CN114848923B

CN114848923B - 一种双模量多功能自适应型涂层、其应用和一种医用介入类导管

Info

Publication number: CN114848923B
Application number: CN202210415077.XA
Authority: CN
Inventors: 周容涛; 石恒冲; 孙振龙; 孙传盛; 王楠; 张帅; 闫顺杰; 栾世方; 殷敬华
Original assignee: Weigaozhi Interventional Medical Device Technology Shandong Co ltd; Weigao Holding Co ltd; Changchun Institute of Applied Chemistry of CAS
Current assignee: Weigaozhi Interventional Medical Device Technology Shandong Co ltd; Weigao Holding Co ltd; Changchun Institute of Applied Chemistry of CAS
Priority date: 2022-04-20
Filing date: 2022-04-20
Publication date: 2023-06-30
Anticipated expiration: 2042-04-20
Also published as: CN114848923A

Abstract

本发明提供了一种双模量多功能自适应型涂层，包括交联结构的底层和线性高分子刷结构的外层；所述交联结构的底层的原料包括光引发型阴阳离子复合物和溶剂；所述光引发型阴阳离子复合物包括光引发型阳离子物质和阴离子物质；所述线性高分子刷结构的外层原料包括pH刺激响应型线性结构的外层单体或细菌酶刺激响应型外层单体。本发明提供的涂层包括具有交联结构的底层和刺激响应型高分子刷的外层。底层内部为交联网络结构、模量适中；外层为线性高分子刷结构，柔顺性大、自由度高、模量低。底层组成物质中含有光敏结构单元，可直接引发外层高分子刷的接枝，无需再添加光引发剂，避免了小分子光引发剂迁移、析出等问题。

Description

一种双模量多功能自适应型涂层、其应用和一种医用介入类导管

技术领域

本发明涉及生物材料技术领域，尤其是涉及一种双模量多功能自适应型涂层、其应用和一种医用介入类导管。

背景技术

随着导管诊疗技术的发展，医用导管在临床中的需求不断增加，每年使用量近千万例，全球产值超过50亿美元。然而医用导管在临床使用过程中，其相关并发症的发生率为4-6％，不仅造成患者经济负担加重，甚至导致死亡。常见的医用导管相关并发症，包括物理性血管/组织损伤、导管相关感染、导管相关血栓等。物理性血管/组织损伤主要由静脉穿刺和导管置入时直接剥离内皮细胞导致，同时血管内导管直接接触血管内皮，在人体呼吸和肢体运动时持续刺激血管内壁。导管相关血栓指导管外壁或导管内壁血凝块的形成，导管材质、生物相容性与血栓的发生密切相关。导管相关感染的细菌来源，主要有输液过程液体细菌污染、器械表面污染、皮肤细菌迁移和经血液传播的其他病灶处细菌。

考虑到导管相关并发症的发生机制，理想型的医用导管应该具有以下特征：(1)导管介入阶段，在保证穿刺成功率的前提下(高模量材料利于穿刺)，应具有润滑性表面，减少穿刺过程中的摩擦阻力，降低动态过程中的黏膜、血管损伤；并且表面涂层具有适中强度和模量，保证穿刺时不脱落。(2)导管服役阶段，导管表面模量尽可能低，使基底材料与血管内皮的柔性接触，降低静态过程中的物理性刺激；此外表面还应该具有生物相容性、血液相容性，有效抑制血栓的发生。(3)在发生细菌感染的特殊阶段，导管表面应该及时地、自主地切换到杀菌状态，防止相关感染的发生或扩大。

如此，可以总结出导管对表面涂层具体要求：从模量角度考虑，涂层在硬质基材材料(高模量便于穿刺)上要模量适中、穿刺时不脱落，在服役时涂层外层模量尽可能低，以实现生物组织的软接触；从性能方面考虑，介入时涂层保持润滑以降低动态摩擦力，正常服役时具有血液相容(抗凝血、抗血栓)，细菌感染时可自主激活杀菌功能。

然而，迄今为止几乎没有任何表面改性方法技术可以同时在模量和功能角度满足以上需求，并将其应用于医用导管表面涂层构建方面。现有的物理吸附涂层方法，简单便捷、基材适应性广，但涂层与基材以弱作用为主，强度差、易脱落；高分子刷改性方法，单体可选种类多、应用范围广、可构建低模量体系，然而接枝厚度为纳米级，性能受限，不耐磨损、剪切；本体水凝胶涂层，整体厚度大，胶体强度差，对复杂形状器械难匹配(Adv.Mater.2018,1807101；Adv.Healthcare Mater.2020,2001116)。因此，亟待开发新型涂层表面构建技术，以满足医用导管不同场景下、不同使用阶段的多元化功能需求。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种双模量多功能自适应型涂层，本发明提供的双模量多功能自适应型涂层具有动态润滑性和静态生物相容性，外层刺激响应型高分子刷，可感应细菌活动引发的微环境变化，通过其构象或性能的改变来实现对细菌感染的自防御功能。

