CN111995788B - 一种具有细菌响应性的聚合物刷及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种具有细菌响应性的聚合物刷的制备方法。与现有技术相比，本发明采用紫外光引发活性聚合方式构建双层表面，使得到聚合物刷具有抗细菌粘附层在上、抗菌刷层在下的双层结构，不仅赋予表面优异的血液相容性和细胞相容性，而且还有抗细菌粘附特性，有效减少细菌粘附的概率；同时，本发明采用的阴离子‑阳离子电荷反转机制，在生理条件下具有高稳定性，无抗菌物质沥出，可避免细菌产生耐药性，在细菌酸化条件下比传统的电荷中和机制具有更高的灵敏性，可高效释放负载的抗菌剂，起到迅速杀菌的效果。

Description

一种具有细菌响应性的聚合物刷及其制备方法
技术领域
本发明属于抗菌表面的构建技术领域，尤其涉及一种具有细菌响应性的聚合物刷及其制备方法。
背景技术
医疗器械在存储、植入或使用的各个环节，细菌都有可能粘附在材料表面上，进而形成生物膜，最终引发细菌感染。医疗器械引发的细菌感染是院内感染发生的主要原因，而院内感染显著地增加患者发病率和病死率，加大患者的经济负担。
目前，赋予医疗器械抗细菌感染性能主要有抗细菌粘附和杀菌两大类方式。在材料表面负载抗细菌粘附物质，如：聚乙二醇、两性有机内盐和中性多糖等，可以有效避免后续感染的发生，但是抗细菌粘附表面不具备杀菌性能，一旦有细菌附着于抗细菌粘附表面后，细菌将在该表面无压力增殖。在材料表面上添加或固定杀菌剂，可以有效杀死粘附的细菌，但引入的杀菌剂会使材料表面的生物相容性降低，会对材料附近的人体正常组织细胞产生影响，且被杀死的细菌易在表面堆积，从而导致一系列不良反应。
随着接枝技术的不断发展，人们开始尝试在材料表面接枝具有抗细菌粘附和杀菌双功能的聚合物刷，以期望获得更理想的抗菌效果。然而，现有的抗杀双功能结合表面多为单层结构，抗细菌粘附刷和杀菌刷通常分布在材料表面的同一空间层内，该类表面在制备时功能单元含量相互影响造成各自有效密度下降，在工作时抗感染功能相互干扰。因此，如何避免干扰是现有体系存在的问题之一。另外，临床应用中工作场景的多变性和复杂性(如材料储存-使用时的环境切换、正常使用和应对感染时的不同功能需求等)，强烈要求材料的抗菌机制具有高度可调控甚至自适应等特性。因此，如何加强各抗菌功能间的配合，实现材料功能拓展，以进一步满足复杂使用环境下的需求，是构建新型抗菌表面需要考虑的因素。
基于此，申请号为CN201510095376.X的中国专利提出构建抗细菌粘附刷底层和杀菌刷上层的双层结构刷，以避免两功能刷性能的相互干扰。然而，该专利中构建双层抗菌表面采用的是紫外光引发的转移终止聚合(SI-PIMP)方式，聚合物刷的厚度仅为十几到几十纳米，表面抗菌性能难以有效发挥。另外，双层表面采用上层杀菌、下层抗粘附的结构，而细菌感染过程为先粘附、后滋生，这样容易导致细菌粘附、死细菌堆积，进而影响了表面抗菌性能。因此从时间-空间转化角度考虑，新型双层表面的设计应该是抗粘附层在上、杀菌层在下，杀菌物质在特定时机下可穿透抗粘附层进行杀菌。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种具有细菌响应性释放杀菌刷底层和抗细菌粘附上层的双层聚合物刷及其制备方法。
本发明提供了一种具有细菌响应性的聚合物刷的制备方法，包括：
S1)在聚合物基底表面接枝光引发剂，得到光引发剂修饰的聚合物基底；
S2)将所述光引发剂修饰的聚合物基底置于响应性单体溶液中，紫外光引发接枝聚合，得到响应性前体修饰的聚合物基底；
S3)将所述响应性前体修饰的聚合物基底置于抗粘附性单体溶液中，紫外光引发接枝聚合，得到响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底；
S4)将所述响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底置于羧基活化剂溶液中进行活化，然后置于二胺类化合物的溶液中反应后，再置于酸酐类化合物的溶液中反应，得到电荷反转的响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底；
S5)将所述电荷反转的响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底置于阳离子抗菌剂溶液中，反应后，得到具有细菌响应性的聚合物刷。
优选的，所述聚合物基底先进行等离子预处理后，然后在表面接枝光引发剂；所述等离子体预处理的工作参数为：功率20～1000W；压强5～100Pa；气体流速5～500cc/min；温度4℃～50℃；时间2～20min。
优选的，所述聚合物基底选自低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、苯乙烯、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、异丁烯异构化聚合物、丁苯橡胶、丁腈橡胶、三元乙丙橡胶、聚酰胺、聚氯乙烯、聚乳酸、聚碳酸酯与聚己内酯中的一种或多种；所述光引发剂选自硫杂蒽酮、氧硫杂蒽酮、硫杂蒽酮衍生物、氧硫杂蒽酮衍生物、二苯甲酮与二苯甲酮衍生物中的一种或多种。
优选的，所述步骤S1)中接枝光引发剂按照以下方法进行：将聚合物基底置于光引发剂的有机溶液中，经紫外光引发接枝反应，得到光引发剂修饰的聚合物基底；所述光引发剂的有机溶液中光引发剂的质量浓度为10％～30％；所述接枝反应的温度为4℃～25℃；所述接枝反应的时间为10～30min。
优选的，所述步骤S2)中响应性单体溶液中的响应性单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、2-羧乙基丙烯酸酯、2-甲基-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)丙酸与2,2-二甲基-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)丙酸中的一种或多种；
所述步骤S3)中抗粘附性单体溶液中的抗粘附性单体选自甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酰氧基磷酸胆碱、甲基丙烯酰氧基磷酸胆碱、丙烯酰胺基磷酸胆碱、甲基丙烯酰胺基磷酸胆碱、丙烯酰氧基磺酸甜菜碱、甲基丙烯酰氧基磺酸甜菜碱、丙烯酰胺基磺酸甜菜碱、甲基丙烯酰胺基磺酸甜菜碱、丙烯酰氧基羧酸甜菜碱、丙烯酰胺基羧酸甜菜碱、甲基丙烯酰胺基羧酸甜菜碱、丙烯酸单聚乙二醇酯、甲基丙烯酸单聚乙二醇酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯基吡咯烷酮与苯乙烯磺酸中的一种或多种。
优选的，所述步骤S2)中响应性单体溶液中的响应性单体的质量浓度为5％～10％；
所述步骤S2)中紫外光引发接枝聚合的时间为3～10min；
所述步骤S3)中抗粘附性单体溶液中抗粘附性单体的质量浓度优选为5％～20％；
所述步骤S3)中紫外光引发接枝聚合的时间为3～10min。
