ITMI980555A1

ITMI980555A1 - Soluzione umettante e lubrificante per uso oftalmico

Info

Publication number: ITMI980555A1
Application number: IT98MI000555A
Authority: IT
Inventors: Mario Pinza; Leonardo Marchitto; Giovanni Cavallo; Alberto Campana
Original assignee: Angelini Ricerche Spa
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1998-03-19
Publication date: 1999-09-19
Also published as: AU3411599A; KR20010042032A; SK283602B6; CZ20003407A3; GEP20032966B; EA003139B1; ATE267580T1; HUP0101177A2; EP1069885B1; ZA992192B; CN1146404C; EP1069885A1; AR015543A1; CN1302202A; DE69917623D1; CZ298855B6; HUP0101177A3; CA2323810A1; JP2002506808A; CA2323810C

Description

DESCRIZIONE

Della Domanda di Brevetto per Invenzione Industriale dal Titolo:

“Soluzione umettante e lubrificante per uso oftalmico”

La presente invenzione riguarda una soluzione umettante e lubrificante per uso oftalmico a base di un polisaccaride del glicogeno.

E' noto che in alcune situazioni è indicata l’instillazione nell’occhio di soluzioni umettanti e lubrificanti. Tali soluzioni sono tanto più utili quanto meglio mimano le funzioni del liquido lacrimale naturale.

A questo tipo di soluzioni umettanti e lubrificanti è stata, quindi, attribuita la denominazione di “lacrime artificiali” anche quando la loro capacità di mimare il liquido lacrimale naturale non è del tutto soddisfacente.

Le lacrime artificiali sono usate, ad esempio, per alleviare i sintomi della cheratocongiuntivite secca, delle cheratopatie da esposizione e di altre situazioni riconducibili alla sindrome dell’occhio secco. Inoltre, le lacrime artificiali sono utili nei portatori di lenti a contatto, particolarmente nel caso di lenti rigide.

Una delle caratteristiche richieste alle lacrime artificiali è di produrre una sensazione di benessere e di freschezza sufficientemente duratura nel tempo.

In passato si è ritenuto che, per raggiungere questo obiettivo, fosse necessario che le lacrime artificiali avessero una viscosità elevata e ciò veniva ottenuto mediante l'aggiunta di polimeri quali gli esteri della cellulosa, il polietilenglicol, il polistirene sulfonato o l’acido polivinilico.

Tuttavia, tali lacrime artificiali non mimano bene le caratteristiche del liquido lacrimale naturale che, come è noto, ha una viscosità piuttosto bassa (compresa tra 1 e 6cP) [J.M. Tiffany, “International Ophtalmology”, 15, 371-376, 1991; H. Botner, T. Waaler e 0. Wik, “Drug Development and industrial Pharmacy”, 16(5). 755-768, 1990],

Inoltre è stato provato che una viscosità maggiore di 20 cP è generalmente ritenuta non confortevole a causa del movimento palpebrale dell'occhio. (J. I. Greaves, O. Olejnik e C. G. Wilson, “Pharma. Sciences", 2(1 ) 13-33, 1992). In aggiunta, viscosità superiori a 40-50 cP possono causare occlusioni del canale lacrimale e dare al paziente una continua sensazione di corpo estraneo (M. Amorosa, “Principi di Tecnica Farmaceutica", 399, 1983).

Il brevetto US 4039 662 si propone di superare questo inconveniente con una soluzione oftalmica a bassa viscosità contenente il destrano o l’arabinogalattano insieme a benzalconio cloruro. In particolare, il suddetto brevetto precisa che la sola componente polisaccaridica, senza il benzalconio cloruro, non è capace di rimanere adsorbita sulla cornea per un tempo sufficientemente lungo (col. 3, righe 9-13). Per spiegare questo comportamento viene ipotizzato che i particolari polisaccaridi descritti nel suddetto brevetto si combinino, in soluzione, con il benzalconio cloruro per attrazione elettrostatica. Si formerebbe così un complesso avente una carica elettronica tale da provocare l’adsorbimento della macromolecola sulla superficie della cornea (col. 3, righe 19-37).

