CN101214217A - 水凝胶-水凝胶复合材料及其制备方法与药物缓释基质用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于高分子技术领域，以及属于药物缓释剂型技术领域。本发明公开了一种水凝胶－水凝胶复合材料及其制备方法与药物缓释基质用途，所述之水凝胶－水凝胶复合材料由(a)分散相水凝胶颗粒；以及(b)将分散相水凝胶颗粒完全包住的连续相水凝胶组成，其制备方法包括(1)将水凝胶颗粒用稀释剂溶胀；以及(2)将含有引发剂、交联剂以及稀释剂溶胀的分散相水凝胶颗粒的单体引发聚合反应，然后用溶剂充分洗涤以除去稀释剂，再经过溶胀步骤而得到水凝胶－水凝胶复合材料。该水凝胶－水凝胶复合材料可用于药物缓释基质，特别适合加工为角膜接触镜缓释眼药。
Description
技术领域：
本发明属于高分子技术领域以及药物缓释剂型技术领域。特别涉及一种水凝胶-水凝胶复合材料及其制备方法与药物缓释基质用途。
背景技术：
水凝胶是三维交联的亲水性高分子材料，能够吸收并保持一定的水分，但不溶解于水，具有良好的生物相容性，并具有一定的刺激响应性，近几十年来受到科学家、工程师以及商业界人士的广泛关注。目前，水凝胶的应用领域已经扩展到高吸水材料、食品工业、创伤敷料、角膜接触镜、药物缓释基质、化学阀门、人体软组织填充等高新技术领域。特别地，鉴于人眼的生理构造比较特殊，普通剂型的眼药难以在人眼患病部位长时间地停留，更有部分眼药通过鼻泪管进入人体血液系统，造成严重的副作用。因此，用作角膜接触镜材料的时候，人们希望水凝胶能够负载眼药，并在配戴角膜接触镜的时候将眼药缓释到眼球上，从而保证人眼患病部位长时间地具有较高的药物浓度，提高眼药的治疗效果，并消除其副作用。为了提高患眼病人群的生活品质，各国科学家在此领域开展了研究工作，并取得了一定的成绩。美国专利申请20040241207公开的方法是将眼药制备为粒径不超过200纳米的微乳液，然后将该微乳液分散到甲基丙烯酸羟基乙酯的聚合物水凝胶(Poly-HEMA水凝胶)中，发现采用该水凝胶加工而成的角膜接触镜能够有效缓释药物。但是，这种负载药物的角膜接触镜的储存稳定性很差，并且药物的释放速度太低。
发明内容：
本发明的第一个目标，是提供一种水凝胶-水凝胶复合材料，用于药物缓释基质，使药物能够负载在分散相水凝胶颗粒上，并使药物能够通过连续相水凝胶而扩散到患病部位，通过连续相水凝胶对药物扩散的阻碍作用而消除药物的爆发式释放现象。同时，所述之连续相水凝胶能够赋予所述之水凝胶-水凝胶复合材料具有良好的光学透明性和一定的机械强度，适合加工为角膜接触镜。
本发明的第二个目标，是提供所述之水凝胶-水凝胶复合材料的制备方法。
本发明的第三个目标，是提供一种基于所述之水凝胶-水凝胶复合材料的药物缓释剂型及其制备方法。
本发明的上述目标是采用如下技术方案予以实现的：
首先，采用现有技术制备光学透明的分散相水凝胶颗粒。光学透明的水凝胶颗粒的制备技术已经比较成熟，例如CN 1125086 C以及CN 1332181 A所公开的制备方法，在此不再详细叙述。然后，用含有药物的稀释剂将分散相水凝胶颗粒充分溶胀。为了提高药物的负载效果，可采用溶胀——干燥——再溶胀的多次循环方法，增加分散相水凝胶颗粒上的药物负载量。根据药物的具体性质不同，稀释剂可从水、环己烷、乙醇、乙二醇、甘油、丙酮、苯、甲苯、聚乙二醇、甲醇、二甲苯、1，4-二氧六环中的一种或者几种的任意比例的混合物中选择。将负载了药物并用稀释剂充分溶胀的分散相水凝胶颗粒加入含有引发剂以及交联剂的单体中，充分搅拌，混合均匀之后，引发聚合反应。适于制造角膜接触镜的水凝胶材料的这种制备技术已经比较成熟，例如CN 1063702 A、CN1273978 A、CN 1180416A以及USP 3816571、FrP 1532820所公开的方法，在此不再详细叙述。