CN111886001A - 滴眼型洗眼药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及滴眼型洗眼药用组合物，其特征在于，为具有12mPa·s以下的粘度的滴眼型洗眼药用组合物，其以每眼1次滴入4滴以上的方式使用。

Description

滴眼型洗眼药用组合物
技术领域
本发明涉及滴眼型洗眼药用组合物，其特征在于，为具有12mPa·s以下的粘度的滴眼型洗眼药用组合物，其以每眼1次滴入4滴以上的方式使用。
背景技术
随着花粉症患者的增多、隐形眼镜的普及，眼中产生的问题增加。另外，为了对其进行预防、治疗，开发并使用了各种滴眼药。作为事先预防这样的在眼中产生的问题的方法，将进入眼的花粉、灰尘、蛋白质等污垢有效地除去的洗眼药的使用也在增加。作为这样的洗眼药，通常为下述类型的洗眼药：将洗眼药放入洗眼杯后，将使用者的眼周边部按压至该杯开口端缘部，使脸与杯一同朝上，由此使杯内的洗眼药与使用者的眼表面接触，眨眼数次进行洗眼(以下，也将这样类型的洗眼药称为“杯式洗眼药”)。
就该杯式洗眼药而言，在1次洗眼中需要约5mL的洗眼药，多次的使用量时会成为大量，因此携带性不佳。另外，由于1次洗眼时使用了约5mL的大量洗眼药，因此，也存在过量地冲掉眼表面的泪液而引起眼睛干燥感等问题。此外，使用杯式洗眼方法时，还存在下述问题：由于洗眼药与眼周边部的皮肤等接触，因此眼周边部的皮肤保湿成分被冲掉，皮肤变得干燥(专利文献1)，附着于眼周边部的皮肤上的污垢(汗、花粉、灰尘等)进入应当洗眼的眼中，引起眼睛问题。
然而，几乎未进行与下述的洗眼方法相关的研究，所述洗眼方法具有与杯式洗眼药相近、同等或更好的除去污垢(花粉、灰尘、蛋白质等)的效果，且可解决杯式洗眼药所具有的上述问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2002-003404号公报
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于发现适于新型洗眼方法、即基于滴眼的洗眼(以下，也称为“滴眼型洗眼”)的组合物及其用法用量。
用于解决课题的手段
本申请的发明人深入研究了在进行滴眼型洗眼的情况下,以何种用法用量使用何种组合物时可获得与杯式洗眼药相近、同等或更好的洗眼效果。结果，本申请的发明人发现了在进行滴眼型洗眼的情况下,组合物的粘度及每眼1次滴入的次数(滴数)(或者,每眼1次滴入的总滴眼液量)与洗眼效果之间存在显著的相关关系。更具体而言，发现通过将具有12mPa·s以下的粘度的组合物每眼1次滴入4滴以上(优选4滴以上且6滴以下)，可获得与杯式洗眼药相近、同等或更好的洗眼效果。另外发现，由于通过滴眼来进行洗眼，因此洗眼药与眼周边部的皮肤、睫毛等的接触成为最小限度，还能够预防及/或避免因与眼周边部的皮肤、睫毛等接触而被污染的洗眼药进入眼中所产生的眼睛问题，从而完成了本发明。此外，本申请的发明人还发现，在上述组合物中进一步配合硼酸或其盐及/或乙二胺四乙酸或其盐而得到的组合物具有抑制花粉破裂的效果。
即，本发明如下所述。
[1]滴眼型洗眼药用组合物，其特征在于，为具有12mPa·s以下的粘度的滴眼型洗眼药用组合物，其以每眼1次滴入4滴以上的方式使用。
[2]如[1]所述的滴眼型洗眼药用组合物，其特征在于，以每眼1次滴入6滴以下的方式使用。
[3]滴眼型洗眼药用组合物，其特征在于，为具有12mPa·s以下的粘度的滴眼型洗眼药用组合物，其以每眼1次、按总滴眼液量计滴入120μL以上的方式使用。
[4]如[3]所述的滴眼型洗眼药用组合物，其特征在于，以每眼1次、按总滴眼液量计滴入300μL以下的方式使用。
[5]如[1]～[4]中任一项所述的滴眼型洗眼药用组合物，其还含有选自由消炎·收敛成分、抗组胺成分、无机盐类、烷基聚氨基乙基甘氨酸及硼酸或其盐组成的组中的至少一者。
[6]如[1]～[4]中任一项所述的滴眼型洗眼药用组合物，其还含有硼酸。
[7]如[1]～[6]中任一项所述的滴眼型洗眼药用组合物，其还含有增稠剂。
[8]如[1]～[7]中任一项所述的滴眼型洗眼药用组合物，其还含有等渗剂、稳定剂、pH调节剂及溶解剂。
[9]如[1]～[8]中任一项所述的滴眼型洗眼药用组合物，其pH为6.5以上且7.0以下。
[10]如[1]～[9]中任一项所述的滴眼型洗眼药用组合物，其特征在于，用于冲洗眼表面的污垢、异物。
[11]如[10]所述的滴眼型洗眼药用组合物，其中，污垢、异物为花粉、眼分泌物或PM2.5。
[12]如[1]～[11]中任一项所述的滴眼型洗眼药用组合物，其被收纳于由选自聚丙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、环烯烃聚合物及环烯烃共聚物中的至少一者形成的滴眼容器中。
[13]如[12]所述的滴眼型洗眼药用组合物，其中，滴眼容器为能够喷射液体的滴眼容器。
此外，本发明还涉及以下的方案。
[14]滴眼型洗眼方法，其包括下述步骤：将具有12mPa·s以下的粘度的组合物每眼1次滴入4滴以上。
[15]如[14]所述的方法，其中，每眼1次滴入6滴以下。
[16]滴眼型洗眼方法，其包括下述步骤：将具有12mPa·s以下的粘度的组合物每眼1次、按总滴眼液量计滴入120μL以上。
[17]如[16]所述的方法，其中，每眼1次、按总滴眼液量计滴入300μL以下。
[18]如[14]～[17]中任一项所述的方法，其中，组合物还含有选自由消炎·收敛成分、抗组胺成分、无机盐类、烷基聚氨基乙基甘氨酸及硼酸或其盐组成的组中的至少一者。
[19]如[14]～[17]中任一项所述的方法，其中，组合物还含有硼酸。
[20]如[14]～[19]中任一项所述的方法，其中，组合物还含有增稠剂。
[21]如[14]～[20]中任一项所述的方法，其中，组合物还含有等渗剂、稳定剂、pH调节剂及溶解剂。
[22]如[14]～[21]中任一项所述的方法，其中，组合物的pH为6.5以上且7.0以下。
[23]如[14]～[22]中任一项所述的方法，其用于冲洗眼表面的污垢、异物。
[24]如[23]所述的方法，其中，污垢、异物为花粉、眼分泌物或PM2.5。
[25]如[14]～[24]中任一项所述的方法，其中，组合物被收纳于由选自聚丙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、环烯烃聚合物及环烯烃共聚物中的至少一者形成的滴眼容器中。
[26]如[25]所述的方法，其中，滴眼容器为能够喷射液体的滴眼容器。
此外，本发明还涉及以下的方案。
[27]用于滴眼型洗眼的组合物，其特征在于，具有12mPa·s以下的粘度，且以每眼1次滴入4滴以上的方式使用。
[28]如[27]所述的用于滴眼型洗眼的组合物，其特征在于，以每眼1次滴入6滴以下的方式使用。
[29]用于滴眼型洗眼的组合物，其特征在于，具有12mPa·s以下的粘度，且以每眼1次、按总滴眼液量计滴入120μL以上的方式使用。
[30]如[29]所述的用于滴眼型洗眼的组合物，其特征在于，以每眼1次、按总滴眼液量计滴入300μL以下的方式使用。
[31]如[27]～[30]中任一项所述的用于滴眼型洗眼的组合物，其还含有选自由消炎·收敛成分、抗组胺成分、无机盐类、烷基聚氨基乙基甘氨酸及硼酸或其盐组成的组中的至少一者。
