TW317501B - - Google Patents

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經濟部中央揉準局員工消費合作杜印製 .A7 B7 五、發明説明（/) 發明領域和背景 目前需要一種能夠以方便的液滴形式投與及同時能夠 局部投與藥扨並延長在眼睛停留時間的眼液藥物输送条统 ,期使局部停留作用達到最大，使任何糸统性效應逹到減 到最小。 如同此技人士所熟知者，由於眼液快速的分泌，投與 到眼睛的眼藥被吸收的機會微乎其微，而造成藥物很快的 被排到眼睛外。因此需要一種可留在眼睛内以維持眼蕖缓 慢釋出的載媒。 本發明係發現到使用含聚殼糖（chitosan)的眼液水性 配方，其以酸鹼值約為3. 0到6. 2及方便的液滴形式 被投與，可達到有利的延長和維持眼藥釋出的目的。 甲殼素（chitin)是一種各種分子量的單體/3 (1—4 )一N—乙醛基一D—葡糖胺鏈接單位所構成的天然生成 生物聚合物。甲殼素的N-去乙醯作用會生成聚殼糖，例 如美國專利第3,911,098號所述，此專利一併為本發明參考 資料。 聚殼糖為經過部份地的去乙醛化的甲殼素，與甲殼素 相反的是聚合物鏈含有自由態胺（NH2 )。 由於含有可被酸搽件保護的自由態胺基，聚殼糖被歸 頚為陽離子鐽。依據美國專利第3 , 953 ,608號所述，聚毅糖 最主要的缺點是不溶於鹼性媒介中。該技藝並未評鑑或暗 示聚殼糖在鹼性載媒中的不溶解性事實上在製備眼蕖配方 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.5 5,000 0.88 ----------:裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --訂 經濟部中央揉準局贝工消費合作社印製 .A7 _B7___ 五、發明説明（二~ ) 上是一大慶點，由此可提供雄持釋出眼藥到眼睛。 發明概要 本發明係関於一種提供缓慢和維持釋出眼藥的方法， 其係使用包含聚殼糖的水性眼藥组成物，也闢於包含输送 該眼藥的聚殼箱的眼液輸送糸统，以及開於如此形成的包 含聚殼糖和眼藥的眼液组成物。 本發明目的是提供維持和延長釋出眼藥作用。本發明 的另一目的是提供水性眼液输送条统，其供以液滴形式被 投與，卻有利的延長局部投與眼藥在眼睛停留的時間，所 以使局部作用的有用時間達到最大。 本發明所用的聚殼糖係為主要包括（A)單體/8 (1 44) D —葡糖胺鋪接單位和（B)單體/3 (144) — N—乙醛基-D—葡糖胺鏈接單位，其被随意散佈於聚合 物分子中，A和B數目比例從約6 0到約9 9%的A和约 1到約4 0%的B,粘度從約3到約3 0 0 0分泊（cps)e 目前已發現特別是在此處所限定搽件下聚殼糖待別適 合作為維持釋出眼藥配方中的眼睛釋出速率控制劑。雖然 是以方便的液滴形式加以投與，此種配方達到使内部所含 眼藥在眼睛停留一段延長和維持釋出眼藥的有利時間。目 前也已發現聚殼糖是一種有利的與酸鹺值有關的眼睛釋出 速率的控制劑，用於製備液塍眼藥配方，可於酸鐮值約為 3. 0和約6. 2附近被投與，投與到威到不適眼睹之後 ,與眼液較高的生理酸鹼值接觸後被轉愛成粘性硬質膠體 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83.5 5,000 0.88 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. I-訂 經濟部中央梂準局男工消費合作社印裂 ..A 7 _B7_五、發明説明（3*) 〇 發明詳述 更特殊的說，本發明偽提供缓慢和維持釋出一或多種 眼藥到哺乳動物眼睛的方法•包括對哺乳動物眼睛投與有 效數量的均勻水性眼用藥學组成物•其酸驗值介於約3. 0 和約6 . 2之間，係以滴狀形式投與，包括眼科上有效番 度的眼藥和约0 . 0 5到約1 0%重量的聚合物聚殼糖； 該聚合物主要包括： (A) 單證/3 (1—4) D —葡糖胺鍵接單位和 (B) 單髏/3 (1—4) — N —乙醯基一 D —葡糖胺鏈接 單位，其被隨意散佈於聚合物分子中，A和B數目比例從 約60到約99%的A和約1到約40%的B,聚合物粘 度從約3到約3000分泊；該方法中，與較高酸驗值的 眼液接皤時，該液塍配方被轉化成硬質謬體，眼藥就在膠 體内在延長時間内缓慢釋出。 如此所形成的硬質膠體會在眼睛组锇粘附一段長時間 ，足以提供眼睛一段延長的眼藥生物可使用性》 本發明所使用的聚毅糖指的是具不同分子量的聚合物 ，分子量約從1萬到約1千萬，聚合物的特徵是具備相對 應的粘度速率。 各種形式的聚殼糖可從已商業化的商品敢得，或者可 製備於甲毅素的去乙酵作用，例如依美國專利第3,963,068 號所述方法。聚殼糖的商品來源例如為Nova Chea (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. ·-*-訂 _ 線 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.5 5,000 0.88 317501 .A7 B7______ 五、發明説明（） (請先閱讀背面之注意事項再"寫本頁)

