CN112341429A - 一种免疫调节剂的中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种IL‑17A调节剂化合物的中间体化合物。通过本发明中间体化合物合成得到的IL‑17A调节剂化合物具有较好的IL‑17A抑制活性。

Description

一种免疫调节剂的中间体化合物
技术领域
本发明涉及一种IL-17A调节剂化合物的中间体化合物。
背景技术
IL-17(白细胞介素-17)是促炎性细胞因子，在诱导其他炎性细胞因子、趋化因子和粘附因子中发挥作用。IL-17家族由参与急性和慢性炎症反应的细胞因子组成，包括IL-17A(CTLA-8)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(IL-25)和IL-17F。IL-17A由TH17细胞表达，其参与炎症和自身免疫性疾病的病理发生。人类IL-17A是分子量约为17000道尔顿的糖蛋白。IL-17A通过IL-17受体复合物(IL-17RA和IL-17RC)将信号传送至细胞内(Wright,etal.Journal of immunology,2008,181:2799-2805)。IL-17A的主要功能是通过促炎和嗜中性粒细胞迁移细胞因子和趋化因子(包括IL-6，G-CSF，TNF-α，IL-1，CXCL1，CCL2，CXCL2)的上调来协调局部组织炎症，以及基质金属蛋白酶来允许活化的T细胞穿透细胞外基质。有研究表明IL-17A在严重哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中发挥重要作用，那些患者通常对目前可用的药物无响应或响应不良(Al-Ramli et al.J Allergy Clin Immunol,2009,123:1185-1187)。IL-17A水平上调涉及许多疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植物排斥反应、牛皮癣、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化症(Gaffen,SL et al.Arthritis Research&Therapy,2004,6:240-247)。
靶向IL-17A与IL-17RA的结合是治疗IL-17A介导的自身免疫性炎性疾病的有效策略。通过IL-17A中和抗体治疗动物在自身免疫性脑脊髓炎中降低疾病发病率和严重性(Komiyama Y et al.J.Immunol.,2006,177:566-573)。已有IL-17A抗体的临床试验在IL-7A介导的炎性疾病(包括哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化症)上显示出良好的结果。IL-17A抗体(Novartis的Cosentyx/secukinumab)在2015年1月已被FDA批准用于牛皮癣的治疗。
尽管存在多种IL-17A抗体，但很少有对具有口服生物利用度的IL-17的小分子特异性抑制剂进行研究。鉴于产生抗体的成本考虑和给药途径的限制，开发IL-17A小分子抑制剂药物具有良好的研发前景。
发明内容
本发明提供了一种IL-17A调节剂化合物的中间体化合物，通过本发明中间体化合物合成得到的IL-17A调节剂化合物具有较好的IL-17A抑制活性。
本发明提供了一种式I所示的IL-17A调节剂化合物的中间体化合物及其立体异构体，：
Figure BDA0002622746230000021
其中，
PG为氨基保护基团；
R1选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R11取代；
每个R11分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-OR12、-C0～4亚烷基-OC(O)R12、-C0～4亚烷基-C(O)R12、-C0～4亚烷基-C(O)OR12、-C0～4亚烷基-C(O)NR12R13、-C0～4亚烷基-NR12R13、-C0～4亚烷基-NR12C(O)R13、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R14取代；
每个R14分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-OR12、-C0～4亚烷基-OC(O)R12、-C0～4亚烷基-C(O)R12、-C0～4亚烷基-C(O)OR12、-C0～4亚烷基-C(O)NR12R13、-C0～4亚烷基-NR12R13、-C0～4亚烷基-N R12C(O)R13；
R12、R13分别独立选自氢、-C1～10烷基；
R2选自选自-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R21取代；
每个R21独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；
或者，R1和R2相连形成
Figure BDA0002622746230000022
A环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-S(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-S(O)2NRA2RA3、-C0～4亚烷基-P(O)(OH)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～4亚烷基-NRA2S(O)RA3、-C0～4亚烷基-NRA2S(O)2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2P(O)(OH)RA3、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
X选自O、S、NRx1或CRx1Rx2；
Rx1、Rx2分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
n选自0、1、2或3。
进一步地，
R1选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R11取代；
每个R11分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR12、-C0～2亚烷基-OC(O)R12、-C0～2亚烷基-C(O)R12、-C0～2亚烷基-C(O)OR12、-C0～2亚烷基-C(O)NR12R13、-C0～2亚烷基-NR12R13、-C0～2亚烷基-NR12C(O)R13、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R14取代；
每个R14分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR12、-C0～2亚烷基-OC(O)R12、-C0～2亚烷基-C(O)R12、-C0～2亚烷基-C(O)OR12、-C0～2亚烷基-C(O)NR12R13、-C0～2亚烷基-NR12R13、-C0～2亚烷基-NR12C(O)R13；
R12、R13分别独立选自氢、-C1～6烷基；
R2选自选自-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R21取代；
每个R21独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；
或者，R1和R2相连形成
Figure BDA0002622746230000031
A环选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-S(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-S(O)2NRA2RA3、-C0～2亚烷基-P(O)(OH)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～2亚烷基-NRA2S(O)RA3、-C0～2亚烷基-NRA2S(O)2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2P(O)(OH)RA3、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