[32]如[27]～[30]中任一项所述的用于滴眼型洗眼的组合物，其还含有硼酸。
[33]如[27]～[32]中任一项所述的用于滴眼型洗眼的组合物，其还含有增稠剂。
[34]如[27]～[33]中任一项所述的用于滴眼型洗眼的组合物，其还含有等渗剂、稳定剂、pH调节剂及溶解剂。
[35]如[27]～[34]中任一项所述的用于滴眼型洗眼的组合物，其pH为6.5以上且7.0以下。
[36]如[27]～[35]中任一项所述的用于滴眼型洗眼的组合物，其特征在于，用于冲洗眼表面的污垢、异物。
[37]如[36]所述的用于滴眼型洗眼的组合物，其中，污垢、异物为花粉、眼分泌物或PM2.5。
[38]如[27]～[37]中任一项所述的用于滴眼型洗眼的组合物，其被收纳于由选自聚丙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、环烯烃聚合物及环烯烃共聚物中的至少一者形成的滴眼容器中。
[39]如[38]所述的用于滴眼型洗眼的组合物，其中，滴眼容器为能够喷射液体的滴眼容器。
此外,本发明还涉及以下的方案。
[40]具有12mPa·s以下的粘度的组合物用于制造滴眼型洗眼药的用途，其特征在于，该滴眼型洗眼药以每眼1次滴入4滴以上的方式使用。
[41]如[40]所述的用途，其特征在于，滴眼型洗眼药以每眼1次滴入6滴以下的方式使用。
[42]具有12mPa·s以下的粘度的组合物用于制造滴眼型洗眼药的用途，其特征在于，该滴眼型洗眼药以每眼1次、按总滴眼液量计滴入120μL以上的方式使用。
[43]如[42]所述的用途，其特征在于，滴眼型洗眼药以每眼1次、按总滴眼液量计滴入300μL以下的方式使用。
[44]如[40]～[43]中任一项所述的用途，其中，组合物还含有选自消炎·收敛成分、抗组胺成分、无机盐类、烷基聚氨基乙基甘氨酸及硼酸或其盐组成的组中的至少一者。
[45]如[40]～[43]中任一项所述的用途，其中，组合物还含有硼酸。
[46]如[40]～[45]中任一项所述的用途，其中，组合物还含有增稠剂。
[47]如[40]～[46]中任一项所述的用途，其中，组合物还含有等渗剂、稳定剂、pH调节剂及溶解剂。
[48]如[40]～[47]中任一项所述的用途，其中，组合物的pH为6.5以上且7.0以下。
[49]如[40]～[48]中任一项所述的用途，其特征在于，滴眼型洗眼药用于冲洗眼表面的污垢、异物。
[50]如[49]所述的用途，其中，污垢、异物为花粉、眼分泌物或PM2.5。
[51]如[40]～[50]中任一项所述的用途，其中，组合物被收纳于由选自聚丙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、环烯烃聚合物及环烯烃共聚物中的至少一者形成的滴眼容器中。
[52]如[51]所述的用途，其中，滴眼容器为能够喷射液体的滴眼容器。
此外，本发明还涉及以下的方案。
[53]滴眼型洗眼剂，其特征在于，为具有12mPa·s以下的粘度的滴眼型洗眼剂，其以每眼1次滴入4滴以上的方式使用。
[54]如[53]所述的滴眼型洗眼剂，其特征在于，以每眼1次滴入6滴以下的方式使用。
[55]滴眼型洗眼剂，其特征在于，为具有12mPa·s以下的粘度的滴眼型洗眼剂，其以每眼1次、按总滴眼液量计滴入120μL以上的方式使用。
[56]如[55]所述的滴眼型洗眼剂，其特征在于，以每眼1次、按总滴眼液量计滴入300μL以下的方式使用。
[57]如[53]～[56]中任一项所述的滴眼型洗眼剂，其还含有选自由消炎·收敛成分、抗组胺成分、无机盐类、烷基聚氨基乙基甘氨酸及硼酸或其盐组成的组中的至少一者。
[58]如[53]～[56]中任一项所述的滴眼型洗眼剂，其还含有硼酸。
[59]如[53]～[58]中任一项所述的滴眼型洗眼剂，其还含有增稠剂。
[60]如[53]～[59]中任一项所述的滴眼型洗眼剂，其还含有等渗剂、稳定剂、pH调节剂及溶解剂。
[61]如[53]～[60]中任一项所述的滴眼型洗眼剂，其pH为6.5以上且7.0以下。
[62]如[53]～[61]中任一项所述的滴眼型洗眼剂，其特征在于，用于冲洗眼表面的污垢、异物。
[63]如[62]所述的滴眼型洗眼剂，其中，污垢、异物为花粉、眼分泌物或PM2.5。
[64]如[53]～[63]中任一项所述的滴眼型洗眼剂，其被收纳于由选自聚丙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、环烯烃聚合物及环烯烃共聚物中的至少一者形成的滴眼容器中。
[65]如[64]所述的滴眼型洗眼剂，其中，滴眼容器为能够喷射液体的滴眼容器。
需要说明的是，可以任意地选择上述[1]～[65]进行组合或者应用。
发明的效果
通过将具有12mPa·s以下的粘度的滴眼型洗眼药用组合物每眼1次滴入4滴以上(优选4滴以上且6滴以下)，从而可获得与杯式洗眼药相近、同等或更好的洗眼效果。另外，该滴眼型洗眼药用组合物与杯式洗眼药相比，洗眼药与眼周边部的皮肤、睫毛等的接触成为最小限度，能够使附着于眼周边部位的污垢(汗、花粉、灰尘等)混入眼中的风险大幅降低，因此，可期待下述效果：预防及/或避免因与眼周边部的皮肤、睫毛等接触后的被污染的洗眼药进入眼中而产生的眼睛问题。此外，在向该滴眼型洗眼药用组合物中进一步配合硼酸或其盐及/或乙二胺四乙酸或其盐的情况下，该组合物具有抑制花粉破裂的效果。因此，此时还可期待能够在花粉于眼中破裂、处于花粉内部的过敏原被释放之前将花粉冲洗掉。
附图说明
[图1]图1为示出洗眼用滴眼液的粘度与其清洗效果的关系的坐标图。
[图2]图2为示出洗眼用滴眼液每眼1次的滴眼滴数与其清洗效果的关系的坐标图。
[图3A]图3A为示出各种成分的花粉破裂抑制效果的坐标图。
[图3B]图3B为示出含有各种成分的水溶液的花粉破裂抑制效果的坐标图。
[图4]图4为示出对在滴眼型洗眼的情况和杯式洗眼的情况下进行洗眼后的眼内污染进行比较的结果的坐标图。
具体实施方式
以下，详细地对本发明进行说明。需要说明的是，本发明中，“％(w/v)”是指本发明的组合物100mL中包含的对象成分的质量(g)(以下，只要没有特别说明，为同样的含义)。
本发明的组合物的粘度为低粘度，具体而言为12mPa·s以下，只要是作为滴眼药所允许的粘度，则没有特别限定。更具体而言，粘度的上限优选为10mPa·s以下，更优选为5mPa·s以下，进一步优选为3mPa·s以下，特别优选为1mPa·s以下。另外，粘度的下限只要超过0mPa·s，则没有特别限定，优选为0.01mPa·s以上，更优选为0.1mPa·s以上，特别优选为0.3mPa·s以上。另外，上述粘度的上限和下限可以各自适当组合而组成范围。例如，优选超过0mPa·s且为10mPa·s以下，更优选为0.01mPa·s以上且5mPa·s以下，进一步优选为0.1mPa·s以上且3mPa·s以下，特别优选为0.3mPa·s以上且1mPa·s以下。需要说明的是，本说明书中，低粘度是指例如20mPa·s以下的粘度。