Limited, Arada 1 e , Halifax, Nova Scotia, Canada ; Vanson Coapany, Rednond, Washington, U.S.A.;和 P r o t a n , Inc., C 〇 nnsa c k , Hew York, ϋ . S . A . 〇 聚殼糖的待徴尚包括N —乙醯基一 D —葡糖胺單位與 D—葡糖胺單位的比例，此比例係以完全乙醯化的聚合物 甲殼素的去乙酵化程度來表示。較佳的去乙醯化程度為7 0%到90%,意味箸聚殼糖中的N-乙醛基一D_®糖 胺單位與D—葡糖胺單位的比例為10%到30%的N— 乙醛基一D —葡糖胺單位與7 0%到9 0%D -葡糖胺單 位。去乙醯化（自由態胺）程度可將樣品溶於稀氫氫酸中 ,然後以稀氫氣化銷反滴定過量酸而測得。 粘度計量是以1 %聚毅糖聚合物在1 %乙酸中的溶液 加以測得（Brookfield LVT粘度計，2號針，30γρβ, 20¾ )。 聚殼糖聚合物粘度約為3到約3000分泊，較佳約為5 0到2000分泊，有利地約為100到1000分泊。 經濟部中央揉準局負工消費合作社印裝 一般而言，粘度愈高，聚毅糖聚合物的分子量愈高。 基於本發明的目的的考量，硬質瞜體的特徴是在1 Pa s剪切應力下其彈性模數超過1 OOOPa s ,測量 條件為0. 1 Hz的共振頻率（25¾)。 一般而言，含本發明眼藥配方的聚殼糖的粘度隨著酸 鹼值增加而提高，原因是聚合物内的胺單位的銨 鹽形式與自由態胺之間會進行可逆内部轉換，所以造成聚 合物載鱧更不溶解的形式。因為此内部轉換偽平衡程序， 83.5 5,000 0.88 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 .A7 B7 五、發明説明（） 所以與時間有関，含聚殼糖的配方必須投與到越到不適的 眼睛，以期轉薆成硬質的膠體。 製得可以液滴形式被投與的液體配方的較佳酸鹼值與 粘度和聚毅糖分子量，聚毅糖的濃度和待殊聚殼糖内D— 葡糖胺單位與N—乙醯基_D_萄糖胺單位的比例有關。 依照習知程序視需要用礦物酸或無機酸（例如氫氛酸，乙 酸）或礦物或有機鹼（例如氫氣化鈉或胺）調整酸驗值， 以製得粘度適合以液滴形式投與的配方。合適的酸鹼值範 圍界於約3. 0和約6. 2之間。 可被併入眼藥配方的眼藥為此技中人士所熟知者，例 如眼部非類固醇消炎藥，眼部類固醇消炎藥，眼部抗菌劑 ，眼部抗徽菌劑，眼部抗病毒劑，抗青光眼劑，瞳孔收编 劑，解除眼部充血劑，抗组織胺，前列線素，經皮生長因 子，眼部營養素或潤藥。諸如此類的有效濃度約為0 . 0 01%到約10%重量，較佳約為0. 01%到約5%重 量。 典型的非類固型消炎劑例如為二環費那（diclofenac) ，氟化二前費（flurbiprofen),舒前費（suprofen),皮咯 辛肯（piroxican)或酮咯拉（ketoralac)和其眼科上可接受 鹽〇 典型的頚固型消炎劑例如為去氣氫化可磨松乙酸鹽 (prednisolone acetate),去氣氫化可體松，氟化馬拉松 (fluoroiaetholone)，氟化馬拉松乙酸鹽，氫可饈松，氫可 ~ 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- l·訂 線 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） 83.5 5,000 0.88 317501 • A7 __B7_ 五、發明説明（） 髅松乙酸鹽或戴克馬拉松（dexaaethasone)。 典型的抗菌劑例如為氯徽素，西波氰辛 (c i p r 〇 f 1 ο X a c i η),真塔徽素（g e π t a a i c i η ),正氟辛 (norfloxacin),乙醛磺胺，四琛素，托徽素（tobranycin) ,凡黴素（c a n c 〇 b y c i η ),堤卡青級:素（t i c a r c i 11 i n ),多素 B (polymyxin B),青截素G ,新徽素，艾内醛胺 (Boxalactan),二甲氣基苯青徽素（aethicillin),激徽素 (kinanycin),真塔青徽素（gentanycin),红徽素，可立甲 院横酸（c ο 1 i s t iBe t ha t e),可要青徽素（c 1 indany c i η), 西法若林（cefazolin),碩烯青徽素（carbenicillin),枯 草桿菌素（bacitracin),安皮青戡素（aapicillin)或安米 卡辛（anikacin)和其眼科上可接受鹽。 典型抗激薗劑為例如抗生素B,氰胞核嘧酸 (flucytosine),奈它育徽素（natamycin)或米可那唑 (fflyc onaz ole) 〇 典型的抗病毒劑例如為衣多尿核苷（idoxuridine),三 氟尿核^(triflurdine),阿拉泊膠素（vidarabine)，乙醒 基環維（acylclovir)或甘西環維（ganciclovir)。 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 典型的瞳孔缩小劑例如為卡巴醇（carbachol),毛果驗 ，毒扁豆素，去美卡林（deuecariuB),艾碕磔酸鹽或異氟 磷酸鹽，和其眼科上可接受鹽。 抗青光眼劑例如為二皮弗林Uipivefrin),艾皮弗林 (epinephrine),擬胺嗪，毛果鹼，卡巴酵，乙吡唑醇，卡 83.5 5,000 0.88 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印製 .A7 B7 五、發明説明（） 持醇（carteolQl),立咯布醇（lerabunolol),美帝布醇 (aetipranolal),帝莫醇（tinolol),異花楸酐 (isocorbide), π丫塔唑酸胺（azetazolaaide)或美哩發胺 UethazolamidO和其眼科上可接受鹽。 典型解除充血劑例如為蔡唑啉，苯基弗林或四氫唑啉 和其眼科上可接受鹽。 典型眼睛養份例如為各種不同型態的維它命A,例如維 它命A酸，維它命A醇，維它命A乙酸鹽或維它命A棕撋 酸鹽。 