X选自O、S、NRx1或CRx1Rx2；
Rx1、Rx2分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
n选自0、1、2或3。
进一步地，
R1选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R11取代；
每个R11分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR12；
R12选自氢、-C1～6烷基。
更进一步地，
R1选自环丁烷、环己烷、苯环、噻吩环；其中环丁烷、环己烷、苯环、噻吩环可进一步被一个、两个或三个R11取代；
每个R11分别独立选自卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基。
进一步地，
R2选自选自-C1～10烷基。
进一步地，
R1和R2相连形成
Figure BDA0002622746230000041
A环选自5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORA2；
RA2选自氢、-C1～10烷基；
X选自O、S、NRx1
Rx1、Rx2分别独立选自氢、-C1～10烷基；
n选自0、1或2。
更进一步地，
A环选自苯环；其中苯环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1独立选自卤素、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基；
X选自O或CRx1Rx2；
Rx1、Rx2分别独立选自氢、-C1～10烷基。
进一步地，PG为Cbz或Boc。
在本发明的一些具体实施方案中，式I所示的化合物具体为：
Figure BDA0002622746230000051
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义∶除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1～C6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～C6烷氧基。
“亚烷基”是指具有1至10个碳原子和在一些实施方案中1至6个碳原子的二价饱和脂族烃基。“(Ca～Cb)亚烷基”是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，“(C1～C6)亚烷基”意在包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、二甲基亚乙基、亚戊基等等。因此，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：
Figure BDA0002622746230000061
同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：
Figure BDA0002622746230000062
Figure BDA0002622746230000063
此外，术语“(C1～C6)亚烷基”意在包括此类支链烃基基团，诸如环丙基亚甲基，其可以通过下列结构例举：
Figure BDA0002622746230000064
“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：
Figure BDA0002622746230000065
双环己基和
Figure BDA0002622746230000066
双环己基。
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“亚烯基”是指具有2至10个碳原子、至少一个双键和两个不饱和化学价的烃链。例如，(C3-C6)亚烯基包括>C＝CH-CH2-、-CH-CH＝CH-CH2-等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“亚炔基”是指具有2至10个碳原子和至少一个三键的二价烃链。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
“杂环”、“杂环烷基”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例1化合物(2S,3S)-2-((苄氧羰基)氨基)-3-(3-氯苯基)-3-(1-甲基环丙基)丙酸(1a)和(2S,3R)-2-((苄氧羰基)氨基)-3-(3-氯苯基)-3-(1-甲基环丙基)丙酸(1b)的制备
Figure BDA0002622746230000091
步骤1中间体1-2)的制备
Figure BDA0002622746230000092
将乙醇(95％，200mL)、氢氧化钾(4.9g,87.33mmol)加至500mL的三口瓶中，搅拌并冷却至內温0℃，随后加入间氯苯甲醛(40g,284.56mmol)，搅拌15分钟，缓慢滴加正丙醛(18.2g,313.37mmol)的80mL乙醇(95％)溶液，滴加时控温至內温0～5℃，滴毕，自然升温至室温并搅拌1小时。TLC跟踪反应进程，原料反应完毕(产物1-1的Rf＝0.8，石油醚/乙酸乙酯30：1)，得中间体1-1的反应溶液，不经处理直接用于下一步。
将上述1-1的反应液降温至0～5℃，分批加入硼氢化钠(6.52g,172.35mmol)，加毕，自然升温至室温，并继续搅拌反应，TLC跟踪反应进程，原料反应完毕(产物1-2的Rf＝0.5，石油醚/乙酸乙酯30：1)，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2*500mL)，合并有机相，有机相经0.5M HCl(500mL)洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到中间体1-2的粗品，(51.8g,283.61mmol,99.67％yield)，粘稠状近无色液体，粗品未经纯化直接用于下一步,MS m/z:205(M+23)。
步骤2中间体1-3的制备
Figure BDA0002622746230000101
将中间体1-2(51.8g,283.61mmol)、三苯基磷(81.83g,311.97mmol)依次加至500mL的三口瓶中，加入二氯甲烷270mL，搅拌并冷却至內温0℃，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS，55.52g,311.97mmol)，并控制保持內温0～5℃，TLC跟踪反应进程，原料反应完毕(产物1-3的Rf＝0.9，石油醚/乙酸乙酯30：1)，减压浓缩，除去反应溶剂，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯50：1)，得到中间体1-3，(31g,126.25mmol,44.52％yield).
步骤3中间体1-4的制备
Figure BDA0002622746230000102
氮气保护下，将2-[(S)-叔丁基亚磺酰]亚胺基乙酸乙酯(21.2g,103.28mmol)、锌粉(6.54g,122.18mmol)依次加至DMF(150mL)中，冷却至內温-40℃，搅拌30分钟，随后缓慢滴加中间体1-3的100mLDMF溶液，滴毕，缓慢升至室温，继续较薄反应3小时。TLC跟踪原料反应完毕，将反应液倾入600毫升水中，乙酸乙酯萃取(2*500mL)，合并有机相，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯3：1)，得到中间体1-4，(21g,56.46mmol,46.21％yield)，MS m/z:372(M+1)。
步骤4中间体1-5的制备
Figure BDA0002622746230000103
将中间体1-4(21g,56.46mmol)溶于100mL甲醇中，加入4M盐酸气的乙酸乙酯溶液(226mmol,57mL)，室温搅拌1小时，随后将反应溶液浓缩，得油状物1-5的粗品(15.1g,56.40mmol,99.88％yield)，未经纯化直接用于下一步。
步骤5中间体1-6a和1-6b的制备
Figure BDA0002622746230000111