本发明提供了一种双模量多功能自适应型涂层，包括交联结构的底层和线性高分子刷结构的外层；

所述交联结构的底层的原料包括光引发型阴阳离子复合物和溶剂；所述光引发型阴阳离子复合物包括光引发型阳离子物质和阴离子物质；

所述线性高分子刷结构的外层原料包括pH刺激响应型线性结构的外层单体或细菌酶刺激响应型外层单体。

优选的，所述光引发型阳离子物质具有式A结构：

R选自

R₁和R₂独立地选自H或C1～C4烷基；R₃选自C8～C12烷基；

X-选自Cl-或I-。

优选的，底层涂层中：

所述光引发型阳离子物质选自N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵、4-(4-(二乙基氨基)苯甲酰基)-N,N-二乙基-N-辛基苯基碘化铵、N,N-二甲基-N-辛基-9-氧-9H-硫杂蒽-3-溴化铵和N-癸基-N,N-二甲基-9,10-双氧-9,10-二氢蒽-2-氯化铵中的一种或多种；

所述阴离子物质为低分子量肝素、磺达肝素、透明质酸、软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素中的一种或多种；

所述低分子量肝素包括达肝素、那屈肝素、依诺肝素中的一种或多种，平均分子量3000～5000KD；

所述磺达肝素分子量为1700KD；

所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、三氯甲烷、丙酮和二甲亚砜中的一种或多种。

优选的，所述光引发型阳离子物质和阴离子物质的质量为(20～85)：100；

所述光引发型阴阳离子复合物占底层涂层的质量比为0.02％～25％。

优选的，所述pH刺激响应型线性结构的外层单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸或2-丙烯酸羧乙酯(CEA)的一种或多种；

本发明所述pH刺激响应型线性结构高分子刷作为外层，在细菌感染造成的酸性环境中高分子刷构象发生收缩、坍塌，将具有杀菌功能的底层暴露出来，使细菌与杀菌底层直接接触，从而激活了涂层的自防御杀菌功能。

所述细菌酶刺激响应型外层单体具有式Ⅰ结构：

R₁选自-H或-CH₃；

R₂、R₃独立选自-H、-CH₃、-CH₂CH₃；

R₄选自-CH₃、-CH₂CH₃；

X选自-O-、或-NH-；

m、n独立选自1或2。

本发明提供了上述任意一项所述的双模量多功能自适应型涂层在制备医用介入类导管表面涂层中的应用。

本发明提供了一种医用介入类导管，涂覆有上述技术方案任一项所述的双模量多功能自适应型涂层。

本发明提供了一种双模量多功能自适应型的医用介入类导管的制备方法，包括：

A)将光引发型阳离子物质溶液和阴离子物质溶液反应，得到阴阳离子复合物；

B)将阴阳离子复合物溶于溶剂，得到交联结构的底涂涂层溶液；

C)将底层溶液负载在医用介入类导管上，进行紫外固化处理，得到具有交联网络结构的底涂涂层医用导管；

D)将线性高分子刷结构的外层溶液负载到具有交联网络结构底涂涂层的医用导管表面，紫外固化处理，得到具有双层结构的双模量多功能自适应型医用介入类导管。

优选的，所述步骤A)具体为：光引发型阳离子物质溶液滴加到阴离子物质溶液中，沉淀析出，洗涤沉淀，冷冻干燥，得到阴阳离子复合物；；所述阳离子物质溶液的溶剂选自甲醇、乙醇或水；所述阴离子物质溶液的溶剂选自甲醇、乙醇或水。

优选的，所述光引发型阳离子物质水溶液中光引发型阳离子物质的浓度为0.1～25g/mL；所述阴离子物质溶液中阴离子物质的浓度为0.1～50g/mL；

所述线性高分子刷结构的外层溶液中外层单体的浓度为0.1～50g/mL；

所述双模量多功能自适应型涂层占医用介入类导管的质量百分比为0.1％～30％；

所述负载的方式选自浸渍、喷雾、旋涂或擦拭。

优选的，步骤C)所述紫外固化的主透过波长为150～430nm，紫外固化处理的时间为2～15min；

所述紫外光的光源为低压汞灯、中压汞灯、高压汞灯和加滤光片中的一种或几种。

与现有技术相比，本发明提供了一种双模量多功能自适应型涂层，包括交联结构的底层和线性高分子刷结构的外层；所述交联结构的底层的原料包括光引发型阴阳离子复合物和溶剂；所述光引发型阴阳离子复合物包括光引发型阳离子物质和阴离子物质；所述线性高分子刷结构的外层原料包括pH刺激响应型线性结构的外层单体或细菌酶刺激响应型外层单体。本发明提供的双模量多功能自适应型涂层，底层的阴阳离子复合物能够物理吸附在不同基地材料表面，普适性强，光引发型阳离子物质具有杀菌性且不具有生物毒性，可以引发高分子刷表面接枝；化学接枝后阴阳离子复合物界面处共价键结合，内部为网络结构，模量适中。外层单体具有pH响应性和酶解性，接枝后成为线性高分子刷结构，柔顺性大、自由度高、水合能力强，模量低，能降低硬质导管在动态和静态下对人体的机械刺激性；高分子刷层厚度小，对外界环境响应快，当有细菌感染时随着pH值和细菌酶的变化，外层刷迅速响应，涂层自主切换为杀菌状态，以防止感染进一步扩大。