Peraltro, in letteratura è noto che le soluzioni acquose di destrano hanno una pressione oncotica molto maggiore di quella delle lacrime naturali (F.J. Holly and E.D. Esquivel “Colloid Osmotic Pressure of Artificial Tears", Journal of Ocular Pharmacology, 1, 327-336, 1985). Nonostante che ciò contrasti con il principio secondo il quale le proprietà fisiche di una lacrima artificiale dovrebbero essere il più simili possibile a quelle delle lacrime naturali, Holly et al. attribuiscono proprio a detta maggior pressione oncotica la buona accettazione delle lacrime artificiali a base di destrano da parte dei pazienti. Ora è stato sorprendentemente trovato che i polisaccaridi del glicogeno danno una soluzione oftalmica che ha bassa viscosità e bassa pressione oncotica ed esercita una gradevole azione rinfrescante, lubrificante ed umettante sulla cornea anche in assenza di benzalconio cloruro (Tabella I). Costituisce quindi un oggetto della presente invenzione una soluzione oftalmica caratterizzata dal fatto di essere costituita da una soluzione acquosa sterile di un polisaccaride del glicogeno.

Preferibilmente, il polisaccaride del glicogeno è quello descritto nel brevetto EP-B-0654 048.

E' stato anche trovato che, oltre ad essere caratterizzate da un lungo tempo di permanenza nell’occhio, le soluzioni acquose dei polisaccaridi del glicogeno possono essere filtrate anche a 0,2 micron, potendo così fornire soluzioni sterili, fino ad una concentrazione del 12% (p/v). Inoltre, dette soluzioni hanno una bassa viscosità e bassa pressione oncotica.

Tipicamente, la quantità del polisaccaride del glicogeno nella soluzione oftalmica della presente invenzione è compresa tra lo 0,1 ed il 12% (p/v).

Preferibilmente, essa è compresa tra l1 ed il 6% (p/v). Ancor più preferibilmente, essa è compresa tra il 2 ed il 4% (p/v).

Tipicamente, la soluzione oftalmica della presente invenzione ha una viscosità compresa tra 1 e 9 cP. Preferibilmente essa ha una viscosità compresa tra 2 e 7 cP. Ancor più preferibilmente, ha una viscosità compresa tra 2 e 6 cP.

Tipicamente, la soluzione oftalmica della presente invenzione ha una pressione oncotica inferiore a 5 mmHg. Preferibilmente, essa ha una pressione oncotica inferiore a 3 mmHg.

La soluzione oftalmica della presente invenzione può contenere anche altri ingredienti tradizionali quali: antiossidanti, tamponi, composti per uniformare l’isotonia della soluzione a quella del liquido lacrimale, stabilizzanti, coloranti e simili.

Tipici esempi di antiossidanti sono la cisteina, l’acido ascorbico e la taurina. Quest’ultima è particolarmente preferita grazie, anche, alle sue proprietà antiradicaliche.

La quantità di antiossidante nella soluzione oftalmica della presente invenzione varierà ampiamente a seconda del composto prescelto. Nel caso specifico della taurina, la quantità sarà preferibilmente compresa tra lo 0,1 ed lo 0,6% (p/v) e, ancor più preferibilmente, tra lo 0,2 e lo 0,4% (p/v).

Tipici esempi di tamponi sono i tamponi borato, bicarbonato, acetato e fosfato e la loro quantità sarà prescelta in modo da regolare il pH della soluzione oftalmica della presente invenzione fra 5 e 8. Preferibilmente, il tampone sarà un tampone fosfato ed il pH della soluzione oftalmica dell’invenzione sarà regolato fra 6,5 e 7,5.

Tipici esempi di composti adatti per regolare l’isotonia della soluzione oftalmica della presente invenzione a quella del liquido lacrimale naturale sono la glicerina, il cloruro di sodio ed il mannitolo.

La loro quantità nella soluzione oftalmica della presente invenzione varierà ampiamente a seconda del composto prescelto. Nel caso particolare del mannitolo, la quantità sarà preferibilmente compresa fra lo 0,5 ed il 3% (p/v). Ancor più preferibilmente, essa sarà compresa fra l'1,5% ed il 2% (p/v).

La composizione della presente invenzione può anche contenere uno o più conservanti scelti dal gruppo comprendente benzalconio cloruro, tiomerosal, metilparabeni, etilparabeni, propilparabeni e butilparabeni.

Il polisaccaride del glicogeno utilizzato negli esempi che seguono era stato estratto da Mytilus edulis o Mytilus gallus provincialis mediante il metodo descritto nell'EP-B-0 654 048 e presentava le seguenti caratteristiche:

C : 44,44 %

N : assente <(1)>

zuccheri riducenti <(2) >: assenti

[a]D<20 >: 198 ± 1 ,0 (c = 1 , acqua)

tensione superficiale media <(3) >:

soluzione acquosa al 3% a 25°C : 66, 29 mN/m

soluzione acquosa al 6% a 25°C : 61 , 04 mN/m

soluzione acquosa al 3% a 37°C : 59, 19 mN/m

soluzione acquosa al 6% a 37°C : 58, 20 mN/m

angolo di contatto su vetro <(4) >a temperatura ambiente (la prova di confronto su acqua dava un risultato di 42 gradi):

soluzione acquosa al 3% : 32 gradi

soluzione acquosa al 6% : 18 gradi.