典型的潤藥例如為羧基甲基纖維素鈉，糊精70,明 膠，甘油，羥基乙基鐵雄素，羥基丙基甲基纖維素，甲基 纖維素，聚乙二醇300,聚乙二醇400,聚山梨酸鹽 80,聚乙烯醇，波錐酮（povidone),聚乙二醇和類似物 〇 本發明也提供一種維持釋出水性眼液供眼藥使用的輸 送条統，其酸鹾值介於約3. 0和約6. 2之間，包含約 0. 05到約10%重量的聚合物聚殼糖作為釋出速率控 制劑；該聚合物主要包括： (A) 單醱/3 (144) D —葡糖胺鍵接單位和 (B) 單體>5 (144) — N —乙醯基一D —葡糖胺鋪接 單位，其被隨意散佈於聚合物分子中，A和B數目比例從 约60到约99%的A和約1到約40%的B,粘度從約 3到約3000分泊；該方法中，與較高酸鹼值的眼液接 -10- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.5 5,000 0.88 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 l·訂 B7 B7 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 五、發明説明（） 觸時，該液諼配方被轉化成硬質膠饈*眼_就在膠體内在 延長時間内缓慢釋出。 本發明亦藺於一水性眼掖藥學组成物，其酸鹾值介於 約3. 0和约6. 2之間.包含約0. 05到約10%重 量的聚合物聚殼糖作為釋出速率控制劑以及一或多俚有效 囊度的眼藥；該聚合物主要包括•‘ (A) 單體(1->4) D -葡糖胺鏈接單位和 (B) 單體/S (1—4) — N —乙醛基一D —葡搪胺鍵接 單位，其被隨意散佈於聚合物分子中，A和B數目比例從 約6 0到約9 9%的A和约1到約40%的B,粘度從約 3到約3 0 0 0分泊；該方法中，與較高酸鹾值的眼液接 觸時，該液體配方被轉化成硬質膠體，眼藥就在膠匾内在 延長時間内缓慢釋出。 眼睛配方被當作液體配方投與，其中組成物為可以液 滴形式投與的低粘度掖體，與眼睛接觸之後受成高粘度膠 體（硬質膠匾）。 可以液滴形式被投與的眼液組成物被調配成低於生理 酸鹼值的酸鹼值，在此值的聚殼糖胺基實質上為被保護形 式。被输送到眼睛並發生聚合物在較高（鹼性更強）的眼 睛生理酸鹼值時會呈不溶解狀，液醴配方被轉換成粘性硬 質膠匾而粘附於角膜上一段足以使眼藥提供植睛延長的生 挠可用性的時間。 影蜜粘度的因素包括所使用聚殼糖的性質（粘度等级 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 83.5 5,000 0-88 、 317501 A7 B7 五、發明説明（） ，分子量，D-葡糖胺單位與N—乙酵基一D—葡糖胺單 位的比例）聚殼糖番度和配方酸鹼值。 影镬含聚殼糖的眼藥配方粘度的主要因素為酸鹺值， 其酸鹼值可依照習知程序用氫氛酸等酸來降低酸鹼值或者 用氫氣化鈉等鹼來提高酸鹼值，以裂得粘度適合以液滴形 式投與的配方。一般而言，酸鹼值愈高，粘度愈高，因為 聚合物水溶性隨著愈來愈多未保護自由態胺基而降低。選 定可以液滴形式被投與组成物的最高可能酸鹼值，使對眼 睛的剌激減少到最低程度。 配方的較佳酸鹼值範圍約為4. 0到約6. 0,有利 為 4 . 5 到 6 . 0。 較佳的聚殼糖濃度範圍約為Ο.1到約5%,有利約 為0. 5到約約4%。一般而言，聚殼糖粘度愈高，所使 用的濃度愈低。 以液滴形式被投與的含聚殼糖配方粘度在1秒-1的 剪切速率下界於約10分泊和約100, 〇〇〇分泊之間 ，較佳界於約100分泊到80, 000分泊之間，有利 界於約1000分泊到約80, 000分泊之間，其傜用 經濟部中央標準局身工消费合作社印製

Bohlin CS 流變計（Plate-Plate Geonetry)·定的。本發明 配方粘度在廣泛剪切力範圍内實質上均保持固定。 較佳的釋出控制劑為粘度等级約1 00分泊到1 000 分泊，去乙醯化程度約8 0 %到90%，使用濃度約 0. 5%到5%,酸鹾值約4. 5到約6. 0。 -12- 83.5 5,000 0.88 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 除了活性成份和聚殼糖之外，本發明的組成物也包括 其它成份，例如眼科上可接受防腐劑，張力劑，共溶劑， 濕潤劑，錯合劑，缓衝劑和此技人士所熟知的界面活性劑 〇 如此所製得的眼藥的張力大致上等於0. 45%到1 .8%氛化鲂溶液，較佳大致上等於0. 5%到1%氛化 鈉溶液，有利為0 . 9 %氛化鈉溶液。 合適的張力增強劑包括驗金屬鹵化物（較佳為氯化銷 或氯化鉀），甘露糖醇，山梨醇和類似物。 合適的張力增強劑被有利地加人，使得被投與到眼睛 的配方為低張力或大致上呈等張力，也就是與生理流匾有 相同張力，例如大致上相等的張力為0. 9%氛化納水溶 液。 較佳的溶質度（osmolaity)範圍約為2 4 0 - 3 4 0 m osmo1/公斤，其係依標準方法加以測定。 合適的防腐劑為此技中常用者，例如苄甲基氯化銨， 乙基硫汞水楊酸鈉（t li i π e r υ s a 1),苯基乙基醇，甲基對一 羥基苯甲酸（methylparaben),乙基對一羥基苯甲酸 (ethylparaben),氮海症（c h 1 o r h e x i d i ηβ ),山梨酸和 類似物。過氣化氫或其來源以及一種如歐洲專利申請案3 54， 186 (1990年2月7日公開）味述的過氣化 氫安定劑也可以作為防腐劑。再者，乙烯胺四乙酸可作為 安定劑。 -13- (請先閲讀背面之注意事項再續寫本頁) -裝. 