优选的，所述羧基活化剂溶液中的羧基活化剂选自(3-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-2-碘-5-甲氧基苯基)硼酸、5-甲氧基-2-碘苯基硼酸、(2-碘-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸、(2-碘-3',5-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸、(2-碘-5-甲氧基-4'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸、(2-碘-4',5-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸、(3-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-2-碘-5-甲氧基苯基)硼酸、(3'-氟-2-碘-4'-甲氧基-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸、(5-氟-2-碘-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸和(5-氯-2-碘-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸中的一种或多种或2-吗啉乙磺酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的混合物；
所述二胺类溶液中的二胺类化合物选自乙胺丁醇、羟乙基乙二胺、N-乙基乙二胺、N-乙酰基乙二胺与N,N'-双(2-羟乙基)乙二胺中的一种或多种；
所述酸酐类溶液中的酸酐类化合物选自溴代马来酸酐、2,3-二氯马来酸酐、二氟马来酸酐、2,3-二甲基马来酸酐、苯基顺酐和2,3-二溴马来酸酐中的一种或多种。
优选的，所述羧基活化剂溶液中羧基活化剂的质量浓度为10％～20％；
所述活化的温度为4℃～25℃；所述活化的时间为1～2h；
所述二胺类化合物的溶液中二胺类化合物的质量浓度为10％～20％；
置于二胺类化合物的溶液中反应的温度为4℃～30℃，时间为12～24h；
所述酸酐类化合物的溶液中酸酐类化合物的质量浓度为10％～20％；
置于酸酐类化合物的溶液中反应的温度为40℃～50℃，时间为2～4h。
优选的，所述阳离子抗菌剂溶液中阳离子抗菌剂的质量浓度为0.05％～0.1％；所述阳离子抗菌剂选自蛙皮素、防御素、天蚕素、蜂毒肽、马格宁、洋甘菊、模型素、芹菜素、苯扎氯铵、苯扎溴铵和十二烷基二甲基苯氧乙基溴化铵中的一种或多种；所述步骤S5)中反应的温度为4℃～30℃，时间为12～24h。
本发明还提供了上述方法所制备的具有细菌响应性的聚合物刷。
本发明提供了一种具有细菌响应性的聚合物刷的制备方法，包括：S1)在聚合物基底表面接枝光引发剂，得到光引发剂修饰的聚合物基底；S2)将所述光引发剂修饰的聚合物基底置于响应性单体溶液中，紫外光引发接枝聚合，得到响应性前体修饰的聚合物基底；S3)将所述响应性前体修饰的聚合物基底置于抗粘附性单体溶液中，紫外光引发接枝聚合，得到响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底；S4)将所述响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底置于羧基活化剂溶液中进行活化，然后置于二胺类化合物的溶液中反应后，再置于酸酐类化合物的溶液中反应，得到电荷反转的响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底；S5)将所述电荷反转的响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底置于阳离子抗菌剂溶液中，反应后，得到具有细菌响应性的聚合物刷。与现有技术相比，本发明采用紫外光引发活性聚合方式构建双层表面，使得到聚合物刷具有抗细菌粘附层在上、抗菌刷层在下的双层结构，在生理条件下，外层高分子刷形成水化层，不仅赋予表面优异的血液相容性和细胞相容性，而且还有抗细菌粘附特性，有效减少细菌粘附的概率；并且当细菌一旦在表面粘附并滋生时，其代谢产生的酸性产物(如乳酸、乙酸等)会造成材料表面的局部酸化，引发抗菌刷层产生阴离子-阳离子的电荷反转，从而释放底层所负载的具有阳离子性抗菌剂，从而杀死细菌；再者，本发明采用的阴离子-阳离子电荷反转机制，在生理条件下具有高稳定性，无抗菌物质沥出，可避免细菌产生耐药性，在细菌酸化条件下比传统的电荷中和机制具有更高的灵敏性，可高效释放负载的抗菌剂，起到迅速杀菌的效果。
附图说明
图1为实施例6制得的图案化的内层聚合物刷的三维荧光成像图；
图2为本发明未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷在不同pH值下释放的蜂毒肽的荧光强度图；
图3为本发明未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷的细菌存活量柱形图；
图4为本发明未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷在不同时间点的细菌形貌照片；
图5为本发明未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷表面的血小板形貌照片；
图6为本发明未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷表面的溶血率柱形图；
图7为本发明未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷的细胞存活率柱形图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种具有细菌响应性的聚合物刷的制备方法，包括：
S1)在聚合物基底表面接枝光引发剂，得到光引发剂修饰的聚合物基底；
S2)将所述光引发剂修饰的聚合物基底置于响应性单体溶液中，紫外光引发接枝聚合，得到响应性前体修饰的聚合物基底；
S3)将所述响应性前体修饰的聚合物基底置于抗粘附性单体溶液中，紫外光引发接枝聚合，得到响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底；
S4)将所述响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底置于羧基活化剂溶液中进行活化，然后置于二胺类溶液中反应后，再置于酸酐类溶液中反应，得到电荷反转的响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底；
S5)将所述电荷反转的响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底置于阳离子抗菌剂溶液中，反应后，得到具有细菌响应性的聚合物刷。
本发明通过在聚合物基底表面引入光引发剂，先接枝细菌响应性释放杀菌刷，再接枝抗细菌粘附刷，从而在材料表面制备了细菌响应性释放杀菌刷底层和抗细菌粘附刷上层双层双功能抗菌表面。细菌响应性释放杀菌刷与抗细菌粘附刷位于不同接枝层内，不仅避免了性能相互干扰，而且细菌响应性释放杀菌刷与抗细菌粘附刷的协同作用赋予表面更优异的长效抗菌性能，同时细菌响应性释放杀菌刷位于底层，抗细菌粘附刷位于上层，也减轻了细菌响应性释放杀菌刷层对血液和体细胞的不良影响，可使表面获得优良的生物相容性，一旦有细菌在抗细菌粘附刷层粘附增殖时，细菌响应性释放杀菌刷层会立即释放杀菌物质，杀灭表面的细菌。该方法将为最终解决由医疗器械引发的院内感染问题，提供新思路。