聚合反应完成之后，充分洗涤除去稀释剂，并用蒸馏水或者生理盐水充分溶胀，即可得到能够缓释眼药、适合加工为角膜接触镜的水凝胶-水凝胶复合材料。可采用现有技术将所述之水凝胶-水凝胶复合材料加工为角膜接触镜，而这种加工技术已经为本领域的专业人士所熟知，在此不再详细叙述。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)采用水凝胶-水凝胶复合材料加工的角膜接触镜缓释眼药，可有效延长人眼患病部位药物有效浓度的时间，提高药物的利用率，提高治疗效果，消除眼药的副作用；(2)该眼药缓释系统具有良好的储存稳定性，按照普通角膜接触镜的储存条件，储存时间长达1年对其缓释效果无明显影响；(3)该眼药缓释系统具有携带和使用方便的特点。
具体实施方式如下：
实施例1
将20毫升N-乙烯基吡咯烷酮、100毫克N，N-亚甲基双丙烯酰胺以及100毫克偶氮二异丁氰溶解在50毫升含有2.5克硫酸钠和2.5克磷酸二氢钠的水溶液中，搅拌均匀后通入氮气15分钟。在氮气保护下，在70℃下搅拌回流反应6小时。反应完成后，用蒸馏水将产物多次洗涤，除去无机盐、未反应的单体以及可溶性聚合物，产物在100℃下真空干燥，粉碎，收集200目微粒。3克该微粒用足量浓度为300毫克/毫升的氯霉素的7％的乙醇溶液充分溶胀24小时，加入7克含有36毫克双甲基丙烯酸乙二醇酯和32毫克过氧化苯甲酰的甲基丙烯酸羟基乙酯中，搅拌混合均匀，通入氮气15分钟，然后在氮气保护下，在73℃下静态反应24小时。产物用足量蒸馏水洗涤和溶胀后，在400～700纳米波长范围内的平均透光率超过94％，37℃下的药物缓释实验结果表明，氯霉素匀速释放8天后，释放速度才在7小时内下降为0。
实施例2
将35克丙烯酰胺、96毫克N，N-亚甲基双丙烯酰胺以及100毫克过硫酸钠加入63毫升水中，搅拌均匀后通入氮气15分钟。在氮气保护下，在70℃下静态反应2小时。反应完成后，用蒸馏水将产物多次洗涤，除去无机盐、未反应的单体以及可溶性聚合物，将所得产物在100℃下真空干燥，粉碎，收集200目微粒。将4克该微粒用足量浓度为300毫克/毫升的氯霉素的7％的乙醇溶液充分溶胀24小时后，加入6克含有28毫克双甲基丙烯酸乙二醇酯和30毫克过氧化苯甲酰的甲基丙烯酸羟基乙酯、2克N-乙烯基吡咯烷酮以及1克甲基丙烯酸丁酯所组成的混合物中，搅拌混合均匀，通入氮气15分钟。在氮气保护下，在81℃下静态反应24小时。产物用足量蒸馏水洗涤和溶胀后，在400～700纳米波长范围内的平均透光率超过93％，37℃下的药物缓释实验结果表明，氯霉素匀速释放11天后，释放速度才在5小时内下降为0。
实施例3
将22克丙烯酰胺、103毫克N，N-亚甲基双丙烯酰胺以及78毫克过硫酸钠加入70毫升水中，搅拌均匀后通入氮气15分钟。在氮气保护下，在70℃下静态反应2小时。反应完成后，用蒸馏水将产物多次洗涤，除去无机盐、未反应的单体以及可溶性聚合物，将所得产物在100℃下真空干燥，粉碎，收集200目微粒。将2克该微粒用足量浓度为360毫克/毫升的氯霉素的7％的乙醇溶液充分溶胀24小时后，加入7克含有41毫克双甲基丙烯酸乙二醇酯和54毫克过氧化苯甲酰的甲基丙烯酸羟基乙酯、1克N-乙烯基吡咯烷酮以及2克γ-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷所组成的混合物中，搅拌混合20分钟，通入氮气15分钟，然后在氮气保护下，在78℃下静态反应24小时。产物用足量蒸馏水洗涤和溶胀后，在400～700纳米波长范围内的平均透光率超过93％，37℃下的药物缓释结果表明，氯霉素匀速释放6天后，释放速度才在12小时内下降为0。