将中间体1-5(15.1g,56.40mmol)悬浮于150mL水中，加入碳酸钾(31g,224.64mmol)，室温搅拌下加入Cbz-Osu(16.7g,67.01mmol)，反应室温搅拌1小时，LC-MS监测反应完毕，乙酸乙酯萃取(2*200mL)，合并有机相，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯5：1)，得到中间体1-6，(22g,54.74mmol,97.07％yield)，无色油状液体，为非对映异构体混合物，经分离纯化即可分别得到中间体1-6a(13.57g,33.84mmol,60％yield，ee值>98％)和1-6b(6.78g,16.92mmol,30％yield，ee值>98％)，1-6a和1-6b的dr值比例为2：1。
步骤6中间体1-7a和1-7b的制备
1)中间体1-7a的制备
Figure BDA0002622746230000112
将中间体1-6a(12g,29.86mmol)加入500mL三口瓶，氮气保护下加入无水二氯甲烷(200mL)，用注射器加入氯碘甲烷(21.2g,120.11mmol)，室温下缓慢滴加二乙基锌(119.44mmol,120mL，1M的正己烷溶液)，滴加时控制温度在20～25℃，加毕，继续搅拌反应3h，LC-MS跟踪反应进程，降温至0℃，缓慢加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，将反应液倾入600mL乙酸乙酯中，分出乙酸乙酯层，水相再经600mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯3∶1)，得到中间体1-7a，(5.4g,12.98mmol,43.48％yield)，MS m/z:416(M+1)。
2)中间体1-7b的制备
Figure BDA0002622746230000113
类似地，参考制备1-7a操作方法，即可得到中间体1-7b。
步骤7中间体1a和1b的制备
1)中间体(2S,3S)-2-((苄氧羰基)氨基)-3-(3-氯苯基)-3-(1-甲基环丙基)丙酸(1a)的制备
Figure BDA0002622746230000121
将中间体1-7a(2.9g,6.97mmol)溶于乙醇(50mL)和水(5mL)混合液中，加入氢氧化钠(836.72mg,20.92mmol)，加热至50℃搅拌水解3小时，LC-MS跟踪反应进程，反应完毕，将反应液减压浓缩，加入15mL水，用1M稀盐酸(HCl)调节pH 4～5，乙酸乙酯萃取(3*100mL)，合并有机相，饱和氯化钠水洗，有机相减压浓缩，经反相C18柱分离纯化得类白色固体1a(2.16g,5.57mmol,80％yield)，ee值>98％，MS m/z:388(M+1)。
2)化合物(2S,3R)-2-((苄氧羰基)氨基)-3-(3-氯苯基)-3-(1-甲基环丙基)丙酸(1b)的制备
Figure BDA0002622746230000122
类似地，参考制备1a操作方法，即可得到化合物1b，ee值>98％，MS m/z:388(M+1)。实施例2化合物(2S,3R)-2-((苄氧羰基)氨基)-3-(3-氯噻吩-2-基)-3-(1-甲基环丙基)丙酸(2a)和(2S,3S)-2-((苄氧羰基)氨基)-3-(3-氯噻吩-2-基)-3-(1-甲基环丙基)丙酸2b的制备
Figure BDA0002622746230000131
参考实施例1类似方法，以3-氯噻吩-2-甲醛为起始原料，经上述路线即可分别得到化合物2a和2b，ee值分别>98％，MS m/z:394(M+1)。
实施例3化合物(2S,3S)-2-((苄氧羰基)氨基)-3-(2-氯苯基)-3-(1-甲基环丙基)丙酸(3a)和(2S,3R)-2-((苄氧羰基)氨基)-3-(2-氯苯基)-3-(1-甲基环丙基)丙酸(3b)的制备
Figure BDA0002622746230000141
参考实施例1类似方法，以邻氯苯甲醛为起始原料，经上述路线即可分别得到化合物3a和3b，ee值分别>98％，MS m/z:388(M+1)。3a核磁：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44–7.27(m,6H),7.25–7.14(m,3H),4.99(s,2H),4.91–4.88(m,1H),3.15(d,J＝10.4Hz,1H),1.17(s,3H),0.85–0.74(m,1H),0.60(dt,J＝9.8,5.1Hz,1H),0.51–0.39(m,1H),0.12(dd,J＝9.3,4.9Hz,1H)。
实施例4化合物(S)-2-((苄氧羰基)氨基)-2-((S)-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,2'-茚]-1'-基)乙酸(4a)和(S)-2-((苄氧羰基)氨基)-2-((R)-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,2'-茚]-1'-基)乙酸(4b)的制备
Figure BDA0002622746230000142
步骤1中间体4-1的制备
Figure BDA0002622746230000151
向250mL三口瓶中加入碳酸二甲酯(17g,189mmol)和THF(80mL)，室温搅拌下加入,NaH(60％w/w,3.18g,79.4mmol)，氮气置换保护。用滴液漏斗向反应液中滴加1-茚酮(5g,37.8mmol)的THF(40mL)溶液，滴加完毕后升温到回流反应2小时，TLC显示反应完成。将反应液倒入1M HCl和冰的混合物中，用EA(100mL)提取三次，合并EA层后干燥，旋干，得黑色油4-1(7.11g,yield:99％)，直接用于下一步反应。
步骤2中间体4-2的制备
Figure BDA0002622746230000152
中间体4-1(7.11g,37.8mmol)加入250mL单口瓶中，加入MeOH(100mL)溶解，冰浴冷却下分批加入NaBH4(1.58g,41.6mmol)，加完后缓慢升到室温下反应1小时，TLC显示反应完成。减压旋去MeOH，残余物加水(100mL)，用EA(100mL)提取3次，合并EA层后干燥并旋干，得棕色油4-2(7.18g,yield:99％)，直接用于下一步反应。
步骤3中间体4-3的制备
Figure BDA0002622746230000153
中间体4-2(7.18g,37.8mmol)加入250mL单口瓶中，加入DCM(100mL)溶解，加入TEA(15.7mL,113.4mmol)，冰浴冷却下缓慢滴入甲基磺酰氯(4.4mL,56.7mmol)，加完后缓慢升到室温下反应过夜，TLC显示反应完成。向反应液中加入水(100mL)洗，分出DCM层后干燥并旋干，柱层析纯化(硅胶100-200目，PE to PE:EA＝10:1)，得黄色固体4-3(6.04g,yield:92.8％)。
步骤4中间体4-4的制备
Figure BDA0002622746230000154
中间体4-3(6.04g,35.1mmol)加入250mL单口瓶中，加入无水THF(60mL)溶解，干冰-乙醇浴冷却到-78℃，缓慢滴入DIBAL(1M toluene solution,70.2mL,70.2mmol)，加完后缓慢升到室温下反应过夜，TLC显示反应完成。将反应液倒入1M HCl中，室温下搅拌30分钟，加入EA(100mL)提取3次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶100-200目，PE:EA＝10:1to 5:1)，得黄色油4-4(2.3g,yield:45.3％)，MS m/z:147(M+1)。
步骤5中间体4-5的制备
Figure BDA0002622746230000161
向250mL三口瓶中加入NBS(3.15g,17.7mmol)和DCM(50mL)，氮气保护下冷却到-30℃，滴入Me2S(1.23mL,16.9mmol)，滴完后于-30℃反应30分钟，得到淡黄色悬浊液。滴入中间体4-4(2.35g,16.1mmol)的DCM(15mL)的溶液，缓慢升到室温下反应2小时，TLC显示有产物生成。反应液转移到单口瓶中，旋去DCM，残余物加水和乙醚(50mL)溶解，分出乙醚层，水层再用乙醚(50mL)萃取2次，合并乙醚层干燥后旋干，得浅棕色液体4-5(3.36g,yield:100％)，直接用于下一步。
步骤6中间体4-6的制备
Figure BDA0002622746230000162