本发明制备的聚合物刷具有细菌响应性，且在感染部位发挥作用，提高了聚合物刷的生物相容性、降低了细菌产生耐药性的几率，还提高了聚合物刷对临床应用工作场景的适应性。
本发明对所有原料的来源并没有特殊的限制，为市售即可。
在本发明中，优选先将聚合物基底进行等离子处理；所述聚合物基底优选为低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、苯乙烯、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、异丁烯异构化聚合物、丁苯橡胶、丁腈橡胶、三元乙丙橡胶、聚酰胺、聚氯乙烯、聚乳酸、聚碳酸酯与聚己内酯中的一种或多种；所述等离子体预处理的功率优选为20～1000W，更优选为50～800W，再优选为50～600W，再优选为80～400W，再优选为100～200W，再优选为100～150W，最优选为100～130W；在本发明提供的一些实施例中，所述等离子体预处理的功率优选为100W；在本发明提供的一些实施例中，所述等离子体预处理的功率优选为110W；在本发明提供的一些实施例中，所述等离子体预处理的功率优选为120W；在本发明提供的另一些实施例中，所述等离子体预处理的功率优选为130W；所述等离子体预处理的压强优选为5～100Pa，更优选为10～80Pa，再优选为20～60Pa，最优选为20～50Pa；在本发明提供的一些实施例中，所述等离子体预处理的压强优选为20Pa；在本发明提供的一些实施例中，所述等离子体预处理的压强优选为30Pa；在本发明提供的一些实施例中，所述等离子体预处理的压强优选为30Pa；在本发明提供的另一些实施例中，所述等离子体预处理的压强优选为20Pa；所述等离子体预处理的气体流速优选为5～500cc/min，更优选为10～300cc/min，再优选为10～100cc/min，最优选为20～50cc/min；在本发明提供的一些实施例中，所述等离子体预处理的气体流速优选为20cc/min；在本发明提供的一些实施例中，所述等离子体预处理的气体流速优选为30cc/min；在本发明提供的一些实施例中，所述等离子体预处理的气体流速优选为40cc/min；在本发明提供的另一些实施例中，所述等离子体预处理的气体流速优选为50cc/min；所述等离子体预处理的温度优选为4℃～50℃，更优选为10℃～40℃，再优选为20℃～30℃，最优选为25℃～30℃；所述等离子体预处理的时间优选为2～20min，更优选为2～15min，再优选为2～10min，最优选为3～6min。
然后在其表面接枝光引发剂，得到光引发剂修饰的聚合物基底；所述接枝光引发剂优选按照以下方法进行：将等离子预处理后的聚合物基底置于光引发剂的有机溶液中，经紫外光引发接枝反应，得到光引发剂修饰的聚合物基底；所述光引发剂优选为酮类光引发剂，更优选为蒽酮类光引发剂和/或苯甲酮类光引发剂，再优选为硫杂蒽酮、氧硫杂蒽酮、硫杂蒽酮衍生物、氧硫杂蒽酮衍生物、二苯甲酮与二苯甲酮衍生物中的一种或多种；所述硫杂蒽酮衍生物优选为烷基取代的硫杂蒽酮，更优选2-异丙基硫杂蒽酮；所述光引发剂的有机溶液中的有机溶剂优选为酮类溶剂，更优选为丙酮；所述光引发剂的有机溶液中光引发剂的质量浓度优选为10％～30％，更优选为10％～20％，再优选为10％～15％，最优选为10％～13％；在本发明提供的一些实施例中，所述光引发剂的有机溶液中光引发剂的质量浓度优选为10％；在本发明提供的一些实施例中，所述光引发剂的有机溶液中光引发剂的质量浓度优选为11％；在本发明提供的一些实施例中，所述光引发剂的有机溶液中光引发剂的质量浓度优选为12％；在本发明提供的另一些实施例中，所述光引发剂的有机溶液中光引发剂的质量浓度优选为13％；所述紫外光的光源的主透过波长优选为180～420nm；所述紫外光光源的功率优选为30～500W，更优选为100～400W，再优选为150～300W，再优选为200～150W，最优选为200～230W；所述紫外光的光源优选为低压、中压、高压汞灯、碘钨灯或加滤光片；所述接枝反应的温度优选为4℃～25℃，更优选为10℃～25℃，再优选为15℃～25℃，最优选为20℃～25℃；所述接枝反应的时间优选为10～30min，更优选为15～30min，再优选为20～25min，最优选为20～23min；接枝反应后，优选洗涤，得到光引发剂修饰的聚合物基底；所述洗涤优选在水浴振荡的条件进行；所述洗涤优选依次采用乙醇和去离子水进行；其中，乙醇与去离子水洗涤的时间各自独立地优选为10～20min。
将所述光引发剂修饰的聚合物基底置于响应性单体溶液中，紫外光引发接枝聚合；所述响应性单体溶液为响应性单体的水溶液，其中响应性单体的质量浓度优选为5％～10％，更优选为5％～8％；在本发明提供的一些实施例中，所述响应性单体溶液中响应性单体的浓度优选为5％；在本发明提供的一些实施例中，所述响应性单体溶液中响应性单体的浓度优选为6％；在本发明提供的一些实施例中，所述响应性单体溶液中响应性单体的浓度优选为7％；在本发明提供的另一些实施例中，所述响应性单体溶液中响应性单体的浓度优选为8％；所述响应性单体优选为含有不饱和键的丙酸类单体，更优选丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、2-羧乙基丙烯酸酯、2-甲基-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)丙酸与2,2-二甲基-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)丙酸中的一种或多种；所述紫外光的光源的主透过波长优选为180～420nm；所述紫外光光源的功率优选为30～500W，更优选为100～400W，再优选为150～300W，再优选为200～150W，最优选为200～230W；所述紫外光的光源优选为低压、中压、高压汞灯、碘钨灯或加滤光片；所述接枝聚合的时间优选为3～10min，更优选为5～10min，再优选为6～9min。
接枝聚合后，优选洗涤，得到响应性前体修饰的聚合物基底；所述洗涤优选在水浴振荡的条件进行；所述洗涤优选依次采用乙醇和去离子水进行；其中，乙醇与去离子水洗涤的时间各自独立地优选为10～20min。
将所述响应性前体修饰的聚合物基底置于抗粘附性单体溶液中，紫外光引发接枝聚合；所述抗粘附性单体溶液优选为抗粘附性单体的水溶液，其中抗粘附性单体的质量浓度优选为5％～20％，更优选为8％～16％，再优选为10％～15％，最优选为10％～13％；在本发明提供的一些实施例中，所述抗粘附性单体溶液中抗粘附性单体的质量浓度优选为10％；在本发明提供的一些实施例中，所述抗粘附性单体溶液中抗粘附性单体的质量浓度优选为11％；在本发明提供的一些实施例中，所述抗粘附性单体溶液中抗粘附性单体的质量浓度优选为12％；在本发明提供的另一些实施例中，所述抗粘附性单体溶液中抗粘附性单体的质量浓度优选为13％；所述抗粘附性单体优选为亲水性单体，更优选为甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酰氧基磷酸胆碱、甲基丙烯酰氧基磷酸胆碱、丙烯酰胺基磷酸胆碱、甲基丙烯酰胺基磷酸胆碱、丙烯酰氧基磺酸甜菜碱、甲基丙烯酰氧基磺酸甜菜碱、丙烯酰胺基磺酸甜菜碱、甲基丙烯酰胺基磺酸甜菜碱、丙烯酰氧基羧酸甜菜碱、丙烯酰胺基羧酸甜菜碱、甲基丙烯酰胺基羧酸甜菜碱、丙烯酸单聚乙二醇酯、甲基丙烯酸单聚乙二醇酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯基吡咯烷酮与苯乙烯磺酸中的一种或多种；通过亲水性单体的聚合物形成水化层，不仅赋予表面优异的血液相容性和细胞相容性，而且还有抗细菌粘附特性，有效减少细菌粘附的概率；所述紫外光的光源的主透过波长优选为180～420nm；所述紫外光光源的功率优选为30～500W，更优选为100～400W，再优选为150～300W，再优选为200～150W，最优选为200～230W；所述紫外光的光源优选为低压、中压、高压汞灯、碘钨灯或加滤光片；所述接枝聚合的时间优选为3～10min，更优选为5～10min，再优选为6～9min。