另外，本发明的组合物的粘度例如可利用日本药典第十七次修订版中记载的粘度测定方法来测定。作为具体的测定方法，可举出毛细管粘度计法、旋转粘度计法等，优选旋转粘度计法。更具体而言，可以使用锥板型粘度计，测定剪切速度100s-1、测定温度25.0℃时的各制剂的粘度。此外，本发明的组合物的粘度的测定时期没有限制，优选地，在刚制备本发明的组合物后、即将使用本发明的组合物之前、或者本发明的组合物的使用期限(有效期)内进行测定即可，更优选地，在刚制备本发明的组合物后、或者即将使用本发明的组合物之前进行测定即可。
就本发明的组合物的使用次数而言，只要为足以获得所期望效果的滴眼(洗眼)次数即可，没有特别限定。例如，优选为1～6次/天，更优选为3～6次/天，本发明由于携带性优异，因此也能够在感觉到眼中进入异物时立刻使用。
本发明的组合物优选每眼1次滴入3滴以上作为下限，更优选滴入4滴以上。另外，其上限没有特别限定，从患者的便利性、洗眼效果、由洗眼药量增加引起的问题等观点考虑，优选每眼1次滴入8滴以下，更优选滴入6滴以下。此外，可以将上述的上限和下限适当组合而组成范围。例如，优选每眼1次滴入3滴以上且8滴以下，更优选滴入4滴以上且8滴以下，特别优选滴入4滴以上且6滴以下。
另外，考虑到通常滴眼的1滴的量为30～50μL，作为每眼1次滴入的总滴眼液量的下限，优选为90μL以上，更优选为120μL以上。另外，其上限没有特别限定，从患者的便利性、洗眼效果、由洗眼药量增加引起的问题等观点考虑，优选每眼1次为400μL以下，更优选为300μL以下。此外，可以将上述的上限和下限适当组合而组成范围。具体而言，例如，作为每眼1次的总滴眼液量的范围，优选90μL以上且400μL以下，更优选120μL以上且300μL以下。
本发明的组合物的使用中，“每眼1次滴入n滴以上”是指：对于每1只眼，在1次的使用中连续滴入n滴以上。关于滴入本发明的组合物后的眨眼，没有特别限定，具体而言，可以每滴入一滴时眨眼，也可以滴入了多滴后眨眼，也可以不眨眼。需要说明的是，从洗眼效果的观点考虑，优选每滴入1或2滴时眨眼，进一步优选每滴入1滴时眨眼。另外，眨眼的次数没有特别限定，优选每滴入1滴或滴入多滴后眨眼1～3次，更优选为1～2次。
只要不妨碍本发明的效果，本发明的组合物可以含有适当量的以下成分，只要是药学上允许的物质，则可以没有特别限制地含有。另外，优选含有以下的成分作为药理活性成分(生理活性成分或有效成分)。具体而言，可举出ε-氨基己酸、尿囊素、黄连素类(氯化黄连素、硫酸黄连素)、薁磺酸钠、甘草酸二钾、锌类(硫酸锌、乳酸锌)、氯化溶菌酶等消炎·收敛成分、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏等抗组胺剂、黄素腺嘌呤二核苷酸钠、氰基钴胺、视黄醇类(视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯)、盐酸吡哆醇、泛酸类(泛醇、泛酸钙、泛酸钠)、生育酚乙酸酯等维生素类、天冬氨酸盐类(L-天冬氨酸钾、L-天冬氨酸镁、L-天冬氨酸镁·钾(等量混合物))、氨基乙磺酸(牛磺酸)、硫酸软骨素钠等氨基酸类、氯化钾、氯化钙、氯化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、干燥碳酸钠、硫酸镁、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等无机盐类、烷基聚氨基乙基甘氨酸、硼酸、硼砂等硼酸或其盐等，含有硼酸、硼砂等硼酸或其盐的情况是更优选的。
上述成分可以单独使用仅一种，另外，也可以任意地组合两种以上而使用，这些成分作为药理活性成分被含有的情况下，其含量可以根据药理活性成分的种类、其他配合成分的种类及含量、该组合物的用途、制剂形态、使用方法等，基于“医药品制造销售指南附册需要指导·一般用医药品制造销售批准基准·申请实务的引导2017”中记载的(2)眼科用药制造销售批准基准来进行适当设定。
例如，按照上述一般用医药品制造销售批准基准，本发明的组合物可以以表1所示的最大浓度(％(w/v))含有上述药理活性成分。
[表1]
Figure BDA0002675094410000121
*“-”表示数值没有特别限制，可以以任意的浓度配合。
本发明的组合物例如含有表1所示的A组的药理活性成分的情况下，优选含有至多3种、进而含有至多一种B组的药理活性成分、分别含有至多3种C组和D组的药理活性成分。另外，在含有B组的药理活性成分的情况下，优选仅含有一种、进而含有至多3种A组的药理活性成分、分别含有至多3种C组和D组的药理活性成分。另外，在含有E或F组的药理活性成分的情况下，优选仅含有一种。需要说明的是，各组内存在亚组的情况下，优选自同一亚组仅含有一种。
本发明的组合物中含有硼酸、硼砂等硼酸或其盐作为药理活性成分(生理活性成分或有效成分)的情况下，其含量(浓度)没有特别限制，只要药学上允许即可。例如，优选为0.01～5％(w/v)，更优选为0.1～3％(w/v)，特别优选为0.5～1.2％(w/v)。
只要不妨碍本发明的效果，本发明的组合物也可以除了含有前述成分以外，还含有适当量的下述药学上允许的药理活性成分(生理活性成分或有效成分)。具体而言，可举出肾上腺素、盐酸肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸四氢唑啉、盐酸萘甲唑啉、硝酸萘甲唑啉、盐酸去氧肾上腺素、dl-盐酸甲基麻黄碱等去充血成分(血管收缩成分)、甲基硫酸新斯的明、托品酰胺、土木香素、硫酸阿托品等眼肌调节成分(焦距调节成分)、硫酸锌水合物、普拉洛芬、水杨酸、氨甲环酸、甘草等消炎·收敛成分、色甘酸或其盐(色甘酸钠)、氨来占诺、异丁司特、甲磺司特、吡嘧司特或其盐(吡嘧司特钾、吡嘧司特钠)、曲尼斯特、奥洛他定或其盐(盐酸奥洛他定)、立复汀或其盐(盐酸立复汀)、阿扎司特、酮替芬或其盐(富马酸酮替芬)、依匹斯汀或其盐(盐酸依匹斯汀)等抗组胺剂或抗过敏剂、维生素B12(羟钴胺、甲钴胺及腺苷钴胺)、维生素B6(吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺)、维生素E(d-α-生育酚乙酸酯)、维生素B1(硫胺素、硫胺素盐酸盐)、烟酸(烟酸及烟酰胺)、生物素、叶酸等维生素类、天冬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、γ-氨基丁酸、谷氨酸、精氨酸、赖氨酸等氨基酸类、磺胺甲噁唑、磺胺甲噁唑钠、磺胺异噁唑、磺胺异噁唑钠等磺胺剂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、葡萄糖等粘稠化成分、利凡诺、十六烷基吡啶鎓、苯扎氯铵、苄索氯铵、双氯苯双胍己烷、聚六亚甲基双胍、盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸等杀菌剂、透明质酸钠等角膜保护、角膜障碍治疗成分等。需要说明的是，本发明的组合物可不含0.075％(w/v)的浓度的透明质酸钠作为药理活性成分，可以实质上不含或完全不含透明质酸钠。另外，可以实质上不含或完全不含聚六亚甲基双胍。
本发明的组合物中可使用的药理活性成分(生理活性成分或有效成分)可以单独使用仅一种，另外，也可以任意地组合两种以上而使用。此外，药理活性成分的含量可以根据药理活性成分的种类、其他配合成分的种类及含量、该组合物的用途、制剂形态、使用方法等来适当设定。