本发明提供的双模量多功能自适应型涂层和医用导管，所述的双模量多功能自适应型涂层，在医用导管介入阶段时，模量低，具有亲水性呈润滑状态，能够减少导管对粘膜和血管等组织的摩擦和刺激；在正常服役阶段，导管模量适中，与人体细胞、组织软接触，具有良好的血液相容性(抗凝血、抗血栓等)和生物相容性；在细菌感染时，通过外层高分子刷调控涂层的整体性能，使导管具有自防御能力，涂层自主切换为杀菌状态。

附图说明

图1为双模量多功能自适应型涂层示意图；

图2为实施例1所述具有双模量多功能自适应型涂层医用导管表面金黄色葡萄球菌粘附和形态情况；

图3为实施例1所述具有双模量多功能自适应型涂层医用导管用磷酸酶处理后的表面金黄色葡萄球菌粘附和形态情况；

图4为未涂层处理医用导管表面金黄色葡萄球菌粘附和形态情况。

具体实施方式

本发明提供了一种双模量多功能自适应型涂层、其应用和一种医用介入类导管，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明提供的一种双模量多功能自适应型涂层，包括交联结构的底层。

本发明所述交联结构的底层涂层的原料包括光引发型阴阳离子复合物和溶剂；所述光引发型阴阳离子复合物包括光引发型阳离子物质和阴离子物质；

按照本发明，所述光引发型阳离子物质具有式A结构：

R选自

R₁和R₂独立地选自H或C1～C4烷基；R₃选自C8～C12烷基；

X-选自Cl-或I-。

本发明所述光引发型阳离子物质优选选自N-(4-苯甲酰苄基)-N,N-二甲基十二烷基-1-溴化铵、4-(4-(二乙基氨基)苯甲酰基)-N,N-二乙基-N-辛基苯基碘化铵、N,N-二甲基-N-辛基-9-氧-9H-硫杂蒽-3-溴化铵和N-癸基-N,N-二甲基-9,10-双氧-9,10-二氢蒽-2-氯化铵中的一种或多种。

本发明所述阴离子物质为低分子量肝素、磺达肝素、透明质酸、软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素中的一种或多种；

具体的，所述低分子量肝素包括达肝素、那屈肝素、依诺肝素中的一种或多种，平均分子量3000～5000KD；所述磺达肝素分子量为1700KD；

本发明交联结构的底层涂层中，所述溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、三氯甲烷、丙酮和二甲亚砜中的一种或多种。

本发明所述光引发型阳离子物质具有杀菌性；其自身含有光敏结构单元；所述底层涂层通过光固化后以化学键固定在基底材料表面；所述底层涂层通过光固化方式实现涂层内部交联。

本发明所述光引发型阳离子物质和阴离子物质的质量优选为(20～85)：100。

本发明所述光引发型阴阳离子复合物占底层涂层的质量比为0.02％～25％。

本发明所述的交联结构的底层模量适中。所述的交联网络结构的底层，以化学键的方式固定在基底材料上。所述的交联网络结构的底层含有光敏结构单元，可直接引发外层高分子刷接枝。

本发明提供的一种双模量多功能自适应型涂层，包括线性高分子刷结构的外层。所述线性高分子刷结构的外层原料包括pH刺激响应型线性结构的外层单体或细菌酶刺激响应型外层单体。

本发明所述的线性高分子刷结构的外层具有刺激响应性。

本发明所述pH刺激响应型线性结构的外层单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸、2-丙烯酸羧乙酯(CEA)中的一种或多种。

本发明所述细菌酶刺激响应型外层单体具有式Ⅰ结构：

R₁选自-H或-CH₃；

R₂、R₃独自选自-H、-CH₃、-CH₂CH₃；

R₄选自-CH₃、-CH₂CH₃；

X选自-O-、或-NH-；

m、n独立选自1或2。

所述的外层单体I在被细菌酶处理后转变为具有杀菌性的阳离子物质，其结构为式ⅠI：

R1选自-H或-CH₃；

R₂、R₃独资选自-H、-CH₃、-CH₂CH₃；

X选自-O-、或-NH-；

m、n独自选自1或2。

本发明所述的刺激响应型线性高分子刷结构外层，柔顺性大、自由度高、模量低。所述的外层高分子刷厚度小，对pH值和细菌酶具体有刺激响应性。

本发明提供了上述技术方案任一项所述的双模量多功能自适应型涂层在制备医用介入类导管表面涂层中的应用。

本发明对于所述医用介入类导管不进行限定，本领域技术人员熟知的即可，包括但不限于球囊导管、造影导管、微导管、中心静脉导管和留置针套管等。

本发明所述的医用导管的基质材料包括硅橡胶、乳胶、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、尼龙等。