将(S)-2-(叔丁基亚磺酰亚胺基)乙酸乙酯(3.30g,16.1mmol)的DMF(50mL)溶液和锌粉(1.05g,16.1mmol)加入250mL单口瓶中，氮气置换保护。于室温下加入中间体4-5(3.36g,16.1mmol)的DMF(10mL)溶液，并在室温下反应过夜。LCMS显示反应完成。将反应液倒入水和EA(100mL)中，过滤除去不溶物。滤液分出EA层，水层再用EA(50mL)萃取2次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝5:1to 2:1，碘显色)，得淡黄色油4-6(1.53g,yield:28.4％)，MS m/z:336(M+1)。
步骤7中间体4-7的制备
Figure BDA0002622746230000163
将中间体4-6(1.53g,4.57mmol)加入100mL单口瓶中，加入MeOH(20mL)溶解，搅拌下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,2.3mL,9.13mmol)，室温下反应2小时，LCMS显示反应完全。反应液直接用于下一步，MS m/z:232(M+1)。
步骤8中间体4-8的制备
Figure BDA0002622746230000171
向中间体4-7的反应液中依次加入NaHCO3(1.15g,13.7mmol)和CbzOSu(1.37g,5.48mmol)，室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成，将反应液旋干，残余物加入水和EA(30mL)溶解，分出EA层，水层再用EA(30mL)萃取2次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝10:1to 5:1，高锰酸钾显色)，得淡黄色固体4-8(1.67g,yield:100％)，MSm/z:366(M+1)。
步骤9中间体4-9的制备
Figure BDA0002622746230000172
向250mL单口瓶中加入二乙基锌(2M toluene solution,6.86mL,13.7mmol)和无水DCM(50mL)，冷却至-10℃，滴入氯碘甲烷(2mL,27.5mmol)，在此温度下搅拌30分钟，得白色悬浊液。将中间体4-8(1.67g,4.58mmol)溶于无水DCM(10mL)后，滴入反应液中。滴加完毕后缓慢升至室温下反应过夜。LCMS显示反应完成。向反应液中倒入饱和NH4Cl溶液(80mL)，搅拌30分钟后分出DCM层，水层再用DCM(50mL)萃取2次，合并DCM层干燥后旋干，得黄色油4-9(1.73g,yield:100％)直接用于下一步，MS m/z:380(M+1)。
步骤10中间体4-10的制备
Figure BDA0002622746230000173
将中间体4-9(1.73g,4.56mmol)加入100mL单口瓶中，加入乙醇(20mL)和水(2mL)，搅拌得透明溶液。加入氢氧化锂一水合物(575mg,13.7mmol)，升温到50℃下反应过夜。LCMS显示反应完成，将反应液旋干，残余物加1M HCl调到弱酸性，用EA(20mL)萃取3次，合并EA层干燥后旋干，用MPLC纯化(MeCN/0.05％HCOOH水溶液，55％MeCN出峰)，得淡黄色固体4-10(540mg。yield:33.8％)，MS m/z:352(M+1)。
步骤11化合物(S)-2-((苄氧羰基)氨基)-2-((S)-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,2'-茚]-1'-基)乙酸(4a)和(S)-2-((苄氧羰基)氨基)-2-((R)-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,2'-茚]-1'-基)乙酸(4b)的制备
Figure BDA0002622746230000181
将中间体4-10(540mg,1.54mmol)分离纯化，可分别得到(2S,3S)构型的手性氨基酸4a(370mg,yield:68.5％，淡黄色固体)和(2S,3R)构型的手性氨基酸4b(120mg,yield:22.2％，淡黄色固体)，ee值分别>98％，MS m/z:352(M+1)+。
实施例5化合物(S)-2-((苄氧羰基)氨基)-2-((S)-5'-氟-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,2'-茚]-3'-基)乙酸(5a)和(S)-2-((苄氧羰基)氨基)-2-((R)-5'-氟-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,2'-茚]-3'-基)乙酸(5b)的制备
Figure BDA0002622746230000182
步骤1中间体5-1的制备
Figure BDA0002622746230000183
向250mL三口瓶中加入碳酸二甲酯(13.5g,150mmol)和THF(80mL)，室温搅拌下加入NaH(60％w/w,1.68g,42mmol)，氮气置换保护。用滴液漏斗向反应液中滴加6-氟-1-茚酮(3g,20mmol)的THF(40mL)溶液，滴加完毕后升温到回流反应2小时，TLC显示反应完成。将反应液倒入1M HCl和冰的混合物中，用EA(100mL)提取三次，合并EA层后干燥，旋干，得黑色油5-1(4.12g,粗品)，直接用于下一步反应。
步骤2中间体5-2的制备
Figure BDA0002622746230000191
中间体5-1(4.12g,20mmol)加入250mL单口瓶中，加入MeOH(100mL)溶解，冰浴冷却下分批加入NaBH4(836mg,22mmol)，加完后缓慢升到室温下反应1小时，TLC显示反应完成。减压旋去MeOH，残余物加水(100mL)，用EA(100mL)提取3次，合并EA层后干燥并旋干，得棕色油5-2(4.16g,粗品)，直接用于下一步反应，MS m/z:211(M+1)。
步骤3中间体5-3的制备
Figure BDA0002622746230000192
中间体5-2(4.16g,20mmol)加入250mL单口瓶中，加入DCM(80mL)溶解，加入TEA(8.3mL,60mmol)，冰浴冷却下缓慢滴入甲基磺酰氯(2.32mL,30mmol)，加完后缓慢升到室温下反应过夜，TLC显示反应完成。向反应液中加入水(100mL)洗，分出DCM层后干燥并旋干，柱层析纯化(硅胶100-200目，PE to PE:EA＝10:1)，得黄色固体5-3(2.8g,yield:74％)。
步骤4中间体5-4的制备
Figure BDA0002622746230000193
中间体5-3(2.7g,14.2mmol)加入250mL单口瓶中，加入无水THF(40mL)溶解，干冰-乙醇浴冷却到-78℃，缓慢滴入DIBAL(1M toluene solution,42.6mL,42.6mmol)，加完后缓慢升到室温下反应过夜，TLC显示反应完成。将反应液倒入1M HCl中，室温下搅拌30分钟，加入EA(100mL)提取3次，合并EA层干燥后旋干，得黄色油5-4(2.3g,粗品)，MS m/z:165(M+1)。
步骤5中间体5-5的制备
Figure BDA0002622746230000201
向250mL三口瓶中加入NBS(2.39g,13.4mmol)和DCM(50mL)，氮气保护下冷却到-30℃，滴入Me2S(0.93mL,12.8mmol)，滴完后于-30℃反应30分钟，得到淡黄色悬浊液。滴入中间体5-4(2g,12.2mmol)的DCM(15mL)的溶液，缓慢升到室温下反应2小时，TLC显示有产物生成。反应液转移到单口瓶中，旋去DCM，残余物加水和乙醚(50mL)溶解，分出乙醚层，水层再用乙醚(50mL)萃取2次，合并乙醚层干燥后旋干，得浅棕色液体5-5(2.77g,粗品)，直接用于下一步。
步骤6中间体5-6的制备
Figure BDA0002622746230000202
将(S,E)-2-(叔丁基亚磺酰亚胺基)乙酸乙酯(2.5g,12.2mmol)的DMF(30mL)溶液和锌粉(793mg,12.2mmol)加入250mL单口瓶中，氮气置换保护。于室温下加入中间体5-5(2.77g,12.2mmol)的DMF(10mL)溶液，并在室温下反应过夜。LCMS显示反应完成。将反应液倒入水和EA(100mL)中，过滤除去不溶物。滤液分出EA层，水层再用EA(50mL)萃取2次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝5:1to 2:1，碘显色)，得淡黄色油5-6(1.2g,yield:27.8％)，MS m/z:354(M+1)。