Note:

<(1) >determinato con il metodo Kjeldahl;

<(2) >determinato secondo F.D. Snell e Snell, "Colorimetrie Method of Analysis” N.Y., 1954, Voi. III, pag. 204;

determinata con un tensiometro Lauda;

<(4) >determinato con l’apparecchio di misurazione dell'angolo di contatto del tipo Face Contact Angle Meter Kyowa Kaimenkagaki Co. Ltd. Nordtest. Valgano i seguenti Esempi ad illustrare la presente invenzione, senza tuttavia limitarla.

ESEMPIO 1

Preparazione di una soluzione oftalmica contenente un polisaccaride del alicogeno (Soluzione Al

Componenti Quantità (g)

polisaccaride del glicogeno 3

D-mannitolo 1,8

taurina 0,3

sodiofosfato monobasico H20 0,2

sodiofosfato dibasico 12 H20 1,5

acqua distillata q.b. a 100 ml

La suddetta soluzione oftalmica è stata preparata sciogliendo i suddetti componenti a 18-25°C nella quantità di acqua prescritta. Poi il prodotto è stato filtrato con un filtro da 0,22 μιη per sterilizzare il preparato.

La soluzione così preparata (Soluzione A) è stata suddivisa in dosi da 0,4 mi in fiale mono-uso della capacità di 1 mi. La soluzione così preparata presentava le seguenti caratteristiche:

pH : 7,18

osmolarità <(5) >: 272

densità <(6) >(g/ml) a 25°C : 1 ,024

densità <(6) >(g/ml) a 37°C : 1,016

viscosità <(7) >(cP) : 5

pressione oncotica<(8) >(mmHg) : 1 ,7

sterilità : sterile

tensione superficiale media<(3) >(m/Nm)

a 25°C : 61,80

a 37°C : 61,90

Note:

(5) determinata con l'apparecchio Knauer Osmometer Automatic;

(6) determinata con il densimetro Ken Da-310 M Mettler - Toledo;

(7) determinata con reometro Rm - 180 Rheomat Mettler;

(8) determinata con l'apparecchio Osmomat 050 Colloid Osmometer della ditta Gonotec;

nelle medesime condizioni, la pressione oncotica di una soluzione al 3% (p/p) di destrano è risultata essere di 16,4 mmHg.

ESEMPIO 2

Preparazione della Soluzione B

Operando in modo simile a quello descritto nel precedente Esempio 1, è stata preparata una seconda soluzione comprendente:

Componenti Quantità (g)

polisaccaride del glicogeno 3

mannitolo 1,8

cloruro sodico 0,070

tampone fosfato pH 7, 1-7,4

acqua distillata q.b. a 100 ml

La soluzione così preparata presentava le seguenti caratteristiche: sterilità : sterile

pressione oncotica<(8) >(mmHg) : 1 ,7

tensione superficiale media <(3) >m/Nm

a 25°C : 61,43

a 37°C : 60,02

Note:

<{3) >determinata come precedente nota <(3)>

<(8) >determinata come precedente nota <(8)>

ESEMPIO 3

Preparazione di una soluzione oftalmica contenente un polisaccaride del glicogeno (Soluzione C)

Operando in modo simile a quello descritto nel precedente Esempio 1, è stata preparata una terza soluzione comprendente:

Componenti Quantità (g)

polisaccaride del glicogeno 3

D-mannitolo 1,8

taurina 0,3

sodiofosfato monobasico H20 0,2

sodiofosfato dibasico 12 H20 1,5

acqua distillata q.b. a 50 ml

La soluzione così preparata (Soluzione C) presentava le seguenti caratteristiche:

pH : 7,30

densità <(6) >(g/cm<3>) a 20°C : 1 ,02252

sterilità : sterile

tensione superficiale media <(3) >(m/Nm)

a 25°C : 72,81 ± 1,86

a 37°C : 69,97 ± 0,39

angolo di contatto a 25°C <(4) >:

Note:

determinata con il metodo di Ferguson e Kenney (1932) [Tiffany JM., Winter N., Bliss G., "Curr. Eye Res.”, 8, 507-515, 1989];

<(4) >determinata con la procedura di Tiffany (1990) [Tiffany JM., “Acta Ophtamlmor, 68, 182-187, 1990];

<(6) >determinata con il densimetro Ken Da-310 M Mettler - Toledo.