本发明的组合物中，可以进一步配合增稠剂、等渗剂、稳定剂、pH调节剂及/或溶解剂。
就本发明的组合物中可使用的增稠剂而言，只要药学上允许即可，没有特别限定。例如，可举出聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90等聚乙烯吡咯烷酮类、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素2208、羟丙基甲基纤维素2906、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、硝基纤维素或者它们的盐等纤维素衍生物、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等聚乙二醇、右旋糖酐40、右旋糖酐70等右旋糖酐类、透明质酸钠(纯化透明质酸钠等)、交联透明质酸等透明质酸衍生物、海藻酸、海藻酸钠等海藻酸衍生物、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、硫酸软骨素钠、阿拉伯胶、结冷胶、黄芪胶等，优选聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90等聚乙烯吡咯烷酮类、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素2208、羟丙基甲基纤维素2906、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、硝基纤维素或者它们的盐等纤维素衍生物、交联透明质酸等透明质酸衍生物、海藻酸、海藻酸钠等海藻酸衍生物，更优选聚乙烯吡咯烷酮K30。需要说明的是，本发明的组合物可以实质上不含或完全不含透明质酸钠(纯化透明质酸钠等)。
本发明的组合物中可使用的增稠剂可以单独使用仅一种，另外，也可以任意地组合两种以上而使用。此外，增稠剂的含量可以根据增稠剂的种类、其他配合成分的种类及含量、该组合物的用途、制剂形态、使用方法等来适当设定。
本发明的组合物中使用增稠剂的情况下，增稠剂的总含量(浓度)例如优选为0～1.0％(w/v)，更优选为0.01～0.5％(w/v)，特别优选为0.1～0.3％(w/v)。
就本发明的组合物中可使用的等渗剂而言，只要药学上允许即可，没有特别限定。例如，可举出氯化钾、乙酸钾等钾盐、氯化钙等钙盐、氯化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、干燥碳酸钠、乙酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等钠盐、硫酸镁、氯化镁等镁盐等无机盐、甘油、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、氨基丁三醇等多元醇等，优选氯化钾、氯化钙、氯化钙、氯化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、干燥碳酸钠或硫酸镁，更优选氯化钾、氯化钠。
本发明的组合物中可使用的等渗剂可以单独使用仅一种，另外，也可以任意地组合两种以上而使用。此外，等渗剂的含量可以根据等渗剂的种类、其他配合成分的种类及含量、该组合物的用途、制剂形态、使用方法等来适当设定。
本发明的组合物中使用等渗剂的情况下，等渗剂的总含量(浓度)例如优选为0.05～5％(w/v)，更优选为0.1～1.8％(w/v)，特别优选为0.3～0.9％(w/v)。
就本发明的组合物中可使用的稳定剂而言，只要药学上允许即可，没有特别限定。例如，可举出氨基丁三醇、甲醛次硫酸氢钠(吊白块)、生育酚、焦亚硫酸钠、单乙醇胺、单硬脂酸铝、单硬脂酸甘油酯、二丁基羟基甲苯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钠水合物、聚氧乙烯聚氧丙二醇等，优选二丁基羟基甲苯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠或乙二胺四乙酸钠水合物，更优选乙二胺四乙酸钠水合物。
本发明的组合物中可使用的稳定剂可以单独使用仅一种，另外，也可以任意地组合两种以上而使用。此外，稳定剂的含量可以根据稳定剂的种类、其他配合成分的种类及含量、该组合物的用途、制剂形态、使用方法等来适当设定。
本发明的组合物中使用稳定剂的情况下，稳定剂的总含量(浓度)例如优选为0.0001～1％(w/v)，更优选为0.001～0.5％(w/v)，特别优选为0.005～0.1％(w/v)。
就本发明的组合物中可使用的pH调节剂而言，只要药学上允许即可，没有特别限定。例如，可举出稀盐酸、乙酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠等，优选稀盐酸、氢氧化钠。
本发明的组合物中可使用的pH调节剂可以单独使用仅一种，另外，也可以任意地组合两种以上而使用。此外，pH调节剂的含量可以根据pH调节剂的种类、其他配合成分的种类及含量、该组合物的用途、制剂形态、使用方法等来适当设定。
本发明的组合物中使用pH调节剂的情况下，pH调节剂的总含量(浓度)例如优选为0～5％(w/v)，更优选为0.005～1％(w/v)，特别优选为0.01～0.5％(w/v)。
就本发明的组合物的pH而言，只要药学上允许即可，没有特别限定，其上限优选为7.5以下，更优选为7.2以下，特别优选为7.0以下。另外，其下限优选为5.0以上，更优选为6.0以上，特别优选为6.5以上。另外，上述pH的上限和下限可以各自适当组合而组成范围。具体而言，例如，优选为5.0以上且7.5以下，更优选为6.0以上且7.2以下，特别优选为6.5以上且7.0以下。
需要说明的是，pH例如可按照日本药典第十七次修订版中记载的pH测定方法来测定。
就本发明的组合物中可使用的溶解剂(溶剂及/或分散介质)而言，只要药学上允许即可，没有特别限定。例如，可举出水(蒸馏水、普通水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水、注射用蒸馏水等)、含水乙醇等水性溶解剂，优选水(蒸馏水、普通水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水、注射用蒸馏水等)。
本发明的组合物中可使用的溶解剂可以单独使用仅一种，另外，也可以任意地组合两种以上而使用。此外，溶解剂的含量可以根据溶解剂的种类、其他配合成分的种类及含量、该组合物的用途、制剂形态、使用方法等来适当设定。
本发明的组合物中，例如溶解剂为水的情况下，相对于组合物的总量而言，优选为90％(w/v)以上，更优选为95％(w/v)以上，特别优选为97％(w/v)以上。
只要不妨碍本发明的效果，本发明的组合物可以含有适当量的除上述添加剂(增稠剂、等渗剂、稳定剂、pH调节剂、溶解剂)以外的添加剂。作为除上述添加剂以外的添加剂，只要药学上允许即可，没有特别限定，例如，可以使用表面活性剂(增溶剂)、缓冲剂、防腐剂、清凉剂等。