接枝聚合后，优选洗涤，得到响应性前体修饰的聚合物基底；所述洗涤优选在水浴振荡的条件进行；所述洗涤优选依次采用乙醇和去离子水进行；其中，乙醇与去离子水洗涤的时间各自独立地优选为10～20min。
将所述响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底置于羧基活化剂溶液中进行活化；所述羧基活化剂溶液优选为羧基活化剂的水溶液，其中羧基活化剂的质量浓度优选为10％～20％，更优选为10％～18％，再优选为10％～16％，再优选为10％～14％，最优选为11.5％～12％；所述羧基活化剂优选为(3-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-2-碘-5-甲氧基苯基)硼酸、5-甲氧基-2-碘苯基硼酸、(2-碘-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸、(2-碘-3',5-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸、(2-碘-5-甲氧基-4'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸、(2-碘-4',5-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸、(3-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-2-碘-5-甲氧基苯基)硼酸、(3'-氟-2-碘-4'-甲氧基-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸、(5-氟-2-碘-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸和(5-氯-2-碘-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸中的一种或多种或2-吗啉乙磺酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的混合物；当所述羧基活化剂为2-吗啉乙磺酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的混合物时，所述2-吗啉乙磺酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的质量比优选为(4～6)：(10～15)：(5～7)，更优选为(4～6)：(11～14)：(5～7)，再优选为(4～6)：(12～13)：(5～7)，最优选为5：12：6；所述活化的温度优选为4℃～25℃，更优选为4℃～20℃，再优选为4℃～15℃，再优选为4℃～10℃，最优选为4℃～8℃；所述活化时间优选为1～2h，更优选为1～1.8h，再优选为1～1.6h，最优选为1～1.4h。
活化后优选洗涤，吹干；所述洗涤优选在冰水浴振荡的条件进行；所述洗涤优选去离子水进行；所述清洗的时间优选为10～20min；所述吹干优选采用氮气吹干。
然后置于二胺类化合物的溶液中反应；所述二胺类化合物的溶液优选为二胺类化合物的有机溶液，其中二胺类化合物的质量浓度优选为10％～20％，更优选为10％～18％，再优选为10％～15％，最优选为10％～13％；在本发明提供的一些实施例中，所述二胺类化合物的溶液中的二胺类化合物的质量浓度优选为10％；在本发明提供的一些实施例中，所述二胺类化合物的溶液中的二胺类化合物的质量浓度优选为11％；在本发明提供的一些实施例中，所述二胺类化合物的溶液中的二胺类化合物的质量浓度优选为12％；在本发明提供的另一些实施例中，所述二胺类化合物的溶液中的二胺类化合物的质量浓度优选为13％；所述二胺类化合物的溶液的溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为N,N-二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃；所述二胺类化合物优选为乙二胺类化合物，更优选为C1～C4的烷基取代的乙二胺、C1～C4的醇基取代的乙二胺与C1～C4的酰基取代的乙二胺中的一种或多种，再优选为乙胺丁醇、羟乙基乙二胺、N-乙基乙二胺、N-乙酰基乙二胺与N,N'-双(2-羟乙基)乙二胺中的一种或多种；所述反应的温度优选为4℃～30℃，更优选为10℃～30℃，再优选为20℃～30℃，最优选为25℃～28℃；所述反应的时间优选为12～24h，更优选为13～24h。
反应结束后，再置于酸酐类化合物的溶液中反应；所述酸酐类化合物的溶液优选为酸酐类化合物的有机溶液，其中酸酐类化合物的质量浓度优选为10％～20％，更优选为10％～18％，再优选为10％～15％，最优选为10％～13％；在本发明提供的一些实施例中，所述酸酐类化合物的溶液中的酸酐类化合物的质量浓度优选为10％；在本发明提供的一些实施例中，所述酸酐类化合物的溶液中的酸酐类化合物的质量浓度优选为11％；在本发明提供的一些实施例中，所述酸酐类化合物的溶液中的酸酐类化合物的质量浓度优选为12％；在本发明提供的另一些实施例中，所述酸酐类化合物的溶液中的酸酐类化合物的质量浓度优选为13％；所述酸酐类化合物的溶液的溶剂为本领域技术人员熟知的有机溶剂即可，并无特殊的限制，本发明中优选为N,N-二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃；所述酸酐类化合物优选为马来酸酐类化合物，更优选为C1～C4的烷基取代的马来酸酐、卤代马来酸酐与苯基取代的马来酸酐中的一种或多种，再优选为溴代马来酸酐、2,3-二氯马来酸酐、二氟马来酸酐、2,3-二甲基马来酸酐、苯基顺酐和2,3-二溴马来酸酐中的一种或多种；所述反应的温度优选为40℃～50℃，更优选为40℃～45℃，再优选为40℃～43℃；所述反应的时间优选为2～4h，更优选为2～3h，再优选为2～2.5h，最优选为2～2.3h。
反应结束，优选洗涤，得到得到电荷反转的响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底；所述洗涤优选在水浴振荡的条件进行；所述洗涤优选依次采用乙醇和去离子水进行；其中，乙醇与去离子水洗涤的时间各自独立地优选为10～20min。