本发明所述双模量多功能自适应型涂层可以涂覆于医用介入类导管表面，可以解决导管使用过程中摩擦力过大的问题。

本发明的润滑涂料可包括一个底涂层(增粘涂层)和一个顶涂层(润滑涂层)。所述底涂层由固化一个增粘涂料配方所形成，所述增粘涂料配方包括--。在所述底涂层(增粘涂层)中，在固化后，可固化聚合物和粘合促进剂可以物理方式互相结合或以包埋方式形成一个互穿聚合物网络结构。底涂层(增粘涂层)也可以与顶涂层(润滑涂层)形成共价键，以构成起稳定的网络涂层。

所述功能或润滑涂层为复合涂层提供润滑性，所述增粘涂层为复合涂层提供稳定性。通过调整亲水性聚合物在增粘涂层中的疏水取代程度，能保证增粘涂层的表面良好地连接到广泛使用的医疗器械材基，例如金属，聚氨酯(PU)、聚氯乙烯(PVC)、橡胶、尼龙、聚丙烯、聚乙烯热塑性材质，聚乙烯(高密度聚乙烯和低密度聚乙烯)，聚全氟乙丙烯(FEP)、聚(乙烯-四氟乙烯)(ETFE)，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)和有机硅弹性体等，其中一些材料疏水性强(表面能低)，例如PP，HDPE，FEP和ETFE，所以要使亲水涂层溶液自发地扩散在这些材料表面上是困难的。不希望被理论所限制，应理解为这个问题的产生是因为这些疏水基底表面能相对所述溶剂(用作所述衬底的表面涂层的一部份的溶剂)的表面能低。这使得很难有效地浸润基底表面。例如，亲水涂层溶液的表面能比所述衬底的表面能高，所以需要以某种方式修改基底表面的表面能。在这种情况下，要实现良好的粘附力的最常用的方法是预处理，如在基底表面进行表面氧化或产生极性基团的等离子体处理。然而，这种预处理润滑涂层可由固化一个可固化亲水聚合物，一个引发剂，和一个溶剂所形成。将可固化亲水聚合物与交联剂或可固化聚合物一同使用的优点：所述可固化亲水聚合物可与交联剂或可固化聚合物自身交联，使整个聚合物网络结构稳定(由于聚合物组分之间的交联)，且所述医疗器械在人体的身体管腔内移动和放置时，微粒的体积可最小化，脱落和迁移作用也较小。

本发明所述上述技术方案任一项所述的双模量多功能自适应型涂层上述已经有了清楚的描述，在此不再赘述。

B)将阴阳离子复合物溶于有机溶剂，得到交联结构的底涂涂层溶液；

本发明提供了一种双模量多功能自适应型的的医用介入类导管的制备方法，包括：将光引发型阳离子物质溶液和阴离子物质溶液反应，得到阴阳离子复合物。

本发明所述步骤A)具体为：光引发型阳离子物质溶液滴加到阴离子物质溶液中，沉淀析出，洗涤沉淀，冷冻干燥，得到阴阳离子复合物。

所述阳离子物质溶液的溶剂选自甲醇、乙醇或水；所述阴离子物质溶液的溶剂选自甲醇、乙醇或水。

滴加后有大量白色或淡黄色沉淀从溶液中析出，用蒸馏水或超纯水洗涤沉淀物，冷冻干燥后得到阴阳离子复合物。

本发明对于光引发型阳离子物质和阴离子物质上述已经有了清楚的描述，在此不再赘述。

按照本发明，所述光引发型阳离子物质水溶液中光引发型阳离子物质的浓度优选为0.1～25g/mL；更优选为1～23g/mL；

所述阴离子物质水溶液中阴离子物质的浓度优选为0.1～50g/mL；更优选为1～48g/mL。

将阴阳离子复合物溶于溶剂，得到交联结构的底层溶液；本发明所述底层涂层溶液中阴阳离子复合物的浓度优选为0.02～25g/mL；更优选为0.1～12g/mL。

将交联结构的底层溶液负载在医用介入类导管上。本发明所述负载的方式选自浸渍、喷雾、旋涂或擦拭。

本发明对于所述医用介入类导管不进行限定，本领域技术人员熟知的即可；可以理解为一些材质不同的医用导管，比如：留置针套管，导尿管之类，材质可能是硅胶、乳胶。

本发明涂层就是涂在上述管上，整根涂也可以，或者涂一半也可以，或者可以选的，涂层质量可以占导管质量的0.2％～25％。

而后进行紫外固化处理，得到具有交联网络结构的底涂涂层的医用导管。

得到的附着有阴阳离子复合物涂层的导管后，本发明将所述附着有复合物的导管进行紫外固化处理，得到粘附力增强的具有交联结构的底涂涂层的导管。

在本发明中，所述紫外光的光源优选为低压汞灯、中压汞灯、高压汞灯和加滤光片中的一种或几种。所述紫外固化处理采用的紫外光的主透过波长优选为150～430nm，更优选为200～380nm；所述紫外固化处理的时间优选为2～15min，更优选为3～8min。