就本发明的组合物中可使用的表面活性剂(增溶剂)而言，只要药学上允许即可，没有特别限定。例如，优选非离子性表面活性剂、两性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂等，更优选非离子性表面活性剂。
作为非离子性表面活性剂，例如，可举出POE(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯(聚山梨酯20)、POE(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯(聚山梨酯40)、POE(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯(聚山梨酯60)、POE(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯(聚山梨酯65)、POE(20)山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨酯80)等POE山梨糖醇酐脂肪酸酯、POE(40)氢化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油40)及POE(60)氢化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油60)等POE氢化蓖麻油、POE(10)蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油10)、POE(35)蓖麻油(聚氧乙烯蓖麻油35)等POE蓖麻油、POE(9)月桂基醚等POE烷基醚、POE(20)POP(4)十六烷基醚等POE-POP烷基醚、POE(54)POP(39)二醇、POE(120)POP(40)二醇、POE(160)POP(30)二醇、POE(196)POP(67)二醇(泊洛沙姆407、普兰尼克F127)、POE(200)POP(70)二醇等聚氧乙烯·聚氧丙烯嵌段共聚物、硬脂酸聚烃氧(40)酯等单硬脂酸聚乙二醇等，优选POE(20)山梨糖醇酐单月桂酸酯(聚山梨酯20)、POE(20)山梨糖醇酐单棕榈酸酯(聚山梨酯40)、POE(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯(聚山梨酯60)、POE(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯(聚山梨酯65)、POE(20)山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨酯80)等POE山梨糖醇酐脂肪酸酯，更优选POE(20)山梨糖醇酐单油酸酯(聚山梨酯80)。
作为两性表面活性剂，例如，可举出N-[2-[[2-(烷基氨基)乙基]氨基]乙基]甘氨酸及其盐等。
作为阴离子性表面活性剂，例如，可举出烷基苯磺酸盐、烷基硫酸盐、聚氧乙烯烷基硫酸盐、α-磺基脂肪酸酯盐、α-烯烃磺酸等。
作为阳离子性表面活性剂，例如，可举出苯扎氯铵、苄索氯铵、葡萄糖酸双氯苯双胍己烷等。
这些表面活性剂可以单独使用仅一种，另外，也可以任意地组合两种以上而使用。此外，表面活性剂的含量可以根据表面活性剂的种类、其他配合成分的种类及含量、该组合物的用途、制剂形态、使用方法等来适当设定。
本发明的组合物中使用表面活性剂的情况下，例如，表面活性剂的总含量(浓度)优选为0.01～5％(w/v)，更优选为0.01～1％(w/v)，进一步优选为0.05～0.5％(w/v)。
就本发明的组合物中可使用的缓冲剂而言，只要药学上允许即可，没有特别限定。例如，可举出硼酸、硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钾、硼酸铵、硼砂等硼酸或其盐、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸一氢钙、磷酸二氢钙等磷酸或其盐、碳酸、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铵、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸镁等碳酸或其盐、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二钠等柠檬酸或其盐、乙酸、乙酸铵、乙酸钾、乙酸钙、乙酸钠等乙酸或其盐、天冬氨酸、天冬氨酸钠、天冬氨酸镁、天冬氨酸钾等天冬氨酸或其盐、乙二胺二乙酸(EDDA)、乙二胺三乙酸、乙二胺四乙酸(乙二胺四乙酸,EDTA)、乙二胺四乙酸二钠水合物(乙二胺四乙酸钠水合物)、N-(2-羟基乙基)乙二胺三乙酸(HEDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)等乙二胺乙酸类或其盐、ε-氨基己酸等氨基酸等，优选硼酸、硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钾、硼酸铵、硼砂等硼酸或其盐、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸一氢钙、磷酸二氢钙等磷酸或其盐及ε-氨基己酸等氨基酸，更优选硼酸、硼砂、或ε-氨基己酸。
本发明的组合物中可使用的缓冲剂可以单独使用仅一种，另外，也可以任意地组合两种以上而使用。此外，缓冲剂的含量可以根据缓冲剂的种类、其他配合成分的种类及含量、该组合物的用途、制剂形态、使用方法等来适当设定。
本发明的组合物中使用缓冲剂的情况下，例如，缓冲剂的总含量(浓度)优选为0.001～5％(w/v)，更优选为0.005～3％(w/v)，特别优选为0.01～2％(w/v)。
就本发明的组合物中可使用的防腐剂而言，只要药学上允许即可，没有特别限定。例如，可举出聚六亚甲基双胍、聚己缩胍盐酸盐等双胍化合物、氯化锌、盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸、苯甲酸钠、乙醇、苯扎氯铵、苄索氯铵、葡萄糖酸双氯苯双胍己烷、氯丁醇、山梨酸、山梨酸钾、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、硫酸羟基喹啉、苯乙醇、苄醇、Glokill(Rhodia公司制商品名)、硼酸、硼砂、亚氯酸等，优选苯扎氯铵、葡萄糖酸双氯苯双胍己烷、山梨酸、苯乙醇、硼酸、硼砂、亚氯酸，更优选苯扎氯铵、葡萄糖酸双氯苯双胍己烷、苯乙醇、硼酸、硼砂、亚氯酸。需要说明的是，本发明的组合物可以实质上不含或完全不含聚六亚甲基双胍。
本发明的组合物中可使用的防腐剂可以单独使用仅一种，另外，也可以任意地组合两种以上而使用。此外，防腐剂的含量可以根据防腐剂的种类、其他配合成分的种类及含量、该组合物的用途、制剂形态、使用方法等来适当设定。
本发明的组合物中使用防腐剂的情况下，例如，防腐剂的总含量(浓度)优选为0.0001～1％(w/v)，更优选为0.0005～0.5％(w/v)，进一步优选为0.001～0.2％(w/v)，特别优选实质上不含或完全不含防腐剂、尤其是苯甲烃铵或其盐、或者对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯或它们的盐等对羟基苯甲酸酯的组合物。
