눈물의 뮤신 성분을 대체하고 유사하도록 하기 위해서는 안약으로 이용되는 산물은 가상 유동성 유체 거동을 가지나 뮤신과 유사한 다른 성질도 나타내어야 한다. 이와 같은 성질 가운에에는 원래 소수성인 각막 표면을 젖게 하여 눈물 액의 균일한 분포를 증가시키고 안구층을 덮는 눈물 액 층의 일체성을 유지하는 능력도 있다. 이 모든 것을 고려하면, 인공 눈물을 투여하는 눈은 눈물 분비가 적은 눈이 되고, 이와 같은 눈의 눈물은 뮤신의 양이 적다. 전술한 산물은 뮤신과 닮은 성질을 가지기는 하나, 이와 같은 약물의 상당량을 빈번히(하루에 6회 내지 12회) 투여해야 한다. 결과적으로 환자는 다량이 든 약병에 정상적으로 존재하는 보존제로 인한 손상에 노출될 위험이 있다.
전술한 이유로 인하여, 건조 각결막염을 치료하기 위해서는 침식 가능한 안구 삽입물이 결막 낭에 존재해야 한다. 이와 같은 삽입물은 결막낭에서 용해될 수 있는 하이드록시프로필셀룰로오즈로 만든 작은 실린더로써 지속적으로 뮤신을 닮은 물질에 점성을 제공하고 윤활시킨다. 이와 같은 삽입물은 전혀 보존제가 없는 장점을 가지나 삽입하기가 힘들고 결막 낭에 이와 같은 삽입물이 존재함으로써 안구 건조증 환자에서는 이물감을 느낀다. 또한 침식 가능한 결막 삽입물은 각막 표면에과다한 고분자가 존재함으로써 일시적인 시각적 혼란을 유도할 수 있다.
윤활작용을 강화시키고 장시간하기 위해서는 겔 형태의 생성물을 이용하도록 권장하였다(가령 히알루론산 또는 카르복시메틸셀룰로오즈 겔 생성물). 그러나, 이와 같은 조제약은 시야를 흐리게 하는 단점이 있어 수면 중에만 사용하고 깨어 있을 때에는 사용할 수 없다.
따라서, 본원 발명의 목적은 적절한 뮤신과 유사한 성질 특히, 가상 유동성 유체거동을 가지는 인공 눈물 용액으로 이용할 수 있는 안약을 제공하는데 동시에 재료 물질은 상대적으로 저렴하고 제조 공정에서 눈물 용액 대체물로 적절한 성능을 나타내고, 안약의 담체로도 유익하게 이용할 수 있어 눈물 막에서 치료제의 잔류시간을 연장할 수 있다.
이와 같은 목적을 이루기 위해 본 발명에 따르면, 타마린드 나무(Tamarindus indica)의 씨에서 얻은 천연 폴리사카라이드 고분자를 점성 보강제로 이용한다. 이와 같은 생성물의 수용액은 전형적인 가상 유동성 흐름 성질을 가지고 휴식 시에는 높은 점성을 가지고 전단 속도를 증가시키면 점성이 점진적으로 감소하는 성질을 가진다. 또한 이와 같은 수용액은 눈물 용액에서 최적의 안정화 작용을 나타낸다. 또한 관련된 폴리사카라이드는 뛰어난 점막흡착성질을 부여하여 이는 뮤신 당단백질과 다양한 특징을 가지는 결합을 형성할 수 있게 한다. 그 결과로써, 폴리사카라이드는 눈물 용액에 장시간 잔류하고 뮤신이 자연상태에서 존재하는 부위에 집중할 수 있어 최상의 점성과 유사한 성질을 나타낼 수 있다.
공지된 바와 같이, 타마린드 나무는 인도, 아프리카, 동남아시아 전역에 널리 있는 것으로 식량 생산 특히, 과일 펄프로부터 보존제, 추출물, 소스(처트니;인도의 조미료) 생산을 목적으로 재배된다. 원래는 부산물인 씨는 분말형으로 갈아서("타마린드 검" 또는 "타마린드 인 분말") 다양한 용도에 이용된다. 이와 같은 용도중 가장 중요한 것은 직물 산업과 종이 산업에는 타마린드 검은 싸이징 물질로 이용되고 식품 산업에서는 임의 종류의 상품에서 농후제, 겔 형성제, 안정화제 및 결합제로 이용되어 펙틴, 알지네이트, 구아르 검 또는 개아카시아 콩 검과 같은 다른 폴리사카라이드 산물과 같은 역할을 한다. 상업적으로 이용할 수 있는 타마린드 인 분말은 폴리사카라이드가 65 내지 73wt%, 단백질이 15 내지 23wt%, 지방 및 오일이 3 내지 8wt%, 재, 천연 섬유 소량, 탄닌 및 다른 불순물이 2 내지 4wt%로 포함된다.
현재까지, 안약 또는 인공 눈물에 점성 보강제로써 타마린드 검에서 정제한 폴리사카라이드를 이용하는 것에 대한 내용은 없었다.
본원 발명에 따라 실행된 실험에서 볼 수 있는 바와 같이 타마린드 검의 폴리사카라이드 부분이 보유하는 점성과 유사한 성질에는 전술한 것과 같은 "퍼닝(ferning)" 특징을 포함한다. 따라서, 폴리사카라이드 부분은 증발에 의해 결정형 눈물 점액의 것과 유사한 형태성을 가지는 결정 산물이 될 수 있다. 이에 대해, 우수한 퍼닝 성질을 가지는 것으로 알려진 인공눈물로 현재 이용할 수 있는 것은 오로지 히알루론산이라는 것이다.
인공눈물 및 일반적인 국소 안약을 생산하는데 출발물질로 타마린드 씨 폴리사카라이드를 이용하는 주요 이유는 이와 같은 폴리사카라이드 용액이 임의 열적변화 없이 증기살균(가령 120℃에서 20분간)에 의해 멸균할 수 있다는 것이다. 히알루론산 용액에서 다른 유사한 저항성은 없는 것으로 보인다. 열분해 위험 없이 안약은 멸균 여과 공정에 의해 정상적으로 멸균될 수 있는데 이로써 인공 눈물 또는 서방형 안과 약물용 담체와 같은 점액성 생성물로 만들기는 어렵다. 간단한 증기 살균에 의한 멸균 가능성으로 타마린드 씨 폴리사카라이드계 제조약은 제조시에 장점을 가질 수 있다.
따라서, 본 발명은 특히, 인공 눈물 또는 서방형 국소 안약용 담체로써 이용할 수 있는 점성을 가진 안약 용액을 만들기 위해 타마린드 검의 폴리사카라이드 부분을 이용하는 것이다. 또한 본 발명은 점성 강화제와 점성흡착제로써 정제된 타마린드 검 폴리사카라이드을 포함하는 인공 눈물 및 안약용 담체와 같은 안약 조제약을 제공하는 것이다. 본 출원에서 언급되는 "타마린드 검 폴리사카라이드" 용어는 타마린드 검(가령 타마린드 인 분말)에서 얻을 수 있는 폴리사카라이드가 풍부한 부분을 말하는 것으로 이는 시장에서 현재 구할 수 있는 재료물질이다. 부분적으로 정제된 타마린드 검 폴리사카라이드는 Dainippon Pharmaceutical Co., LTD(Osaka, Japan)사에서 GlyoidR상표로 시판되고 있으나, 관련 폴리사카라이드 부분은 추가 정제하여 정제된 타마린드 씨 폴리사카라이드를 얻을 수 있다.
본원 발명에 따르는 점성이 큰 또는 점성이 적은 안약 용액을 포함하는 타마린드 검 폴리사카라이드 부분의 양은 중량의 약 0.1 내지 5.0wt%, 적절하게는 0.5 내지 3.0wt%정도가 된다.
특히, 인공 눈물로써 이용할 수 있는 제조약에 관한 한, 우수한 성능을 가진 타마린드 검의 폴리사카라이드 부분의 적정 농도는 약 0.7 내지 1.5wt%, 적절하게는 약 1wt%가 된다. 이와 같은 농도의 타마린드 씨 폴리사카라이드를 가진 인공 눈물 용액은 점성이 없는 용액에서 볼 수 있었던 앞서 지적한 것과 같은 비(鼻)-눈물 관에 의해 신속히 배수되는 것 없이 눈에서 유지될 수 있는 것으로 나타났다. 한편, 이와 같은 점성이 시각을 방해할 정도로 크지는 않으며 조성물은 겔 산물에 있는 전형적인 불편함을 가지지도 않는다. 또한 1wt% 점성 용액으로 공지된 바와 같이 상품에 보존제를 추가할 필요가 없는 단위 약량 용기에 인공 눈물 용액을 용이하게 적량할 수 있게 한다. 또한, 1wt% 점성 용액은 포장하기 전에 용액의 정화를 위해 원활한 여과(0.8㎛ 필터)을 한다.
타마린드 검의 폴리사카라이드 부분 1wt% 용액은 중성에 가까운 pH범위 5.5-8에 안정한 점성을 가진다. 이와 같은 점성이 산성에 가까운 pH 값으로 신속하게 감소시킨다. 이와 같은 거동은 산성 pH(가령 pH=4.5)에서 조제하고 투여하여, 점성이 상당히 감소된 상태(가령 225mPa-s)에서는 국소 안약 생성물로써 이용할 수 있는 상당한 장점을 가진다. 눈물 용액의 pH값이 크기 때문에 일단 눈에 있을 경우에는 점성은 증가된다(가령 297mPa-s까지). 이와 같은 특징은 특히 타마린드 씨 폴리사카라이드의 점성 흡착 성질이 추가되어 각막 앞부분에 용액의 잔류 시간을 상당히 증가시킬 수 있게 한다.