步骤7中间体5-7的制备
Figure BDA0002622746230000203
将中间体5-6(1.2g,3.4mmol)加入100mL单口瓶中，加入MeOH(10mL)溶解，搅拌下加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,1.7mL,6.8mmol)，室温下反应2小时，LCMS显示反应完全。反应液直接用于下一步，MS m/z:250(M+1)。
步骤8中间体5-8的制备
Figure BDA0002622746230000211
向中间体5-7的反应液中依次加入NaHCO3(857mg,10.2mmol)和CbzOSu(931mg,3.74mmol)，室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成，将反应液旋干，残余物加入水和EA(30mL)溶解，分出EA层，水层再用EA(30mL)萃取2次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝10:1to 5:1，高锰酸钾显色)，得淡黄色固体5-8(1.18g,yield:86％)，MS m/z:384(M+1)。
步骤9中间体5-9的制备
Figure BDA0002622746230000212
向250mL单口瓶中加入二乙基锌(2M toluene solution,4.62mL,9.24mmol)和无水DCM(30mL)，冷却至-10℃，滴入氯碘甲烷(1.5mL,18.5mmol)，在此温度下搅拌30分钟，得白色悬浊液。将中间体5-8(1.18g,3.08mmol)溶于无水DCM(10mL)后，滴入反应液中。滴加完毕后缓慢升至室温下反应过夜。LCMS显示反应完成。向反应液中倒入饱和NH4Cl溶液(80mL)，搅拌30分钟后分出DCM层，水层再用DCM(50mL)萃取2次，合并DCM层干燥后旋干，得黄色油5-9(1.22g,粗品)，直接用于下一步，MS m/z:398(M+1)。
步骤10中间体5-10的制备
Figure BDA0002622746230000213
将中间体5-9(1.22g,3.07mmol)加入100mL单口瓶中，加入乙醇(20mL)和水(2mL)，搅拌得透明溶液。加入氢氧化锂一水合物(387mg,9.22mmol)，升温到50℃下反应3小时。LCMS显示反应完成，将反应液旋干，残余物加1M HCl调到弱酸性，用EA(20mL)萃取3次，合并EA层干燥后旋干，用MPLC纯化(MeCN/0.05％HCOOH水溶液，55％MeCN出峰)，得淡黄色固体5-10(450mg。yield:39.8％)，MS m/z:370(M+1)。
步骤11化合物(S)-2-((苄氧羰基)氨基)-2-((S)-5'-氟-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,2'-茚]-3'-基)乙酸(5a)和(S)-2-((苄氧羰基)氨基)-2-((R)-5'-氟-1',3'-二氢螺[环丙烷-1,2'-茚]-3'-基)乙酸(5b)的制备
Figure BDA0002622746230000221
将中间体5-10(450mg,1.23mmol)经分离纯化即可分别得到(2S,3S)构型的手性氨基酸5a(240mg,yield:53.3％)和(2S,3R)构型的手性氨基酸5b(140mg,yield:30.8％)，ee值分别>98％，MS m/z:370(M+1)+。5a核磁：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.28(m,5H),7.19–7.11(m,1H),6.99–6.90(m,1H),6.87–6.80(m,1H),5.18–5.01(m,2H),4.85–4.64(m,2H),3.35(s,1H),3.23–3.01(m,1H),2.41(s,1H),1.05–0.88(m,1H),0.81–0.58(m,3H).
实施例6化合物(S)-2-((苄氧羰基)氨基)-2-(3-甲基-2,3-苯并二氢吡喃-4-基)乙酸(6)的制备
Figure BDA0002622746230000222
向250mL单口瓶中加入邻羟基苯甲醛(10g,82.0mmol)和丙烯酸叔丁酯(15.7g,122.6mmol),，加入NMP(80mL)使其溶解，加入碳酸钾(11.3g,81.9mmol)，升温到130℃下反应4小时，TLC显示反应完成。将反应液倒入水中，用EA(100mL)萃取3次，合并EA层干燥后旋干，柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝20:1to 10:1)，得黄色油4-1(12g,yield:63％)。
步骤2～8化合物6的制备
Figure BDA0002622746230000223
Figure BDA0002622746230000231
参考实施例5步骤4-10方法，以中间体6-1为原料，经七步反应即可制备得到化合物6。MS m/z:368(M+1)+。
实施例7化合物(2S)-2-((苄氧羰基)氨基)-3-环丁基-3-(1-甲基环丙基)丙酸(7)的制备
Figure BDA0002622746230000232
步骤1，中间体7-1的制备
冰浴下，向NaH(251.65mg,10.49mmol)的THF(25mL)分散液中滴加三乙基2-膦酰基丙酯(2.04g,10.49mmol)，零度下搅拌20min分钟，然后滴加环丁基甲醛(840mg,9.99mmol)，滴加完毕，逐渐升至室温并搅拌过夜。反应完后用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并的有机相旋干，粗品用硅胶柱分离纯化得到中间体7-1(1.6g,9.51mmol,95.24％收率)，未经纯化直接用于下一步。
步骤2，中间体7-2的制备
-78℃条件下。向中间体7-1(9.0g,53.50mmol)的DCM(60mL)溶液中滴加DIBAL(15.11g,107.00mmol,18.93mL)，滴加完毕后，保温反应2小时，TLC检测反应完全，滴加水淬灭，过滤反应液，滤液分层，有机相旋干得到的粗品，用硅胶柱分离纯化,得到中间体7-2(5.6g,44.38mmol,82.95％收率)。
步骤3，中间体7-3的制备
冰浴下，向中间体7-2(1.5g,12.12mmol)的DCM(60mL)溶液中加入CBr4(4.57g,13.94mmol)，然后滴加PPh3(3.33g,127.30mmol)的DCM(5mL)溶液。反应液在0℃下搅拌1小时，然后过滤反应混合液，滤液浓缩后得到的粗品，用硅胶柱纯化(洗脱剂石油醚)得到中间体7-3(2.2g,11.6mmol,95.96％收率)。
步骤4，中间体7-4的制备
室温下，向7-3(1.4g,7.40mmol)和(2Z)-2-[((S)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基乙酸乙酯)(507mg，2.47mmol)的THF(15mL)溶液中加入Sat.NaBr.H2O(679.68mg,2.59mmol,30mL)，随后加入Indium(1.13g,9.87mmol)。反应混合液在氮气保护下室温搅拌过夜。混合液过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩得到中间7-4(770mg,2.44mmol)粗品，未经纯化直接用于下一步反应。MS m/z：316.0(M+1)+。
步骤5，中间体7-5的制备
冰浴下，向7-4(150mg,475.48umol)的甲醇溶液(1.6mL)中滴加HCl/EA(4M，0.5mL)，反应液室温下搅拌1小时，后浓缩，粗品溶解在THF(2mL)和水(2mL)的混合液，在冰浴下，NaHCO3(79.88mg,950.96umol)和CbzOSU(118.50mg,475.48umol)依次加入反应液中，反应液室温下搅拌30分钟，混合液用水稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得粗品，用硅胶柱分离纯化得到中间体7-5(20mg,57.90umol,12.18％收率)。MS m/z：346.0(M+1)+。
步骤6，中间体7-6的制备
室温氮气保护下，向7-5(500mg,1.45mmol)的干燥二氯甲烷(10mL)加入CH2ICl(1.1mL),冷却至零下20度到零下25度，缓慢滴加ZnEt2(8.7mL)，滴加完毕后，反应液室温搅拌过夜。
