CN103755992B - 用于药物传递的隐形眼镜的表面改性方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于药物传递的隐形眼镜的表面改性方法：将隐形眼镜浸入含药物的聚阳离子电解质溶液中浸泡，然后取出，用氯化钠溶液冲洗、干燥；将得到的隐形眼镜放入聚羧甲基-β-环糊精溶液中浸泡，然后取出，用氯化钠溶液冲洗、干燥；将得到的隐形眼镜重复进行前现两个步骤，重复次数为5～30次，即得到具有层层自主装多层膜表面改性的隐形眼镜。本发明提供的一种具有好的药物控释能力隐形眼镜的表面涂层及其制备方法，所得产品的性能符合角膜接触镜的基本要求，可控制眼药的释放。具有较大的社会效益和经济效益。
Description
技术领域
本发明属于新材料技术领域，具体涉及一种隐形眼镜表面涂层的制备。
背景技术
隐形眼镜是上世纪60年代出现的一种用于视力矫正、美容的新型材料。目前市面上使用的角膜接触镜分为两种：硬镜和软镜。硬镜主要为角膜塑形镜，用于视力矫正以及假性近视的治疗。软镜也就是水凝胶角膜接触镜，主要用于视力矫正以及美容（如美瞳等）等方面。传统的水凝胶角膜接触镜是通过引发剂引发单体，单体进行自由基共聚反应形成水凝胶网络。常见的共聚用水凝胶角膜接触镜的单体包括甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA）、乙烯基吡咯烷酮（NVP）、丙烯酰胺（AA）、甲基丙烯酸（MA）等单体。其中，HEMA做为水凝胶的主链，其他的一些单体作为功能性的单体用以增加水凝胶的亲水性，透氧性等性能。
随着科技的发展，研究者开始探索硬性眼镜新的用途。在此过程中，眼部疾病的药物治疗过程中的主要问题也引起了人们的广泛关注。例如，过低的药物浓度不能起到治疗作用；过高的药物浓度则会产生副作用，甚至会损害正常的组织器官。此外，治疗效果还取决于药物能否在患病部位保持足够的时间。目前使用的眼用制剂中，90%以上为滴眼剂或眼膏剂，在眼部停留时间仅2min左右，仅1～7%的药物能被有效利用，大部分药物经鼻泪管排出或者经鼻腔进入血液系统，造成使用不便、利用率低、治疗效果不明显等缺点。为提高药物疗效，往往要增加药物浓度和滴加次数，但过多药物会损害正常的眼部组织和器官。因此，研究者将隐形眼镜用做药物载体以期能控释药物释放。通常的方法是将隐形眼镜浸入药物溶液中装载药物，然后让其在指定部位释放。作为药物载体，隐形眼镜虽然在一定程度上可延长药物的停留时间、控制药物的释放速度、增加药物的使用效率，但是药物在隐形眼镜中的装载量受到一定的限制，隐形眼镜对药物的控释能力也有限。此外，隐形眼镜也缺乏与药物相互作用的配体。
而基于静电作用的层层自主装技术是近年来发展起来的新技术，用于制备多层膜、微胶囊等材料。
发明内容
本发明的目的在于克服上述传统隐形眼镜的不足，提供一种用于眼病治疗、药物传递的层层自主装多层膜的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种用于药物传递的隐形眼镜的表面改性方法，其包括如下步骤：
（1）将隐形眼镜浸入含药物的聚阳离子电解质溶液中浸泡，然后取出，用氯化钠溶液冲洗、干燥；
（2）将步骤（1）得到的隐形眼镜放入聚羧甲基-β-环糊精溶液中浸泡，然后取出，用氯化钠溶液冲洗、干燥；
（3）将步骤（2）得到的隐形眼镜重复进行步骤（1）和（2）的操作，重复次数为5～30次，即得到具有层层自主装多层膜表面改性的隐形眼镜；
其中所述聚羧甲基-β-环糊精是以羧甲基-β-环糊精为原料，以环氧氯丙烷为交联剂进行聚合后制得；进一步的，聚羧甲基-β-环糊精的制备方法为：将羧甲基-β-环糊精与NaOH溶液混合，于35～45℃下搅拌并缓慢加入环氧氯丙烷，加完后升温至55～60℃进行反应，反应后调节pH值至6.5～7.5，再透析除去未反应的原料和无机盐离子，即得。
在聚羧甲基-β-环糊精的制备方法中，羧甲基-β-环糊精与NaOH溶液的质量体积比为1∶2～8g/ml，优选为1∶4～6g/ml，最优选5g/ml；NaOH溶液的质量浓度为25～35%，优选30%；缓慢加入环氧氯丙烷时的温度优选为40℃，加完后的反应温度优选为60℃；反应后优选调节pH值至7；透析过程中优选采用透析分子量<3500的透析袋。该反应中采用过量的环氧氯丙烷。
本方法中的聚羧甲基-β-环糊精(PCM-β-CD)内部有巨大了空腔可以包裹药物，同时带有负电荷。利用PCM-β-CD与聚阳离子和药物的静电相互作用进行层层自组装得到含药物的多层膜。
本发明中的隐形眼镜优选采用含甲基丙烯酸（MA）单体的隐形眼镜。如ocufilconD、etafilcon。本发明中的药物选自诺氟沙星、氧氟沙星、葛根素或环孢霉素中的一种或几种。