就本发明的组合物中可使用的清凉剂而言,只要药学上允许即可，没有特别限定。例如，可举出桉树油、香柠檬油、椒样薄荷油、茴香油、玫瑰油、桂皮油、绿薄荷油、樟脑油、凉薄荷、薄荷油等含有萜类的精油、薄荷醇、薄荷酮、樟脑、冰片、香叶醇、橙花醇、桉叶油醇、香茅醇、香芹酮、茴香脑、丁香油酚、柠烯、芳樟醇、乙酸芳樟酯等萜类，优选薄荷醇、樟脑、冰片及香叶醇，更优选薄荷醇、冰片。另外，萜类可以为d体、l体及dl体中的任意，例如，可举出l-薄荷醇、d-薄荷醇、dl-薄荷醇、dl-樟脑、d-樟脑、dl-冰片、d-冰片等，优选l-薄荷醇、dl-樟脑、d-樟脑及d-冰片。
本发明的组合物中可使用的清凉剂可以单独使用仅一种，另外，也可以任意地组合两种以上而使用。此外，清凉剂的含量可以根据清凉剂的种类、其他配合成分的种类及含量、该组合物的用途、制剂形态、使用方法等来适当设定。
本发明的组合物中使用清凉剂的情况下，例如，清凉剂的总含量(浓度)优选为0.001～0.5％(w/v)，更优选为0.001～0.1％(w/v)，特别优选为0.005～0.05％(w/v)。
上述成分中，本发明的组合物含有硼酸或其盐以及/或者乙二胺四乙酸或其盐、并根据情况含有聚乙烯吡咯烷酮时，可获得花粉破裂抑制效果，故优选。
就本发明的组合物的渗透压而言,只要药学上允许即可，没有特别限定。例如，渗透压比优选为0.2～2，更优选为0.7～1.5，特别优选为1.0～1.2。
需要说明的是，就渗透压比而言,基于日本药典第十七次修订版,设为试样的渗透压相对于286mOsm(0.9％(w/v)氯化钠水溶液的渗透压)之比,渗透压可以参考日本药典记载的渗透压测定方法(冰点降低法)来测定,另外，关于渗透压比测定用标准液(0.9％(w/v)氯化钠水溶液),可以将氯化钠(日本药典标准试剂)于500～650℃干燥40～50分钟后,在干燥器(硅胶)中放置冷却,准确地量取0.900g,溶解于纯化水中,准确地配成100mL而制备,或者使用市售的渗透压比测定用标准液(0.9％(w/v)氯化钠水溶液)。
本发明的组合物可以收纳于任意的容器(主体、内塞、盖)中而提供。另外，收纳该组合物的容器只要药学上允许即可，没有特别限定。例如，可举出玻璃制容器及聚丙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、环烯烃聚合物、环烯烃共聚物、聚芳酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚酰亚胺、聚甲基戊烯、构成它们的单体的共聚物、将包含这些材质的两种以上组合而得到的塑料制容器等，优选聚丙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、环烯烃聚合物及环烯烃共聚物、构成它们的单体的共聚物、将包含这些材质的两种以上组合而得到的塑料制容器。需要说明的是，此处所谓组合，可以将不同的材质混合，也可以将不同材质者制成层结构。此外，上述容器可以为能够重复使用的多剂量形态的容器，也可以为一次性使用的单位剂量形态的容器，优选为能够喷射液体、可重复使用的多剂量形态的容器。需要说明的是，这些收纳本发明的组合物的容器例如为通常的滴眼容器，如前文所述，这样的滴眼容器通常设计成1滴的量为30～50μL。
本发明的组合物例如用于冲洗眼表面的污垢、异物。本发明中，“冲洗污垢、异物”是指将处于眼表面的污垢、异物从眼中冲洗至眼外。
本发明中，所谓“污垢、异物”，只要为使眼产生不适感的物质，则没有特别限定。例如，可举出日本柳杉、日本扁柏、禾本科植物等的花粉、室内尘土等灰尘、蛋白质等眼分泌物、汗等皮肤分泌物、PM2.5、眼影膏、睫毛膏、粉底等化妆品等，优选日本柳杉、日本扁柏、禾本科植物等的花粉及PM2.5。
本发明的组合物例如可以作为隐形眼镜用的组合物使用，也可以应用于包括硬性隐形眼镜及/或软性隐形眼镜在内的所有市售隐形眼镜，也可以在戴上了隐形眼镜的状态(隐形眼镜佩戴于眼表面的状态)下使用。需要说明的是，此处，软性隐形眼镜例如包含离子性及非离子性这两者，包含有机硅水凝胶隐形眼镜及非有机硅水凝胶隐形眼镜这两者。另外，包含被分类为组I～IV的全部软性隐形眼镜。
对于本发明的组合物，也可以标示为“也可以在戴上隐形眼镜(硬性隐形眼镜·软性隐形眼镜)时使用”、“戴上隐形眼镜(硬性隐形眼镜·软性隐形眼镜)时用”等，此外，也可以进行与这些类似的标示。另外，该标示可以直接或间接地进行，作为直接标示的例子，可举出在商品本身、盒、容器、标签、签条等包装上的记载，作为间接标示的例子，可举出基于交易文书、操作说明书、附带文书、目录、网站、店面、展示会、广告牌、公告板、报纸、杂志、电视、收音机、电子邮件等的、广告·宣传·向医师的说明等活动。
另外，上述本发明的组合物等的详细说明也适用于本发明的以下所示的方式。
本发明的一个方式为滴眼型洗眼方法，其包括下述步骤：将具有12mPa·s以下的粘度的组合物每眼1次滴入4滴以上。
本发明的一个方式为用于滴眼型洗眼的组合物，其特征在于，具有12mPa·s以下的粘度，且以每眼1次滴入4滴以上的方式使用。
本发明的一个方式为具有12mPa·s以下的粘度的组合物用于制造滴眼型洗眼药的用途，其特征在于，该滴眼型洗眼药以每眼1次滴入4滴以上的方式使用。
本发明的一个方式为滴眼型洗眼剂，其特征在于，为具有12mPa·s以下的粘度的滴眼型洗眼剂，其以每眼1次滴入4滴以上的方式使用。
实施例
<制剂例>
下述表2中示出本发明的制剂例，但这些是为了更好地理解本发明，并不对本发明的范围进行任何限定。需要说明的是，下述制剂例中，各成分的配合量为制剂100mL中的含量，它们的粘度为12mPa·s以下。
[表2]
Figure BDA0002675094410000231
需要说明的是，对上述制剂例1～6中的药理活性成分、添加剂的种类、配合量及粘度进行适当调节，能够得到粘度为12mPa·s以下的所期望的组合物。
<实施例>
以下，作为实施例，示出：1.洗眼用滴眼液的粘度与清洗效果的相关试验、2.每眼1次的滴眼滴数与清洗效果的相关试验、3.花粉破裂抑制效果试验、4.滴眼型洗眼药和杯式洗眼药的眼内污染确认试验。但是，这些试验例是为了更好地理解本发明，并不对本发明的范围进行任何限定。
(试验例1)
1.洗眼用滴眼液的粘度与清洗效果的相关试验
进行以下的试验，对进行滴眼型洗眼的情况下的、洗眼用滴眼液(滴眼型洗眼药)的粘度与其清洗效果的关系进行了调查。
1)洗眼用滴眼液(试验液)的制备
首先，将8700mL的水加热至50℃，加入100.0g硼酸、50.0g聚乙烯吡咯烷酮K30、1.0g乙二胺四乙酸钠水合物、40.0g氯化钠、10.0g氯化钾并进行搅拌，将其冷却至室温后，加入稀盐酸/氢氧化钠，调节为pH6.7，加入水使总量为10000mL，由此制备低粘度洗眼用滴眼液1。此时，低粘度洗眼用滴眼液1的粘度为0.84mPa·s。接着，向150mL低粘度洗眼用滴眼液1中投入3.0g羟甲基纤维素(HEC)并分散，加热至70℃，进行搅拌·溶解，由此制备了用于粘度调节的粘度调节用高粘度滴眼液。然后，分别地，将6mL该粘度调节用滴眼液与34mL低粘度洗眼用滴眼液1合并，并充分搅拌，由此制备了粘度为11.56mPa·s的低粘度洗眼用滴眼液2；将12mL粘度调节用滴眼液与28mL低粘度洗眼用滴眼液1合并，并充分搅拌，由此制备了粘度为56.4mPa·s的高粘度洗眼用滴眼液1；将20mL粘度调节用滴眼液与20mL低粘度洗眼用滴眼液1合并，并充分搅拌，由此制备了粘度为194.2mPa·s的高粘度洗眼用滴眼液2。需要说明的是，粘度是基于前述的日本药典第十七次修订版，使用锥板型粘度计，于剪切速度100s-1、测定温度25.0℃的条件下，在即将实施试验之前测定的。需要说明的是，将各洗眼用滴眼液的粘度示于表3。