紫外固化处理后，本发明优选将紫外固化处理产物依次进行清洗和干燥。所述清洗条件包括水浴、水浴震荡和超声清洗，本发明优选在水浴振荡的条件下，依次采用乙醇和去离子水进行清洗，得到清洗后的涂层。在本发明中，所述水浴振荡的频率优选为100～200Hz，更优选为120～150Hz；所述乙醇清洗的时间优选为15～60min，更优选为30～40min；所述去离子水清洗的时间优选为10～50min，更优选为25～30min。本发明对所述清洗用的乙醇和去离子水的用量没有特殊的限制。在本发明中，所述干燥优选为真空干燥，所述干燥的时间优选为12～30小时，更优选为24～28小时；所述干燥的温度优选为45～80℃，更优选为60～70℃。

将线性高分子刷结构的外层溶液负载到具有交联网络底层的医用导管表面，而后进行紫外固化处理，得到双模量多功能自适应型医用介入类导管。

本发明所述线性高分子刷结构的外层溶液中外层单体的浓度优选为0.1～50g/mL；更优选为1～20g/mL。

所述紫外固化处理采用的紫外光的主透过波长优选为150～430nm，更优选为200～380nm；所述紫外固化处理的时间优选为2～15min，更优选为3～8min。

本发明具有如下有益效果：

1、本发明提出了一种双模量多功能自适应性涂层的构建方法，该涂层包括具有交联结构的底层和刺激响应型高分子刷的外层。底层内部为网络结构、模量适中；外层为线性高分子刷结构，柔顺性大、自由度高、模量低。底层组成物质中含有光敏结构单元，可直接引发外层高分子刷的接枝，无需再添加光引发剂，避免了小分子光引发剂迁移、析出等问题。

2、本发明的双模量层状结构组合方式，进一步增强了涂层的动态润滑性和牢固性。这是因为底层以化学键牢固地固定在基底材料上，且内部为交联网络结构，涂层具有一定强度。相对于硬质基材直接接枝的高分子刷易受磨损的情况，该底层模量适中、具有一定柔软性，可以减少或缓冲动态摩擦对柔性高分子刷的磨损和剪切。外层高分子刷柔顺性大、自由度高，与水结合能力强，进一步增强涂层的润滑程度。

3、本发明的双模量层状结构组合方式，进一步增强了涂层生物相容性和血液相容性。这是因为通过模量适中的底层和模量极低的外层的二级模量缓冲的方式，将原先导管材料与人体的“硬接触”变为“软接触”，从而降低硬质导管的机械性刺激。高分子刷柔顺性大、自由度高，可与体液中水分发生水合作用，对细胞、组织的相容性高，且减少溶血、凝血现象的发生。

4、本发明的双模量层状结构组合方式，使涂层具有对细菌感染的自防御功能。这是因为涂层底层中含有具有无生物毒性的杀菌性阳离子物质，但其化学固定在涂层内，不会产生沥出释放，且在正常条件下，底层被外层掩蔽，不会与外界产生直接接触。当发生细菌感染时，外层高分子刷对细菌产生的酸性物质或细菌酶进行响应，从而使外层高分子刷的构象/功能发生改变实现杀菌，通过将杀菌底层暴露出来或者高分子刷变为杀菌刷的方式，来实现自动杀菌。由于高分子刷层厚度小、对外界环境变化响应快，所以本发明涂层可以及时地应对细菌感染，防止感染的进一步扩大。由于外层高分子刷是对细菌感染过程中细菌自身活动这一因素进行准确响应的，所以本发明涂层具有自防御机制。

5、本发明的具有双模量多功能自适应性涂层的医用导管，极大地实现了导管功能与使用阶段、使用场景的高度适配，将有效降低导管相关并发症的发生。本发明的医用导管在介入阶段为润滑状态，减少导管对黏膜、血管等组织的摩擦；在正常服役，与人体细胞、组织的软接触，具有生物相容性和血液相容性；在细菌感染时，导管具有自防御能力，涂层自主切换为杀菌状态，实现自防御。

为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种双模量多功能自适应型涂层、其应用和一种医用介入类导管进行详细描述。

实施例1

A)配制浓度为1g/mL的4-(4-(二乙基氨基)苯甲酰基)-N的水溶液，配制浓度为0.5g/mL的透明质酸钠水溶液；将上述4-(4-(二乙基氨基)苯甲酰基)-N的水溶液逐滴滴加到8ml的透明质酸钠溶液中，直至溶液中析出大量白色沉淀，静置1h后，过滤得到白色沉淀物。用超纯水洗涤沉淀物3次，冷冻干燥后得到阴阳离子复合物。

B)将所述步骤A)得到的阴阳离子复合物溶于丙酮溶液中，制备浓度为3g/mL的阴阳离子复合物溶液；将聚氨酯中心静脉导管(重量为A0)在上述复合物溶液中浸泡1h，在25℃放置使丙酮溶剂完全挥发，得到物理吸附阴阳离子复合物的涂层的中心静脉导管(重量为A1)。

C)将负载有复合物的中心静脉导管至于220W的高压汞灯下照射3min，4-(4-(二乙基氨基)苯甲酰基)-N在紫外激发下与透明质酸钠和基底发生结合反应，在中心静脉导管表面的到模量适中的具有交联结构的涂层。随后将中心静脉导管在120Hz的水浴超声条件下，先后用乙醇、去离子水各清洗3次，每次10min；然后在60℃，真空干燥24h后得到模量适中的具有交联结构的涂层(重量为A2)。