在步骤（1）中，优选的聚阳离子电解质为壳聚糖（CS）、聚赖氨酸（PLL）、聚乙亚胺(PEI），最优的为PEI。优选的浸泡时间为10-30min，进一步为15-20min，最优的为20min；聚阳离子电解质溶液中，聚阳离子电解质的浓度为0.2-5mg/ml，优选为0.5-4mg/ml，进一步优选为1-3mg/ml，最优选的，聚阳离子电解质溶液与聚羧甲基-β-环糊精溶液中聚阳离子电解质与PCM-β-CD的浓度相同。聚阳离子电解质溶液中药物的浓度为0.2-5mg/ml，优选为0.5-4mg/ml，最优为1-3mg/ml。
在步骤（2）中，聚羧甲基-β-环糊精溶液的浓度为0.2-5mg/ml，进一步为0.5-4mg/ml，最优为1-2mg/ml。
步骤（1）或（2）中的氯化钠溶液的浓度为0.05-0.2mol/L，优选为0.1-0.2mol/L；步骤（3）中的重复次数为5～30次，优选为5～20次，最优选为10次。这里的1次是指重复步骤（1）和步骤（2）的操作。
本发明提供的一种具有好的药物控释能力隐形眼镜的表面涂层及其制备方法，所得产品的性能符合角膜接触镜的基本要求，可控制眼药的释放。具有较大的社会效益和经济效益。
附图说明
图1是本发明实施例1的隐形眼镜在290nm处的吸光度随着组装层数的变化图。
对于实施案例1，通过固体紫外跟踪隐形眼镜的多层膜的组装如图1所示，测定隐形眼镜在290nm处的吸收峰，也就是氧氟沙星的最大吸收峰，发现随着组装的层数的增加，隐形眼镜在290nm处的吸光度随着PEI组装逐渐升高，随着PCM-β-CD组装吸光度略有降低，但整体呈现上升的趋势，这些说明了进行药物逐渐被装载到隐形眼镜中。实施例2和5所得的隐形眼镜也具有与实施例1接近的药物组装数据和变化。
图2是实施例1所得隐形眼镜在37度PBS中的释放曲线。
实施例3和4的药物释放曲线与实施例1接近，也可在7个小时内实现可控释放。
图3是对比例1所得隐形眼镜在37度PBS中的释放曲线。
装载后的隐形眼镜置于PBS中释放，本图药物释放量的曲线，发现随着时间的延长药物逐渐从隐形眼镜中释放出来，并可以在7个小时内实现可控释放。比对比例1中透明质酸/壳聚糖多层膜对药物控释的效果好很多，透明质酸/壳聚糖多层膜只能实现药物在1小时内的可控释放。
具体实施方式
以下结合实施例和附图对本发明做进一步说明。
实验方法
药物释放量的测定：
将装载完的共聚物水凝胶角膜接触镜分别置于PBS中，并置于37℃恒温水浴中，通过紫外分光光度计检测不同释放时间段的药物浓度在特定出波长的吸光度，通过标准曲线计算药物的溶度，从而得到药物的累积释放量。
各例中聚羧甲基-β-环糊精的合成：
称取1g羧甲基-β-环糊精放置在烧杯中，首先加入5ml30％NaOH溶液，在40℃的条件下搅拌并用水浴锅加热，之后缓慢滴加过量的环氧氯丙烷，滴加完后升温至60℃，溶液逐渐变成粘稠状，待形成凝胶状的固体后停止反应。冷却静置后用2mol/L盐酸调节至溶液pH=7，用透析分子量<3500的透析袋透析，除去未反应的原料及无机盐离子，过滤得到滤液。
实施例1
将聚电解质PCM-β-CD和PEI分别配制成3mg/ml的溶液，再将氧氟沙星溶于PEI的溶液中得到最终的药物浓度为1mg/ml。隐形眼镜浸入含药物的PEI电解质中溶液中20min，取出后用的0.15M氯化钠溶液冲洗、吹干；将水凝胶片放入PCM-β-CD溶液中，浸泡20min，取出后用0.15M氯化钠溶液冲洗、吹干；重复上面的过程直到组装到20层为止。
实施例2
将聚电解质PCM-β-CD和CS分别配制成1mg/ml的溶液，再将氧氟沙星溶于CS的溶液中得到最终的药物浓度为1mg/ml。隐形眼镜浸入含药物的CS电解质中溶液中20min，取出后用的0.15M氯化钠溶液冲洗、吹干；将水凝胶片放入PCM-β-CD溶液中，浸泡20min，取出后用0.15M氯化钠溶液冲洗、吹干；重复上面的过程直到组装到20层为止。
实施例3
将聚电解质PCM-β-CD和PEI分别配制成3mg/ml的溶液，再将氧氟沙星溶于PEI的溶液中得到最终的药物浓度为1mg/ml。隐形眼镜浸入含药物的PEI电解质中溶液中20min，取出后用的0.15M氯化钠溶液冲洗、吹干；将水凝胶片放入PCM-β-CD溶液中，浸泡20min，取出后用0.15M氯化钠溶液冲洗、吹干；重复上面的过程直到组装到10层为止。
实施例4
将聚电解质PCM-β-CD和PEI分别配制成1mg/ml的溶液，再将氧氟沙星溶于PEI的溶液中得到最终的药物浓度为1mg/ml。隐形眼镜浸入含药物的PEI电解质中溶液中20min，取出后用的0.15M氯化钠溶液冲洗、吹干；将水凝胶片放入PCM-β-CD溶液中，浸泡20min，取出后用0.15M氯化钠溶液冲洗、吹干；重复上面的过程直到组装到20层为止。