将所述电荷反转的响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底置于阳离子抗菌剂溶液中，反应后，得到具有细菌响应性的聚合物刷；所述阳离子抗菌剂溶液中阳离子抗菌剂的质量浓度为0.05％～0.1％，更优选为0.05％～0.08％；在本发明提供的一些实施例中，所述阳离子抗菌剂溶液中阳离子抗菌剂的质量浓度优选为0.5％；在本发明提供的一些实施例中，所述阳离子抗菌剂溶液中阳离子抗菌剂的质量浓度优选为0.6％；在本发明提供的一些实施例中，所述阳离子抗菌剂溶液中阳离子抗菌剂的质量浓度优选为0.7％；在本发明提供的另一些实施例中，所述阳离子抗菌剂溶液中阳离子抗菌剂的质量浓度优选为0.8％；所述阳离子抗菌剂溶液优选为阳离子抗菌剂的磷酸盐溶液，其中磷酸盐的浓度优选为0.1～0.5mol/L，更优选为0.2～0.4mol/L，再优选为0.2mol/L；所述阳离子抗菌剂优选为蛙皮素、防御素、天蚕素、蜂毒肽、马格宁、洋甘菊、模型素、芹菜素、苯扎氯铵、苯扎溴铵和十二烷基二甲基苯氧乙基溴化铵中的一种或多种；所述反应的温度优选为10℃～30℃，更优选为20℃～30℃，再优选为25℃～28℃；所述反应的时间优选为12～24h，更优选为12～20h，再优选为12～15h；所述反应优选在搅拌的条件下进行。
本发明采用紫外光引发活性聚合方式构建双层表面，使得到聚合物刷具有抗细菌粘附层在上、抗菌刷层在下的双层结构，在生理条件下，外层高分子刷形成水化层，不仅赋予表面优异的血液相容性和细胞相容性，而且还有抗细菌粘附特性，有效减少细菌粘附的概率；并且当细菌一旦在表面粘附并滋生时，其代谢产生的酸性产物(如乳酸、乙酸等)会造成材料表面的局部酸化，引发抗菌刷层产生阴离子-阳离子的电荷反转，从而释放底层所负载的具有阳离子性抗菌剂，从而杀死细菌；再者，本发明采用的阴离子-阳离子电荷反转机制，在生理条件下具有高稳定性，无抗菌物质沥出，可避免细菌产生耐药性，在细菌酸化条件下比传统的电荷中和机制具有更高的灵敏性，可高效释放负载的抗菌剂，起到迅速杀菌的效果。
本发明还提供了一种上述方法制备的具有细菌响应性的聚合物刷。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种具有细菌响应性的聚合物刷及其制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
对低密度聚乙烯薄膜进行等离子体预处理，其工作参数为：功率100W，压强20Pa，气体流速20cc/min，温度25℃，时间3min；随后将预处理后的样品置于10.0wt％2-异丙基硫杂蒽酮丙酮溶液中，200W高压汞灯照射20min，随后样品在100Hz的水浴振荡条件下，先后采用乙醇、去离子水各清洗20min，随后将样品置于5.0wt％2-羧乙基丙烯酸酯水溶液中，200W高压汞灯照射6min，样品同上清洗后，置于10.0wt％甲基丙烯酸羟乙酯水溶液中，200W高压汞灯照射6min，样品同上清洗后，置于2.5wt％2-吗啉乙磺酸,6.0wt％1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和3.0wt％N-羟基丁二酰亚胺(三者的比例：5:12:6)的混合物水溶液中，在反应温度4℃下反应1h，随后将样品置于质量浓度10％乙二胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在反应温度25℃下搅拌反应24h；随后将样品置于质量浓度10％二甲基马来酸酐的四氢呋喃溶液中，在反应温度40℃下搅拌反应2h；随后将样品置于质量浓度0.5％蜂毒肽的磷酸盐溶液(磷酸盐的浓度：0.2mol/L)中，在反应温度25℃下搅拌反应12h；得到聚合物刷即在低密度聚乙烯薄膜表面制得细菌响应性电荷反转释放杀菌刷底层和抗细菌粘附刷上层双层刷共修饰的抗菌表面。
比较例1
对低密度聚乙烯薄膜进行等离子体预处理，其工作参数为：功率100W，压强20Pa，气体流速20cc/min，温度25℃，时间3min；随后将样品置于10.0wt％2-异丙基硫杂蒽酮丙酮溶液中，200W高压汞灯照射20min，随后样品在100Hz的水浴振荡条件下，先后采用乙醇、去离子水各清洗20min，随后样品置于5.0wt％2-羧乙基丙烯酸酯水溶液中，200W高压汞灯照射6min，样品同上清洗后，置于0.5％蜂毒肽的磷酸盐溶液(磷酸盐的浓度：0.2mol/L)中，在反应温度25℃下搅拌反应12h；得到聚合物刷即在低密度聚乙烯薄膜表面制得细菌响应性电荷中合释放杀菌单层刷修饰的表面。
比较例2
对低密度聚乙烯薄膜进行等离子体预处理，其工作参数为：功率100W，压强20Pa，气体流速20cc/min，温度25℃，时间3min；随后将样品置于10.0wt％2-异丙基硫杂蒽酮的丙酮溶液中，200W高压汞灯照射20min，随后样品在100Hz的水浴振荡条件下，先后采用乙醇、去离子水各清洗20min，随后样品置于5.0wt％2-羧乙基丙烯酸酯水溶液中，200W高压汞灯照射6min，样品同上清洗后，置于2.5wt％2-吗啉乙磺酸,6.0wt％1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和3.0wt％N-羟基丁二酰亚胺(三者的比例：5:12:6)混合物的水溶液中，在反应温度4℃下反应1h，随后将样品置于质量浓度10％乙二胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在反应温度25℃下搅拌反应24h；随后将样品置于质量浓度10％二甲基马来酸酐的四氢呋喃溶液中，在反应温度40℃下搅拌反应2h；随后将样品置于0.5％蜂毒肽的磷酸盐溶液(磷酸盐的浓度：0.2mol/L)中，在反应温度25℃下搅拌反应12h，得到聚合物刷即在低密度聚乙烯薄膜表面制得细菌响应性电荷反转释放杀菌单层刷修饰的表面。
比较例3
对低密度聚乙烯薄膜进行等离子体预处理，其工作参数为：功率100W，压强20Pa，气体流速20cc/min，温度25℃，时间3min；随后将样品置于10.0wt％2-异丙基硫杂蒽酮的丙酮溶液中，200W高压汞灯照射20min，随后样品在100Hz的水浴振荡条件下，先后采用乙醇、去离子水各清洗20min，随后样品置于5.0wt％2-羧乙基丙烯酸酯水溶液中，200W高压汞灯照射6min，样品同上清洗后，置于10.0wt％甲基丙烯酸羟乙酯水溶液中，200W高压汞灯照射6min，样品同上清洗后，置于质量浓度0.5％蜂毒肽的磷酸盐溶液(磷酸盐的浓度：0.2mol/L)中，在反应温度25℃下搅拌反应12h，得到聚合物刷即在低密度聚乙烯薄膜表面制得细菌响应性电荷中合释放杀菌刷底层和抗细菌粘附刷上层双层刷共修饰的抗菌表面。
比较例4
对低密度聚乙烯薄膜进行等离子体预处理，其工作参数为：功率100W，压强20Pa，气体流速20cc/min，温度25℃，时间3min；随后将样品置于10.0wt％2-异丙基硫杂蒽酮的丙酮溶液中，200W高压汞灯照射20min，随后样品在100Hz的水浴振荡条件下，先后采用乙醇、去离子水各清洗20min，随后样品置于10.0wt％甲基丙烯酸羟乙酯水溶液中，200W高压汞灯照射6min，得到聚合物刷即在低密度聚乙烯薄膜表面制得抗细菌粘附单层刷修饰的抗菌表面。
实施例2
对高密度聚乙烯薄膜进行等离子体预处理，其工作参数为：功率110W，压强30Pa，气体流速30cc/min，温度27℃，时间4min；随后将样品置于11.0wt％硫杂蒽酮的丙酮溶液中，210W高压汞灯照射21min，随后样品在110Hz的水浴振荡条件下，先后采用乙醇、去离子水各清洗20min，随后样品置于6.0wt％丙烯酸水溶液中，210W高压汞灯照射7min，样品同上清洗后，置于11.0wt％丙烯酰氧基磷酸胆碱水溶液中，210W高压汞灯照射7min，样品同上清洗后，置于(3-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-2-碘-5-甲氧基苯基)硼酸(浓度12wt％)水溶液中，在反应温度5℃下反应1.1h，随后将样品置于质量浓度11％乙胺丁醇的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在反应温度26℃下搅拌反应13h，随后将样品置于质量浓度11％溴代马来酸酐的四氢呋喃溶液中，在反应温度41℃下搅拌反应2.1h；随后将样品置于质量浓度0.6％蛙皮素的磷酸盐溶液(磷酸盐的浓度：0.2mol/L)中，在反应温度26℃下搅拌反应13h，得到聚合物刷即在高密度聚乙烯薄膜表面制得细菌响应性电荷反转释放杀菌刷底层和抗细菌粘附刷上层双层刷共修饰的抗菌表面。