反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并的有机相浓缩得到粗品，粗品中还有约10％的7-5未反应完，将粗品溶于MeOH/THF/H2O(1/1/1,共150mL)溶液中，加入K2OsO4(70mg，0.19mmol)，混合液室温搅拌过夜，反应完成后，反应液浓缩，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并的有机相用水和饱和食盐水洗涤，浓缩后得粗品，用硅胶柱分离纯化得到中间体7-6(313mg，收率59％)。MS m/z：360.0(M+1)+。
步骤7,化合物7的制备
向7-6(420mg,1.17mmol)的THF(2mL)/MeOH(2mL)/H2O(2mL)的混合溶液中加入LiOH.H2O(147.22mg,3.51mmol)，反应液室温搅拌过夜，反应完成后，反应液减压浓缩，粗品用水稀释，用6N稀盐酸调pH到至4～6，用二氯甲烷萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩后得到中间体7(340mg,1.03mmol,87.80％收率)，MS m/z：332.0(M+1)+。
实施例8化合物(2S)-2-((苄氧羰基)氨基)-3-环己基-3-(1-甲基环丙基)丙酸(8)的制备
Figure BDA0002622746230000251
参照实施例7中化合物7的制备方法，以环己烷基甲醛为原料，依次经Horner-Wittig反应，DIBAL氧化，CBr4上溴，(2Z)-2-[((S)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基乙酸乙酯)加成，脱叔丁基亚磺酰基上Cbz保护氨基，氯碘甲烷和二乙基锌关环丙烷，用锇酸钾氧化未反应的烯键为双羟基，进而除掉未反应的原料。最后水解酯得化合物8，MS m/z：360(M+1)+。
由以上中间体为起始原料，可以制备出一系列IL17A小分子抑制剂，代表化合物及其合成路线如下：
实施例9化合物9的制备
Figure BDA0002622746230000252
步骤1中间体9-1，9-2的制备(结构异构体混合物形式)
将实施例1中步骤7中的(2S,3S)-2-((苄氧羰基)氨基)-3-(3-氯苯基)-3-(1-甲基环丙基)丙酸1a(1.23mg,3.60mmol，SFC手性拆分得到一单一手性异构体)，EDCI(824mg,4.32mmol)，DIPEA(1.39g,10.78mmol,1.88mL)，HOAt(587mg,4.32mmol)及乙基2-(3,4-二氨基苯基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸酯9-1(0.45g,1.80mmol)依次加入到DCM(20mL)中，室温反应3.5小时，加水淬灭，减压除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经硅胶柱层析纯化分离(石油醚/乙酸乙酯5:1，v/v)即可得到中间体9-1和9-2的结构异构体混合物(0.8g,1.392mmol,39％产率)，MS m/z:576(M+1)+，未经分离纯化直接用于下一步。
步骤2中间体9-3的制备
将步骤2所得中间体9-1，9-2混合物(0.8g,1.39mmol)加至AcOH(5mL)中，55℃反应12h，减压浓缩旋干，硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯1:1)得到中间体9-3(660mg,1.068mmol,76.66％产率)，MS m/z：558(M+1)+。
步骤3中间体9-4的制备
将步骤2所得中间体9-3(0.66g,1.07mmol)溶于DCM(6mL)中，冰浴下滴加TEA(164mg，1.6mmol)，PdCl2(80mg)，然后加入Et3SiH(621mg，5.35mmol)的DCM(3mL)溶液。反应混合液零度搅拌2小时，反应完成后，滤除钯催化剂，滤液旋干，经反相(ACN/0.05％TFA)柱分离纯化得9-4(505mg,0.986mmol,83.15％产率)，MS m/z：458(M+1)+。
步骤4中间体9-5的制备
将HBTU(268.7mg,707μmol)，DIPEA(228mg,1.768mmol,307uL)，依次加至1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(224mg,1.776mmol)的DCM(10mL)溶液中，15min后加入步骤3所得中间体9-4(320mg,0.589mmol)，室温反应2h，加水淬灭，乙酸乙酯(30ml*3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经硅胶柱层析纯化分离(石油醚/乙酸乙酯3:1)即可得到中间体9-5(602mg,0.96mmol,81.11％产率)，MS m/z：566(M+1)+。
步骤5中间体9-6的制备
向中间体9-5(300mg,0.53mmol)的异丙醇(3mL)和水(1mL)的混合液中加入NaOH(64.03mg,1.60mmol)，于75℃反应12小时，LC-MS显示原料已反应完毕，用1N HCl调pH～4，加EA(10ml*3)萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体9-6的粗品(202mg,376.85μmol,70.62％产率)，MS m/z:538[M+1]+，未经纯化直接用于下一步反应。
步骤6化合物9的制备
将HBTU(357.2mg,942.5μmol)，DIPEA(146mg,1131μmol,187uL)，依次加至步骤5中间体9-6(202mg,376.85μmol)的DCM(5mL)溶液中，搅拌15min后，加入(R)-2-氨基-2-环丁基-N-(环丙基甲基)乙酰胺(82mg,452.4μmol)，室温反应1h，反应完成后加10mL水淬灭，减压除去大部分有机溶剂，乙酸乙酯(10ml*3)萃取，合并有机相，再分别饱和氯化铵和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品经MPLC反相C18柱层析纯化分离(乙腈/0.05％水0～60％)即可得到化合物9(204mg,309μmol,82％产率)，MS m/z：676(M+1)+。1HNMR(400MHz,MeOD):δ＝7.78-7.83(m,2H),7.59-7.63(m,2H),7.29-7.41(m,5H),6.470-6.475(d,J＝2.1,1H),6.07-6.10(d,J＝12.4,1H),4.37-4.41(t,J＝8.4,1H),3.97-3.99(d,J＝9.6,1H),3.94(s,3H),3.75-3.78(d,J＝9.6,1H),3.42(s,3H),3.06-3.13(m,1H),2.97-3.00(m,2H),2.56-2.61(m,1H),1.78-1.96(m,6H),1.61(s,3H),1.08(s,3H),0.90-0.96(m,1H),0.53-0.58(m,1H),0.44-0.48(m,2H),0.12-0.19(m,3H),-0.02-0.01(m,1H),-0.14--0.09(m,1H)
实施例10化合物10的制备
Figure BDA0002622746230000271
参照实施例9中步骤6的制备方法，用(R)-2-氨基-2-环丁基-N-乙基乙酰胺替代(R)-2-氨基-2-环丁基-N-(环丙基甲基)乙酰胺与中间体9-7进行缩合反应，可得化合物10，MS m/z：688(M+1)+。1HNMR(400MHz，MeOD):δ＝7.72-7.76(m,2H),7.51-7.56(m,2H),7.29-7.40(m,5H),6.43-6.44(d,J＝2.2,1H),6.03-6.06(d,J＝12.2,1H),4.33-4.37(t,J＝8.3,1H),3.98-4.00(d,J＝9.6,1H),3.93(s,3H),3.75-3.77(d,J＝9.7,1H),3.43(s,3H),3.11-3.24(m,2H),2.94-2.97(d,J＝12.1,1H),2.52-2.60(m,1H),1.75-1.95(m,6H),1.60(s,3H),1.08(s,3H)1.07-1.11(t,J＝7.3,3H),0.51-0.56(m,1H),0.10-0.14(m,1H),-0.06--0.01(m,1H),-0.14--0.09(m,1H).
