CN105111471B - 一种药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料及制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料及制备方法与应用。所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，包含如下步骤：磺酰化β‑环糊精的合成、胺基化β‑环糊精的合成、β‑环糊精功能化透明质酸的合成、药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备。本发明制备得到的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料以聚甲基丙烯酸羟乙酯水凝胶为基体，通过在该基体中引入β‑环糊精功能化透明质酸的交联网络，构建具有互穿网络结构的复合水凝胶材料，该新型角膜接触镜材料具有亲水性好、防止干眼症、抑制泪液蛋白吸附导致的炎症、负载药物以及长时间持续释放药物等优异性能，适合于长时间佩戴，对眼病治疗意义重大。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料及制备方法与应用。
背景技术
白内障、青光眼等是世界性常见眼科疾病严重影响着人类的身体健康，每年的治疗费用高达上千亿美元。目前的治疗手段主要是眼内局部给药，即常规的眼药水，但存在药物停留时间短、给药效率低缺点。同时，频繁滴加高浓度药物还可能对人体产生副作用。理想方法是利用软质角膜接触镜控制药物在眼睛部位长时间持续释放。虽然以聚甲基丙烯酸羟乙酯(pHEMA)水凝胶或有机硅水凝胶为基材的角膜接触镜具有高透光率、力学性能好、透氧性好等优点，但存在长时间佩戴易引起干眼症、吸附泪液蛋白引起细菌感染以及无法控制药物释放的问题，导致角膜接触镜至今在眼病治疗中未能实现商品化。可见，研究具有抗蛋白吸附和药物释放功能的角膜接触镜材料意义重大。
目前国内外对于给药角膜接触镜的研究主要是以获得美国FDA认证的聚甲基丙烯酸羟乙酯(pHEMA)水凝胶为基材，通过各种改性来完善其透光率、粘弹性、亲水性、透氧性、药物负载与释放等性能。最初，人们让pHEMA接触镜吸收药物溶液达到饱和状态后佩戴在眼球上，或者将pHEMA接触镜佩戴在眼球上再滴加普通滴眼剂，药物首先被眼球上的角膜接触镜吸收，再释放到泪液中，但单纯的pHEMA吸水率低，接触镜吸收药物能力有限，且药物在初期的“暴释”现象严重，因而不能满足实际应用需要。尽管后来人们设法通过将HEMA单体与甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、N-乙烯基吡咯烷酮等单体共聚的方法来提高角膜接触镜的亲水性与载药能力，但效果不够理想。此外，泪液中的主要蛋白，包括溶菌酶、白蛋白、免疫球蛋白和β-孔球蛋白，呈弱非极性并以带负电荷为主，容易在亲水性差的pHEMA水凝胶表面吸附，导致细菌感染引起炎症。因此开发具有抗蛋白吸附和药物缓释功能的pHEMA基角膜接触镜仍然是一个具有挑战性的研究课题。
发明内容
为了克服现有技术不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，该方法重复性好，可操作性强。
本发明的另一目的在于提供上述制备方法制备得到的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料，该材料是由pHEMA凝胶基体与β-CD修饰的透明质酸交联网络共同组成的互穿聚合物网络结构，具有抗泪液蛋白吸附和长时间持续释放药物的功能。
本发明的再一目的在于提供上述药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的应用。
本发明通过以下技术方案实现：
一种药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，包含如下步骤：
(1)β-环糊精修饰透明质酸(β-CD-HA)的合成
在含有透明质酸(HA)的磷酸盐缓冲液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)进行羧基活化，反应结束后将反应体系的pH调到弱碱性，搅拌条件下加入胺基化β-环糊精(β-CD-HDA)进行酰胺化反应，反应结束后透析、干燥，得到β-环糊精修饰透明质酸(β-CD-HA)；