전술한 것과 같이, 본원 발명에 따르는 타마린드 검의 폴리사카라이드 부분은 눈물 막(각막 앞 지역)에서 약물의 잔류시간을 증가시키는 능력을 가지는 서방형 안약의 담체로써 이용할 수 있다. 점성 흡착성 폴리사카라이드는 실제 장시간 동안 작용부위에 접하는 약물의 활성 성분을 유지시켜 활성 성분의 효과를 강화시키는 능력을 가진다. 서방형 국소 안약용 담체(가령, 수송 시스템)로써 이용할 경우, 타마린드 검의 폴리사카라이드 부분은 중량의 약 1 내지 4wt% 농도에서 이용할 수 있다. 이와 같은 농도는 담체가 액상형일 경우에 중량의 약 1.5wt% 내지 2.5wt%가 적절하고 겔형을 이용하고자 하는 경우에는 약 3 내지 4wt%가 적절하다.
결막 낭에 적하함으로써 투여되는 많은 안약의 "수송 시스템"으로 담체가 이용되는데 이는 최상의 작용을 할 수 있도록 각막 앞 지역에서 상당시간 잔류할 수 있다. 서방형 담체로써 티마린드 씨 폴리사카라이드를 이용할 수 있는 가능 활성 성문은 필로카르핀(pilocarpine) 및 티모롤(timolol)과 같은 항-녹내장 및 동공축소제, 덱사메타손(dexamethason)과 같은 스테로이드성 항염증제, 디클로페난(diclofenac)과 같은 비-스테로이드성 항염증제, 젠타마이신, 오플로사신(ofloxacin) 또는 클로람페니콜과 같은 항미생물제, 나파졸린(nafazolin)과 같은 소염제 및 항알레르기제 뿐만 아니라 이의 다양한 복합물을 포함한다.
따라서, 적절한 구체예에서, 본원 발명은 수송 시스템으로써 폴리사카라이드 부분을 포함하고 하나이상의 제약학적 활성 성분 효과량을 포함하는 서방형 국소 안약 생산을 위해 타마린드 검의 폴리사카라이드 부분을 이용하는 것이다. 또한 본원 발명은 타마린드 검의 정제된 폴리사카라이드를 시발물질로 하여 조제된 서방형 안약을 제공한다. 일반적으로, 약물은 제약학적으로 활성 성분 효과량과 타마린드 검의 폴리사카라이드 부분을 약 1 내지 4wt%, 그리고 하기에서 언급하고 있는 본기술분야에 공지된 다른 선택적인 제형 성분(가령, 부형제)를 적절히 포함한다.
인공 눈물 조제 및 서방형 국소 안약 조제에 있어서, 용액에 정확한 삼투값을 제공하기 위해 하나이상의 강장제가 첨가될 수 있다. 실제, 전술한 적절한 농도에서 폴리사카라이드만을 포함하는 용액은 눈물 용액에 비해 저장액(hypotonic)이다. 강장제로써 본 기술분야에 이용될 수 있는 산물 중에 하나는 가령 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨, 덱스트로즈, 붕산, 프로필렌 글리콜 등을 이용할 수 있다.
당 분야에 공지된 바에 따르면, 조제물에 포함될 수 있는 다른 성분으로는 pH 조절 물질로써 산 또는 염기뿐만 아니라 일인산 나트륨, 이인산나트륨 시스템 또는 아세테이트-아세트산 시스템과 같은 완충액이 될 수 있다. 조성물은 또한 염화 벤잘코니움, 메르티오레이트 나트륨 또는 티메르졸, 메틸-, 에틸-, 프로필 파라젠, 클로로부탄올과 같은 보존제 및 항균제 뿐만 아니라 에데테이트 또는 EDTA와 같은 킬레이트제를 포함한다. 전술한 것과 같은 내성의 문제점으로 인하여, 인공 눈물로 이용할 조제물에 보존제를 포함하지 않는다. 이는 상품이 단위 약량 용기에 포장될 때 가능하다. 그러나, 일부 경우에서 상품이 다중 약량 용기에 특별히 포장해야 하는 경우 보존제를 필수적으로 첨가해야 한다.
전술한 것과 같이, 상업적으로 타마린드 검(또는 타마린드 인 분말, 또는 일부 경우에 타마린드 씨 인 분말("TSKP")라 칭함)을 정제하여 타마린드 씨 폴리사카라이드를 수득할 수 있는데 후자의 경우 인도에서 처음으로 개발된 기술에 따라 Tamarindus indica 씨를 분쇄하여 만든다. 인도 특허 1943-29620호에 따르면, 씨를 150℃로 15분간 가열하여 이 껍질 또는 "종피"를 바짝 말린다. 종피가 내유에 단단히 부착되어 있기 때문에 씨의 껍질을 벗기는 것이 이 공정의 최대 문제이다. 상기 특허에서 상술하고 있는 방법에 따르면, 종피를 바짝 말리면 부서지기 쉽게 되어 씨를 부수고 좀더 미세하게 분할된 껍질 부분을 날려보내서 제거할 수 있다. 이와 같이 수득된 씨 내유를 씻고, 말리고, 연마하여 재료인 타마린드 검을 얻을 수 있다. 인도 특허 30321(1943)과 30487(1944)에 따르면, 초기 건조 공정은 필수적인 것은 아니고 씨는 미리 열처리를 하지 않고도 연마할 수 있는데 종피와 내유간에 분쇄성이 다르기 때문에 바로 연마하면 두 개의 크기가 다른 입자로 된다. 분쇄된 종피의 미세 분말은 스크리닝 또는 공기-분류에 의해 이와 같은 물질로부터 용이하게 분류할 수 있다. 분리 시에 발생되는 성긴 내유는 추가 연마한다.
수득된 분말은 전술한 평균 조성물을 가지는 부동성 물질로, 크림색 내지 밝은 황갈색을 띈 특징적인 비장 향을 가지고 냉수에 완전히 용해되지는 않으나 분산된다. 본 출원에서 제시된 것으로 이용하기 위해서는 가능한 한 지방, 단백질 및 섬유 성분으로부터 정제하여 폴리사카라이드가 많은 부분을 얻는다. 실제 정제된 폴리사카라이드는 부동성 옅은 크림색 분말로 맛이나 냄새가 없다.
본원 발명에 따르는 안약 조제물로 적합한 정제된 타마린드 씨 폴리사카라이드를 생산하는 방법에 있어서, 시판되는 부분적으로 정제된 타마린드 검 상품(예를 들면 GlyloidR 3S, Dainippon Pharmaceutical Co.)의 시발물질을 차가운 탈이온수에 분산시키고 12시간동안 교반시켜 균질한 분산액을 얻는다. 임의 존재하는 단백질을 침전에 의해 분리시키기 위해서 수득된 분산액은 80℃에서 30분간 가열하여 냉각시킨 후에, 5000 r.p.m에서 30분간 원심 분리시킨다. 그 다음 상청액은12,000-14,000달톤-차단 막을 이용하여 물에서 4℃ 적어도 48시간동안 투석시킨다. 생성 용액은 마지막으로 동결 건조시켜 반투명한 흰색 산물로 물에 완전히 용해될 수 있다. SDS-PAGE를 이용한 폴리아크릴아미드 겔 전기영동으로 단백질 불순물이 없다는 것을 확인한다.
다른 정제 공정은 다른 산업 분야에서 타마린드 검 또는 타마린드 씨 폴리사카라이드를 이용하는 것과 연관된 분야에서 공지되어 있다. 본원 발명에 따른 제약학적 이용을 위하여 폴리사카라이드는 고순도의 상품을 만들 수 있도록 다른 불순물 또는 잔류 단백질을 제거하는데 적합한 임의 고도 분리 및 정제 공정으로 정제할 수 있다.
타마린드 검의 폴리사카라이드 구조에서 실행한 몇 가지 연구에 따르면, 타마린드 씨 폴리사카라이드는 글루코피라노실(glucopyranosyl) 단위가 각 (1→4)결합되어 있는 주 사슬과 주 사슬에 크실로피라노실(xylopyranosyl) 단위가 (1→6)결합된 것으로 구성된다. 이와 같은 크실로피라노실 단위는 당일 또는 단일 갈락토피라노실 단위에 (1→2) 결합되어 있을 수 있다. 크실로즈 또는 크실로즈-갈락토즈 측쇄의 정확한 분포는 아직 확정되지 않았다. 포도당:크실로즈:갈락토즈 비율은 3:2:1 또는 4:3:1-1.5 또는 2.8:2.25:1이 된다는 보고도 있다. 또한 아라비노퓨라노실 단위가 추가로 존재한다는 보고도 있다. 정제된 폴리사카라이드의 평균 분자량은 측정하는 방법에 따라 52,000 내지 56,000 또는 115,000일 수도 있다. 본원 발명에 따라 실행된 타마린드 씨 폴리사카라이드의 특징에 대한 정보는 하기에서 추가 설명한다.
본원 발명은 다음의 실시예로 설명한다. 이와 같은 구체예는 인공 눈물(시리즈 1), 국소용 안약의 담체(시리즈 2)로 이용하기 위한 조성물을 설명한다. 다음의 실시예에서 이용된 타마린드 검의 폴리사카라이드가 풍부한 부분은 전술한 것과 같은 정제 공정에 의해 만들어지는 정제된 타마린드 씨 폴리사카라이드이다. 다음의 생성물은 TSP, 타마린드 씨 폴리사카라이드를 말하는 것이다.
