CN1146404C - 含糖原的眼用溶液 - Google Patents

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Abstract

一种眼用溶液，它包含糖原多糖的无菌水溶液。

Description

含糖原的眼用溶液
                      技术领域
本发明涉及一种供眼用的、基于糖原多糖的保湿和润滑溶液。
                      背景技术
已知在某些情况下需要往眼中滴入保湿和润滑溶液。如果这些溶液模拟天然泪液的功能，它们就更加有用。
所以，这种保湿和润滑溶液被称为“人造眼泪”，即使模拟天然泪液的能力不完全令人满意也是如此。
人造眼泪被用于例如减轻如下症状：干角结膜炎、暴光引起的角膜病和导致干眼综合征的其它情况。此外，人造眼泪还适用于隐形眼镜(尤其是硬眼镜)的配戴者。
要求人造眼泪的一个特性是它们应产生可持续足够长时间的良好和新鲜的感觉。
过去，人们认为，为了实现这个目的，人造眼泪应该具有高粘度，所以通过添加聚合物(例如纤维素酯、聚乙二醇、聚苯乙烯磺酸酯或聚乙烯基酸(polyvinyl acid))实现该目的。
然而，这类人造眼泪不能令人满意地模拟天然泪液的特性，我们知道，天然泪液具有很低的粘度(在1和6cP之间)[J.M.GIFfany，“国际眼科学”(International Ophthalmology)， 15，371-376，1991；H.Botner，T.Waaler和O.Wik，“药物开发和工业制药”(DrugDevelopment and Industrial Pharmacy)， 16(5)，755-768，1990]。
此外，已证实大于20cP的粘度通常被认为不舒适(基于眼睑的运动)(J.I.Greaves，O.Olejnik和C.G.Wilson，“制药科学”(Pharma.Sciences)， 2(1)，13-33，1992)。再者，超过40-50cP的粘度会引起泪道阻塞并使患者不停地感到眼中有异物(M.Amorosa，“Principi di TecnicaFarmaceutica”，(制药技术原理)，399，1983)。
美国专利4 039 662建议，通过包含葡聚糖或阿拉伯半乳聚糖与氯苄烷铵(benzylalkonium chloride)的低粘度眼用溶液应该可克服该缺点。具体地说，上述专利指出，不含氯苄烷铵的单独的多糖组分不能保持足够长时间地被吸附在角膜上(第3栏，第9～13行)。在解释该特性时，假定上述专利中描述的多糖粒子在溶液中与氯苄烷铵通过静电吸引结合。这似乎形成一种带电荷的络合物，它引起大分子被吸附在角膜的表面(第3栏，第19～37行)。
此外，从文献了解到葡聚糖的水溶液的胶体渗透压远远大于天然眼泪(F.J.Holly和E.D.Esquivel，“人造眼泪的胶体渗透压”，眼药理学杂志(Journal of Ocular Pharmacology)， 1，327-336，1985)。尽管这违背“人造眼泪的物理性能应该与天然眼泪的尽可能相似”这一原理，但Holly等明确地将患者更认可基于葡聚糖的人造眼泪归于所述更大的胶体渗透压。
                        发明内容
现已意外地发现了，糖原多糖提供低粘度和低胶体渗透压的眼用溶液，而且，即使不含氯苄烷铵，也对角膜产生令人愉快的、清新的、润滑的和保湿的效果(表1)。
因此，本发明的一个目的是提供当通过Kjeldahl法测定时不含氮的糖原多糖作为活性组分在制备适用作人造眼泪的眼用无菌水溶液方面的应用。
优选地，所述糖原多糖是按专利EP-B-0 654 048制备的。
现已发现了，除了长时间保留在眼中这一特征外，糖原多糖的水溶液还可被滤过0.2微米，所以能提供至多12％(w/v)的浓度的无菌溶液。此外，这些溶液具有低粘度和低胶体渗透压。
一般地，本发明的眼用溶液中糖原多糖的量是0.1～12％(w/v)。优选地，它是1～6％(w/v)。更优选地，它是2～4％(w/v)。
一般地，本发明的眼用溶液的粘度在1～9cP之间。优选地，它的粘度在2～7cP之间。更优选地，它的粘度在2～6cP之间。
一般地，本发明的眼用溶液的胶体渗透压小于5mmHg。优选地，它的胶体渗透压小于3mmHg。
本发明的眼用溶液还可包含其它常规组分，例如抗氧化剂、缓冲剂、使该溶液与泪液等渗压的化合物、稳定剂、着色剂等。
抗氧化剂的典型实例有：半胱氨酸、抗坏血酸和牛磺酸。后者因其抗自由基特性还是特别优选的。
本发明的眼用溶液中抗氧化剂的量将根据预选的组成宽范围地改变。具体就牛磺酸来说，该量优选为0.1～0.6％(w/v)，更优选为0.2～0.4％(w/v)。
缓冲剂的典型实例有硼酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂和磷酸盐缓冲剂，还可选择它们的量以便调节本发明的眼用溶液的pH至5和8之间。优选地，该缓冲剂应是磷酸盐缓冲剂，本发明的眼用溶液的pH将被调节到6.5和7.5之间。
适合保证本发明的眼用溶液与天然泪液等渗压的化合物典型实例有甘油、氯化钠和甘露糖醇。
本发明的眼用溶液中这些化合物的量将根据预选的组成宽范围地改变。具体就甘露糖醇来说，该量优选为0.5～3％(w/v)，更优选为1.5～2％(w/v)。
本发明的组合物还可含一种或多种选自下组的防腐剂：氯苄烷铵、乙基汞硫代水杨酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯。
                         具体实施方式
应用于下文实施例中的糖原多糖是应用EP-B-0 654 048的方法从壳菜紫贻贝(Mytilus edulis)或Mytilus gallus provincialis提取的，它具有如下特性：
C：44.44％
N：不存在(1)
还原糖(2)：不存在
[α]D 20：198±1.0(c＝1，水)
平均表面张力(3)：
25℃下的3％水溶液：66.29mN/m