(2)药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备
配制含有β-CD-HA与乙二胺封端的聚乙烯亚胺(PEI)的混合水溶液，将pHEMA水凝胶浸泡在上述混合水溶液中至pHEMA水凝胶完全溶胀，然后将溶胀的pHEMA水凝胶浸没在EDC·HCl/NHS混合水溶液中进行酰胺化反应，反应结束后用水清洗并干燥，得到药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料；
步骤(1)中所述的HA的重均分子量优选为2×104～2×106g/mol；
步骤(1)中所述的磷酸盐缓冲液的pH优选为4～6；
步骤(1)中所述的EDC·HCl和NHS的摩尔比优选为(1:1)～(10:1)；
步骤(1)中所述的羧基活化的时间优选为0.5～24h；
步骤(1)中所述的反应体系的pH优选为7.0～8.0；
步骤(1)中所述的反应体系的pH优选采用NaOH溶液调节，所述的NaOH溶液的浓度优选为0.1mol/L；
步骤(1)中所述的β-CD-HDA上的氨基与HA上的羧基的摩尔比优选为(1:1)～(10:1)；
步骤(1)中所述的酰胺化反应的时间优化为4～48h；
步骤(1)中所述的β-CD-HDA的制备方法，包含如下步骤：
①将磺酰化β-环糊精(Mono-6-O-Ts-β-CD)和己二胺(HDA)溶于二甲基甲酰胺中进行氨基化取代反应；
②将步骤(1)制得的反应产物除杂，得到胺基化β-环糊精(β-CD-HDA)；
步骤①中所述的氨基化取代反应的条件优选为60～80℃下搅拌反应2～8h；
步骤②中所述的反应产物除杂优选为将反应产物冷却后加入丙酮至析出沉淀物；然后将沉淀物用甲醇的水溶液(v/v＝1/1)溶解，再次加入丙酮至析出沉淀物，重复3次以上，以洗去没有参加反应的己二胺；然后收集沉淀物并干燥，得到β-CD-HDA；
步骤①中所述的Mono-6-O-Ts-β-CD的制备方法，包含如下步骤：
在β-环糊精(β-CD)悬浮液中缓慢滴加NaOH溶液，直至悬浮液变澄清；将对甲基苯磺酰氯(p-TsCl)的乙腈溶液逐滴加入到上述澄清液中，然后搅拌反应2～8h；抽滤去除不溶物，然后将滤液低温静置至沉淀析出，收集沉淀物并干燥，得到Mono-6-O-Ts-β-CD；
所述的β-CD和p-TsCl的摩尔比优选为1:1；
所述的β-环糊精悬浮液的浓度进一步优选为0.12g/mL，使用体积进一步优选为500mL；所述的NaOH溶液的浓度进一步优选为0.33g/mL，使用体积进一步优选为20mL；所述的对甲基苯磺酰氯(p-TsCl)的乙腈溶液的浓度进一步优选为0.34g/mL，使用体积优选为30mL；
所述的低温静置优选在在0～10℃下静置；
步骤(1)中所述的β-CD-HA的β-环糊精的取代度优选为4％～35％；
步骤(2)中所述的β-CD-HA在混合水溶液中的浓度优选为0.2～10mg/mL；
步骤(2)中所述的PEI上的氨基与β-CD-HA上的羧基的摩尔比优选为(1:1)～(10:1)；
步骤(2)中所述的EDC·HCl/NHS混合水溶液中，EDC·HCl和NHS摩尔比优选为(1:1)～(10:1)；
步骤(2)中所述的酰胺化反应的时间优选为4～48h；
步骤(2)中所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料中所含β-CD-HA/PEI交联网络的质量百分数优选为0.5％～6％；
步骤(2)中所述的pHEMA水凝胶的制备方法包含如下步骤：
将甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、丙三醇、水、交联剂、引发剂、催化剂混合均匀后进行聚合反应，反应结束后，除去样品中未反应的单体、引发剂及催化剂，干燥得到pHEMA水凝胶；
所述的HEMA、丙三醇、水、交联剂、引发剂、催化剂的质量比优选为5:1:0.3:0.01:0.1:0.05；
所述的交联剂优选为二乙烯基苯、二甲基丙烯酸乙二醇酯或N,N-亚甲基双丙烯酸胺；
所述的引发剂优选为过硫酸铵；
所述的催化剂优选为四甲基乙二胺；