본원 발명은 타마린드 씨 폴리사카라이드로 점성을 제공한 안약에 관계한다. 좀 더 구체적으로는 본원 발명은 천연 폴리사카라이드를 이용하는 것에 관계하는데, 이와 같은 천연 폴리사카라이드는 타마린드 검과 같은 천연 물질에 다량 포함되어 있는 것으로 결막 낭에 투여할 조제약에 점성 강화제로 이용될 수 있다. 이와 같은 폴리사카라이드는 자연 상태의 눈물을 대체하거나 안정화시키는데 이용될 수 있고 또는 안약의 운반체로 이용되어 약물의 잔류시간을 연장시키는 역할을 하여 안약의 활성을 강화시킨다.
도 1은 본원 발명에 따른 타마린드 씨 폴리사카라이드의 다양한 농도에서 유동 곡선(전단 스트레스(τ/mPa), 전단 속도 또는 속도 차(D/sec-1)를 나타낸다.
도 2는 용액의 농도(중량비)에 대한 함수로써 TSP 용액의 표면 속도(')를 나타낸다.
도 3은 pH에 대한 함수로써 TSP 1wt% 용액의 표면 속도(')를 나타낸다.
도 4는 증기살균에 의한 멸균 전에 TSP 1wt% 용액에 대해 도 1에서 나타낸 종류의 두 가지 유동 곡선을 나타낸다.
도 5는 본원 발명에 따른 생성물로 치료를 한 또는 하지 않은 건조성 각결막염을 가진 토끼에서 눈물 분비를 평가하는 Schirmer 테스트의 결과를 설명한다.
도 6은 본원 발명에 따른 생성물을 포함하는 또는 포함하지 않는 필로카르핀(pilocarpine)조제약으로 처리한 토끼의 시간에 대한 동공축소 반응[△(동공직경)]곡선을 나타낸 것이다.
도 7은 도 6에서 동일한 토끼의 눈물 용액에서 시간에 대한 필로카르핀 농도 곡선을 나타낸 것이다.
도 8은 본원 발명에 따르는 생성물을 포함하는 또는 포함하지 않은 티모롤(timolol) 농도 곡선을 나타낸 것이다.
도 9는 도 8에서 동일한 토끼의 홍채-모양체에서 시간에 대한 티모롤 농도 곡선을 나타낸 것이다.
도 10은 도 8에서 동일한 토끼의 수용성 액체에서 시간에 대한 티모롤 농도 곡선을 나타낸 것이다.
도 11은 도 8에서 동일한 토끼의 혈장에서 시간에 대한 티모롤 농도 곡선을 나타낸 것이다.
도 12는 본원 발명의 생성물을 포함하는 또는 포함하지 않은 젠타마이신 조제물로 처리된 토끼의 수용성 액체에서 시간에 대한 젠타마이신 농도 곡선을 나타낸 것이다.
도 13은 본원 발명의 생성물을 포함하는 또는 포함하지 않은 오플로사신(ofloxacin) 조제물로 처리된 토끼의 수용성 액체에서 시간에 대한 젠타마이신 농도 곡선을 나타낸 것이다.
타마린드 씨 폴리사카라이드의 특징
전술한 방법에 따라 GlyloidR3S(Dainippon Pharmaceutical Co.,)를 정제하여 만들어진 타마린드 씨 폴리사카라이드 샘플을 분석하여 폴리사카라이드 구조와 성질을 확인하였다. Blakeney et al(Carbohydr. Res., 113, 291-299, 1983)에 의해 제안된 방법에 따른 기체 크로마토그래피로 폴리사카라이드 조성물을 결정하였다. 샘플은 트리플로로아세트산을 이용하여 16시간동안 100℃에서 가수분해시켜 수득된 모노사카라이드는 알디톨 포아세테이트염으로 전환시킨다. 그 다음 혼합물은 적절한 기체 크로마토그래피를 이용해 분석하여 4가지 상이한 모노사카라이드 가령, 포도당, 크실로즈, 갈락토즈 및 아라비노즈가 존재한다는 것을 증명한다. 크로마토그래피로 공급된 혼합물에 공지의 양으로 존재하는 이노시톨을 이용하여 모노사카라이드의 관련 양을 결정한다. 확인된 비율은 다음과 같다(표준오차±3%);
Ara: Gal: Xyl: Glc = 1.0: 4.4: 9.0: 12.9 전술한 조성물은 문헌(York et al., Carbohydr. Res. 1993)에서 가정한 구조에 상응하는데 다음과 같이 나타낼 수 있다;
갈락토즈의 값이 1.5라는 것은 4개 포도당 잔기의 각 단위에 한 개의 갈락토즈 잔기와 4개 포도당 잔기의 하나 건너 하나씩에 또 다른 갈락토즈 잔기가 있다는 것을 말한다. 한 개 아라비노즈 잔기는 4개 포도당 잔기 매 3단위에 존재하는 것으로 나타났다.
FT-IR 분관광도계(가령 Fourier transform infrared spectrophotometry)를 이용하여 폴리사카라이드를 분석하였다. 수득된 IR 스펙트럼은 896cm-1에서 OH기의 스트레칭 시그날(∼3000cm-1), 사카라이드 고리의 에테르 기(C-O-C 기)의 스트레칭 시그날 및 다른 연관된 흡수 시그날(1205-1041cm-1) 뿐만 아니라 β-아노머 탄소(주 사슬에 있는 탄소)에 있는 시그날이 있음을 나타낸다. 폴리사카라이드의1H NMR과13C NMR 스펙트럼은 타마린드 씨 폴리사카라이드에 대해 문헌에 보고된 것과 유사한 것으로 밝혀졌다. 특히,1H NMR 스펙트럼에서는 폴리사카라이드가 아세틸, 피루베이트 또는 숙시네이트와 같은 사카라이드가 아닌 측면 치환기를 가지지 않는 것으로 나타났다.
다양한 농도에서 타마린드 씨 폴리사카라이드 수용액을 압출 크로마토그래피로 분석하였고, 수득된 결과에서는 비-규칙적인 분포를 가지는 분자량이 다양한 것이 존재하고 이와 같은 형태는 사카라이드 농도와 용액에 첨가된 염(NaCl)이 존재하여 영향을 받는 것으로 보인다. 이는 수용액에서 폴리사카라이드 분자의 집단이 존재하도록 할 수도 있다. 최대한 집단이 분리되는 조건에서 폴리사카라이드는 거의 가우스 분포의 분자량을 가지는데 평균값은 약 76,500이다. 최대 집단을 형성하는 조건에서는 평균 분자량이 약 330,000인 것으로 나타났다.
유동 성질의 연구
이전 단락에서 설명한 타마린드 씨 폴리사카라이드 용액을 다양한 농도에서 (0.5, 1.0, 3.0wt%) 공축 실린더가 있는 MS-O 측정 요소가 있는 Rheomat 115 회전 점도계(Contraves)를 이용하여 점성도에 대해 테스트하였다. 25℃에서 측정하였다. TSP 0.5wt%, 1wt%를 포함하는 두 가지 용액에 대해 전단 속도 D의 값을 증가시키면서 측정한 전단 스트레스 값, τ은 다음의 표 1에 나타내었다.
[표 1]
타마린드 씨 폴리사카라이드 용액의 유동 곡선
유사하게, TSP 3wt%를 포함하는 용액에 대해 전단 속도를 증가시키면서 측정한 전단 스트레스 값은 다음의 표 2에 나타내었다.
[표 2]
TSP 3.0wt% 용액의 유동 곡선
도면 1에서는 이와 같은 수치 데이터를 설명하는데 분명한 것은 테스트한 세 가지 농도에서 생성물은 아래로 오목한 유동 곡선의 특징인 가상유동형 비-뉴우톤식 유동 거동을 나타낸다는 것이다. 실제, 전단 스트레스가 증가할 때 점성도는 상당히 감소되어 생성물은 휴식 시에는 상당히 점성이 있는 것으로 나타나고 전단 스트레스가 높을 경우(눈을 깜박거리는 동안에 눈물용액에서 나타남, 그 값은 10,000s-1정도가 됨) 점성은 상당히 낮은 것으로 나타난다. 테스트한 용액은 요변성 거동 즉, 용액이 장시간동안 동일한 전단 속도를 받게 될 때 점성이 임의 감소되지 않는 것으로 보인다.
도 1에서는 TSP의 농도가 1wt%에서 3wt%로 될 때 점성이 급격히 증가함을 볼수 있다. 이와 같은 특징은 도 2에서 증명할 수 있는데 외견상 점성도'(mPa-s)는 테스트된 용액의 TSP 농도에 대해 플롯한다. 속도 차 D=1에서 외삽법에의해 τ에 대한 D로그 플롯으로'값을 계산할 수 있다. 다이아그램에서 실험 포인트를 통과하는 곡선은 다음의 이차 다항식으로 볼 수 있다;
[수학식 1]
본원 발명에 따른 생성물의 유동 거동은 다양한 pH에서 평가할 수 있다. 점성도는 중성부근에서 상당히 안정되고 산성 pH로 갈수록 급격히 감소된다. 아래 표3과 이에 상응하는 도3에서는 1wt% TSP 용액에 대해 상이한 pH 값에서 측정한 외견상 점성도를 나타낸다.
[표 3]
다양한 pH에서 1.0wt% TSP 용액의 점성도
전술한 것과 같이, TSP 용액의 점성도에서 pH의 효과는 산성 pH즉, 점성이 낮은 상태에서 생성물을 산업적으로 취급, 포장 및 투여를 하는데 상당히 유익한것으로 나타났다. 눈에 적하하는 동안에 생성물의 pH는 거의 중성으로 변화되고 생성물은 좀더 점성이 크게 된다.