、1Τ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83.5 5,000 0.88 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 合適的共溶劑為例如甘油，丙二醇和聚乙二醇。 合適的錯合劑為例如咖啡因，聚乙烯吡咯烷酮，yS — 環糊精或羥基丙基_yS_環猢精。合適的界面活性剤或濕 潤劑為例如山梨糖酯，聚山梨酸酯，例如聚山梨酸酯80 ,托甲胺（troaethamine),卵磷脂，瞻固醇，泰勒克醇 (tyloxapol)和類似物。 本發明配方在控制釋出（例如雄持和延長输送）眼藥 到眼睛的適合度可由此技中各種不同程序如Journal of Controlled Release 6, 367-373 (1987)和其改良方式所 述加以測定。 在兔子眼睛停留（保留）時間可用如下所述伽偶偵測 法加以測定： 採用配備1吋xl吋碘化鈉（Ti)高能末端窗伽偈 閃爍計的Lud i um 2200脲衝高度分析器。探針 被3毫米的鉛板（Tc一99m鉛的15半值層）包覆 ,在鉛板内切開1 . 5公分視準管之後，偵測器面被覆蓋 3毫米鉛板。同樣的收集資料的偵測器到眼睛的距離（2 公分）係用配備在偵測器末端的距離片加以維持。此条統 可偵測的最小活性為1 . 39x 1 0_4 wC i ,其係以 鈷一 5 7碟作為參考源。 在投與載媒之前，探針被置於動物眼睛上，並且在兔 子眼睛作印墨記號，相當於發泡體距離片上的三健類似記 號。這些記號排列起來以便於後續資料收集，以確保固定 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297兮釐） 83.5 5,000 0.88 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局身工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（) 計數的幾何學。使用Eppendorf吸管將3 0徹升的sodiua pertechnetate-99aTc於0 . 9%鹽水或聚殼糖溶液被投舆 到右下眼瞼。聚毅糖聚合物被直接的用99mTc輻射標 記，其偽使用標準輻射藥學技術加以進行。 試驗載媒投與完成時，閉上下眼瞼以使其混合。再度 混合TechnetiuB-99B溶液是由兔子自然貶眼而進行的。資 料收集在投與之後立即開始。輻射活性的平均數量為20 .9 4 ± 4 . 6 u C i 〇 投與之後在不同時段測量毎一隻動物的活性，並計算 保留的活性百分率。計數是每6秒一次。背景計數是在每 値程序開始時進行，範圍為5—8次/6秒，平均為6. 8 土次/ 6秒。 投與8隻兔子眼睛之後，實例155, 30, 60和 120分鐘時於正常鹽水載媒和含聚殼糖載媒的眼睛輻射 活性平均保留百分率如下所示： 載媒 平均保留2(平均值土有效值） 5分鐘 30分鐘 60分鐘 120分鏡 正常鹽水 1δ.55± 5 . 5 2 7 .61土 4. 67 6 . 35 ± 4.54 5.29土 2.94 聚殼糖 7 1 . 18± 2 1 . 4 7 45 . 28 ± 15 . 49 33 . 22 ± 10 . 68 22 . 0 2 ± 8,9 (實例15) 聚殼糖載媒的輻射保留率大，代表含聚毅糖載媒在眼 睛内停留時間愈長。與使用正常水載媒時在投與後3 0分 鐘比較，在眼睛内至少有2小時很顯著的保留輻射活性。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 83.5 5,000 0.88 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) .裝. 』訂 317501 .A7 _B7_ 五、發明説明（） 進一步的説明本發明是，在含聚殼糖配方中维持釋出 眼藥可經由測定持別眼藥的效果而決定，例如因毛果驗而 産生瞳孔縮小效果。 毛果鹼對内眼壓正常的健康兔子（Dutch belted rabbits)瞳孔直徑的效果是由下列方法加以渕定： 對正常兔子，其瞳孔直徑（毫米）是用水平測定在不 變光照射下測定的。投與之前和投與後20, 30, 40 ,60, 120,180, 240和300分鐘分別記錄 經過處理和未經過處理（對側）眼睛基線讀數。 與基線比較的瞳孔缩小％計算如下

((基線直徑）一（測定直徑））xlOO 瞳孔缩小％ = (基線直徑） 實例14中含聚殼糖配方中用2%毛果鹼氫氛化物及 以2 %毛果齡氣氛化物標記維持釋出産物（Spersacarpine ® 2%)作對照组的兔子結果如下： (請先閲讀背面之注意事項再场寫本頁) 裝. 訂 :線 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印«. 聚殼糖配方 Spersacarpine® 投與後 曈孔直徑 瞳孔缩小X 瞳孔縮小％ 分鐘數 (平均土有效值） 0(基線） 6.9± 0.2 0 0 20 2 . δ ± 0 . 2 64 47 30 3 . 0土 0 , 0 56 45 40 3 . 3 ± 0 . 1 5 1 4 1 -16· 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 83.5 5,000 0.88 經濟部中央揉準局属工消費合作社印製 .A7 B7__ 五、發明説明（） 60 4.0土 0·0 42 32 1 2 0 4 · 7土 0. 2 3 2 25 180 5.4土 0.1 21 10 24 0 5 ·9 ± 0.1 14 6 300 6.4±0.1 7 -- 5?8^3€&1?1>118面2 96是2%毛果驗氫氣化物於翔基丙 基甲基鐵維素載媒中，為Dispersa AG, Hettlingen, Switzerland産品。 