实施例11化合物11的制备
Figure BDA0002622746230000272
步骤1和步骤2中间体11-3的制备
参照实施例9中步骤1和步骤2的制备方法，在步骤1中，用中间体3a替代中间体1a，其余操作步骤相同，经缩合、关环可得中间体11-3。MS m/z：558(M+1)+。
步骤3中间体11-4的制备
参照实施例9步骤5的制备方法，用异丙醇和水做溶剂，NaOH做碱的条件下，将原料11-3的酯键水解得到中间体11-4，MS m/z：576(M+1)+。
步骤4中间体11-5的制备
参照实施例9中步骤6的制备方法，用(R)-2-氨基-2-环丁基-N-乙基乙酰胺替代(R)-2-氨基-2-环丁基-N-(环丙基甲基)乙酰胺，与中间体11-4缩合，可得中间体11-5，MSm/z：714(M+1)+。
步骤5中间体11-6的制备
参考实施例9步骤3的方法，用PdCl2/Et3SiH/TEA在DCM体系中脱除Cbz保护基的方法，可得中间体11-6，MS m/z：580(M+1)+。
步骤6化合物11的制备
冰浴下，向11-6(500.00mg,861.83umol)和DIPEA(334.15mg,2.59mmol,450.34uL)的DCM(8mL)溶液中，加入氯甲酸甲酯(89.58mg,948.02umol)的DCM(0.6mL)溶液，反应混合液在零度下搅拌20分钟，然后加入0.1mL的甲醇淬灭反应，旋干溶剂，粗品溶解在15mL甲醇中，加入K2CO3(356.80mg,2.59mmol)。混合液室温搅拌20分钟，然后旋除溶剂后，加40mL水稀释，加DCM萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗品经柱色谱分离纯化得化合物11(270mg,423.07umol,49.09％yield)，MS m/z：638(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.73–7.45(m,4H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.33–7.24(m,2H),5.56(d,J＝12.0Hz,1H),4.37(d,J＝8.6Hz,1H),4.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.76(d,J＝9.6Hz,1H),3.59–3.51(m,1H),3.46(s,6H),3.26–3.12(m,2H),2.64–2.54(m,1H),2.00–1.72(m,6H),1.61(s,3H),1.11(t,J＝7.3Hz,3H),1.07(s,3H),0.78–0.70(m,1H),-0.01–-0.09(m,1H),-0.15–-0.23(m,2H).
实施例12化合物12的制备
Figure BDA0002622746230000281
参照实施例11步骤1到步骤6的制备方法，在步骤1中用3-(3,4-二氨基苯基)四氢呋喃-3-羧酸乙酯12-1代替中间体9-1，在步骤4中，用(R)-2-氨基-N-乙基-2-(1-甲基环丁基)乙酰胺替代(R)-2-氨基-N-乙基-2-(环丁基)乙酰胺，其余操作方法相同，即可得化合物12，MS m/z：650(M+1)+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.87(d,J＝31.6Hz,2H),7.76(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.70(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.49(td,J＝7.7,1.6Hz,2H),5.79(d,J＝11.9Hz,1H),4.97(d,J＝8.5Hz,1H),4.57(s,1H),4.32–4.18(m,3H),3.76(d,J＝12.0Hz,1H),3.68(s,2H),3.48–3.26(m,2H),3.07(ddd,J＝12.3,7.1,5.1Hz,1H),2.86(dt,J＝12.5,8.0Hz,1H),2.26(q,J＝9.4Hz,1H),2.14(q,J＝9.5Hz,1H),2.08–1.93(m,1H),1.84–1.72(m,1H),1.70–1.61(m,1H),1.60–1.51(m,1H),1.34–1.25(m,6H),1.19(s,3H),1.00–0.92(m,1H),0.21–0.14(m,1H),0.00(t,J＝7.5Hz,2H).
实施例13化合物13的制备
Figure BDA0002622746230000291
参照实施例9步骤1到步骤6的合成方法，在步骤1中用2a替代1a，在步骤6中用(R)-2-氨基-N-乙基-2-(1-甲基环丁基)乙酰胺替代(R)-2-氨基-2-环丁基-N-(环丙基甲基)乙酰胺，其余方法操作相同，经缩合关环，脱Cbz，然后引入N甲基吡唑酰胺，水解酯后再缩合可得化合物13，MS m/z：708(M+1)+。1HNMR(400M,MeOD),δ＝7.28-7.51(m,5H),7.17-7.19(d,J＝7.68,1H),6.875-6.880(d,J＝2,1H),6.66-6.67(d,J＝5.36,1H),5.77-5.80(d,J＝11.76,1H),4.58(s,1H),4.35-4.38(m,1H),4.11(s,3H),3.92-3.93(m,2H),3.66-3.68(d,J＝9.68,1H),3.59-3.62(d,J＝11.72,1H),3.41(s,3H),3.10-3.24(m,2H),2.17-2.21(m,1H),2.01-2.04(m,2H),1.85-1.92(m,1H),1.53-1.57(m,2H),1.49(s,3H),1.07-1.10(t,J＝7.2,3H),1.03(s,3H),0.88-0.92(m,1H),0.55-0.59(m,2H),0.18-0.21(m,1H).