본원 발명에 따른 용액은 120℃에서 20분간 증기멸균에의해 살균하여 이들의 유동 곡선을 그 다음 결정하여 생성물의 흐름 성질에 열 처리 효과를 평가한다. 다음의 표 4와 이에 상응하는 도 4에서는 TSP 1wt% 용액을 기준으로 하여 연구하는 폴리사카라이드 생성물의 가상 흐름 거동이 실제 열 처리에 의해 영향을 받지 않는다는 것을 알 수 있다. 앞서 지적한 바와 같이, 이와 같은 성질은 제조 관점에서 상당한 장점을 가지는데 그 이유는 기존 상품에 적용하고 있는 다소 복잡한 멸균 여과 처리대신에 열 처리에 의해 제조물을 살균할 수 있기 때문이다.
[표 4]
증기 멸균 전후에 TSP 1wt% 용액의 흐름 곡선
인공 눈물-생물학적 테스트
인공 눈물로써 본원 발명에 따르는 생성물의 생체 성능을 평가하기 위하여 동물에서 실행한 몇 가지 실험을 아래에 보고한다. 여기에서 상술하는 모든 테스트는 체중이 2-2.5kg인 수컷 뉴질랜드 알비노 토끼를 이용하여 실행하였다. 이와 같은 토끼에 1%(w/w) 아트로핀 설페이트(AS)를 반복적으로 적하하여 건조성 각결막 염을 유도한다. 실시예 1.1(TSP 1wt%를 포함하는)의 인공 눈물 조성물을 본원 발명의 생성물로 이용한다. 명시한 것과 같이, 이와 같은 조제물은 투여 후에 점성도를 증가시키기 위해 pH 4.5-5.0에서 조제한다.
12 마리 토끼에서 실시한 제 1 실험에서 5일간 매 3회 동물의 양쪽눈에 AS를적하한다. 투여 후 5분경에 pH 5.0의 실시예 1.1의 등장 조성물 50㎕(한 방울에 해당)을 우측 눈에만 적하한다. 치료시작 2, 3, 4, 5일에 안구 표면을 플로레신 나트륨으로 착색한 후에 검사한다. 각막 검사는 블루 코발트 필터가 있는 실릿 램프를 이용한다. 결과를 보면 10마리 이상의 동물에서 검사한 전체 눈의 수에 대해 플로레신-양성 눈의 수(강한 색깔의 점은 각막 상피의 변화가 있다는 것을 나타낸다)를 아래 표 5에 나타내었다.
[표 5]
동물 테스트-플로레신 착색 테스트
상기 결과에서 TSP계 인공 눈물로 처리한 눈에서는 각막 병소가 발생하지 않았고, 생대적으로 아트로핀-유도성 눈 증상이 치료되지 않았다.
다른 일련의 실험에서, 타마린드 씨 폴리사카라이드(실시예 1.1의 제형) 1wt%를 포함하는 생성물의 효과를 평가하여 처리 안된 기준과 선행 기술의 생성물의 것과 비교하는데 눈물 분비에 대한 Schirmer 테스트를 이용한다. 또한, 5일간 3회씩 1% AS를 투여하여 건조성 각(角)결막염을 유도한다.
동물은 3집단으로 나누어 다음과 같이 처리한다;
▶제 1 집단의 동물에는 AS 적하후 5분뒤에 실시예 1.1(pH 5)의 등장성 조성
물을 50㎕(한방울에 해당)를 투여하고;
▶제 2 집단의 동물에는 AS 적하후 5분뒤에 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC)로 농후한 시판하는 인공 눈물 50㎕를 투여하고;
▶제 3 집단의 동물은 처리하지 않는다;
동물 처리 일로부터 0, 2, 3, 4, 5일경에 Schirmer 테스트를 실시하였다. Schirmer 테스트에 기록된 수는 다음과 같이 계산한다; 10mm 높이에 도달하기 위해 눈물에 이용되는 각 5초간에는 0.278점수(3분내에 최대 10점); 3분 후에 필터 페이퍼가 최대 10mm까지 흡수되지 않으면 10점을 더하고, 종이의 각 1mm에 대해 흡수되지 않는 경우 1점을 더한다. 테스트 결과는 다음의 표에 나타내고 이에 상응하는 다이아그램은 첨부된 도5에서 설명한다.
[표 6]
동물에서 테스트-눈물 분비에 대한 Schirmer 테스트
전술한 것에서 볼 수 있는 것과 같이, 도 5를 참고하면, 기준에 대한 Schirmer 테스트 수는 아트로핀 설페이트염으로 처리한 2일 이후로 통계학상으로상당히 증가하여 건조성 각결막염을 유도하는 방법의 유효성을 확인하였다. 또한, 결과에서 분명히 나타나는 것은 본원 발명에 따른 조제물에 의해 나타나는 건조 안구에 대한 활성을 보호한다는 것을 증명하였다. 실제, TSP 조제물을 수용한 셀험 동물에서 눈물 분비는 치료 4일경부터 기준치로 복귀되었다.
안약용 수송 시스템-생물학적 테스트
다음의 테스트는 서방형 국소 안약 조제물에 이용할 수 있는 점성흡착 및 점성도 강화 담체로써 본원 발명의 타마린드 씨 폴리사카라이드의 생체 실행능력에 관한 것이다.
▶필로카르핀(Pilocarpine) 조제약
동공 축소 활성이 있는 것으로 공지된 항녹내장 약물, 필로카르핀을 동물 모델로 토끼를 이용하여 실시한 생체 테스트에 이용하였다. 수송 시스템으로 본원 발명에 따르는 담체의 성능을 평가하기 위해 TSP를 포함하는 필로카르핀 제조약의 각막 앞 부위 잔류 시간과 시간에 대한 동공 축소 활성을 측정하였다. 수득된 결과는 농후제 없는 또는 있는 다른 제형의 성능과 비교하였다.
특히, 여기에서 설명하는 테스트에 이용된 모든 안약은 필로카르핀 질산염(PiNO3)을 2.0wt% 포함하나 다음의 표에 있는 RS라고 명한 기준 조성물은 임의 농후제가 포함되지 않은 수용액이고 본원 발명의 조제물은 다음의 실시예 2.1에 따라 조제한 것이다. 다른 조제물 각각에도 다음의 표에 나타낸 것과 같은 상이한 고분자 담체를 포함한다.
[표 7]
테스트에 이용된 안약 조제물
여기에서 상술하는 모든 테스트는 체중이 3-3.5kg인 수컷 뉴질랜드산 알비노 토끼에서 실행하는데 마취를 하지 않고 18-20℃에서 표준 안정 조건에서 유지하였다. 토끼의 한쪽 눈의 아래 결막 낭에 25㎕ 조제약을 적하한후에 눈물 용액에서 약물의 동공 축소 효과와 약물의 잔류시간을 측정하였고 나머지 눈은 기준으로 삼는다.
적절한 시간 간격으로 동공 직경의 변화를 측정하고 측정하는 동안에 빛의 강도는 일정하게 유지한다. 도 6에서는 상기 4가지 안약을 각 적하한후에 동공 축소 반응을 다이아그램으로 나타낸 것이다. 이와 같은 반응은 제조약의 적하후 경과된 시간(분)에 대한 함수로써 동공 직경(mm)의 변화를 나타낸 것이다. 각 실험에서 수직 막대는 표준 오차를 나타낸다. 도 6의 곡선에 상응하는 수치는 다음의 표에서 보고한다.
[표 8]
테스트한 조제물의 시간에 대한 동공 반응
도 6의 곡선에서 볼 수 있는 것과 같이, 기존 제조물 가령, PVA, HPMC와 본원 발명에 따른 타마린드 씨 폴리사카라이드, TSP를 기초로하는 제조물이 농후제가 없는(RS) 기준 용액에 대해 동공 축소 반응이 증가된다는 것을 알 수 있다. TSP 조제물에 포함된 생성물의 점막흡착활성은 최고 300분까지 지속되는 동공 축소 반응 기간을 증가시켰다. 이와 같은 현상은 다른 담체를 이용하였을 경우에는 나타나지 않았거나 거의 무시할 정도의 것으로써 동공 축소 반응이 240분을 초과하지 않는다. 이에 대해, HPMC는 흔히 점막흡착활성 물질로 간주하고 있다.
본원 발명에 따른 생성물이 다른 담체에 비교하여 각막 앞부분에서 약물을 유지하는 시간을 연장할 수 있는 지를 증명하기 위해 다음의 시험을 실행하였는데; 테스트 하에 제조물 한 방울을 적하하고 눈물 용액(1㎕)을 적절한 시간 간격을 두고 아래 각막 낭의 주변으로부터 마이크로캐피러리를 이용하여 각막 상피와 접촉을 피하면서 수집한다. 마이크로프로브로 옮긴 눈물 용액 샘플은 물로 희석시키고 HPLC를 이용하여 분석한다.
표 9와 이에 상응하는 도 7에서는 시간에 대한 함수로써 눈물 용액에서 감지할 수 있는 필로카르핀 농도(㎍/㎕)를 보고하는 것이다.