实施例3
对聚氨酯薄膜进行等离子体预处理，其工作参数为：功率120W，压强40Pa，气体流速40cc/min，温度28℃，时间5min；随后将样品置于12.0wt％氧硫杂蒽酮的丙酮溶液中，220W高压汞灯照射22min，随后样品在120Hz的水浴振荡条件下，先后采用乙醇、去离子水各清洗20min，随后样品置于7.0wt％甲基丙烯酸水溶液中，220W高压汞灯照射8min，样品同上清洗后，置于12.0wt％甲基丙烯酰氧基磷酸胆碱水溶液中，220W高压汞灯照射8min，样品同上清洗后，置于5-甲氧基-2-碘苯基硼酸(浓度12wt％)水溶液中，在反应温度6℃下反应1.2h，随后将样品置于质量12％羟乙基乙二胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在反应温度27℃下搅拌反应14h；随后将样品置于质量浓度12％2,3-二氯马来酸酐的四氢呋喃溶液中，在反应温度42℃下搅拌反应2.2h；随后将样品置于质量浓度0.7％防御素的磷酸盐溶液(磷酸盐的浓度：0.2mol/L)中，在反应温度27℃下搅拌反应14h，得到聚合物刷即在聚氨酯薄膜表面制得细菌响应性电荷反转释放杀菌刷底层和抗细菌粘附刷上层双层刷共修饰的抗菌表面。
实施例4
对丁苯橡胶薄膜进行等离子体预处理，其工作参数为：功率130W，压强50Pa，气体流速50cc/min，温度30℃，时间6min；随后将样品置于13.0wt％二苯甲酮的丙酮溶液中，230W高压汞灯照射23min，随后样品在130Hz的水浴振荡条件下，先后采用乙醇、去离子水各清洗20min，随后样品置于8.0wt％乙基丙烯酸水溶液中，230W高压汞灯照射9min，样品同上清洗后，置于13.0wt％甲基丙烯酰氧基磷酸胆碱水溶液中，230W高压汞灯照射9min，样品同上清洗后，置于(2-碘-3',5-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸水溶液(浓度12wt％)中，在反应温度8℃下反应1.4h，随后将样品置于质量13％N-乙基乙二胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在反应温度28℃下搅拌反应15h；随后将样品置于13％二氟马来酸酐的四氢呋喃溶液中，在反应温度43℃下搅拌反应2.3h；随后将样品置于质量0.8％天蚕素的磷酸盐溶液(磷酸盐的浓度：0.2mol/L)中，在反应温度28℃下搅拌反应15h，得到聚合物刷即在丁苯橡胶薄膜表面制得细菌响应性电荷反转释放杀菌刷底层和抗细菌粘附刷上层双层刷共修饰的抗菌表面。
实施例5
性能测试
1)接枝层厚度测试
为测试具有细菌响应性的聚合物刷中内层接枝聚合层即杀菌层的厚度，可制备图案化的仅含有杀菌层的聚合刷进行测试，图案化的仅含有杀菌层的聚合物刷按照以下方法制备：对低密度聚乙烯薄膜进行等离子体预处理，其工作参数为：功率100W，压强20Pa，气体流速20cc/min，温度25℃，时间3min；随后将预处理后的样品置于10.0wt％2-异丙基硫杂蒽酮丙酮溶液中，200W高压汞灯照射20min，随后样品在100Hz的水浴振荡条件下，先后采用乙醇、去离子水各清洗20min，随后将样品置于5.0wt％2-羧乙基丙烯酸酯水溶液中，再往溶液中均匀放置10片300目铜网，200W高压汞灯照射6min，样品同上清洗后，置于2.5wt％2-吗啉乙磺酸,6.0wt％1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和3.0wt％N-羟基丁二酰亚胺(三者的比例：5:12:6)的混合物水溶液中，在反应温度4℃下反应1h，随后将样品置于质量浓度10％乙二胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，在反应温度25℃下搅拌反应24h，得到图案化的内层聚合物刷。
将未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样和图案化的内层聚合物刷分别置于300μl 125μg/ml BSA-RBITC磷酸盐溶液中(磷酸盐的浓度：0.2mol/L)，孵育30min，然后用超纯水清洗三次，再冷冻干燥，并在激光共聚焦显微镜(CLSM；LSM 700,Carl Zeiss)下拍摄三维荧光图片，如图1所示，其为实施例6制得的图案化的内层聚合物刷的三维荧光成像图片(依次为立体图、俯视图和正视图)。
基于微米至亚毫米级厚度的内层聚合物刷不易被损坏，而且具有出色的药物装载能力和长期保持优异的性能的事实，本发明制备了以矩阵排布的图案化的内层聚合物刷，并通过此内层刷带正电荷的胺基与带负电荷的BSA-RBITC荧光染料相互作用而染色并荧光成像以验证杀菌层的厚度。如图1所示，由图1可知此图案化的内层刷的厚度～20μm，满足了内层聚合物刷厚度达到微米级的要求。
2)蜂毒肽释放性测试
将未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合刷分别在pH值为7.4,6.5,6.0,5.5和5.0的20μL磷酸盐缓冲液中孵育3h，用2mL超纯水稀释，取100μL上述稀释液，加入10μL 5-氨基荧光素的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2.0mg/mL)孵育10min，用酶标仪(Synergy H1/H1M)检测溶液在460nm的荧光强度变化(激发波长：390nm)。为确保实验真实、可靠，减少实验偶然误差，须用3次重复实验的平均值来得出数据，得到未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷在不同pH值下释放的蜂毒肽的荧光强度图，如图2所示。其中，(a)为未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样作为对照组，(b)～(d)依次为比较例1～3制得的聚合物刷，(e)为实施例1制得的聚合物刷，(f)为比较例4制得的聚合物刷；(a)～(f)每组的柱形图从左至右依次为pH7.4，pH6.5，pH6.0，pH5.5，pH5.0。
由图2可见，将独特的层状结构与酸度响应的电荷反转机制相结合有望成为高度细菌敏感和响应的抗菌表面的最佳匹配方案。比较例1～3和实施例1制得的聚合物刷表面均可负载和释放蜂毒肽，与比较例1和3分别制得的电荷中和杀菌单层刷和抗菌双层刷表面相比，比较例2和实施例1分别制得的电荷反转杀菌单层刷和抗菌双层刷表面均可以迅速水解酰胺键生成伯胺以携带阳离子电荷，并预期所得表面将通过静电排斥作用促进蜂毒肽的释放。使用荧光分光光度法测定了不同样品表面释放的蜂毒肽的荧光光谱，比较例2和实施例1分别制得的聚合物刷在pH 6.0以下释放蜂毒肽，而比较例1和3分别制得的聚合物刷则需在pH 5.5以下释放蜂毒肽。结果表明电荷反转表面的酰胺基团被水解以暴露伯胺并在中性或酸性条件下递送蜂毒肽。