ESEMPIO 4

Operando in modo simile a quello descritto nel precedente Esempio 1, è stata preparata una quarta soluzione comprendente:

Componenti Quantità (a)

polisaccaride del glicogeno 1

D-mannitolo 1 ,8

taurina 0,3

sodiofosfato monobasico H20 0,2

sodiofosfato dibasico 12 H20 1,5

acqua distillata q.b. a 50 ml

La soluzione così preparata (Soluzione E) presentava le seguenti caratteristiche:

pH : 7,32

densità <(6) >(g/cm<3>) a 20°C : 1 ,01602

sterilità : sterile

tensione superficiale media <(3) >(m/Nm)

a 25°C : 72,94 ± 0,61

a 37°C : 70,08 ± 0,22

angolo di contatto a 25°C <(4) >:

Note:

<(3) >determinata con il metodo di Ferguson e Kenney (1932) [Tiffany JM., Winter N., Bliss G„ “Curr. Eye Res.”, 8, 507-515, 1989];

<(4) >determinata con la procedura di Tiffany (1990) [Tiffany JM., "Acta Ophtamlmol”, 68, 182-187, 1990];

<(6 >determinata con il densimetro Ken Da-310 M Mettler - Toledo.

ESEMPIO 5

Preparazione della Soluzione F

Operando in modo simile a quello descritto nel precedente Esempio 1 , è stata preparata una quinta soluzione comprendente:

Componenti Quantità (g)

polisaccaride del glicogeno 6

D-mannitolo 1,8

taurina 0,3

sodiofosfato monobasico H20 0,2

sodiofosfato dibasico 12 H20 1,5

acqua distillata q.b. a 50 ml

La soluzione così preparata (Soluzione F) presentava le seguenti caratteristiche:

pH : 7,38

densità <(6) >(g/cm<3>) a 20°C : 1 ,03173

sterilità : sterile

tensione superficiale media <(3) >(m/Nm)

a 25°C : 73,76 0,91

a 37°C : 73,66 ± 0,74

angolo di contatto a 25°C <(4) >:

Note:

<(3) >determinata con il metodo di Ferguson e Kenney (1932) [Tiffany JM., Winter N„ Bliss G, “Curr. Eye Res.”, 8, 507-515, 1989];

<(4) >determinata con la procedura di Tiffany (1990) [Tiffany JM., “Acta Ophtamlmol, 68, 182-187, 1990];

<(6) >determinata con il densimetro Ken Da-310 M Mettler - Toledo.

ESEMPIO 6

Preparazione della Soluzione G

Operando in modo simile a quello descritto nel precedente Esempio 1, è stata preparata una sesta soluzione comprendente:

Componenti Quantità (g)

polisaccaride del glicogeno 9

D-mannitolo 1,8

taurina 0,3

sodiofosfato monobasico H20 0,2

sodiofosfato dibasico 12 H20 1 ,5

acqua distillata q.b. a 50 ml

La soluzione così preparata (Soluzione G) presentava le seguenti caratteristiche:

pH : 7,27

densità <(6) >(g/cm<3>) a 20°C : 1 ,04122

sterilità : sterile

tensione superficiale media <(3) >(m/Nm)

a 25°C : 74,37 ± 0,26

a 37°C : 72,63 ± 0,95

angolo di contatto a 25°C <(4) >:

Note:

<3) >determinata con il metodo di Ferguson e Kenney (1932) [Tiffany JM., Winter N., Bliss G., "Curr. Eye Res.", 8, 507-515, 1989];

<(4) >determinata con la procedura di Tiffany (1990) [Tiffany JM., “Acta Ophtamlmol”, 68, 182-187, 1990];

<(6) >determinata con il densimetro Ken Da-310 M Mettler - Toledo.

SAGGIO 1

E’ stata condotta una sperimentazione doppio cieco con la Soluzione A utilizzando, come farmaco di confronto, la soluzione oftalmica Dacriosol™ della ditta Alcon (Soluzione D) contenete, come principi attivi, il destrano (0,1%) e lidrossipropilmetilcellulosa (0,3%).

La sperimentazione è stata condotta su 11 soggetti sani di cui 2 erano affetti da lieve arrossamento su ambedue gli occhi a causa dell'uso frequente del computer, mentre 1 aveva un arrossamento, sempre su entrambi gli occhi, a causa di un’incipiente manifestazione rinitica di natura allergica.

Ad ogni soggetto è stata instillata, nell'occhio sinistro, una goccia (pari a circa 0,05 ml) di Soluzione A e, nell’occhio destro, una goccia della Soluzione D.