[표 9]
눈물에서 필로카르핀의 잔류 시간
도 7에서 볼 수 있는 것과 같이, PiNO3의 수용액의 적하후에 눈물 용액에서 약물 농도가 급격히 감소되고 용액에 고분자를 첨가하면 모든 경우에서 약물의 생체이용성이 증가된다. 다양한 담체의 성능에서 차이는 다음의 표에서 볼 수 있는데 이는 전술한 테스트에서 계산한 것과 같이 다양한 제형에서 눈물 용액에 있는 필로카르핀의 약리학적 변수를 보고하고 있다. 이와 같은 변수는 다음과 같다;
▶Ke; 표면적인 제거 속도 상수
▶AUC t3min→t∝; 시간에 대한 눈물 용액에 있는 약물 농도 곡선 아래 면적, 3분간격에서→∝
▶AUCrel;기준 용액에 대한 AUC
▶t½;눈물 용액에서 약물의 반감기
▶MRT; 눈물 용액에서 약물의 평균 잔류 시간
[표 10]
눈물 용액에서 필로카르핀의 약리학적 변수
상기 데이터에서는 대부분 점성흡착성 담체(가령, TSP, HPMC)는 기준 용액에 대해 거의 반감기가 2배 증가시키는 것을 알 수 있다. 눈물 용액에 활성 성분의 평균 잔류 시간이 상당히 증가되고 이와 같은 증가는 검사된 다른 담체보다는 본원 발명에 따른 생성물에 더 크다. 동공 활성과 연관되는 이와 같은 결과로부터 타마린드 씨 폴리사카라이드를 점성 강화제 및 점성 흡착제로 이용하면 각막 앞부분에 필로카르핀의 잔류시간을 연장시키고 따라서 이와 같은 각 투여된 약량의 안약 활성을 연장시킨다는 것을 확인할 수 있다.
▶티모롤(timolol) 조제물
티모롤은 국소 항녹내장 약물로써 안약에 흔히 이용되는 β-아드레날린 차단제이다. 안구 고혈압의 치료에서 β-차단제의 활성은 수용성 체액을 생산하는 모양체의 수용체 부위에 있는 활성 성분과 밀접한 관계가 있는 것으로 알려져 있다. 한편, 안구 표면의 약물을 국소 투여 한 후에, 비(鼻)-눈물 관을 통하여 생성물을 배출하면 약간의 전신적인 약물 흡수가 있다. 그 결과, 국소 안약 조제물에 β-차단제를 이용하는 것은 통상적으로 심장 박동, 천식, 기종, 충혈성 건강 상실 등과 같은 일부 바람직하지 못한 부작용을 야기시킨다. 하기에서 보고하고 있는 실험 활성은 한편으로는 티모롤계 안약에서 본원 발명에 따른 폴리사카라이드가 존재함으로써 활성 약물의 안구 생체 이용성을 증가시키고 다른 한편으로는 혈액에서 티모롤의 흡수를 급격히 감소된다는 것을 보이기 위함이다.
테스트에 이용된 모든 안약 조성물에는 티모롤 0.5wt%에 상응하는 티모롤 말레이트 0.68wt%를 포함한다. 다음의 표에서 RS(기준 용액)에는 임의 농후제(가령, DrotimolR)없는 시판되는 안약이고, "GELLAN"이라는 조제물은 겔란 검에서 유도된 정제된 음이온성 헤테로폴리사카라이드를 수송 시스템으로 포함하는 시판되는 조제 약(가령 Timoptic-XER)이다. "TSP"라 칭한 본원 발명에 따른 조제약은 다음과 같은조성을 가진다;
[표 11]
테스트에 이용된 안약 조제물
체중이 2.0 내지 2.5kg인 착색된 토끼에서 실험을 하였다. 연구시에 조제약 50㎕는 토끼 양쪽 눈의 아래 결막 낭에 적하하였다(각 조제물을 적어도 4마리 동물에 적하시키고 매 시간별로 테스트하였다). 투여 후 5분 뒤에, 각 토끼의 귀 정맥에서 혈액 샘플을 취한다. 일정 시간 간격 후에(가령, 10, 30, 60, 120, 180, 240분), 동물은 귀 정맥을 통하여 투여된 티오펜탈 나트륨을 과량 투여하여 죽인다. 안구를 외식(外植)하고 또 다른 혈액 샘플을 취한다. 외식한 안구에서 각막, 홍채, 모양체를 분리시키고(홍채와 모양체는 서로 분리하기가 어렵기 때문에 같이 둔다) 수용액 150-200㎕를 넣는다. 양쪽 눈은 10분 이내에 완전히 해부된다.
도 8-11에서는 테스트한 각 집단에서 각각 외식된 각막, 홍채-모양체, 수용액 및 혈장에서 감지된 티모롤 농도를 시간에 대한 함수로 플롯한 것이다. 그래프에 나타난 각 데이터는 적어도 4가지 경우의 평균을 나타낸 것이고 표준오차는 각 실험점에서 수직 막대로 나타내었다. 검사한 다양한 조직에서 티모롤의 약리학적 변수와 다양한 조제물에서의 약리학적 변수를 실험결과로부터 계산하여 다음의 표에 나타내었다. 변수는 다음과 같다;
▶CMAX; 최대 약물 농도
▶Tmax; CMAX에 도달한 때의 시간
▶Ke; 표면적인 제거 속도 상수
▶AUC; 시간에 대한 약물 농도 곡선 아래 면적,
▶MRT; 눈물 용액에서 약물의 평균 잔류 시간
▶T½; 안구 조직 또는 혈장에서 약물의 반감기
[표 12]
각막에서 티모롤의 약리학적인 변수
[표 13]
홍채-모양체에서 티모롤의 약리학적인 변수
[표 14]
수용성 체액에서 티모롤의 약리학적인 변수
[표 15]
혈장에서 티모롤의 약리학적인 변수
도 8의 다이아그램으로부터, 각막에서 티모롤 농도는 투여후 단시간 내에(가령 10분, 이는 본원 발명에 따른 조제물의 경우에 30분으로 연장됨) 피크에 도달하고 그 다음 급격히 감소되었다. 모든 조제약에서 평균 잔류 시간은 60분이고 이는 다음과 같은 순서를 가진다; RS> GELLAN> TSP.
티모롤 농도는 조사한 다른 조직보다는 홍채-모양체(도 9참조)에서 더 높다(표 12-15에서 AUC를 비교해보면 알 수 있음). 이 부위에 있는 멜라닌 색소에 약물의 결합으로 인하여 나타나는 것으로 확신하는 이와 같은 현상은 치료요법적 관점에서 상당히 중요한데 그 이유는 홍채 부위가 티모롤 작용 부위이기 때문이다). 도 9에서 볼 수 있는 것과 같이, 비-점성화된 수용성 용액(RS)은 투여후 30분 이내에 홍채에서 티모롤 농도를 최대로 하고 반면에 두 가지 점성 담체(가령, TSP와 GELLAN)은 각각 60분과 120분에 최대농도에 도달하였다. 추가로 이와 같은 두 가지 담체를 포함하는 조제약에서 얻어진 AUC 값은 각각 수용성 용액에서 얻은 AUC 값보다는 각각 1.57과 1.82배 크고 MRT 값으로 이와 같은 수송 시스템이 이용되면 홍채-모양체에서 티모롤의 잔류 시간을 연장시킨다는 것을 볼 수 있다.
테스트한 다양한 제조약이 수용성 체액에 있는 경우 티모롤의 농도 프로파일은 도 10에서 나타내고 있다. 이와 같은 경우에 수용성 용액은 투여후 단시간(가령 30분)후에 정량적으로 중간정도의 피크를 나타내고 TSP와 GELLAN은 장시간 후에(가령 60분) 더 높은 피크를 나타낸다. 수용성 체액에서 티모롤의 약리학적 변수는 두 가지 점성을 가진 담체와 상당히 유사한 거동을 나타낸다.
국소 투여 시에 혈액에 티모롤에 의해 도달된 수준에 대해서 도 11에서 보면 농후제가 없는 용액에서는 상당한 혈액 수준에 도달하고, 두 가지 수송 시스템에서는 더 적은 AUC 값을 얻는다는 것을 볼 수 있다. 표 15에서 볼 수 있는 것과 같이, 점성 수송 시스템이 복합되는 경우에 혈액으로부터 약물이 더 빨리 제거된다는 것을 알 수 있다. 이는 TSP와 GELLAN 조제약에 대해 혈액에서의 반감기가 훨씬 더 짧다는 것을 확인할 수 있다.
▶항생제 조제약
항생제를 이용할 때, 안과 질환을 치료하는데 만족할만한 치료요접적 효과를 얻기 위해서는 극복해야할 가장 중요한 문제는 원하는 작용부위에서 최저 효과 이상의 약물 농도를 얻는 방법이 된다. 이는 각막 감염의 경우에 특히 중요한데 그 이유는 각막 상피는 극성 또는 상당히 친지성 분자가 통과하는데 상당한 저항을 나타내기 때문이다. 세균성 각막염의 80%이상이 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae) 및 슈도모나스 에어루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에 의한 것이다. 이와 같은 미생물들은 상당한 흡착성을 가지고 있고 각막염의 높은 발생 빈도는 이와 같은 미생물이 각막에 흡착할 수 있는 능력과 연관이 있는 것으로 본다. 이와 같은 질환의 치료요법적 접근은 시판되는 약보다는 활성 성분의 농도가 큰 "강화된" 생약 조제약을 이용하거나 또는 항생제 복합물을 이용하는 것이 일반적이다. 이와 같은 고 농도를 사용하는 것은 흔한 일이 아닌데 그 이유는 고농도의 경우 안구에 독성을 제공하기 때문이다. 항생제 약물의 각막 침투를 강화시키기 위한 다양한 시도에도 불구하고 심각한 형태의 각막염은 여전히 치료에 난점이 있다. 전술한 것에 비추어, 하기에 보고된 실험적인 활성은 각막 상피에 있는 뮤신층에 부착할 수 있는 본원 발명에 따른 폴리사카라이드가 국소적으로 항생제의 각막 침투에 효과가 있다는 것을 확인하는 것에 관계한다.