3)pH响应杀菌性测试
将未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷分别在pH值为7.4,6.5,6.0,5.5和5.0的20μL含有细菌浓度为108Cells/mL的磷酸盐缓冲液中培养3h后，采用超声处理-稀释-平板培养的方式测定样品。为确保实验真实、可靠，减少实验偶然误差，须用3次重复实验的平均值来得出数据，得到未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷的细菌存活量柱形图，如图2所示；其中，(a)为未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样作为对照组，(b)～(d)依次为比较例1～3制得的聚合物刷，(e)为实施例1制得的聚合物刷，(f)为比较例4制得的聚合物刷；(a)～(f)每组的柱形图从左至右依次为pH7.4，pH6.5，pH6.0，pH5.5，pH5.0。
为了评估蜂毒肽释放杀菌功能是否由粘附细菌诱导的局部酸化作用触发，本发明研究了样品在不同pH值下的杀菌性能。暴露于一系列梯度缓冲溶液后，细菌在不同条件下的存活情况如图3所示。在生理pH值下，比较例1和比较例2分别制得的杀菌单层刷表面因部分暴露在外的蜂毒肽而具有很低的细菌存活量，比较例3和实施例1分别制得的抗菌双层刷表面在生理pH值下保持非杀菌状态且无背景浸出迹象，因为它们的接触杀灭方式受到外层抗细菌粘附刷和释放机制处于休眠或未激活状态的限制。当pH降低至某个值后，可以观察到抗菌双层刷表面的细菌存活量急剧下降。实施例1和比较例3分别制得的抗菌双层刷表面的释放杀菌pH点为6.0和5.0。因此实施例1制得的抗菌双层刷的聚合物刷表面有望在细菌表面定殖的早期对细菌酸化产生敏感反应，并有效抑制细菌感染的恶化。
4)体外抗菌性测试
将未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷在0.5mL含有细菌浓度为106Cells/mL的LB营养液中培养6、16和24h后，采用扫描电子显微镜和激光共聚焦显微镜拍摄样品表面细菌形貌变化。为确保实验真实、可靠，减少实验偶然误差，须用3次重复实验的平均值来得出数据，得到未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷在不同时间点的细菌形貌照片，如图4所示。其中，(a)为未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样作为对照组，(b)～(d)依次为比较例1～3制得的聚合物刷，(e)为实施例1制得的聚合物刷，(f)为比较例4制得的聚合物刷。
事实证明，由于乳酸和乙酸的分泌，金黄色葡萄球菌可酸化定殖环境。细菌细胞容易附着并在原始底物表面上迅速增殖。由图4可以看出，比较例4制得的抗细菌粘附单层刷样品表面虽然阻止了细菌的早期粘附，但最终因它无法抑制随后的细菌增殖而失去了其抗污能力。比较例1和比较例2制得的杀菌单层刷样品表面虽然从一开始就积极杀死粘附的细菌，但表面上出现了严重的细菌沉积，并导致杀菌效率急剧下降。由于早期粘附在表面上的活细菌很少，所以比较例3和实施例1制得的抗菌双层刷样品表面在早期都表现出抗细菌粘附但非杀菌的状态。随着培养时间的延长，双层刷样品的杀菌机制被粘附的细菌有效激活。尽管具有相似的层状结构，但与比较例3制得的电荷中和双层刷样品表面相比，实施例1制得的电荷反转双层刷样品表面表现出增强的杀菌功效，并且减少了细菌沉积。总体来说，电荷反转机制与独特的分层结构相结合，使表面具有更多机会以高细菌敏感性和响应性来抵抗感染。
5)抗凝血性测试
将未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷在新鲜制得的富含血小板血浆中37℃孵化60min后，采用扫描电子显微镜拍摄样品表面的血小板形貌照片。为确保实验真实、可靠，减少实验偶然误差，须用3次重复实验的平均值来得出数据，得到未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷表面的血小板形貌照片，如图4所示。其中，(a)为未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样作为对照组，(b)～(d)依次为比较例1～3制得的聚合物刷，(e)为实施例1制得的聚合物刷，(f)为比较例4制得的聚合物刷。
由图5可以看出，未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样表面粘附有大量血小板，且血小板呈现圆形和梭形的未激活状态。在比较例1和比较例2制得的杀菌单层刷表面上也发现有大量血小板粘附，但这些粘附的血小板大多数呈铺展和完全铺展的激活状态。而比较例3、比较例4和实施例1制得的具有抗污刷的样品表面上的血小板粘附量显著降低，并且大部分血小板保持圆形和梭形的未激活状态，说明抗细菌粘附刷可以起到屏蔽杀菌刷凝血毒性的作用。
6)溶血性测试
将未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷在新鲜制得的5％红细胞悬浮液中37℃孵化60min后，采用酶标仪测定离心后上清液的OD值。测试结果计算：溶血率＝(测试样品溶液OD值-阴性参比溶液OD值)/(阳性参比溶液OD值-阴性参比溶液OD值)×100％，其中阳性参比为红细胞加入到去离子水中，阴性参比选择红细胞加入到PBS溶液中，得到未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷表面的溶血率柱形图，如图5所示。其中，(a)为未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样作为对照组，(b)～(d)依次为比较例1～3制得的聚合物刷，(e)为实施例1制得的聚合物刷，(f)为比较例4制得的聚合物刷。
由图6可以看出，比较例1和比较例2制得的单层杀菌刷样品表面因部分蜂毒肽暴露在外而表现出较高的溶血作用。对于比较例3、比较例4和实施例1制得的外层具有抗细菌粘附刷的表面，观察到澄清的上清液，且溶血率可忽略不计，说明抗细菌粘附刷可以起到屏蔽内层杀菌刷溶血毒性的作用。
7)细胞毒性测试
将未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷在1mL含有细胞浓度为104Cells/mL的1640培养基中培养24h后，加入CC-K8培养1h，采用酶标仪测定OD值。为确保实验真实、可靠，减少实验偶然误差，须用3次重复实验的平均值来得出数据，测试结果计算：细胞存活率＝(测试样品溶液OD值-阳性参比溶液OD值)/(阴性参比溶液OD值-阳性参比溶液OD值)×100％，其中阳性参比为仅有培养基的溶液，阴性参比为仅有细胞和培养基的溶液，得到未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样、比较例1～4制得的聚合物刷和实施例1制得的聚合物刷的细胞存活率柱形图，如图7所示。其中，(a)为未进行抗菌处理的低密度聚乙烯薄膜原样作为对照组，(b)～(d)依次为比较例1～3制得的聚合物刷，(e)为实施例1制得的聚合物刷，(f)为比较例4制得的聚合物刷。