Dopo 10-15 minuti dall’applicazione, il soggetto era tenuto a descrivere le sue sensazioni su una scheda, apponendo un croce su una linea continua di 90 mm che andava da un inizio (0 - totale assenza di sensazione) ad un termine (massima o marcata sensazione). La distanza di tale croce dall'inizio, espressa in millimetri, costituiva il punteggio di tale sensazione. Sono stati presi in considerazione i seguenti parametri:

a) sensazione di benessere a livello oculare;

b) sensazione di freschezza a livello oculare;

c) sensazione di bagnato;

d) viscosità;

e) bruciore;

f) dolore;

g) lacrimazione;

h) sensazione di corpo estraneo;

i) visione offuscata; e

j) arrossamento della congiuntiva.

Dalle Tabelle I e II si può notare che entrambe le soluzioni sono risultate ben tollerate e dopo una fase iniziale in cui nessun soggetto ha avvertito differenze di sensazioni, dopo circa 5-10 minuti, la Soluzione A ha mostrato di indurre una maggiore sensazione di benessere, di freschezza e di bagnabilità e una minore sensazione di viscosità e di lacrimazione con conseguente minore sensazione di corpo estraneo e di offuscamento. Questa valutazione soggettiva trova conferma nelle misure di viscosità dei due preparati (2,02 cP per la soluzione A e 7,6 cP per la soluzione D). I tre soggetti affetti da arrossamento oculare hanno manifestato una riduzione di tale arrossamento più marcata nel caso della Soluzione A.

La suddetta sperimentazione è stata estesa ad altri 23 soggetti. Anche in questo caso sono stati presi in considerazione i seguenti parametri:

a) sensazione di benessere a livello oculare;

b) sensazione di freschezza a livello oculare;

c) sensazione di bagnato;

d) viscosità;

e) bruciore;

f) dolore;

g) lacrimazione;

h) sensazione di corpo estraneo;

i) visione offuscata; e

j) arrossamento della congiuntiva.

Questa sperimentazione ha dato risultati analoghi alle Tabelle I e II.

TABELLA I

Effetti della Soluzione A dopo singola applicazione

, , , , , , , <* >Lieve riduzione dell’arrossamento preesistente; ;Marcata riduzione dell'arossamento preesistente. ;TABELLA II ;Effetti della Soluzione D dopo singola applicazione ; ; , <* >lieve riduzione dell'arrossamento preesistente.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Una soluzione oftalmica caratterizzata dal fatto di essere costituita da una soluzione acquosa sterile di un polisaccaride del glicogeno.
2. Una soluzione oftalmica secondo la rivendicazione 1 , caratterizzata dal fatto che la quantità del polisaccaride del glicogeno è compresa tra lo 0,1 ed il 12% (p/v).
3. Una soluzione oftalmica secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che la quantità del polisaccaride del glicogeno è compresa tra l1 ed il 6% (p/v).
4. Una soluzione oftalmica secondo la rivendicazione 3, caratterizzata dal fatto che la quantità del polisaccaride del glicogeno è compresa tra il 2 ed il 4% (p/v).
5 Una soluzione oftalmica secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzata dal fatto di contenere anche un antiossidante.
6. Una soluzione oftalmica secondo la rivendicazione 5, caratterizzata dal fatto che l’antiossidante è la taurina.
7. Una soluzione oftalmica secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzata dal fatto di contenere anche un agente capace di regolare l’isotonia.
8. Una soluzione oftalmica secondo la rivendicazione 7, caratterizzata dal fatto che l’agente capace di regolare l'isotonia è il mannitolo.
9. Una soluzione oftalmica secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzata dal fatto di essere tamponata ad un pH compreso fra 5 ed 8.
10. Una soluzione oftalmica secondo la rivendicazione 9, caratterizzata dal fatto di essere tamponata ad un pH compreso fra 6,5 e 7,5.
11. Una soluzione oftalmica secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzata dal fatto di avere una viscosità compresa tra 1 e 9 cP.
12. Una soluzione oftalmica secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzata dal fatto di avere una pressione oncotica inferiore a 5 mm Hg.
13. Una soluzione oftalmica secondo la rivendicazione 12, caratterizzata dal fatto di avere una pressione oncotica inferiore a 3 mmHg.
14. Una soluzione oftalmica secondo una qualsiasi delle precedenti rivendicazioni, caratterizzata dal fatto di comprendere anche un conservante scelto dal gruppo comprendente benzalconio cloruro, tiomerosal, metilparabeni, etilparabeni, propilparabeni e butilparabeni.