25℃下的6％水溶液：61.04mN/m
37℃下的3％水溶液：59.19mN/m
37℃下的6％水溶液：58.20mN/m
在室温下与玻璃的接触角(4)(用水的对比实验所得结果为42°)：
3％水溶液：32°
6％水溶液：18°。
备注：
(1)通过Kjeldahl法测定的，
(2)按F.D.Snell和Snell，“比色分析法”(Colorimetric Method ofAnalysis)N.Y.，1954，Vol.III，第204页，
(3)应用Lauda张力计测定的，
(4)应用the Face Contact Angle Meter，Kyowa Kaimenkagaki Co.Ltd.，Nordtest type的接触角测定装置测定的。
如下实施例旨在阐述本发明而不是以任何方式限制它。
                          实施例1
              含糖原多糖的眼用溶液(溶液A)的制备
组分                                      量(g)
糖原多糖                                   3
D-甘露糖醇                                 1.8
牛磺酸                                     0.3
磷酸二氢钠H2O                             0.2
磷酸氢二钠12H2O                           1.5
蒸馏水足量(q.s.p.)                         100ml
上述眼用溶液是通过在18～25℃下将上述组分溶于规定量的水而配制的。再应用0.22μm的滤器过滤该产品而将制剂灭菌。
将这样制备的溶液(溶液A)再分成0.4ml剂量，注入容量为1ml的一次性使用管形瓶中。这样制备的溶液具有下列性能：
pH                                         7.18
渗透性(5)                                 272
25℃下的密度(6)(g/ml)                     1.024
37℃下的密度(6)(g/ml)                     1.016
粘度(7)(cP)                               5
胶体渗透压(8)(mmHg)                       1.7
消毒性                                无菌
平均表面张力(3)(m/Nm)
25℃下                                61.80
37℃下                                61.90
备注：
(5)应用Knauer自动渗透计装置测定的，
(6)应用Ken Da-310M Mettler-Toledo密度计测定的，
(7)应用Mettler Rheomat Rm-180流变仪测定的，
(8)应用Gonotec公司的Osmomat 050胶体渗透计装置测定的，在相同的条件下3％w/w葡聚糖溶液的胶体渗透压为16.4mmHg。
                       实施例2
                     溶液B的制备
按与如上实施例1中描述的类似方法操作，制备了第二种溶液，它包含：
组分                                     量(g)
糖原多糖                                  3
甘露糖醇                                  1.8
氯化钠                                    0.070
磷酸盐缓冲液                              pH7.1～7.4
蒸馏水足量                                100ml
这样制备的溶液具有下列特性：
消毒性                                    无菌
胶体渗透压(8)(mmHg)                      1.7
平均表面张力(3)(m/Nm)
25℃下                                    61.43
37℃下                                    60.02
备注：
(3)按如上备注(3)测定的。
(8)按如上备注(8)测定的。
                         实施例3
              含糖原多糖的眼用溶液(溶液C)的制备
按与如上实施例1中描述的类似方法操作，制备了第三种溶液，它包含：
组分                                     量(g)
糖原多糖                                  3
D-甘露糖醇                                1.8
牛磺酸                                    0.3
磷酸二氢钠H2O                            0.2
磷酸氢二钠12H2O                          1.5
蒸馏水足量                                50ml
这样制备的溶液(溶液C)具有下列特性：
pH                                        7.30
20℃下的密度(6)(g/ml)                    1.02252
消毒性                                    无菌
平均表面张力(3)(m/Nm)