实施例5
将聚电解质PCM-β-CD和CS分别配制成1mg/ml的溶液，再将氧氟沙星溶于CS的溶液中得到最终的药物浓度为1mg/ml。隐形眼镜浸入含药物的CS电解质中溶液中20min，取出后用的0.15M氯化钠溶液冲洗、吹干；将水凝胶片放入PCM-β-CD溶液中，浸泡20min，取出后用0.15M氯化钠溶液冲洗、吹干；重复上面的过程直到组装到10层为止。
对比例1
将聚电解质透明质酸（HA)和CS分别配制成1mg/ml的溶液，再将氧氟沙星溶于CS的溶液中得到最终的药物浓度为1mg/ml。隐形眼镜浸入含药物的CS电解质中溶液中20min，取出后用的0.15M氯化钠溶液冲洗、吹干；将水凝胶片放入PCM-β-CD溶液中，浸泡20min，取出后用0.15M氯化钠溶液冲洗、吹干；重复上面的过程直到组装到20层为止。
Claims (12)
1.一种用于药物传递的隐形眼镜的表面改性方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将隐形眼镜浸入含药物的聚阳离子电解质溶液中浸泡，然后取出，用氯化钠溶液冲洗、干燥；
（2）将步骤（1）得到的隐形眼镜放入聚羧甲基-β-环糊精溶液中浸泡，然后取出，用氯化钠溶液冲洗、干燥；
（3）将步骤（2）得到的隐形眼镜重复进行步骤（1）和（2）的操作，重复次数为5～30次，即得到具有层层自主装多层膜表面改性的隐形眼镜；
其中所述聚羧甲基-β-环糊精是以羧甲基-β-环糊精为原料，以环氧氯丙烷为交联剂进行聚合后制得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述聚羧甲基-β-环糊精的制备方法为：将羧甲基-β-环糊精与NaOH溶液混合，于35～45℃下搅拌并缓慢加入环氧氯丙烷，加完后升温至55～60℃进行反应，反应后调节pH值至6.5～7.5，再透析除去未反应的原料和无机盐离子，即得。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于在聚羧甲基-β-环糊精的制备方法中，羧甲基-β-环糊精与NaOH溶液的质量体积比为1：2～8g/ml；NaOH溶液的质量浓度为25～35%；缓慢加入环氧氯丙烷时的温度为40℃，加完后的反应温度为60℃；反应后调节pH值至7；透析过程中采用透析分子量<3500的透析袋。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述药物选自诺氟沙星、氧氟沙星、葛根素或环孢霉素中的一种或几种；所述聚阳离子电解质选自壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙亚胺中的一种或几种；步骤（1）中的浸泡时间为10-30min。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述药物选自诺氟沙星、氧氟沙星、葛根素中的一种或几种；所述聚阳离子电解质选自聚乙亚胺；步骤（1）中的浸泡时间为15-20min。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述隐形眼镜是含甲基丙烯酸单体的隐形眼镜。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述聚阳离子电解质溶液中，聚阳离子电解质的浓度为0.2-5mg/ml，药物的浓度为0.5-3mg/ml。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于所述聚阳离子电解质溶液中，聚阳离子电解质的浓度为0.5-4mg/ml，药物的浓度为0.5-2mg/ml。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（2）中，聚羧甲基-β-环糊精溶液的浓度为0.2-5mg/ml。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于步骤（2）中，聚羧甲基-β-环糊精溶液的浓度为0.5-4mg/ml。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1）或（2）中的氯化钠溶液的浓度为0.05-0.2mol/L；步骤（3）中的重复次数为5～20次。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于步骤（1）或（2）中的氯化钠溶液的浓度为0.1-0.2mol/L；步骤（3）中的重复次数为10次。
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