D)配制浓度为0.1g/mL的丙烯酸水溶液，加到固定有交联结构的底层的中心静脉导管表面，用波长为365nm、功率为300W的高压汞灯照射10min，随后用乙醇、去离子水超声振荡洗涤，得到线性高分子刷外层和交联结构的底层的双模量涂层的中心静脉导管(重量为A3)。

实施例2

A)配制浓度为0.5g/mL的N-二乙基-N-辛基苯基碘化铵的水溶液，配制浓度为1g/mL的肝素钠水溶液；将上述N-二乙基-N-辛基苯基碘化铵的水溶液逐滴滴加到5ml的肝素钠溶液中，直至溶液中析出大量白色沉淀，静置1.5h后，过滤得到白色沉淀物。用超纯水洗涤沉淀物3次，冷冻干燥后得到阴阳离子复合物。

B)将所述步骤A)得到的阴阳离子复合物溶于乙醇溶液中，制备浓度为1g/mL的阴阳离子复合物溶液；将聚氨酯中心静脉导管(重量为A0)在上述复合物溶液中浸泡45min，在25℃放置使乙醇溶剂完全挥发，得到物理吸附阴阳离子复合物的涂层的中心静脉导管(重量为A1)。

C)将负载有复合物的中心静脉导管至于380W的高压汞灯下照射3min，N-二乙基-N-辛基苯基碘化铵在紫外激发下与肝素钠和基底发生结合反应，在中心静脉导管表面的到模量适中的具有交联结构的涂层。随后将中心静脉导管在120Hz的水浴超声条件下，先后用乙醇、去离子水各清洗3次，每次15min；然后在50℃，真空干燥24h后得到模量适中的具有交联结构的涂层(重量为A2)。

D)配制浓度为1g/mL的丙烯酸水溶液，加到固定有交联结构的底层的中心静脉导管表面，用波长为365nm、功率为220W的中压汞灯照射5min，随后用乙醇、去离子水超声振荡洗涤，得到线性高分子刷外层和交联结构的底层的双模量涂层的中心静脉导管(重量为A3)。

实施例3

A)配制浓度为3g/mL的N-(4-苯甲酰苄基)-N的水溶液，配制浓度为6g/mL的透明质酸钠水溶液；将上述N-(4-苯甲酰苄基)-N的水溶液逐滴滴加到10ml的透明质酸钠溶液中，直至溶液中析出大量白色沉淀，静置2h后，过滤得到白色沉淀物。用超纯水洗涤沉淀物3次，冷冻干燥后得到阴阳离子复合物。

B)将所述步骤A)得到的阴阳离子复合物溶于甲醇溶液中，制备浓度为0.3g/mL的阴阳离子复合物溶液；将硅胶导尿管(重量为A0)在上述复合物溶液中浸泡2h，在25℃放置使甲醇溶剂完全挥发，得到物理吸附阴阳离子复合物的涂层的硅胶导尿管(重量为A1)。

C)将负载有复合物的硅胶导尿管至于350W的高压汞灯下照射5min，N-(4-苯甲酰苄基)-N在紫外激发下与透明质酸钠和基底发生结合反应，在硅胶导尿管表面的到模量适中的具有交联结构的涂层。随后将硅胶导尿管在180Hz的水浴超声条件下，先后用乙醇、去离子水各清洗3次，每次8min；然后在60℃，真空干燥24h后得到模量适中的具有交联结构的涂层(重量为A2)。

D)配制浓度为0.5g/mL的甲基丙烯酸甲醇溶液，加到固定有交联结构的底层的硅胶导尿管表面，用波长为245nm、功率为200W的低压汞灯照射10min，随后用乙醇、去离子水超声振荡洗涤，得到线性高分子刷外层和交联结构的底层的双模量涂层的硅胶导尿管(重量为A3)。

实施例4

A)配制浓度为0.1g/mL的4-(4-(二乙基氨基)苯甲酰基)-N的水溶液，配制浓度为0.3g/mL的软骨素水溶液；将上述4-(4-(二乙基氨基)苯甲酰基)-N的水溶液逐滴滴加到8ml的软骨素溶液中，直至溶液中析出大量白色沉淀，静置1h后，过滤得到白色沉淀物。用超纯水洗涤沉淀物3次，冷冻干燥后得到阴阳离子复合物。

B)将所述步骤A)得到的阴阳离子复合物溶于丙酮溶液中，制备浓度为1.2g/mL的阴阳离子复合物溶液；将聚氨酯静脉留置针套管(重量为A0)在上述复合物溶液中浸泡1h，在25℃放置使丙酮溶剂完全挥发，得到物理吸附阴阳离子复合物的涂层的聚氨酯静脉留置针套管(重量为A1)。

C)将负载有复合物的聚氨酯静脉留置针套管至于220W的高压汞灯下照射3min，4-(4-(二乙基氨基)苯甲酰基)-N在紫外激发下与软骨素和基底发生结合反应，在聚氨酯静脉留置针套管表面的到模量适中的具有交联结构的涂层。随后将聚氨酯静脉留置针套管在120Hz的水浴超声条件下，先后用乙醇、去离子水各清洗3次，每次10min；然后在60℃，真空干燥24h后得到模量适中的具有交联结构的涂层(重量为A2)。