25℃下                                    72.81±1.86
37℃下                                    69.97±0.39
25℃(4)下的接触角
玻璃   丙烯酸甲酯   聚乙烯   石蜡   特氟隆   兔角膜
12.3±1.9   60.9±4.1   45.3±5.7   94.3±8.5   58.2±6.0   40.1±13.0
37℃(4)下的接触角
玻璃   丙烯酸甲酯   聚乙烯   石蜡   特氟隆   兔角膜
16.1±3.3   60.2±1.9   57.5±7.0   95.6±4.0   65.3±7.5   38.8±12.9
备注：
(3)通过Ferguson和Kenney的方法(1932)[Tiffany J.M.，Winter N.，Bliss G.，“现代眼研究”(Curr.Eye Res.)， 8，507-515，1989]测定的，
(4)通过Tiffany的方法(1990)[Tiffany J.M.，“眼科学学报”(ActaOphtalmol)， 68，182-187，1990]测定的，
(6)应用Ken Da-310 M Mettler-Toledo密度计测定的。
                      实施例4
                    溶液E的制备
按与如上实施例1中描述的类似方法操作，制备了第四种溶液，它包含：
组分                                     量(g)
糖原多糖                                  1
D-甘露糖醇                                1.8
牛磺酸                                    0.3
磷酸二氢钠H2O                            0.2
磷酸氢二钠12H2O                          1.5
蒸馏水足量                                50ml
这样制备的溶液(溶液C)具有下列特性：
pH                                        7.32
20℃下的密度(6)(g/ml)                    1.01602
消毒性                                    无菌
平均表面张力(3)(m/Nm)
25℃下                                    72.94±0.61
37℃下                                    70.08±0.22
25℃(4)下的接触角
玻璃   丙烯酸甲酯   聚乙烯   石蜡   特氟隆   兔角膜
11.3±2.3   44.3±10.7   55.6±4.3   78.4±2.6   67.9±4.0   43.4±14.2
37℃(4)下的接触角
玻璃 丙烯酸甲酯   聚乙烯   石蜡   特氟隆   兔角膜
13.9±4.0 51.3±7.9   39.3±5.8   88.7±7.5   60.2±12.9   19.8±7.7
备注：
(3)通过Ferguson和Kenney的方法(1932)[Tiffany J.M.，Winter N.，Bliss G.，“现代眼研究”， 8，507-515，1989]测定的，
(4)通过Tiffany的方法(1990)[Tiffany J.M.，“眼科学学报”， 68，182-187，1990]测定的，
(6)应用Ken Da-310 M Mettler-Toledo密度计测定的。
                       实施例5
                     溶液F的制备
按与如上实施例1中描述的类似方法操作，制备了第五种溶液，它包含：
组分                                     量(g)
糖原多糖                                  6
D-甘露糖醇                                1.8
牛磺酸                                    0.3
磷酸二氢钠H2O                            0.2
磷酸氢二钠12H2O                          1.5
蒸馏水足量                                50ml
这样制备的溶液(溶液F)具有下列特性：
pH                                        7.38
20℃下的密度(6)(g/ml)                    1.03173
消毒性                                    无菌
平均表面张力(3)(m/Nm)
25℃下                                    73.76±0.91
37℃下                                    73.66±0.74
25℃(4)下的接触角
玻璃 丙烯酸甲酯 聚乙烯 石蜡   特氟隆   兔角膜
10.7±2.1 60.4±4.9 65.6±6.9 99.9±5.2   80.7±6.7   98.9±7.6
37℃(4)下的接触角
玻璃 丙烯酸甲酯   聚乙烯   石蜡   特氟隆   兔角膜
17.6±3.7 66.8±2.7   52.8±4.1   95.3±3.6   81.7±11.2   28.8±10.8
备注：
(3)通过Ferguson和Kenney的方法(1932)[Tiffany J.M.，Winter N.，Bliss G.，“现代眼研究”， 8，507-515，1989]测定的，