젠타마이신과 오플라사신등과 같은 두 가지 다른 국소이용 안구 항생제를 본원 발명에 따른 수송 시스템에 복합시켜 테스트하였다. 이들 약물중 각각에 대해다음의 표에서 RS(기준 용액)으로 명명된 점성이 없는 기준 조제약을 비교를 목적으로 이용하였다. 젠타마이신 RS는 젠타마이신(가령 젠타마이신 셀페이트)를 0.3wt%를 포함하는 일반적인 안약(가령 RibomicinR)이고, 오플라사신 RS는 오플라사신 0.3wt%를 포함하는 일반적인 안약(가령 ExocinR)이다. 본원 발명에 따르는 두가지 조제약(이에 상응하는 수용액으로부터 이들을 구별하기 위해 "TSP"라 칭함)은 다음과 같은 조성을 가진다.
◇젠타마이신 조제약
초기 pH가 4.5이기 때문에 NaOH를 첨가해야 한다. 최종 삼투압을 324mOsm/kg이다.
◇오플로사신 조제약
활성 성분을 용해시키기 위해 NaOH를 첨가해야 한다. 최종 삼투압을 298mOsm/kg이다.
체중이 2-2.5kg되는 뉴질랜드 알비노 토끼를 이용하여 테스트를 실시하였다. 연구시에 토끼의 양쪽 눈 아래 각막 낭에 조제약 50㎕를 적하시켰다(각 조제약은 적어도 4마리 동물에 사용하고 각 시간별로 테스트한다). 생성물은 총 12회 30분 간격으로 주입시킨다. 최종 적하후에 일정 시간 간격(30, 60, 120, 180분)으로 동물을 에틸 우레탄을 과량 사용하여 죽이고, 천개술을 이용하여 동물의 눈에서 수용성 체액을 빼내어 약물 농도를 측정한다. 약물의 각막 농도는 최종 투여후 60분 뒤에 동물을 죽인 후에 실시한다. 이를 위해, 외식 각막은 균질화시키고 원심분리 처리한다.
각막을 통하여 두 가지 활성 성분의 침투 정도를 평가하기 위해, 각막 추출물과 수용성 체액에서의 항균 활성은 미생물 검사를 이용하여 측정한다. 아미노글리코시드와 플로린화된 퀴놀린 항균제의 농도를 측정하기 위한 기준으로 흔히 이용되는 표준 ATCC 균주인 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilius) ATCC 6638을 적정 배지에서 1주일간 배양한다. 생성된 포자 현탁액을 일정농도로 희석시키고 희석된 포자 현탁액 몇 방울을 적절한 한천 배지를 포함하는 Petri dish에 둔다. 한천에 작은 절개부분을 만들러 구멍을 내고 각막 수용성 샘플을 둔다. 플레이트는 37℃에서 1시간동안 배양하고 샘플의 항생제 활성은 구멍 주변에 형성된 저해 륜(輪)의 직경을 측정하여 평가할 수 있다. 젠타마이신과 오플라사신의 상응하는 농도는 약물의 공지 농도에서 얻은 계산 곡선으로 결정할 수 있다. 최저 감지 가능한 젠타마이신 농도는 0.03㎍/㎖이고, 오플라사신의 경우 최저 농도는 0.08㎍/㎖이다.
이와 같은 테스트에서 얻은 결과는 도 12, 13 그리고 다음의 표 16-19(수용액에서 감지된 약물의 농도)에 요약하였고, 표 20-21에서는 각막에서 감지된 약물의 농도에 대해 요약하였다. 특히, 아래 표 16은 도 12의 그래프와 비교하는 것으로 본원 발명에 따른 타마린드 씨 폴리사카라이드를 이용하여 수득된 것과 비교하여 기준 용액의 투여 시에 수득된 젠타마이신의 수준을 비교한 것이다.
[표 16]
수용액에서 젠타마이신의 평균 농도
이와 같은 데이터에 기초하여 다음은 테스트한 두 가지 조제약에서 젠타마이신의 약리학적 변수를 계산한 것이다.
[표 17]
수용액에서 젠타마이신의 약리학적 변수
유사하게, 표 18과 19는 각각 도 13의 그래프에 상응하는 데이터와(본원 발명에 따라 담체를 이용하여 수득한 것과 기준 용액을 투여 시에 수용액에서 얻은 오플로사신 수준을 비교한 것이다) 여기에서 계산한 약리학적 변수를 나타낸다.
[표 18]
수용액에서 감지된 오플로사신의 평균 농도
[표 19]
수용액에서 감지된 오플로사신의 약리학적 변수
약물의 최종 투여 후에 60분 경과 뒤 토끼에서 외식한 각막 조직에서 감지할 수 있는 약물 농도는 다음의 두 가지 표에서 나타내었다.
[표 20]
각막에서 감지할 수 있는 젠타마이신의 평균 농도
[표 21]
각막에서 감지된 오플로사신의 평균 농도
실시예 1.1-1.4; 인공 눈물 조성물
실시예 1. 1
다음의 단계에 따라 생성물을 준비한다;
▶필요한 양의 TSP을 적절한 유리 용기에서 무게를 잰다;
▶물 90%를 첨가하고, 혼합물은 일정시간동안 교반시켜 완전히 용해시킨다;
▶일정 양의 만니톨을 첨가하고, 교반시키면서 혼합물은 완전히 용해될 때까지 혼합물을 방치한다;
▶탈이온수를 최종 용적에 맞추어 첨가한다(100%);
▶1N 염산을 첨가하여 원하는 pH로 조정하고;
▶수득된 용액은 증기 살균시킨다.
실시예 1.2
실시예 1.1과 같이 TSP를 우선 용해시키고, 그 다음 염화나트륨을 용해시키고, 마지막으로 탈이온수로 나머지 용적비를 채워서 생성물을 준비한다.
실시예 1.3
실시예 1.1과 같이 TSP를 우선 용해시키고, 그 다음 염화나트륨과 염화 벤잘코니움을 용해시키고, 마지막으로 탈이온수로 나머지 용적비를 채워서 생성물을 준비한다.
실시예 1.4
실시예 1.1과 같이 TSP를 우선 용해시키고, 그 다음, 일인산나트륨, 이인산나트륨, 염화나트륨과 염화 벤잘코니움을 용해시키고, 마지막으로 탈이온수로 나머지 용적비를 채워서 생성물을 준비한다.
실시예 2.1-2.5; 안약 조성물
실시예 2.1
다음의 단계에 따라 생성물을 준비한다;
▶필요한 양의 TSP을 적절한 유리 용기에서 무게를 잰다;
▶물 90%를 첨가하고, 혼합물은 일정시간동안 교반시켜 완전히 용해시킨다;
▶일정 양의 만니톨을 첨가하고, 교반시키면서 혼합물은 완전히 용해될 때까지 혼합물을 방치한다;
▶교반을 하면서 원하는 활성성분의 요구량을 첨가하고;
▶탈이온수를 최종 용적에 맞추어 첨가한다(100%);
▶1N 염산을 첨가하여 원하는 pH로 조정하고;
▶수득된 용액은 증기 살균시킨다.
실시예 2.2
만니톨 대신에 염화나트륨과 염화 벤잘코니움을 첨가하여 실시예 2.1과 같이 조제약을 준비한다.
실시예 2.3
만니톨 대신에 일인산나트륨, 이인산나트륨, 아데이트이나트륨염, 염화나트륨과 염화 벤잘코니움을 첨가하여 실시예 2.1과 같이 조제약을 준비한다.
실시예 2.4
염화 벤잘코니움 대신에 메르티올레이트 나트륨을 첨가하여 실시예 2.1과 같이 조제약을 준비한다.
실시예 2.5
다음의 단계에 따라 생성물을 준비한다;
▶필요한 양의 TSP을 적절한 유리 용기에서 무게를 잰다;
▶물 90%를 첨가하고, 혼합물은 일정시간동안 교반시켜 완전히 용해시킨다;
▶일정 양의 만니톨과 메틸 파라벤 나트륨염을 첨가하고, 교반시키면서 혼합물은 완전히 용해될 때까지 혼합물을 방치한다;
▶교반을 하면서 원하는 활성성분의 요구량을 첨가하고;
▶탈이온수를 최종 용적에 맞추어 첨가한다(100%);
▶1N NaOH를 첨가하여 원하는 pH로 조정하고;
▶수득된 용액은 증기 살균시킨다.
본원 발명에 따르는 폴리사카라이드 생성물의 특징과 이를 포함하는 제조물의 성능을 나타내는 일부 실험 결과는 하기에서 도면과 함께 설명한다.
전술한 실험 결과의 요약은 활성 성분이 본원 발명에 따르는 타마린드 씨 폴리사카라이드계 수송 시스템에 복합하였을 경우에 각막 조직과 수용성 체액에서 약물의 농도가 상당히 증가된다는 것을 알 수 있다. 이와 같은 담체를 이용하면, 각막을 통하여 항균성 안약의 침투 속도와 이들의 생체 이용성은 상당히 강화될 수 있다.

Claims (12)

  1. 타마린드 검의 폴리사카라이드를 활성성분으로 하는 인공 눈물 또는 국소용 안 질환용 약물의 담체용 용액에 있어서, 타마린드 검의 폴리사카라이드는 약물의 점성을 증가시키는 점막접착성을 가지는 것을 특징으로 하는 안 질환용 용액.
  2. 제 1 항에 있어서, 안 질환 용액에는 0.1 내지 5.0wt% 타마린드 검의 폴리사카라이드가 포함된 것을 특징으로 하는 안 질환용 용액.
  3. 제 1 항에 있어서, 안 질환 용액이 인공 눈물로 이용되는 경우에, 0.7 내지 1.5wt% 타마린드 검의 폴리사카라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 안 질환용 용액.
  4. 제 3 항에 있어서, 1wt% 타마린드 검의 폴리사카라이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 안 질환용 용액.
  5. 제 1 항에 있어서, 안 질환용 약물 용액이 서방형 국소 안질환 약물의 담체로 이용되는 경우에, 1 내지 4wt% 타마린드 검의 폴리사카라이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 안 질환용 용액.