D)配制浓度为1.5g/mL的2-丙烯酸羧乙酯乙醇溶液，加到固定有交联结构的底层的聚氨酯静脉留置针套管表面，用波长为365nm、功率为300W的高压汞灯照射3min，随后用乙醇、去离子水超声振荡洗涤，得到线性高分子刷外层和交联结构的底层的双模量涂层的聚氨酯静脉留置针套管(重量为A3)。

实施例5性能测试

1)对医用导管涂层改性前与改性后表面接触角变化进行检测

实施例1-4的涂层医用导管、未涂层处理医用导管表面、和磷酸酶溶液处理的涂层医用导管表面用水接触角测量仪检测表面接触角的变化，每组样品重复3次取平均值。

表1实施例与对照组医用导管表面水接触角变化

从改性前和改性后的材料表面水接触角的变化来看，涂层改性后水接触角明显减小，说明材料表面改性后亲水性增强。

2)润滑性测试：

本发明采用MXD-02摩擦系数仪对实施例1-4中未注入润滑油和润滑油注入的涂层医用导管、未涂层处理医用导管进行摩擦系数的测试：分别将医用导管入水浸泡30s，然后固定在凹槽板上，向储水槽注入水直至试样完全浸泡其中。将200g的标准滑块轻放入于试样上方，由传感器连接杆拖动滑块以100mm/min的速度运动，测出动摩擦系数。结果如表2所示，表2为涂层医用导管、未涂层处理医用导管的摩擦系数。

实验结果表明，涂层医用导管的摩擦系数仅为普通导尿管的百分之一左右。注入润滑油，可以进一步地降低医用导管的摩擦系数。

3)抗细菌粘附性测试

在无菌试验操作环境中，37℃培养金黄色葡萄球菌，将实施例1所述的涂层医用导管、未涂层处理医用导管表面、和磷酸酶溶液处理的涂层医用导管浸泡在金黄色葡萄球菌浓度为1X 10⁹cfu/mL的PBS溶液中，PBS溶液PH为7.4，37℃培养2h后取出，用4％多聚甲醛固定4h，乙醇梯度脱水后，采用扫描电子显微镜观察涂层医用导管和未涂层处理医用导管表面细菌粘附情况。

图2为实施例1所述具有双模量多功能自适应型涂层医用导管表面金黄色葡萄球菌粘附和形态情况；图1显示，在介入阶段，表涂涂层外层单体为线性高分子刷结构，柔性性大，具有亲水润滑性能，且模量低，导管介入时能够降低对粘膜血管的摩擦和刺激。在导管正常服役阶段，无菌状态时，双模量涂层导管模量适中，与组织、血管软接触，底层涂层中含有无生物毒性的杀菌性阳离子物质，以化学键形式固定在涂层内，在无菌状态时被外层掩蔽，不会直接暴露与人体接触，具有良好的生物相容性和血液相容性(抗凝血、抗血栓等)；有菌状态时，外层高分子刷厚度小，对外界环境变化响应迅速，当有细菌感染时pH值下降并产生细菌酶，外层高分子刷对细菌产生的酸性物质或细菌酶进行响应，从而使外层高分子刷的构象/功能发生改变实现杀菌，通过将杀菌底层暴露出来或者高分子刷变为杀菌刷的方式，来实现导管自主切换至杀菌状态。

图3为实施例1所述具有双模量多功能自适应型涂层医用导管用磷酸酶处理后的表面金黄色葡萄球菌粘附和形态情况；图4为未涂层处理医用导管表面金黄色葡萄球菌粘附和形态情况；

图2～4的结果表明，双模量多功能自适应型涂层处理的医用导管表面为两性离子聚合物性能，且具有润滑，此时的表面具有抗细菌粘附性不具有杀菌性能，在PH为7.4的PBS溶液中，有少量细菌粘附，且细菌形态为活菌。双模量多功能自适应型涂层处理的医用导管用磷酸酶处理后，由于具有磷酸酶响应性，涂层转变为季铵盐杀菌表面，因此图3可见有部分细菌粘附，且细菌结构不完整，形态显示为死细菌。未涂层处理的医用导管表面则有大量活细菌粘附。

4)杀菌性能测试

在无菌试验操作环境中，37℃培养金黄色葡萄球菌，将实施例1-4制得的涂层医用导管、未涂层处理医用导管表面、和磷酸酶溶液处理的涂层医用导管分别放在细菌浓度为1X 10⁹cfu/mL，pH＝4.5和pH＝7.4的PBS溶液中37℃培养6h,随后取出导管，进行低功率超声处理、稀释，取稀释后的菌液在固体LB平板培养中37℃培养12h,对平板培养基上的菌落进行计数，测定医用导管表面的细菌数量。进行3次重复实验取平均值，结果如表3所示。