結果證實毛果鹼的瞳孔缩小活性在使用聚殼糖載媒情 況下可維持4到5小時，相較之下，商品2%毛果鹼氫氛 化物維持釋出配方的瞳孔縮小活性持續時間僅3到4小時 。當2%毛果鹼氫氣化物與聚殼糖調配而不是與羥基丙基 甲基纖維素調配時，其瞳孔縮小活性顯著増加。 活性成份如毛果鹾從含聚殼糖載媒的維持釋出與從鹽 水載媒中釋出的比較可經由如下所述活髏外的擴散細胞条 统中測定： 採用標準Franz擴散容器扁平磨口玻璃（15毫米直徑 的孔口）及孔徑0 . 4 5微米的耐隆膜（Gelman Science, Inc., Ann Arbor, MI)〇 以Dulbeco’s磷酸鹽缓衝鹽水（氮化鉀，2 0 0毫克/ 升；磷酸氫鉀，200牽克升；氛化鈉，8000毫克 /升和碟酸鈉.7结晶水，2 160毫克/升）作為受體 -17- ----------^------Γ.π----.——^ (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度埴用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83.5 5,000 0.88 A7 B7 五、發明説明（ 載媒。在5,15, 30, 60, 90,120,150 ，210, 270, 390, 510，690 和 1060 分鐘收集樣品供分析之用。 1克的1%毛果驗氫氛化物在酸鹼值為5. 0的2% 聚殼糖PTL — 122( 粘度為980分泊）中或在鹽水 中被均勻的分散於薄膜上。 所使用的是一徹吸管自動取樣器（Hanson Research Corporation, Chatswoth, CA);自動噴射器和配備 Phenonenex Selectosil 5 C 18 100A 25公分 x4.0毫米管 柱和偵测器（波長設定在216nn)的HPLC条统。 標準Franz擴散容器的下部位被填入受體相媒介。容器 上部位容纳薄膜和樣品，薄膜側往下置於容器下部位，係 用泔子操作。媒介在3 5t：達到平衡。Hanson微吸管自動 取代樣器與擴散容器接觸，在程式設定之下固定期間從容 器取樣1 . 5毫升，並傳送到樣品轉盤上。 經濟部中央揉準局負工消費合作社印31 使用Phenoraenex Se t ec t osi 1 5 C 18管柱進行毛果驗 的HPLC分析。以包含水：磷酸：甲醇：三乙基胺（979 :6 : 1 0 : 5)的可移動相沖提，溫度為室溫，流速為 1. 2毫升/分。樣品中毛果鹼的濃度係用已知的標準濃 度加以計算。 本發明的範例中，毛果鹼的釋出時間延接，從聚殻糖 載媒延長釋出時間為5 0 0分鐘。相較之下，從對照鹽水 載媒中釋出毛果鹼的時間僅2 5 0分鐘。 -18 - 83.5 5,000 0.88 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（ 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 本發明含眼用聚殼糖的眼藥配方包括活性成份的濃度 使其有效數量披包含於配方的一疲滴中（约25—50微 升）。 活性成份的有效濃度為此技中習知者，或者可軽易的 由熟知此技人士加以測定。典型的有效瀠度範圍約0. 〇 01%到約10%的活性成份，較佳約從0. 01%到約 5%,例如約1%的毛果鹸氫氛化物，約0.1%的二氛 費鈉，約0. 25%的帝莫醇順丁烯二酸鹽，約0. 3% 的真塔青徽素硫酸鹽和類似物。 典型情況下，一滴含聚殼糖眼藥配方每天1到4次的 投與到需要此治療的哺乳動物（含人類）的眼睛患部。在 暴露於約7的生理酸鹼值時，被投與到眼睛的液滴受成硬 質瞟體，此謬體留在眼睛患部，活性成份就從此膠體中缓 慢釋出。 以下實例旨在說明本發明，並不構成對本案的限制。 所用聚殼糖的等级依照粘度加以分類，相當於1%聚殻糖 於1 %乙酸中所測得粘度（Broodf ield LVT粘度計，#2針 ,3 0 r p B , 2 0 X： ) 〇 本示範實例中的聚毅糖商業等级定義為粘度為1 8 0 分泊（PTL—134), 370分泊（PTL-133 )和 980 分泊（PTL — 122)。實例1 聚殼糖PTL — 122 12. 56克 -19- 請 先 閱 背 面 之 注

I 旁 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.5 5,000 0.88 A7 B7 五、發明説明（） 褰氫氡酸 €果鹼氫氯化物 水 氫氣化m ( 1 %) 甘露糖醇 6 . 3克 2 . 7克 2 5 1克 酸齡值5 . 0 280 — 320m0sm 所得到的眼藥配方含1%毛果鹾氫氛化物和4. 65 %聚殼糖（PTL-122)。 P T L - 1 2 2等级的聚殼糖（得自Vanson Company, Redmond, Washington)約為8 Ο %去乙醒化，其係聚殼糖 PTL—122於1%乙酸中所形成的1%溶液，粘度為 9 8 0分泊。 聚殼糖被溶於251克稀氫氛酸溶液（含6. 3克濃 氫氮酸）。酸鹸值被10%氫氧化鈉調整到5. 0。添加 毛果鹼氫氣化物，接著添加足量的甘露糖醇以調整溶質度 (〇 s π ο 1 a r i t y )到 280 — 320mOsm〇 實例2 請 先 閱 讀 背 面 之 注