[表3]
洗眼用滴眼液 低粘度1 低粘度2 高粘度1 高粘度2
HEC浓度(％(w/v)) 0 0.3 0.6 1.0
粘度(mPa·s) 0.84 11.56 56.4 194.2
2)试验方法
清洗效果试验使用雄性日本白色种兔。实验对象为1只的两眼，即2只眼。对动物实施全身麻醉及眼表面麻醉，将均匀地悬浮有具有约40μm的平均直径的球形荧光珠粒的液体(3％悬浮液，将Spherotech Inc.制的球形荧光珠粒1％悬浮液浓缩而成的液体)按每眼50μL滴入。然后，用移液管将前述的洗眼用滴眼液以1眼4滴的量(4次46μL)进行滴眼施予，由此通过滴眼型洗眼对眼表面进行清洗。清洗后，用移液管将残留于眼表面的荧光珠粒回收。用移液管对包含所回收的荧光珠粒的液体的容量进行测定(xμL)。使所回收的液体的一部分载置于Fuchs-Rosenthal型血细胞计算盘，按照血细胞计算盘的用法，利用光学显微镜对珠粒密度进行测定(y个/μL)。根据所回收的液体的容量(xμL)和珠粒密度(y个/μL)，利用(x×y)式算出所回收的荧光珠粒数(个)，将其作为洗眼后残留珠粒数(b)。另外，在未滴眼施予洗眼用滴眼液的情况下进行回收操作，同样地算出所回收的荧光珠粒数。将其作为未清洗的残留珠粒数(a)。按照下式1算出利用各洗眼用滴眼液进行洗眼后的珠粒残留率。此处，珠粒残留率低意味着清洗效果高。需要说明的是，未清洗的珠粒残留率设为100％。
[式1]
珠粒残留率(％)＝{洗眼后残留珠粒数(b)/未清洗的残留珠粒数(a)}×100
3)试验结果及考察
将试验结果示于表4及图1。此处，图1是在横轴描绘洗眼用滴眼液的粘度(mPa·s)、在纵轴描绘珠粒残留率(％)而成的坐标图。
[表4]
洗眼用滴眼液 低粘度1 低粘度2 高粘度1 高粘度2
粘度(mPa·s) 0.84 11.56 56.4 194.2
珠粒残留率(％) 3.0 14.7 39.6 59.7
如表4及图1所示，低粘度洗眼用滴眼液1(0.84mPa·s)及低粘度洗眼用滴眼液2(11.56mPa·s)的清洗效果(作为珠粒残留率示出)优异，为15％以下。其中，低粘度洗眼用滴眼液1(0.84mPa·s)的清洗效果极为优异，珠粒残留率为3.0％。另外，高粘度洗眼用滴眼液1(56.4mPa·s)的珠粒残留率较之低粘度洗眼用滴眼液2(11.56mPa·s)的珠粒残留率(14.7％)而言上升，为39.6％。由上述内容表明，洗眼用滴眼液的粘度超过约12mPa·s时，清洗效果急剧降低。
(试验例2)
2.每眼1次的滴眼滴数与清洗效果的相关试验
进行以下的试验，对进行滴眼型洗眼的情况下的、每眼1次的洗眼用滴眼液(滴眼型洗眼药)的滴眼滴数与其清洗效果的关系进行了调查。
1)洗眼用滴眼液(试验液)的制备
使用了与试验例1中的低粘度洗眼用滴眼液1相同组成的洗眼用滴眼液(粘度为0.84mPa·s)。
2)试验方法
实验对象为雄性日本白色种兔2只的两眼，即4只眼。用移液管对每眼滴眼施予2、4、6、8滴的量(分别2、4、6、8次46μL)的洗眼用滴眼液，由此进行滴眼型洗眼，除此以外，与试验例1同样地进行试验，算出基于各滴眼滴数进行洗眼后的珠粒残留率。另外，作为参考例，代替滴眼型洗眼，使用市售杯式洗眼药(乐敦制药制)附带的洗眼用杯，使5mL的洗眼用滴眼液与动物的眼表面接触，由此进行杯式洗眼，除此以外，同样地进行试验，算出珠粒残留率。
3)试验结果及考察
将试验结果示于表5及图2。此处，图2为示出各洗眼用滴眼液的用量(每眼1次的滴眼滴数，杯式洗眼作为参考例)与珠粒残留率(％)的关系的坐标图。需要说明的是，未清洗的珠粒残留率设为100％。
[表5]
用量 未清洗 2滴 4滴 6滴 8滴 杯式
珠粒残留率(％) 100 20.0 1.4 1.3 1.4 7.4
如表5及图2所示，在将洗眼用滴眼液以每眼1次4滴以上的方式进行滴眼型洗眼的情况下，珠粒残留率为2％以下，显示优异的清洗效果。另外，基于每眼1次4滴以上的滴眼型洗眼的清洗效果优于现有的使用了洗眼用杯的杯式洗眼。由上述内容表明，通过将洗眼用滴眼液以每眼1次4滴以上的方式进行滴眼型洗眼，从而可获得充分的除去眼表面异物的效果。
(试验例3)
3.花粉破裂抑制效果试验
3-1.各种成分的花粉破裂抑制效果
进行以下的试验，对各种成分的花粉破裂抑制效果进行了调查。
1)试验液的制备
向900mL的水中加入12.5g磷酸氢二钠水合物，进行搅拌·溶解，加入水使总量为1000mL，将得到的液体作为1.25倍液1。取40mL的1.25倍液1，加入稀盐酸/氢氧化钠，调节为pH7.0，加入水使总量为50mL，制成试验液1。向40mL的1.25倍液1中投入0.05g氯化钾，进行搅拌·溶解。向该液体中加入稀盐酸/氢氧化钠，调节为pH7.0，加入水使总量为50mL，制成试验液2。向40mL的1.25倍液1中投入0.2g氯化钠，进行搅拌·溶解。向该液体中加入稀盐酸/氢氧化钠，调节为pH7.0，加入水使总量为50mL，制成试验液3。向40mL的1.25倍液1中投入0.5g硼酸，进行搅拌·溶解。向该液体中加入稀盐酸/氢氧化钠，调节为pH7.0，加入水使总量为50mL，制成试验液4。向40mL的1.25倍液1中投入0.05g乙二胺四乙酸钠水合物，进行搅拌·溶解。向该液体中加入稀盐酸/氢氧化钠，调节为pH7.0，加入水使总量为50mL，制成试验液5。向40mL的1.25倍液1中投入0.25g聚乙烯吡咯烷酮K30，进行搅拌·溶解。向该液体中加入稀盐酸/氢氧化钠，调节为pH7.0，加入水使总量为50mL，制成试验液6。将试验液1～6的水溶液的组成示于表6。需要说明的是，此处，磷酸氢二钠水合物作为pH缓冲剂被含有。另外，试验液1～6的粘度为12mPa·s以下。
[表6]
成分(％(w/v)) 试验液1 试验液2 试验液3 试验液4 试验液5 试验液6
磷酸氢二钠 1 1 1 1 1 1
氯化钾 - 0.1 - - - -
氯化钠 - - 0.4 - - -
硼酸 - - - 1 - -
乙二胺四乙酸钠水合物 - - - - 0.1 -
聚乙烯吡咯烷酮K30 - - - - - 0.5
稀盐酸/氢氧化钠 适量 适量 适量 适量 适量 适量
pH 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
2)试验方法
向约3μL日本柳杉花粉粒子中各滴加50μL的各试验液。5分钟后，在光学显微镜下对已破裂的液胞及未破裂的液胞进行计数。按照下式2，算出花粉破裂率。
[式2]
花粉破裂率(％)＝{已破裂的液胞的数量/(已破裂的液胞的数量+未破裂的液胞的数量)}×100
3)试验结果及考察