(4)通过Tiffany的方法(1990)[Tiffany J.M.，“眼科学学报”， 68，182-187，1990]测定的，
(6)应用Ken Da-310 M Mettler-Toledo密度计测定的。
                     实施例6
                   溶液G的制备
按与如上实施例1中描述的类似方法操作，制备了第六种溶液，它包含：
组分                                     量(g)
糖原多糖                                  9
D-甘露糖醇                                1.8
牛磺酸                                    0.3
磷酸二氢钠H2O                            0.2
磷酸氢二钠12H2O                          1.5
蒸馏水足量                                50ml
这样制备的溶液(溶液G)具有下列特性：
pH                                        7.27
20℃下的密度(6)(g/ml)                    1.04122
消毒性                                    无菌
平均表面张力(3)(m/Nm)
25℃下                                    74.37±0.26
37℃下                                    72.63±0.95
25℃(4)下的接触角
玻璃 丙烯酸甲酯   聚乙烯   石蜡   特氟隆   兔角膜
12.8±2.2 55.8±4.1   54.3±5.2   100.3±3.0   87.3±1.9   35.5±9.9
37℃(4)下的接触角
玻璃 丙烯酸甲酯   聚乙烯   石蜡   特氟隆   兔角膜
15.2±3.3 54.0±3.1   59.8±4.6   94.4±1.5   76.3±4.6   20.7±4.3
备注：
(3)通过Ferguson和Kenney的方法(1932)[Tiffany J.M.，Winter N.，Bliss G.，“现代眼研究”， 8，507-515，1989]测定的，
(4)通过Tiffany的方法(1990)[Tiffany J.M.，“眼科学学报”， 68182-187，1990]测定的，
(6)应用Ken Da-310 M Mettler-Toledo密度计测定的。
                            试验1
用溶液A进行了双盲实验，应用Alcon公司的眼用溶液DacriosolTM(溶液D)(它含作为活性组分的葡聚糖(0.1％)和羟丙基甲基纤维素(0.3％))作为对比制剂。
对11名健康受实验者进行了实验，其中2人由于频繁使用计算机而导致两只眼睛轻度变红，有1人则由于变应性的初发鼻炎也是两只眼睛变红。
将一滴(约等于0.05ml)溶液A滴入每个人的左眼，并将一滴溶液D滴入右眼。
施药10～15分钟后，要求每个人在一张卡片上描述他们的感觉，在一条自始(0-全部没有感觉)至终(最大的或明显的感觉)连续的90mm线上记下一个十字。从起点算起十字的距离(以毫米表示)构成感觉的分数。
考虑了下列参数：
a)眼内良好的感觉，
b)眼内清新的感觉，
c)湿润的感觉，
d)粘性，
e)灼热，
f)疼痛，
g)流泪，
h)存在异物的感觉，
i)视力模糊，以及
j)结膜变红。
从表I和II可知，这两种溶液都被良好地耐受，而且，在没有人报导感觉方面的任何差异的初始阶段后，大约5～10分钟后，证实溶液A引起更大的良好、清新和湿润的感觉以及更小的粘性和流泪的感觉，接着是更小的存在异物和模糊的感觉。这种主观估测在两种制剂的粘度测定中(溶液A为2.02cP，而溶液D为7.6cP)得到了证实。患有眼睛变红的那三个人证实溶液A使该变红更明显减轻。
进一步对23人进行了上述实验。又一次地考虑了下列参数：
a)眼内良好的感觉，
b)眼内清新的感觉，
c)湿润的感觉，
d)粘性，
e)灼热，
f)疼痛，
g)流泪，
h)存在异物的感觉，
i)视力模糊，以及
j)结膜变红。
该实验的结果与表I和II的类似。
                                                                    表I
                                                         一次施药后溶液A的效果
    No.     眼     良好     清新     湿润     粘性     灼热     疼痛     流泪     异物     模糊     变红
    1     L     2.5     5.1     3.0     0.5     0     0     0     0     0     0
    2     L     1.5     3.9     3.8     6.2     0     0     0     0     0     0 *
    3     L     1.0     3.7     1.0     0     0     0     0     0     0     0
    4     L     2.8     2.8     2.8     0.5     0     0     0.4     0     0     0
    5     L     0.3     0.3     0     0.8     0     0     0     0     0     0
    6     L     7.7     7.7     7.9     0     0     0     0     0     0     0