I 贪 裝 訂 線 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 聚殼糖PTL-134 氫氛酸（Ο. 695%) 毛果鹾氫氛化物 氯化鈉 氫氣化銷（1 % ) 2 0 . 0 克 5 0 0毫升 1 0 . 0 克 5 . 0克 酸鹼值5 . 0 所得到的眼藥配方含2 %毛果鹼氫氛化物和4%聚殼 耱（PTL-134)。 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83.5 5,000 0.88 317501 A7 B7 五、發明説明（ P T匕一1 3 4等级的聚殼糖（得自Vanson C σ 〇 pany, Redmond， Was h i ng t on)約為8 Ο %去乙醛化，其偽聚殼糖 PTL-134於1%乙酸中所形成的溶液，粘度為 1 8 0分泊。 聚殼糖被溶於稀氫氛酸。添加毛果鹼氫氯化物，接著 添加氯化鈉。添加10%氫氧化鈉調整酸驗值到4. 85 實例3 聚殼糖PTL— 133 氫氨酸（0 . 7 % ) 毛果鹼氫氛化物 氫氧化鈉（1 % ) 山梨糖醇 2 0 . 0 克 4 8 0毫升 5 . 0克 酸鹸值4 . 5 280 — 320m0s

訂 所得到的眼藥配方含1 %毛果鹼氫氛化物和4%聚殼 糖（P T L - 1 3 3 )。 P T L. — 1 3 3等级的聚殼糖（得自Vanson Company, Redmond, Wa s h i ng t o n)約為8 5 %去乙醛化，其偽聚毅糖 PTL — 1 33於1 %乙酸中所形成的1%溶液，粘度為 3 7 0分泊。 聚毅糖被溶於稀氫氯酸。添加毛果鹼氫氛化物，接著 添加山梨糖醇以調整溶質度為280 — 3 SOmO sm, 用1 0%氬氧化鈉調整酸驗_值到4 . 5。 實例4 -2 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐） 線 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 83,5 5,000 0.88 五、發明説明（ 聚殼糖PTL—133 乙酸1 % 毛果鹼氫氛化拽 氯化鈉 氫氧化鈉（1 % ) Α7 Β7 ---I In · 4 0 . 0 克 9 6 0毫升 2 0 · 0 克 270~330m0sm 酸鹼值4 . 5 聚殼糖披溶於稀乙酸。添加毛果鹼氳氛化物，接著添 加氛化鈉以調整溶質度到270_330m0sm。添加 5%氫氣化鈉譌整酸鹼值到4. 5。 實例5 (請先閲讀背面之注意事項再填氣本頁) -裝. 聚殼糖PTL—133 氫氮酸（0 · 7 % ) 毛果鹼氫氯化物 苯甲烷氛化銨 氫氣化鈉（1 % ) 甘露糖醇 2 0 , 0 克 9 6 0毫升 1 0 . 0 克 0 . 1克 酸鹾值5 . 0 2 8 0 - 3 2 0 Ο 訂 經濟部中央揉準局身工消費合作社印製 所得到的眼藥配方含1 %毛果鹼氫氣化物和2%聚殼 糖（PTL-133)。 聚殼糖被溶於稀氫氛酸，添加毛果鹼氫氯化物和苯甲 烷氛化铵，接著添加5%氳氧化鈉以調酸鹼值到5,用甘 露糖醇使溶質度呈等張力（isotonic)。 實例δ 聚殼糖PTL—134 、 25.0克 氫氛酸（0.93%) 500毫升 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 83.5 5,000 0.88 317501 A7 B7 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 五、發明説明（） 帝莫醇順丁烯二酸鹽 1 / 3 1 克 氫氧化鈉（1 % ) 酸鹼值4 . 5 甘露糖醇 280-320m0 s m 所得到的眼蕖配方含0 .25%帝莫醇順丁烯二酸鹽 和4. 65%聚毅糖。聚毅糖被溶於稀氫氛酸。添加帝莫 醇順丁烯二酸鹽。用稀氫氣化鈉以諝酸齡值到4. 5 ，用 山梨糖醇使溶質度呈等張力 〇 實例7 聚殼糖PTL—134 4 0 . 0 克 乙酸（0 . 8 % ) 9 5 0毫升 二氛費鈉 1 . 0克 氫氡酸（1 % ) 酸鹼值4 . 0 氛化鈉 280-320m0 s m 所得到的眼藥配方含1 %二氛費鈉和4%聚殼糖 (P T L - 1 3 4 ) 〇 聚殻糖被溶於稀氫氛酸 (0.8%),添加二氟費鈉 。用烯氫氛酸調酸齡值到4 .0，用氯化鈉使溶質度呈等 張力。 實例8 聚殼糖PTL — 1 22 2 0克 氫氛酸（0 . 8 % ) 9 6 0毫升 氫氣化納（1 % ) 酸鹹值 5.0 氯化鈉 280- 3 20m0 s τη • 23- 請 先 閲 讀 背 面 之 注 項 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.5 5,000 0.88 旁 装 訂 泉 A7 B7 五、發明説明（） 所得到的眼藥載媒含2%聚殼糖（PTL — 122) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 聚殼糖被溶於稀氫氯酸，添加足量的氫氧化鈉調酸鹼 值到5. 0,用甘露糖醇使溶質度為280—320m0 s m 〇 實例9 真塔青徽素硫酸鹽 苯甲烷氛化銨 實例8載媒 3克 0 . 1克 9 9 7毫升 真塔青擞素硫酸鹽和苯甲烷氛化较被加入實例8載媒 請 先 閲 讀 背 之 注