由图7可以看出，比较例1和比较例2制备的杀菌单层刷表面的细胞存活率分别仅为～0.48％和～0.15％，这表明蜂毒肽部分暴露在单层表面具有很高的细胞毒性。相比之下，比较例3和实施例1制得的抗菌双层刷表面的细胞存活率与比较例4制得的抗细菌粘附单层刷表面的相当。这些结果证实，分层表面中的亲水性抗细菌粘附刷外层有效地保护了哺乳动物细胞免受内层及其非特异性毒性的影响。

Claims (8)

1.一种具有细菌响应性的聚合物刷的制备方法，其特征在于，包括：
S1)在聚合物基底表面接枝光引发剂，得到光引发剂修饰的聚合物基底；
S2)将所述光引发剂修饰的聚合物基底置于响应性单体溶液中，紫外光引发接枝聚合，得到响应性前体修饰的聚合物基底；
S3)将所述响应性前体修饰的聚合物基底置于抗粘附性单体溶液中，紫外光引发接枝聚合，得到响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底；
S4)将所述响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底置于羧基活化剂溶液中进行活化，然后置于二胺类化合物的溶液中反应后，再置于酸酐类化合物的溶液中反应，得到电荷反转的响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底；
S5)将所述电荷反转的响应性前体与抗粘附共同修饰的聚合物基底置于阳离子抗菌剂溶液中，反应后，得到具有细菌响应性的聚合物刷；
所述聚合物基底选自低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、苯乙烯、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、异丁烯异构化聚合物、丁苯橡胶、丁腈橡胶、三元乙丙橡胶、聚酰胺、聚氯乙烯、聚乳酸、聚碳酸酯与聚己内酯中的一种或多种；所述光引发剂选自硫杂蒽酮、氧硫杂蒽酮、硫杂蒽酮衍生物、氧硫杂蒽酮衍生物、二苯甲酮与二苯甲酮衍生物中的一种或多种；
所述步骤S2)中响应性单体溶液中的响应性单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、2-羧乙基丙烯酸酯、2-甲基-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)丙酸与2,2-二甲基-3-(2-甲基丙-2-烯酰氧基)丙酸中的一种或多种；
所述步骤S3)中抗粘附性单体溶液中的抗粘附性单体选自甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酰氧基磷酸胆碱、甲基丙烯酰氧基磷酸胆碱、丙烯酰胺基磷酸胆碱、甲基丙烯酰胺基磷酸胆碱、丙烯酰氧基磺酸甜菜碱、甲基丙烯酰氧基磺酸甜菜碱、丙烯酰胺基磺酸甜菜碱、甲基丙烯酰胺基磺酸甜菜碱、丙烯酰氧基羧酸甜菜碱、丙烯酰胺基羧酸甜菜碱、甲基丙烯酰胺基羧酸甜菜碱、丙烯酸单聚乙二醇酯、甲基丙烯酸单聚乙二醇酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、甲基丙烯酸羟丙酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯基吡咯烷酮与苯乙烯磺酸中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述聚合物基底先进行等离子预处理后，然后在表面接枝光引发剂；所述等离子体预处理的工作参数为：功率20～1000W；压强5～100Pa；气体流速5～500cc/min；温度4℃～50℃；时间2～20min。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)中接枝光引发剂按照以下方法进行：将聚合物基底置于光引发剂的有机溶液中，经紫外光引发接枝反应，得到光引发剂修饰的聚合物基底；所述光引发剂的有机溶液中光引发剂的质量浓度为10％～30％；所述接枝反应的温度为4℃～25℃；所述接枝反应的时间为10～30min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中响应性单体溶液中的响应性单体的质量浓度为5％～10％；
所述步骤S2)中紫外光引发接枝聚合的时间为3～10min；
所述步骤S3)中抗粘附性单体溶液中抗粘附性单体的质量浓度为5％～20％；
所述步骤S3)中紫外光引发接枝聚合的时间为3～10min。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述羧基活化剂溶液中的羧基活化剂选自(3-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-2-碘-5-甲氧基苯基)硼酸、5-甲氧基-2-碘苯基硼酸、(2-碘-5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸、(2-碘-3',5-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸、(2-碘-5-甲氧基-4'-(甲氧基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸、(2-碘-4',5-二甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸、(3-(苯并[d][1,3]二氧杂-5-基)-2-碘-5-甲氧基苯基)硼酸、(3'-氟-2-碘-4'-甲氧基-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸、(5-氟-2-碘-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸和(5-氯-2-碘-[1,1'-联苯]-3-基)硼酸中的一种或多种或2-吗啉乙磺酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的混合物；
所述二胺类化合物溶液中的二胺类化合物选自乙胺丁醇、羟乙基乙二胺、N-乙基乙二胺、N-乙酰基乙二胺与N,N'-双(2-羟乙基)乙二胺中的一种或多种；
所述酸酐类化合物溶液中的酸酐类化合物选自溴代马来酸酐、2,3-二氯马来酸酐、二氟马来酸酐、2,3-二甲基马来酸酐、苯基顺酐和2,3-二溴马来酸酐中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述羧基活化剂溶液中羧基活化剂的质量浓度为10％～20％；
所述活化的温度为4℃～25℃；所述活化的时间为1～2h；
所述二胺类化合物的溶液中二胺类化合物的质量浓度为10％～20％；
置于二胺类化合物的溶液中反应的温度为4℃～30℃，时间为12～24h；
所述酸酐类化合物的溶液中酸酐类化合物的质量浓度为10％～20％；
置于酸酐类化合物的溶液中反应的温度为40℃～50℃，时间为2～4h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述阳离子抗菌剂溶液中阳离子抗菌剂的质量浓度为0.05％～0.1％；所述阳离子抗菌剂选自蛙皮素、防御素、天蚕素、蜂毒肽、马格宁、洋甘菊、模型素、芹菜素、苯扎氯铵、苯扎溴铵和十二烷基二甲基苯氧乙基溴化铵中的一种或多种；所述步骤S5)中反应的温度为4℃～30℃，时间为12～24h。
8.权利要求1～7任意一项制备方法所制备的具有细菌响应性的聚合物刷。
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