    7     L     7.3     7.3     7.2     0     0     0     0     0     0     0 *
    8     L     4.0     4.0     4.0     0     0     0     0     0     0     0
    9     L     6.5     6.5     9.0     6.7     0     0     0     0     0     0 **
    10     L     6.0     6.1     5.5     0     0     0     0     0     0     0
    11     L     6.2     6.7     4.6     0     0     0     1.9     0     0     0
    平均     4.2     4.9     4.4     1.3     0.0     0.0     0.2     0.0     0.0     0.0
    ±     2.68     2.23     2.83     2.55     0.00     0.00     0.57     0.00     0.00     0.00
*事先存在的变红轻微减轻
**事先存在的变红明显减轻
                                                                    表II
                                                          一次施药后溶液D的效果
    No.     眼     良好     清新     湿润     粘性     灼热     疼痛     流泪     异物     模糊     变红
    1     R     2.8     3.7     5.7     0.4     0     0     1.5     0     0     0
    2     R     4.5     4.6     4.6     1.8     0     0     0     0     0     0 *
    3     R     1.0     1.9     0.9     6.8     0     0     0     0.5     2.8     0
    4     R     2.8     2.7     5.2     6.9     0     0     0.5     0     3     0
    5     R     1.7     1.5     0     0     0     0     0     0     0     0
    6     R     4.8     8.0     8.0     0     1.0     0     1.1     0     0     0 *
    7     R     3.0     2.9     2.9     7.7     0     0     0     0     0     0
    8     R     4.0     1.7     0.9     0     0     0     0     0     0     0 *
    9     R     6.5     1.5     0.0     1.6     0     0     0     0     0     0
    10     R     6.1     8.1     7.0     0.7     0.7     0.7     1.4     0.9     0.7     0
    11     R     1.1     1.1     2.8     1.3     6.7     0     1.7     2.7     0     0
    平均     3.5     3.4     3.5     2.5     0.8     0.1     0.6     0.4     0.6     0.0
    ±     1.88     2.51     2.83     3.07     2.00     0.21     0.71     0.83     1.16     0.00
*事先存在的变红轻微减轻

Claims (13)

1.当通过Kjeldahl法测定时不含氮的糖原多糖作为活性组分在制备适用作人造眼泪的眼用无菌水溶液方面的应用。
2.权利要求1的应用，其特征在于，所述眼用无菌水溶液中糖原多糖的量是0.1～12重量/体积％。
3.权利要求2的应用，其特征在于，所述眼用无菌水溶液中糖原多糖的量是1～6重量/体积％。
4.权利要求3的应用，其特征在于，所述眼用无菌水溶液中糖原多糖的量是2～4重量/体积％。
5.前述权利要求任一项的应用，其特征在于，所述眼用无菌水溶液进一步包含一种抗氧化剂。
6.权利要求5的应用，其特征在于，所述抗氧化剂是牛磺酸。
7.权利要求1的应用，其特征在于，所述眼用无菌水溶液进一步包含一种能调节等渗性的作用剂。
8.权利要求7的应用，其特征在于，所述能调节等渗性的作用剂是甘露糖醇。
9.权利要求1的应用，其特征在于，所述眼用无菌水溶液的pH为5～8。
10.权利要求9的应用，其特征在于，所述眼用无菌水溶液的pH为6.5～7.5。
11.权利要求1的应用，其特征在于，所述眼用无菌水溶液的粘度在1和9cP之间。
12.权利要求1的应用，其特征在于，所述眼用无菌水溶液的胶体渗透压小于5mmHg。
13.权利要求12的应用，其特征在于，所述眼用无菌水溶液的胶体渗透压小于3mmHg。
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