  6. 제 5 항에 있어서, 담체는 용액형태이고, 1.5 내지 2.5wt% 타마린드 검의 폴리사카라이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 안 질환용 용액.
  7. 제 5 항에 있어서, 담체는 겔 형태이고, 3 내지 4wt% 타마린드 검의 폴리사카라이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 안 질환용 용액.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 타마린드 검의 폴리사카라이드는 상업용 타마린드 검에서 정제하여 사용하는 것을 특징으로 하는 안 질환용 용액.
  9. 안 질환에 이용되는 활성 성분 효과량 및 약물 담체로써 타마린드 검의 폴리사카라이드로 구성된 것을 특징으로 하는 서방형 국소 안 질환제.
  10. 제 9 항에 있어서, 1 내지 4wt% 타마린드 검의 폴리사카라이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 서방형 국소 안 질환제.
  11. 제 10 항에 있어서, 활성 성분은 필로카르핀(pilocarpine), 티모롤(timolol), 오플락신(ofloxacin), 젠타마이신(gentamicin)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 서방형 국소 안 질환제.
  12. 제 9 항 또는 제 10항에 있어서, 타마린드 검의 폴리사카라이드는 상업용 타마린드 검에서 정제하여 사용하는 것을 특징으로 하는 안 질환용 용액.
KR10-1998-0705973A 1996-02-05 1997-02-04 타마린드씨폴리사카라이드로점성을제공한안약 KR100430260B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96RM000075A IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1996-02-05 Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
ITRM96A000075 1996-02-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990082244A KR19990082244A (ko) 1999-11-25
KR100430260B1 true KR100430260B1 (ko) 2004-07-30

Family

ID=11403863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1998-0705973A KR100430260B1 (ko) 1996-02-05 1997-02-04 타마린드씨폴리사카라이드로점성을제공한안약

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6056950A (ko)
EP (1) EP0892636B1 (ko)
JP (1) JP3872515B2 (ko)
KR (1) KR100430260B1 (ko)
AT (1) ATE204745T1 (ko)
AU (1) AU1617897A (ko)
CA (1) CA2245617C (ko)
DE (1) DE69706410T2 (ko)
DK (1) DK0892636T3 (ko)
EA (1) EA001067B1 (ko)
ES (1) ES2164327T3 (ko)
IT (1) IT1283911B1 (ko)
PT (1) PT892636E (ko)
WO (1) WO1997028787A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101570966B1 (ko) 2007-10-02 2015-11-23 알엠에프에이 트레이딩 에스.에이. 타마린드 씨 다당류와 히알루론산에 기초된 안과 조성물

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1291892B1 (it) * 1997-04-24 1999-01-21 Alessandro Lambiase Uso del nerve growth factor nella conservazione di cornee in coltura, nella produzione di tessuti corneali e congiuntivali in vitro e nella
DE69818675T2 (de) * 1997-07-29 2004-07-29 Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth Galaktomannanpolymere und borat enthaltende augenarzneimittel
IT1305294B1 (it) 1999-01-29 2001-05-04 Alessandro Lambiase Uso del nerve growth factor nella terapia di patologie a carico deitessuti intraoculari.
JP2002538124A (ja) 1999-03-01 2002-11-12 ヴィスタ サイエンティフィック エルエルシー ムチンを含む眼科用調合物
AU2002232437A1 (en) 2000-12-20 2002-07-01 Alcon Universal Ltd. Ophthalmic lubricating solution adapted for use in lasik surgery
US6878694B2 (en) 2000-12-20 2005-04-12 Alcon, Inc. Ophthalmic irrigating solution adapted for use in lasik surgery
US7544348B2 (en) * 2001-02-15 2009-06-09 Access Pharmaceuticals, Inc. Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders
ES2314049T3 (es) * 2001-02-15 2009-03-16 Access Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones liquidas para la prevencion y el tratamiento de enfermedades y trastornos de la mucosa.
US6465506B2 (en) * 2001-02-22 2002-10-15 Ophthalmic Research Associates, Inc. Instillation techniques for ophthalmic agents to enhance treatment effect
CN1522161A (zh) 2001-06-29 2004-08-18 �Ȱ�ά����ķ�ɷݹ�˾ 批量高压灭菌方法
EP1424081A4 (en) * 2001-08-10 2005-09-21 Toray Industries COMPOSITIONS CONTAINING POLYSACCHARIDE AND USE THEREOF
US20040214754A1 (en) * 2001-10-03 2004-10-28 Ellis Edward J. Ophthalmic preparation containing glycomacropeptide
US20040220089A1 (en) * 2001-10-03 2004-11-04 Ellis Edward J. Ophthalmic preparation containing glycoprotein
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
SI1534286T1 (sl) 2002-07-29 2010-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Postopki za zdravljenje ali prepreŽŤevanje avtoimunskih bolezni z 2,4-pirimidindiaminskimi spojinami
US6984628B2 (en) * 2003-07-15 2006-01-10 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions comprising trefoil factor family peptides
PL1654002T5 (pl) 2003-08-07 2014-06-30 Allergan Inc Kompozycje do dostarczania środków terapeutycznych do oczu
ES2365223T3 (es) 2003-08-07 2011-09-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos 2,4-pirimidindiamínicos y usos como agentes antiproliferativos.
US20060241037A1 (en) * 2003-10-03 2006-10-26 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump ihhibitor prodrugs
EP1683528A4 (en) * 2003-11-10 2011-07-27 Toray Industries POLYSACCHARIDE-CONTAINING COMPOSITION AND OPHTHALMIC SOLUTION FOR STABILIZING THE TISSUE FILM
US20050210732A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-29 Guerin John W Crank bait tail
JP4395016B2 (ja) * 2004-06-29 2010-01-06 日清オイリオグループ株式会社 ゲル状吸水用組成物
WO2006085351A1 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Safilens S.R.L. Contact lens, method for producing same, and pack for storage and maintenance of a contact lens
PT1698630E (pt) 2005-03-03 2014-09-15 Alfa Wassermann Spa Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais
ITBO20050388A1 (it) * 2005-06-06 2006-12-07 Alfa Wassermann Spa Formulazione mucoadesive utili in dispositivi medici in preparazioni farmaceutiche
ITRM20050447A1 (it) * 2005-08-19 2007-02-20 Anabasis S R L Uso del nerve growth factor in collirio nella terapia di patologie del sistema nervoso centrale, quali la malattia di alzheimer e il morbo di parkinson.
EP1991532B1 (en) 2006-02-24 2017-01-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
JP5134778B2 (ja) * 2006-03-10 2013-01-30 日清オイリオグループ株式会社 ゲル組成物及び該ゲル組成物を使用したパック化粧料
ES2380551T3 (es) 2006-11-21 2012-05-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Sales de profármaco de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos
GB0719969D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Cambridge Entpr Ltd Substance monitoring and control in human or animal bodies
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
US9192571B2 (en) * 2008-03-03 2015-11-24 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain
US7842714B2 (en) * 2008-03-03 2010-11-30 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating ocular pain
WO2010078369A2 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinediamine kinase inhibitors
NZ594323A (en) 2009-01-23 2013-05-31 Rigel Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
CN102405044A (zh) 2009-02-06 2012-04-04 南加利福尼亚大学 含有单萜的治疗组合物
EP2459195A1 (en) 2009-07-28 2012-06-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
IT1396607B1 (it) * 2009-11-16 2012-12-14 Hmfra Hungary Ltd Liability Company Preparazioni oftalmiche a base di bdnf (brain-derived neurotrophic factor) e loro uso.
IT1397132B1 (it) 2009-12-01 2013-01-04 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti antiinfiammatori non steroidei.