I 中 所得到的眼藥配方含0. 3%真塔青截素和2%聚殼 糖（P T L - 1 2 2 ) 實例1 0 氟化馬拉松（微粒化） 聚山梨酸鹽8 0 乙二胺四乙酸二鈉鹽 實例8載媒 2 . 5克 0 . 5克 0 . 0 5 克 9 9 7毫升 三種成份被加入聚殼搪載媒中。所得到的眼藥配方含 0. 25%氟化馬拉松，0. 05%聚山梨酸留80和 2%聚殼糖（PTL-122)。 實例1 1 _ 聚殼糖PTL—122 20克 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.5 5.000 0.88 訂 .泉 317501 .A7 B7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（） 檸镟酸（0 . 0 1 % ) 9 5 0毫升 莫塔青截素硫酸鹽 3克 氡化鉀 280 — 320m0sm $甲烷氛化銨 0 . 2克 氫氡酸（1 %) 酸鹼值到5 . 0 聚殼糖被溶於稀檸樣酸溶液，用烯氫氯酸調酸鐮值到 5. 〇,添加真塔青激素硫酸鹽，用氛化鉀使溶液呈等張 力，並加入苯甲烷氛化銨。 所得到的眼藥配方含0 .3%真塔青徽素和2%聚殼 糖（P T L - 1 2 2 ) 0 實例1 2 聚殼糖PTL - 1 22 2 0克 氯化納 0 · 2 5 克 水 9 8 . 0 克 氫氣化鉀 酸鹼值為5 前兩個成份被溶於水中 ,加入足置的氫氣化銷使酸驗 值調整到5 . 0。 所得到的載媒含2%聚殼糖（PTL — 122)。 實例1 3 聚殻糖PTL—133 4 . 0克 氛化鈉 0 . 3克 氫氧化鈉 酸鹼值為4 水 9 5克 25- 本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.5 5,000 0.88 .A7 B7 聚殼糖PTL—122 乙酸（1 % ) 氯化鈉 氫氯化鈉（1 0 % ) 毛果鹼氫氧化物 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（） 聚殼糖（乙發化程度约85%)被溶於含0. 30克 氨化鈉的水中，用氫氧化鈉使酸鹼值調整到5. 0。 所得到的載媒含4%聚毅糖PTL—133。 實例1 4 2 0克 9 7 5克 275 — 330m0sm 酸鹼值為4 . 5 2 0克 所得到的眼藥配方含2%毛果鹼氫氛化物和2%聚毅 耱（P T L - 1 2 2 ) 〇 聚殼糖被溶於稀乙酸。添加毛果驗氳氛化物，添加氛 化鈉調整到280—320m0sm,接箸添加10%氫 氣化鈉以調酸鹼值到4. 5。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 值到6. 2.加入甘露糖醇調整溶質度到270-330 -2 6 _ 實例1 5 聚殼糖PTL_ 1 33 氫氛酸1 % 甘露糖醇 氫氧化鈉1 0 % 所得到的眼藥載媒含2 3 ) 〇 聚殼糖被溶於稀氳氯酸 2 2克 9 7 4克 270 — 330m0sm 酸驗值為6 . 2 2%聚毅糖（PTL — 13 添加氫氧化鈉溶液調整酸鹸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.5 5,000 0.88 B7 經濟部中央揉準局貞工消費合作社印製 五、發明説明（） m 0 s m 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.5 5,000 0.88

Claims (1)

1. 3175C

   A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 • * 1 • 一 種 維 持 一 或 多 種 眼 藥 釋 出 的 眼 液 輸 送 系 统 ， 其 酸 鹼 1 1 1 值 介 於 3 0 和 6 2 之 間 其 包 含 0 * 0 5 到 1 〇 % 重 1 1 1 量 的 聚 合 物 聚 殼 糖 作 為 釋 出 速 率 控 制 劑 > 該 聚 合 物 主 要 包 請 先 I 1 閲 1 括 讀 背 1 1 ιέ I ( A ) 單 體 β ( 1 4 ) D — 葡 糖 胺 m 接 單 位 和 之 注 1 | ( B ) 單 體 β ( 4 ) 一 N — 乙 ϋ 基 一 D 一 葡 糖 胺 鍵 接 意 事 1 項 1 單 位 9 其 被 隨 意 散 佈 於 聚 合 物 分 子 中 j A 和 B 數 巨 比 例 從 再 填 δ 0 到 9 9 % 的 A 和 1 到 4 0 % 的 Β - 坫 度 從 3 到 3 0 0 0 寫 本 頁 % 1 分 泊 t 該 輸 送 系 統 可 滴 藥 形 式 投 與 當 與 較 咼 酸 鹼 值 的 1 1 眼 液 接 m 時 被 轉 化 成 硬 質 膠 體 使 主4、 送 系 統 中 的 眼 藥 得 1 I 在 延 長 時 間 内 緩 慢 釋 出 0 丨― 訂 2 如 申 請 專 利 範 圍 第 1 項 的 眼 m 輸 送 系 統 其 中 眼 藥 為 1 非 類 固 醇 消 炎 藥 眼 部 類 固 醇 消 炎 藥 眼 部 抗 菌 劑 眼 部 1 1 抗 m 國 劑 眼 部 抗 病 毒 劑 抗 青 光 眼 劑 瞳 孔 收 縮 劑 解 1 1 除 眼 部 充 血 劑 抗 組 織 胺 前 列 線 素 m 皮 生 長 因 子 眼 1 部 營 養 素 或 潤 藥 0 ! | 3 如 申 請 專 利 範 園 第 2 項 的 眼 液 輸 送 系 统 其 中 非 1 1 類 固 型 消 炎 劑 為 二 環 費 那 (d i c 1 〇 f e n a C ) 氟化二前費 1 1 (flurbiprofen) 舒 前 費 (S up r 〇 f e η) 皮 咯 辛 肯 1 I (P i r 0 X icam)或調咯拉（ketorolac)和其眼科上可接受鹽 r 1 I 4 如 串 專 利 範 圍 第 2 項 的 眼 液 輸 送 系 .統 其 中 類 1 1 固 型 消 炎 劑 為 去 氧 氫 化 可 體 松 乙 酸 m (P r e d η i s 〇 1 ο η e 1 1 a c e t at e) 去 氧 氫 化 可 體 松 氟 化 馬 拉 松 1 1 - 1 - 1 1 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） iL· 本年 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 々、申請專利範圍 (f luoroaietholone)，氟化馬拉松乙酸鹽，氫可體松，氫可 體松乙酸鹽或戴克馬拉松 （dexamethasone)。 