所述的聚合反应的条件优选为40～60℃下反应2～8h；
一种药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料，通过上述制备方法制备得到；
所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料在生物医用材料领域中的应用；
本发明的原理在于：本发明的出发点是针对传统角膜接触镜存在亲水性差导致干眼症、容易吸附泪液蛋白导致炎症、载药能力低且不能长时间持续释放药物等缺点，在眼病治疗中受到了很大的限制。本发明通过对传统软质角膜接触镜材料——pHEMA水凝胶进行功能化改性，引入β-环糊精(β-CD)修饰的透明质酸(HA)交联网络，PEI作为交联剂将β-CD-HA交联，构建pHEMA/β-CD-HA双网络复合水凝胶。HA生物相容性好且亲水性强，可以阻止泪液蛋白在角膜接触镜表面吸附，而β-CD具有“内腔疏水，外腔亲水”的特殊分子结构，通过疏水作用力、氢键和范德华力等作用对药物有强的吸附能力，可以对药物进行负载与缓慢释放，从而获得综合性能良好、可用于眼病治疗的载药型软质角膜接触镜水凝胶材料。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明提供的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法简单，重复性好，可操作性强。
(2)本发明制得的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料，是在传统pHEMA角膜接触镜材料基体中引入β-CD-HA交联网络，构建pHEMA/β-CD-HA双网络复合水凝胶，具有亲水性好、防止干眼症、抑制泪液蛋白吸附导致的炎症、负载药物以及长时间持续释放药物等优异性能，适合于长时间佩戴，对眼病治疗意义重大。
附图说明
图1是实施例1所得的磺酰化β-环糊精的核磁共振氢谱图。
图2是实施例1所得的胺基化β-环糊精的核磁共振氢谱图。
图3是实施例1所得的β-环糊精修饰透明质酸的核磁共振氢谱图。
图4是实施例1所得的pHEMA/β-CD-HA复合水凝胶材料的表面水接触角图。
图5是实施例1所得的pHEMA/β-CD-HA复合水凝胶材料对牛血清蛋白(BSA)的吸附量图。
图6是实施例1所得的pHEMA/β-CD-HA复合水凝胶材料对双氯芬酸药物的负载量图。
图7是实施例1所得的pHEMA/β-CD-HA复合水凝胶材料对双氯芬酸药物的释放曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
(1)在500mL浓度为0.12g/mL的β-CD悬浮液中缓慢滴加20mL浓度为0.33g/mL的NaOH溶液，悬浮液慢慢变澄清；将30mL浓度为0.34g/mL的对甲基苯磺酰氯(p-TsCl)乙腈溶液逐滴加入到上述澄清液中，逐渐有白色沉淀生成，然后搅拌反应2h；减压抽滤，分离出未反应的p-TsCl，将滤液置于4℃冰箱中静置48h，有大量白色沉淀析出；再次减压抽滤收集沉淀物，真空干燥48h，得到产物Mono-6-O-Ts-β-CD；
其中，图1为Mono-6-O-Ts-β-CD的1H NMR谱图，如图1中谱线所示，Mono-6-O-Ts-β-CD的各质子峰归属如下:2.42ppm(H-9’)，3.24～3.67ppm(H-2’～H-6’)，4.77ppm(H-1’)，5.73ppm(OH-2’～3’)，7.76ppm(H-7’)，7.44ppm(H-8’)；结果显示，Mono-6-O-Ts-β-CD的1H-NMR谱图上确有出现7’、8‘、9’号质子的吸收峰，由此说明p-TsCl与β-CD成功发生化学反应，制得Mono-6-O-Ts-β-CD；
(2)取2.26mmol步骤(1)制得的Mono-6-O-Ts-β-CD和51.6mmol己二胺(HDA)溶于12mL二甲基甲酰胺中，75℃下搅拌反应4h，然后加入过量的冷丙酮，析出白色沉淀物，减压抽滤分离出白色沉淀；然后将沉淀物用甲醇的水溶液(v/v＝1/1)溶解，加入过量的冷丙酮，析出白色沉淀，减压抽滤分离出白色沉淀，反复操作3次，以洗去没有参加反应的HDA；然后收集沉淀物并真空干燥48h，得到产物β-CD-HDA；