CN102892289B (zh) 2010-03-03 2015-03-25 尼昂克技术公司 包含单萜的药物组合物
RS55010B1 (sr) 2010-04-24 2016-11-30 Viamet Pharmaceuticals Inc Jedinjenja koja inhibiraju metaloencime
CN103025386B (zh) 2010-05-24 2015-12-16 因德纳有限公司 用于治疗微生物感染的罗望子种子多糖
JP5981419B2 (ja) 2010-05-24 2016-08-31 インデナ エッセ ピ ア 炎症性疾患の治療に使用するためのタマリンド種子多糖
JP5620168B2 (ja) * 2010-06-30 2014-11-05 Ｄｓｐ五協フード＆ケミカル株式会社 キシログルカン−カチオン複合体及びそれを含有する安定化組成物
HUE028534T2 (en) * 2010-07-12 2016-12-28 Zambon Spa Tamarind polysaccharide derived from wood seeds for use in the treatment of dry cough
KR101937495B1 (ko) 2010-07-28 2019-01-10 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
EP2883543B1 (en) 2010-08-27 2016-11-16 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising perillyl alcohol carbamates
US20160038600A1 (en) 2012-08-03 2016-02-11 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising poh derivatives
CA2816088A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
US8389543B2 (en) 2010-11-13 2013-03-05 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
BR112013015107B1 (pt) 2010-12-17 2022-03-22 Neonc Technologies Inc. Composição farmacêutica, uso de um álcool isoperílico ou um carbamato de álcool isoper ílico e processo para produzir um carbamato de álcool isoperílico
EP2678297A2 (en) 2011-02-25 2014-01-01 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Chrysophaentin analogs that inhibit ftsz protein
ITMI20110583A1 (it) 2011-04-08 2012-10-09 Hmfra Hungary Ltd Liability Company Preparazioni oftalmiche a base di pacap (pituitary adenylate cyclase activating polypeptide) al fine di ripristinare la normale funzione visiva nel glaucoma in fase precoce
RU2463022C1 (ru) * 2011-04-19 2012-10-10 Федеральное государственное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" Способ лечения больных с синдромом "сухого глаза"
WO2012149416A2 (en) 2011-04-28 2012-11-01 University Of Southern California Human myeloid derived suppressor cell cancer markers
EA024789B1 (ru) 2011-06-19 2016-10-31 Ваймет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
KR101912850B1 (ko) 2011-06-19 2018-10-30 비아멧 파마슈티컬즈(엔씨), 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
EP2723730A4 (en) 2011-06-23 2014-12-31 Viamet Pharmaceuticals Inc METALLOENZYMHEMMERVERBINDUNGEN
PL2741754T3 (pl) 2011-08-12 2015-10-30 Zambon Spa Zastosowanie polimeru polisacharydowego z nasion tamaryndowca w ochronie przed uszkodzeniami związanymi z tytoniem
CN103796653B (zh) * 2011-09-07 2016-08-24 千寿制药株式会社 抑制水性液剂粘度降低的方法
WO2013046059A2 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Sykora Robert C Methods and compositions for tamarind-based ocular disease treatment in combination with trehalose
EP2788343B1 (en) 2011-12-11 2018-02-28 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
BR112014017751B1 (pt) 2012-01-20 2021-12-07 Mycovia Pharmaceuticals, Inc Compostos inibidores de metaloenzima, composições compreendendo os ditos compostos e uso dos ditos compostos
EP2828241B1 (en) 2012-03-23 2018-09-12 Mateon Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibition of cathepsins
US20130310340A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
WO2015001087A2 (en) * 2013-07-05 2015-01-08 Therakine Biodelivery Gmbh Drug-delivery composition for topical applications and injections and ophtalmic formulations, method for manufacturing thereof, and methods for delivery a drug-delivery composition
EP2883931A1 (en) * 2013-12-12 2015-06-17 Omya International AG Improved gel stability
CA2945631C (en) 2014-04-15 2023-04-11 Novintethical Pharma Sa Compositions based on xyloglucan and proteins for the treatment of intestinal disorders
US11623008B2 (en) * 2014-08-20 2023-04-11 Professional Compounding Centers Of America Excipient compositions for mucoadhesive pharmaceutical compositions including a synergistic combination of amylopectin, pullulan, hyaluronic acid, and xyloglucan
WO2016130800A2 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Neonc Technologies Inc. Pharmaceutical compositions comprising perillyl alcohol derivatives
ES2705692T3 (es) 2015-06-11 2019-03-26 Novintethical Pharma Sa Composiciones nasales tópicas que contienen xiloglucanos para usar como descongestionantes
CN111821333A (zh) * 2015-07-13 2020-10-27 东北泰克诺亚奇股份有限公司 视神经保护用组合物
US10065946B2 (en) 2015-08-04 2018-09-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzazole compounds and methods for making and using the compounds
PL3331497T3 (pl) * 2015-08-07 2021-12-13 Council Of Scientific & Industrial Research Preparat nawilżający pochodnej karbamoiloetylowej katiry i sposób jego wytwarzania
EP3397629B1 (en) 2015-12-30 2023-04-19 NQP 1598, Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
US10710983B2 (en) 2016-06-27 2020-07-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-diamino-pyrimidine compounds and method for making and using the compounds
EP3532470B1 (en) 2016-10-26 2022-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Oxazole derivatives for use as irak inhibitors and method for their preparation
EP3532465B1 (en) 2016-10-26 2023-03-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole amide compounds as irak inhibitors
EP3547836A4 (en) 2016-11-30 2020-08-05 Neonc Technologies Inc. PERILLYL ALCOHOL-3 BROMOPYRUVATE CONJUGATE AND METHOD OF TREATMENT OF CANCER
WO2018125799A2 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Viamet Pharmaceuticals (Bermuda), Ltd. Metalloenzyme inhibitor compounds
EP4311577A3 (en) 2016-12-29 2024-04-17 Ji Xing Pharmaceuticals Hong Kong Limited Metalloenzyme inhibitor compounds
CN111032642B (zh) 2017-06-29 2023-07-18 里格尔药品股份有限公司 激酶抑制剂及制造和使用方法
US11129862B2 (en) * 2017-08-30 2021-09-28 Johnson & Johnson Consumer Inc. Ophthalmic compositions
US20210292410A1 (en) 2017-12-07 2021-09-23 Morphosys Ag Treatment paradigm for an anti-cd19 antibody and venetoclax combination treatment
WO2019157195A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Neonc Technologies, Inc Methods of permeabilizing the blood brain barrier
SG11202010913PA (en) 2018-05-03 2020-12-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Rip1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
BR112020022420A2 (pt) 2018-05-03 2021-03-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. composto, composição farmacêutica, método, método para tratar uma doença em um indivíduo e método para produzir o composto
WO2020092845A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method and composition embodiments for treating acute myeloid leukemia
US20200377518A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of preventing and treating thrombosis
CA3147443A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compounds and method for treating cytokine release syndrome
ES2970382T3 (es) 2019-08-14 2024-05-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Método para bloquear o mejorar el síndrome de liberación de citocinas
AR119857A1 (es) 2019-08-30 2022-01-19 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirazol, formulaciones de los mismos y su uso para la inhibición de una proteína irak
CN115279763A (zh) 2019-09-06 2022-11-01 里格尔药品股份有限公司 Rip1抑制化合物以及制备和使用所述化合物的方法
TW202122397A (zh) 2019-09-06 2021-06-16 美商雷傑製藥公司 Ｒｉｐ１抑制性化合物及用於製備和使用其之方法
TW202132307A (zh) 2019-11-07 2021-09-01 美商雷傑製藥公司 雜環ｒｉｐ１抑制性化合物
WO2022187303A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. A method for treating a disease or condition using a pyrazole compound or formulation thereof
TW202300490A (zh) 2021-03-11 2023-01-01 美商雷傑製藥公司 雜環rip1激酶抑制劑
WO2023183377A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimid-2-yl-pyrazole compounds as irak inhibitors
WO2023192479A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic irak inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4708861A (en) * 1984-02-15 1987-11-24 The Liposome Company, Inc. Liposome-gel compositions
JPH0748278A (ja) * 1992-06-10 1995-02-21 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 鼻腔用粉末製剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101570966B1 (ko) 2007-10-02 2015-11-23 알엠에프에이 트레이딩 에스.에이. 타마린드 씨 다당류와 히알루론산에 기초된 안과 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
EP0892636B1 (en) 2001-08-29
IT1283911B1 (it) 1998-05-07
US6056950A (en) 2000-05-02
DE69706410D1 (de) 2001-10-04
ES2164327T3 (es) 2002-02-16
AU1617897A (en) 1997-08-28
PT892636E (pt) 2002-02-28
ITRM960075A1 (it) 1997-08-05
JP3872515B2 (ja) 2007-01-24
ITRM960075A0 (it) 1996-02-05
JP2000504685A (ja) 2000-04-18
ATE204745T1 (de) 2001-09-15
EA001067B1 (ru) 2000-10-30
DE69706410T2 (de) 2002-06-06
CA2245617A1 (en) 1997-08-14
EA199800689A1 (ru) 1999-02-25
EP0892636A1 (en) 1999-01-27
DK0892636T3 (da) 2001-12-17
KR19990082244A (ko) 1999-11-25
CA2245617C (en) 2005-07-12
WO1997028787A1 (en) 1997-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100430260B1 (ko) 타마린드씨폴리사카라이드로점성을제공한안약
JP3795105B2 (ja) 人工涙として使用するための眼用製剤
KR940000229B1 (ko) 생리학적 액체와 접촉하여 겔화되는 약제학적 조성물의 제조방법
KR101570966B1 (ko) 타마린드 씨 다당류와 히알루론산에 기초된 안과 조성물
US6043213A (en) Drug composition comprising albumin as active ingredient
Noreen et al. Terminalia arjuna gum/alginate in situ gel system with prolonged retention time for ophthalmic drug delivery
EP1575597A1 (en) Use of rimexolone in the treatment of dry eye
Bernatchez et al. Use of hyaluronic acid in ocular therapy
US20100190734A1 (en) Method of treating dry eye disease with azithromycin
JPH03133936A (ja) 蛋白質ゲル状眼用賦形剤
EP1128809B1 (en) Aqueous ophthalmic formulations comprising chitosan
MXPA03011613A (es) Composicion oftalmica que contiene n-acetil-cisteina para el trtamiento de sindrome de ojo seco.
WO2011111084A1 (en) Pharmaceutical composition based on glycyrrhizin and eg56 polymer for the preparation of anti-inflammatory products
US20090175972A1 (en) Synergistic herbal ophthalmic formulation for lowering intraocular pressure in case of glaucoma
KR102268002B1 (ko) 효과 지속성 점안제 조성물
JPS62501420A (ja) 眼用ゲル組成物および感染眼病治療方法
EP3682867B1 (en) Lutein-containing ophthalmic composition
de Castro et al. Tamarind seed polysaccharide (TSP) uses in ophthalmic drug delivery
Sharma et al. Ocular Bioadhesive Drug Delivery Systems and Their Applications
KR102571939B1 (ko) 테트라셀미스 츄이를 유효성분으로 포함하는 안구건조질환 개선용 조성물
Sajini et al. Plant polysaccharides in ocular drug delivery
AU725508B2 (en) Pharmaceutical composition comprising albumin as an active ingredient
WO1994023752A1 (en) Drug delivery system
KR0159640B1 (ko) 도파민 수용기 자극제를 포함하는 근시 및 녹내장 치료용 안과 제형
KR100804105B1 (ko) 항균성 미네랄을 함유한 보습 인공 눈물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment
FPAY Annual fee payment
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160318

Year of fee payment: 13

EXPY Expiration of term