表3

结果表明，在pH＝7.4的细菌溶液中，双模量多功能自适应型涂层处理的医用导管表面为两性离子聚合物性能，且具有润滑，此时的表面具有抗细菌粘附性不具有杀菌性能，只有极少量细菌粘附，且为活细菌。双模量多功能自适应型涂层处理的医用导管用磷酸酶处理后，由于具有磷酸酶响应性，涂层转变为季铵盐杀菌表面，因此会粘附部分死细菌。未涂层处理的医用导管表面则有大量活细菌粘附。

在pH＝4.5的细菌溶液中，双模量多功能自适应型涂层处理的医用导管表面有pH响应性，在pH＝4.5的条件下，转化为季铵盐杀菌表面，因此粘附的是死细菌。双模量多功能自适应型涂层处理的医用导管用磷酸酶处理后，由于具有磷酸酶响应性，涂层转变为季铵盐杀菌表面，因此会粘附部分死细菌。未涂层处理的医用导管表面则有大量活细菌粘附。

5)溶血性能测试

将实施例1-4制得的涂层导管和未涂层处理的导管在新鲜制得的5％红细胞悬浮液中37℃孵化60min后，离心取上清，采用酶标仪测定离心后上清液的450nmOD值。测试结果计算：溶血率＝(测试样品溶液OD值-阴性参比溶液OD值)/(阳性参比溶液OD值-阴性参比溶液OD值)×100％，其中阳性参比为红细胞加入到去离子水中，阴性参比选择红细胞加入到PBS溶液中，结果如表4所示。

表4为本发明实施例1-4得到的涂层导管和未涂层处理的导管的溶血率。

由表4可以看出，本发明所述的双模量多功能自适应型涂层制备的医用导管溶血率低至0.1％，与未涂层处理的导管溶血率一样，说明本发明提供的双模量多功能自适应型涂层通过光引发作用，可牢固地将易引发溶血的季铵盐表面活性剂化学固定在基体表面和涂层内部，从而显著降低了溶血率，具有良好的生物相容性。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种双模量多功能自适应型涂层，其特征在于，包括交联结构的底层和线性高分子刷结构的外层；

所述线性高分子刷结构的外层原料包括pH刺激响应型线性结构的外层单体或细菌酶刺激响应型外层单体；

所述光引发型阳离子物质具有式A结构：

式A；

R选自

或/>

；

R₁和R₂独立地选自H或C1~C4烷基；R₃选自C8~C12烷基；

X-选自Cl-或I-；

所述pH刺激响应型线性结构的外层单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸、2-丙烯酸羧乙酯（CEA）中的一种或多种；

所述细菌酶刺激响应型外层单体具有式Ⅰ结构：

式Ⅰ；

R₁选自-H或-CH₃；

R₂、R₃独立选自-H、-CH₃、-CH₂CH₃；

R₄选自-CH₃、-CH₂CH₃；

X选自-O-或-NH-；

m、n独立选自1或2。

2.根据权利要求1所述的涂层，其特征在于，底层涂层中：

所述低分子量肝素包括达肝素、那屈肝素、依诺肝素中的一种或多种，平均分子量3000~5000KD；

所述磺达肝素分子量为1700KD；

3.根据权利要求1所述的涂层，其特征在于，所述光引发型阳离子物质和阴离子物质的质量比为（20~85）：100；

所述光引发型阴阳离子复合物占底层涂层的质量比为0.02%~25%。

4.权利要求1~3任一项所述的双模量多功能自适应型涂层在制备医用介入类导管表面涂层中的应用。

5.一种医用介入类导管，其特征在于，涂覆有权利要求1~3任一项所述的双模量多功能自适应型涂层。

6.一种权利要求5所述的医用介入类导管的制备方法，其特征在于，包括：

A）将光引发型阳离子物质溶液和阴离子物质溶液反应，得到阴阳离子复合物；

B）将阴阳离子复合物溶于有机溶剂，得到交联结构的底层涂层溶液；

C）将底层涂层溶液负载在医用介入类导管上，进行紫外固化处理，得到具有交联网络结构的底层涂层医用导管；

D）将线性高分子刷结构的外层溶液负载到具有交联网络结构底层涂层的医用导管表面，紫外固化处理，得到具有双层结构的双模量多功能自适应型医用介入类导管。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A）具体为：光引发型阳离子物质溶液滴加到阴离子物质溶液中，沉淀析出，洗涤沉淀，冷冻干燥，得到阴阳离子复合物；所述阳离子物质溶液的溶剂选自甲醇、乙醇或水；所述阴离子物质溶液的溶剂选自甲醇、乙醇或水。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述光引发型阳离子物质溶液中光引发型阳离子物质的浓度为0.1~25 g/mL；所述阴离子物质溶液中阴离子物质的浓度为0.1~50 g/mL；

所述线性高分子刷结构的外层溶液中外层单体的浓度为0.1~50g/mL；

所述双模量多功能自适应型涂层占医用介入类导管的质量百分比为0.1%~30%；

所述负载的方式选自浸渍、喷雾、旋涂或擦拭。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤C）所述紫外固化的主透过波长为150~430 nm，紫外固化处理的时间为2~15 min；

所述紫外光的光源为低压汞灯、中压汞灯、高压汞灯中的一种或几种。