5 ·如申請專利範圍第2項的眼液輸送系統，其中抗 菌劑為氯徽素，西波氟辛 （c i p r 〇 fi ο X a c i η)，真塔黴素 * (gentamicin)，正氟辛 （norfloxacin)，乙藏磺胺，四環 素，托澈素（tobramycin)，凡徽素（cancomycirt)，堤卡青 徽素（ticarcillin)，多素 B (polymyxin B)，青徽素 G， 新激素，艾内醯胺 （moxalactam)，二甲氧基苯青徽素 (methicillin)，激.徽素 （kinamycin)，真塔青徽素 (gentamycin)，紅徽素，可立甲烷磺酸（colistimethate) ，可靈青麗：素（clindamycin)，西法若林（cefazolin)，碳 晞青徽素（carbenicillin)，祜草桿菌素（bacitracin)，安 皮青徽素（ampicillin)或安米卡辛（amikacin)和其眼科上 可接受鹽。 ^ 6 ·如申請專利範圍第2項的眼液輸送糸統，其中典 型抗徽菌劑為抗生素B，氟胞核嘧酸（flucytosine)，奈 它青激素（natamycin)或米可那哩 （myconazole)。 、7 ·如申請專利範圍第2項的眼液輸送系統，其中抗 病毒劑為衣多尿核苷（idoxuridine)，三氟尿核苷 (triflurdine) ，阿拉伯膠素（vidarabine)，乙適基環維 (acylclovir)或甘西環雄（ganciclovir)。 - 8 ·如申請專利範圍第2項的眼液輸送系統，其中瞳 孔縮小劑為卡巴克 （carbachol)，毛果鹼，毒扁豆素，去 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） H ί «^^1 ^^1· ί I !^n fl_Ftc HI I 1 I 一 J Γ 、1- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 i . A8 ^ H C8 -p^r ~06. 5. ί δ--；-— 々'申請專利範圍 1 6 ·如申請專利範圍第1 3項的眼藥輸送系統，其 '遂透度240 — 34〇mosmo Ι/kg ，可進一步包 括滲透劑和防腐劑。 1 7 · —種水性眼液藥學組成物，其酸鹼值介於3 · 0 和6 · 2之間，其係以.滴藥形式投與，其包含◦· 0 5到 1 0 %重量的聚合物聚殼糖作為釋出速率控制劑以及有效 濃度的眼藥；該聚合物主要包括： (A )單體/3 ( 1 -> 4 ) D —葡糖胺鐽接單位和 (B )單體/3 (1—4) _ N —乙醒基一D —葡糖胺鍵接 單位，其被隨意散佈於聚合物分子中，A和B數目比例從 6 0到9 9 %的A和1到4 0 %的B *聚合物钻度從3到 3 ◦ 0 0分泊；該藥學組成物與眼液較高的酸鹼值接觸時 被轉化成硬質膠體，使眼藥得以在延長時間内緩慢釋出於 眼部。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝------*訂i-----I « Λ * - 一 (請先閱讀背面之注意事項再填丨，本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 中可 中酸 中 中 中 其 其上 其乙 其 其 其 ， > 科 ， A , . . 統 統艰 統命 统. 統 統 糸 系其 系他 系 糸 系 送 送和 送維 送 送 送 輸。 輸啉 輸， 輸 輸 輸 疲劑 疲唑 液醇。疲。疲。液 眼濶 眼氫 眼 A 式眼間眼量眼。的濕 的四 的命形的之的重的劑項或 項或 項他 A 項 ο 項 ％ 項腐 4 劑 2 林 2 維命 2.101 防 1 性 第弗 第，它第 6 第 1 第和第活 圍基 圍酸維園到圍到圍劑圍面 範苯 範 A 的範 ο 範%範透範界 利， 利命鹽利.利 1 利滲利括 專啉 專它酸專 4 專 ο 專括專包 請唑 請維櫚請於請 ο 請包請物 申萘 .申括掠申界申，申物申成 如為 如包 A 如值如 ο 如成如組 . 劑 .為命.鹼.度 ♦組 ♦學 ο 血 。1 份他 2 酸 3 濃 4 學 5 藥 1 充鹽 1 養維 1 的 1 的 1 藥 1 用 除受 睛或 方 _ 用 眼 解接 眼鹽 配 眼 眼 中 317501 一---------- -------------一A8 I ,,. . BS · _丨修.‘丄丨“ D8_ 〜、申請專利範—·一-^ 美卡林（deraecarium)，艾硫磷酸鹽或異氟磷酸鹽，和其眼 科上可接受鹽。 -9 ·如申請專利範圍第2項的眼疲輸送系統，其中抗 青光眼劑為二皮弗林（dipivefrin)，艾皮弗林 （epinephrine) ，聯胺嗪，毛果鹼，卡巴醇，乙吡唑醇，卡特醇 (carteolol) ，立塔布醇（lerobunolol)，美帝布醇 (isetipranolol)，帝莫醇 （timolol)，異花楸酐 (isocorbide)，n丫塔哇醒胺 （azetazolamide)或美哩醢胺 (methazolamide)和其眼科上可接受鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------f 威------、訂-------·银 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)