其中，图2为β-CD-HDA的1H NMR谱图，如图2中谱线所示，β-CD-HDA的各质子峰归属如下:3.02ppm(H-15’)，2.81ppm(H-10’)，5.1ppm(H-1’)，3.33～3.87ppm(H-2’～H-6’)，1.30～1.63ppm(H-11’～H-14’)；结果显示，β-CD-HDA的1H-NMR谱图上确有11’～15’号质子吸收峰，由此说明，HDA与Mono-6-O-Ts-β-CD成功发生取代反应，生成β-CD-HDA；
(3)将1.0g重均分子量为2×106g/mol的HA溶于300mL pH＝6.0的磷酸盐缓冲液中，完全溶解后，加入1.69g EDC·HCl和1.01g NHS(EDC·HCl/NHS摩尔比为1:1)进行羧基活化0.5h，再用浓度为0.1mol/L的NaOH溶液调节溶液pH到7.0，然后加入3.08g步骤(2)制得的β-CD-HDA(β-CD-HDA上的氨基与HA上羧基的摩尔比为1:1)，搅拌进行酰胺化反应4h；所得溶液用去离子水透析7d，真空干燥48h，得到产物β-CD-HA；
其中，图3是β-CD-HA的1H NMR谱图，如图3中谱线所示，β-CD-HA的各质子峰归属如下:5.1ppm(H-1’)，3.26～3.76ppm(H-2’～H-6’/H-2～H-6，与HA上的H部分重叠)，3.02ppm(H-15’)，2.81ppm(H-10’)，1.94ppm(HA分子上的H-7)，1.30～1.63ppm(H-11’～H-14’)；结果显示，β-CD-HA的谱图上出现了H-1’～H-15’的质子吸收峰，由此说明，HA与β-CD-HDA已成功发生反应，制得β-CD-HA，β-CD在HA分子链上的取代度为4％；
(4)将HEMA、丙三醇、水、交联剂(二甲基丙烯酸乙二醇酯)、引发剂(过硫酸铵)、催化剂(四甲基乙二胺)以质量比5:1:0.3:0.01:0.1:0.05混合均匀后注入平板模具中，60℃下静止反应8h，反应结束后，用索氏提取装置洗涤以除去样品中未反应的单体、引发剂及催化剂，冷冻干燥，得到pHEMA水凝胶；将步骤(3)制得的β-CD-HA配制成浓度为0.2mg/mL的水溶液，用乙二胺封端的聚乙烯亚胺(PEI)配制浓度为0.2mg/mL的水溶液，两溶液等体积混合均匀后，将pHEMA水凝胶浸泡在该混合溶液中至pHEMA水凝胶完全溶胀，然后将溶胀的pHEMA水凝胶浸没在终浓度为0.017g/mL的EDC·HCl与终浓度为0.01g/mL的NHS的混合水溶液中(EDC·HCl/NHS摩尔比为1:1)，反应4h；然后用去离子水清洗去除未反应完的单体，冷冻干燥后得到药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料，其中β-CD-HA/PEI交联网络在水凝胶中的质量百分数是0.5％；
本实施例制得的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的表面水接触角如图4所示，从图中可看出pHEMA/β-CD-HA复合水凝胶材料的水接触角要明显低于pHEMA基体，说明在pHEMA基体中引入β-CD-HA交联网络可以明显改善角膜接触镜材料的亲水性；药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料对牛血清蛋白(BSA)的吸附量如图5所示，从图中可看出pHEMA/β-CD-HA复合水凝胶材料对BSA的吸附量要明显低于pHEMA基体，说明在pHEMA基体中引入β-CD-HA交联网络可以明显改善角膜接触镜材料的抗蛋白吸附性能；药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料对双氯芬酸药物的负载量如图6所示，从图中可看出pHEMA/β-CD-HA复合水凝胶材料对药物的负载能力要显著高于pHEMA基体，说明在pHEMA基体中引入β-CD-HA交联网络可以显著提高角膜接触镜材料的载药能力；药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料对双氯芬酸药物的释放曲线如图7所示，从图中可看出，pHEMA/β-CD-HA复合水凝胶材料与pHEMA基体相比，在双氯芬酸药物的释放前期能更好的避免爆释现象的发生，且在整个释放期间表现出慢得多的释放速度，说明pHEMA/β-CD-HA复合水凝胶材料能较好地延长对药物的持续释放时间。