将试验结果示于图3A。此处，图3A为示出各试验液的花粉破裂率的坐标图。此处，含有硼酸或乙二胺四乙酸钠水合物的水溶液的花粉破裂率为15％以下，显示出优异的花粉破裂抑制效果。另一方面，含有氯化钾、氯化钠或聚乙烯吡咯烷酮K30的水溶液显示出花粉破裂促进效果。
3-2.各种组合物的花粉破裂抑制效果
进行以下的试验，对各种组合物的花粉破裂抑制效果进行了调查。
1)试验液的制备
将160mL的水加热至45℃，加入2.5g硼酸、1.0g氯化钠、0.25g氯化钾，进行搅拌。将该液体冷却至室温后，加入水使总量为200mL，将得到的液体作为1.25倍液2。取40mL的1.25倍液2，加入稀盐酸/氢氧化钠，调节为pH7.2，加入水使总量为50mL，制成试验液7。将40mL的1.25倍液2加热至45℃，加入0.40g硼酸，进行搅拌。将该液体冷却至室温后，加入稀盐酸/氢氧化钠，调节为pH7.2，加入水使总量为50mL，制成试验液8。将40mL的1.25倍液2加热至45℃，加入0.025g乙二胺四乙酸钠水合物，进行搅拌。将该液体冷却至室温后，加入稀盐酸/氢氧化钠，调节为pH7.2，加入水使总量为50mL，制成试验液9。将40mL的1.25倍液2加热至45℃，加入0.05g乙二胺四乙酸钠水合物，进行搅拌。将该液体冷却至室温后，加入稀盐酸/氢氧化钠，调节为pH7.2，加入水使总量为50mL，制成试验液10。向800mL的水中加入12.0g硼酸、4.8g氯化钠、1.2g氯化钾、0.12g乙二胺四乙酸钠水合物、6.0g聚乙烯吡咯烷酮K30，进行搅拌。向该液体中加入水，使总量为960mL，将得到的液体作为1.25倍液3。取320mL的1.25倍液3，加入稀盐酸/氢氧化钠，调节为pH7.0，加入水使总量为400mL，制成试验液11。取320mL的1.25倍液3，加入稀盐酸/氢氧化钠，调节为pH6.5，加入水使总量为400mL，制成试验液12。将试验液7～12的水溶液的组成示于表7。需要说明的是，试验液7～12的粘度为12mPa·s以下。
[表7]
成分(％(w/v)) 试验液7 试验液8 试验液9 试验液10 试验液11 试验液12
氯化钾 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
氯化钠 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4
硼酸 1 1.8 1 1 1 1
乙二胺四乙酸钠水合物 - - 0.05 0.1 0.01 0.01
聚乙烯吡咯烷酮K30 - - - - 0.5 0.5
稀盐酸/氢氧化钠 适量 适量 适量 适量 适量 适量
纯化水 适量 适量 适量 适量 适量 适量
pH 7.2 7.2 7.2 7.2 7.0 6.5
2)试验方法
利用“3-1.各种成分的花粉破裂抑制效果2)试验方法”中记载的方法进行了试验。
3)试验结果及考察
将试验结果示于图3B。此处，图3B为示出各试验液的花粉破裂率的坐标图。此处，试验液7～12的花粉破裂率为20％以下，显示出优异的花粉破裂抑制效果。另外，对于花粉破裂率，显示出：花粉破裂抑制效果随着硼酸浓度的增加而增强；在硼酸存在下，花粉破裂抑制效果随着乙二胺四乙酸钠水合物浓度的增加而增强；另外，在它们的组合物中，花粉破裂抑制效果随pH的降低而增强。此外，由这些结果表明，在硼酸和乙二胺四乙酸钠水合物的存在下，被认为具有花粉破裂促进效果的聚乙烯吡咯烷酮K30补充或增强硼酸和乙二胺四乙酸钠水合物的花粉破裂抑制效果。
(试验例4)
4.滴眼型洗眼和杯式洗眼的眼内污染比较试验
进行以下的试验，对在进行了滴眼型洗眼的情况和进行了杯式洗眼的情况下进行洗眼后的眼内污染进行了比较。
1)洗眼用滴眼液(试验液)的制备
使用了与试验例1的低粘度洗眼用滴眼液1相同组成的洗眼用滴眼液(粘度为0.84mPa·s)。
2)试验方法
试验使用雄性日本白色种兔的2只眼。对动物实施全身麻醉，将眼周围的毛剪去后，用生理盐液，充分地冲洗眼周围的皮肤。实施眼表面麻醉，利用洗眼用滴眼液对眼表面进行清洗后，采集结膜囊内的残液，作为背景试样。将眼周围的皮肤的水分拭去后，在距离眼睑边缘5mm的皮肤上的4个部位，各涂布2μL的5％荧光素溶液作为污染物质。然后，用移液管将洗眼用滴眼液以1眼4滴的量(4次46μL)进行滴眼施予，由此进行滴眼型洗眼。进行洗眼操作后，采集结膜囊内的残液，作为清洗后试样。用荧光读板仪对背景试样及清洗后试样中的荧光素浓度进行定量。按照下式3，算出结膜囊内的污染物质浓度。需要说明的是，将低于定量下限的值作为0进行计算。
[式3]
污染物质浓度(mg/mL)＝清洗后试样的荧光素浓度(mg/mL)－背景试样的荧光素浓度(mg/mL)
另外，代替滴眼型洗眼，使用与试验例2相同的市售杯式洗眼药的杯，使5mL的洗眼用滴眼液与眼表面接触，由此进行杯式洗眼，除此以外，同样地进行试验，算出结膜囊内的污染物质浓度。
3)试验结果及考察
将试验结果示于图4。此处，图4为示出进行了滴眼型洗眼的情况和进行了杯式洗眼的情况下的、清洗后的结膜囊内的污染物质的浓度的平均值的坐标图。
如图4所示，进行了滴眼型洗眼时的结膜囊内的污染物质浓度为进行了杯式洗眼时的约1/40。因此表明，与杯式洗眼相比，滴眼型洗眼预防及/或避免因洗眼时与眼周边部接触而被污染的洗眼药进入眼中所产生的眼睛问题的效果良好。

Claims (13)

1.滴眼型洗眼药用组合物，其特征在于，为具有12mPa·s以下的粘度的滴眼型洗眼药用组合物，其以每眼1次滴入4滴以上的方式使用。
2.如权利要求1所述的滴眼型洗眼药用组合物，其特征在于，以每眼1次滴入6滴以下的方式使用。
3.滴眼型洗眼药用组合物，其特征在于，为具有12mPa·s以下的粘度的滴眼型洗眼药用组合物，其以每眼1次、按总滴眼液量计滴入120μL以上的方式使用。
4.如权利要求3所述的滴眼型洗眼药用组合物，其特征在于，以每眼1次、按总滴眼液量计滴入300μL以下的方式使用。
5.如权利要求1～4中任一项所述的滴眼型洗眼药用组合物，其还含有选自由消炎·收敛成分、抗组胺成分、无机盐类、烷基聚氨基乙基甘氨酸及硼酸或其盐组成的组中的至少一者。
6.如权利要求1～4中任一项所述的滴眼型洗眼药用组合物，其还含有硼酸。
7.如权利要求1～6中任一项所述的滴眼型洗眼药用组合物，其还含有增稠剂。
8.如权利要求1～7中任一项所述的滴眼型洗眼药用组合物，其还含有等渗剂、稳定剂、pH调节剂及溶解剂。
9.如权利要求1～8中任一项所述的滴眼型洗眼药用组合物，其pH为6.5以上且7.0以下。
10.如权利要求1～9中任一项所述的滴眼型洗眼药用组合物，其特征在于，用于冲洗眼表面的污垢、异物。
11.如权利要求10所述的滴眼型洗眼药用组合物，其中，污垢、异物为花粉、眼分泌物或PM2.5。
12.如权利要求1～11中任一项所述的滴眼型洗眼药用组合物，其被收纳于由选自聚丙烯、低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、环烯烃聚合物及环烯烃共聚物中的至少一者形成的滴眼容器中。
13.如权利要求12所述的滴眼型洗眼药用组合物，其中，滴眼容器为能够喷射液体的滴眼容器。
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