实施例4
将32毫升N-乙烯基吡咯烷酮、98毫克N，N-亚甲基双丙烯酰胺以及113毫克偶氮二异丁氰加入64毫升含有2.5克硫酸钠以及2.5克磷酸二氢钠的水溶液中，搅拌均匀后通入氮气15分钟。在氮气保护下，在73℃下搅拌回流反应5小时。反应完成后，用蒸馏水将产物多次洗涤，除去无机盐、未反应的单体以及可溶性聚合物，将所得产物在100℃下真空干燥，粉碎，收集200目微粒。将5克该微粒用足量浓度为320毫克/毫升的氯霉素的13％的乙醇溶液充分溶胀24小时后，加入7克含有41毫克双甲基丙烯酸乙二醇酯和54毫克过氧化苯甲酰的甲基丙烯酸羟基乙酯、2克N-乙烯基吡咯烷酮以及1克γ-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷所组成的混合物中，搅拌混合24小时，然后通入氮气15分钟，在氮气保护下，在74℃下静态反应24小时。产物用足量蒸馏水洗涤和溶胀后，在400～700纳米波长范围内的平均透光率超过92％，37℃下的药物缓释结果表明，氯霉素匀速释放9天后，释放速度才在8小时内下降为0。
本发明上述实施方式及其实施例仅仅是为了有助于理解本发明，并不构成对本发明的限制，在本发明技术方案及其权利要求所表述的范围内，均可实现本发明的目的。
Claims (6)
1.一种水凝胶-水凝胶复合材料，由(a)分散相水凝胶颗粒；以及(b)将分散相水凝胶颗粒完全包住的连续相水凝胶组成，其制备方法包括以下步骤：
(1)将水凝胶颗粒用稀释剂溶胀；
(2)将含有引发剂、交联剂以及稀释剂溶胀的水凝胶颗粒的单体引发聚合反应；
(3)用溶剂充分洗涤所得到的聚合物以除去稀释剂；
(4)将该聚合物溶胀，得到水凝胶-水凝胶复合材料。
这种水凝胶-水凝胶复合材料可特别适合加工为角膜接触镜并用于缓释眼药，所述之药物缓释基质用途可经过以下途径实现：在上述步骤(1)中，采用含有眼药的稀释剂溶胀水凝胶颗粒。
2.如权利要求1所述之水凝胶-水凝胶复合材料，其特征在于：连续相水凝胶将分散相水凝胶颗粒完全包住。
3.如权利要求1所述之水凝胶-水凝胶复合材料的制备方法，其特征在于：
(1)将水凝胶颗粒用稀释剂溶胀；
(2)将含有引发剂、交联剂以及稀释剂溶胀的水凝胶颗粒的单体引发聚合反应；
(3)用溶剂充分洗涤所得到的聚合物以除去稀释剂；
(4)将该聚合物溶胀，得到水凝胶-水凝胶复合材料。
4.如权利要求1所述之水凝胶-水凝胶复合材料的药物缓释基质用途，其特征在于：将光学透明性的水凝胶-水凝胶复合材料加工为角膜接触镜，直接配戴在眼球上，用于缓释眼药。
5.如权利要求1以及权利要求4所述之水凝胶-水凝胶复合材料的药物缓释基质用途，其特征在于：药物的负载方法是在上述步骤(1)中，采用含有眼药的稀释剂溶胀水凝胶颗粒。
6.如权利要求1、权利要求3以及权利要求5所述之水凝胶-水凝胶复合材料及其制备方法与药物缓释基质用途，其特征在于：所述之稀释剂为水、乙醇、乙二醇、甘油、聚乙二醇、丙酮、甲醇、苯、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、环己烷中的一种或者几种的任意比例的混合物。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105461851A (zh) * | 2014-09-12 | 2016-04-06 | 季叶俊 | 一种复合水凝胶隐形眼镜材料的制备方法 |
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2007
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