实施例2
(1)在500mL浓度为0.12g/mL的β-CD悬浮液中缓慢滴加20mL浓度为0.33g/mL的NaOH溶液，悬浮液慢慢变澄清；将30mL浓度为0.34g/mL的对甲基苯磺酰氯(p-TsCl)乙腈溶液逐滴加入到上述澄清液中，逐渐有白色沉淀生成，然后搅拌反应4h；减压抽滤，分离出未反应的p-TsCl，将滤液置于4℃冰箱中静置48h，有大量白色沉淀析出；再次减压抽滤收集沉淀物，真空干燥48h，得到产物Mono-6-O-Ts-β-CD；
(2)取2.26mmol步骤(1)制得的Mono-6-O-Ts-β-CD和51.6mmol己二胺(HDA)溶于12mL二甲基甲酰胺中，60℃下搅拌反应8h，然后加入过量的冷丙酮，析出白色沉淀物，减压抽滤分离出白色沉淀；然后将沉淀物用甲醇的水溶液(v/v＝1/1)溶解，加入过量的冷丙酮，析出白色沉淀，减压抽滤分离出白色沉淀，反复操作3次，以洗去没有参加反应的HDA；真空干燥48h，得到产物β-CD-HDA；
(3)将0.1g重均分子量为2×104g/mol的HA溶于300mL pH＝4.0的磷酸盐缓冲液中，完全溶解后，加入1.69g EDC·HCl和0.101g NHS(EDC·HCl/NHS摩尔比为10:1)进行羧基活化24h，再用浓度为0.1mol/L的NaOH溶液调节溶液pH到7.4，然后加入3.08g步骤(2)制得的β-CD-HDA(β-CD-HDA上的氨基与HA上羧基的摩尔比为10:1)，搅拌进行酰胺化反应48h；所得溶液用去离子水透析7d，真空干燥48h，得到产物β-CD-HA，其中，β-CD在HA分子链上的取代度为35％；
(4)将HEMA、丙三醇、水、交联剂(N,N-亚甲基双丙烯酸胺)、引发剂(过硫酸铵)、催化剂(四甲基乙二胺)以质量比5:1:0.3:0.01:0.1:0.05混合均匀后注入平板模具中，40℃下静止反应2h，反应结束后，用索氏提取装置洗涤以除去样品中未反应的单体、引发剂及催化剂，冷冻干燥，得到pHEMA水凝胶；将步骤(3)制得的β-CD-HA配制成浓度为10mg/mL的水溶液，用乙二胺封端的聚乙烯亚胺(PEI)配制质量浓度为10mg/mL的水溶液，两溶液等体积混合均匀后，将pHEMA水凝胶浸泡在该混合溶液中至pHEMA水凝胶完全溶胀，然后将溶胀的pHEMA水凝胶浸没在浓度为0.167g/mL的EDC·HCl与浓度为0.01g/mL的NHS的混合水溶液中(EDC·HCl/NHS摩尔比为10:1)，反应48h，然后用去离子水清洗去除未反应完的单体，冷冻干燥，得到药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料，其中β-CD-HA/PEI交联网络在水凝胶中的质量百分数是6％。
实施例3
(1)在500mL浓度为0.12g/mL的β-CD悬浮液中缓慢滴加20mL浓度为0.33g/mL的NaOH溶液，悬浮液慢慢变澄清；将30mL浓度为0.34g/mL的对甲基苯磺酰氯(p-TsCl)乙腈溶液逐滴加入到上述澄清液中，逐渐有白色沉淀生成。然后搅拌反应8h；减压抽滤，分离出未反应的p-TsCl，将滤液置于4℃冰箱中静置48h，有大量白色沉淀析出；再次减压抽滤收集沉淀物，真空干燥48h，得到产物Mono-6-O-Ts-β-CD；
(2)取2.26mmol步骤(1)制得的Mono-6-O-Ts-β-CD和51.6mmol己二胺(HDA)溶于12mL二甲基甲酰胺中，80℃下搅拌反应2h，然后加入过量的冷丙酮，析出白色沉淀物，减压抽滤分离出白色沉淀；然后将沉淀物用甲醇的水溶液(v/v＝1/1)溶解，加入过量的冷丙酮，析出白色沉淀，减压抽滤分离出白色沉淀，反复操作3次，以洗去没有参加反应的HDA；然后收集沉淀物并真空干燥48h，得到产物β-CD-HDA；
(3)将0.2g重均分子量为2×105g/mol的HA溶于300mL pH＝5.0的磷酸盐缓冲液中，完全溶解后，加入1.69g EDC·HCl和0.202g NHS(EDC·HCl/NHS摩尔比为5:1)进行羧基活化12h，再用浓度为0.1mol/L的NaOH溶液调节溶液pH到8.0，然后加入3.08g步骤(2)制得的β-CD-HDA(β-CD-HDA上的氨基与HA上羧基的摩尔比为5:1)，搅拌进行酰胺化反应24h；所得溶液用去离子水透析7d，真空干燥48h，得到产物β-CD-HA，β-CD在HA分子链上的取代度为18.4％；
(4)将HEMA、丙三醇、水、交联剂(二乙烯基苯)、引发剂(过硫酸铵)、催化剂(四甲基乙二胺)以质量比5:1:0.3:0.01:0.1:0.05混合均匀后注入平板模具中，50℃下静止反应4h，反应结束后，用索氏提取装置洗涤以除去样品中未反应的单体、引发剂及催化剂，冷冻干燥，得到pHEMA水凝胶；将步骤(3)制得的β-CD-HA配制成浓度为5mg/mL的水溶液，用乙二胺封端的聚乙烯亚胺(PEI)配制浓度为5mg/mL的水溶液，两溶液等体积混合均匀后，将pHEMA水凝胶浸泡在该混合溶液中至pHEMA水凝胶完全溶胀，然后将溶胀的pHEMA水凝胶浸没在终浓度为0.08g/mL的EDC·HCl与终浓度为0.01g/mL的NHS的混合水溶液中(EDC·HCl/NHS摩尔比为5:1)，反应24h；然后用去离子水清洗去除未反应完的单体，冷冻干燥后得到药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料，其中β-CD-HA/PEI交联网络在水凝胶中的质量百分数是3.8％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)β-环糊精修饰透明质酸的合成
在含有透明质酸的磷酸盐缓冲液中加入EDC·HCl和NHS进行羧基活化，反应结束后将反应体系的pH调到弱碱性，搅拌条件下加入胺基化β-环糊精进行酰胺化反应，反应结束后透析、干燥，得到β-环糊精修饰透明质酸；
所述的胺基化β-环糊精的制备方法，包含如下步骤：
①将磺酰化β-环糊精和己二胺溶于二甲基甲酰胺中进行氨基化取代反应；
②将步骤(1)制得的反应产物除杂，得到胺基化β-环糊精；
(2)药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备
配制含有β-环糊精修饰透明质酸与乙二胺封端的聚乙烯亚胺的混合水溶液，将pHEMA水凝胶浸泡在上述混合水溶液中至pHEMA水凝胶完全溶胀，然后将溶胀的pHEMA水凝胶浸没在EDC·HCl/NHS混合水溶液中进行酰胺化反应，反应结束后用水清洗并干燥，得到药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料。
2.根据权利要求1所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的羧基活化的时间为0.5～24h。
3.根据权利要求1所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的胺基化β-环糊精上的氨基与透明质酸上的羧基的摩尔比为(1:1)～(10:1)。
4.根据权利要求1所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的酰胺化反应的时间为4～48h。
5.根据权利要求1所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的β-环糊精修饰透明质酸的β-环糊精的取代度为4％～35％。
6.根据权利要求1所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的乙二胺封端的聚乙烯亚胺上的氨基与β-环糊精修饰透明质酸上的羧基的摩尔比为(1:1)～(10:1)。
7.根据权利要求1所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的酰胺化反应的时间为4～48h。
8.根据权利要求1所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料中所含β-CD-HA/PEI交联网络的质量百分数为0.5％～6％。
9.一种药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料，其特征在于通过权利要求1～8任一项所述的制备方法制备得到。
10.权利要求9所述的药物缓释型角膜接触镜水凝胶材料在生物医用材料领域中的应用。
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