实施例14化合物14的制备
Figure BDA0002622746230000292
参照实施例9步骤6的制备方法，用中间体13-6和(R)-2-氨基-2-环丁基-N-乙基乙酰胺为原料，HBTU/DIPEA/DCM的缩合体系，可得化合物14，MS m/z：694(M+1)+。
实施例15化合物15的制备
Figure BDA0002622746230000301
步骤1中间体15-1的制备
向100mL单口瓶中加入中间体4a(340mg,0.969mmol)和中间体9-1(293mg,1.162mmol)，加入DCM(10mL)，得淡棕色澄清溶液。搅拌下依次加入DIPEA(0.51mL,2.907mmol),HOAt(158mg,1.162mmol)和EDCI(223mg,1.162mmol)，室温下搅拌3小时，LCMS显示酰化完成。反应液用水(20mL)洗，干燥后旋干，残余物柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝2:1)，得430mg黄色固体，将此中间体溶于HOAc(5mL)中，60℃下搅拌过夜。LCMS显示关环反应完成，旋去HOAc，残余物加饱和NaHCO3(aq)和EA(20mL)溶解，分出EA层后，水层继续用EA(20mL)萃取2次，合并EA层干燥后旋干，得淡黄色固体15-1(430mg,yield:78％)，直接用于下一步反应。MS m/z:568[M+1]+.
步骤2中间体15-2的制备
向100mL单口瓶中加入中间体15-1(430mg,0758mmol)，加入DCM(10mL)溶解。冰浴下依次加入PdCl2(27mg,0.152mmol)和TEA(0.073mL,0.531mmol)，搅拌下滴入Et3SiH(0.6mL,3.79mmol)，滴完后缓慢升至室温下反应过夜。LCMS显示反应完成，过滤除去不溶物，滤液旋干，得棕色油15-2(328mg,yield:100％)，直接用于下一步反应。MS m/z:434[M+1]+.步骤3中间体15-3的制备
向100mL单口瓶中加入中间体15-2(328mg,0.758mmol)，加入DCM(10mL)，搅拌得淡棕色澄清溶液，搅拌下依次加入1-甲基-5-吡唑甲酸(96mg,0.758mmol)，DIPEA(0.4mL,2.274mmol)和HBTU(373mg,0.985mmol)，氮气保护于室温下反应过夜。LCMS显示反应完成，向反应液中加水(20mL)洗，分出DCM层，干燥后旋干，残余物柱层析纯化(硅胶：100-200目，PE:EA＝1:1)，得淡黄色油15-3(461mg,yield:113％)。MS m/z:542[M+1]+.
步骤4中间体15-4的制备
向100mL单口瓶中加入中间体15-3(461mg,0.852mmol)，加入乙醇(5mL)和水(1mL)，搅拌得淡黄色溶液。加入NaOH(340mg,8.52mmol)，升温到60℃下反应过夜。LCMS显示反应完成，旋去溶剂，残余固体加1M HCl和EA(20mL)溶解，分出EA层后，水层继续用EA(20mL)萃取2次，合并EA层，干燥后旋干，得淡黄色固体15-4(350mg,yield:80％)，直接用于下一步反应。MS m/z:514[M+1]+.
步骤5化合物15的制备
向50mL单口瓶中加入中间体15-4(51mg,0.10mmol)，加入DCM(5mL)溶解，得淡黄色溶液。搅拌下依次加入(R)-2-氨基-2-环丁基-乙酰乙胺(19mg,0.12mmol)，DIPEA(0.05mL,0.30mmol)和HBTU(46mg,0.12mmol)，室温下反应过夜。LCMS显示反应完成，旋去溶剂，残余物加DMF溶解后用prep-HPLC纯化(MeCN/0.05％HCOOH,在45％MeCN时出峰)，得化合物15(27mg,yield:41％)，白色固体。MS m/z:652[M+1]+.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.69–7.60(m,2H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.36–7.24(m,2H),6.98(td,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.66–6.54(m,2H),5.68(d,J＝6.6Hz,1H),4.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.62(s,1H),4.39(s,1H),4.04(s,4H),4.05–3.97(m,2H),3.52(d,J＝6.7Hz,1H),3.39–3.19(m,1H),3.23–3.06(m,2H),2.87(ddd,J＝12.2,6.9,5.0Hz,1H),2.61(dt,J＝12.7,8.1Hz,1H),2.42(d,J＝15.9Hz,1H),2.32(s,1H),1.52(s,6H),1.38–1.28(m,1H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H),0.69–0.48(m,3H),0.45(dd,J＝9.8,4.2Hz,1H).
实施例16化合物16的制备
Figure BDA0002622746230000311
参照实施例15步骤1到步骤5的制备方法，在步骤1中用中间体5a替代中间体4a，用中间体12-1替代中间体9-1，步骤5中，用(R)-2-氨基-N-乙基-2-(1-甲基环丁基)乙酰胺代替实施例15中的(R)-2-氨基-2-环丁基-乙酰乙胺，其余方法操作相同，可得化合物16，MSm/z:682[M+1]+.1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.66(s,2H),7.48(d,J＝2.1Hz,1H),7.35–7.24(m,2H),6.98(td,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.66–6.53(m,2H),5.69(d,J＝6.5Hz,1H),4.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.61(s,1H),4.36(s,1H),4.04(s,4H),4.02(s,1H),3.52(d,J＝6.6Hz,1H),3.17(ddt,J＝30.8,13.5,6.8Hz,2H),2.86(ddd,J＝12.4,7.0,5.1Hz,1H),2.63(dt,J＝12.8,8.0Hz,1H),2.42(d,J＝15.9Hz,1H),2.10–1.73(m,3H),1.57(ddd,J＝10.9,7.7,4.3Hz,1H),1.55–1.39(m,1H),1.43–1.28(m,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H),0.98(s,3H),0.70–0.51(m,3H),0.46(dd,J＝9.6,4.3Hz,1H).
实施例17化合物17的制备
Figure BDA0002622746230000321
参照实施例15步骤1到步骤5的制备方法，在步骤1中用中间体6替代实施例15中的中间体4a，其余操作方法步骤相同，经缩合、关环，脱Cbz保护，然后缩合N-甲基吡唑酸，水解酯基，再缩合(R)-2-氨基-2-环丁基-乙酰乙胺，可得化合物17，MS m/z:668[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.79–7.70(m,2H),7.57(dd,J＝13.9,8.2Hz,2H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.25–7.15(m,1H),7.06(s,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),6.83–6.73(m,2H),5.83(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),4.79(d,J＝11.7Hz,1H),4.42–4.33(m,1H),4.00(d,J＝9.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.78(d,J＝9.7Hz,1H),3.47–3.34(m,4H),3.31–3.14(m,2H),2.97(d,J＝8.8Hz,1H),2.60(q,J＝8.1Hz,1H),1.95(s,1H),1.97–1.73(m,3H),1.62(s,3H),1.40–1.26(m,5H),1.20(t,J＝7.0Hz,1H),1.12(t,J＝7.3Hz,3H),0.63(dt,J＝9.5,5.1Hz,1H),0.46-0.42(m,2H),0.16(s,1H).
实施例18化合物18的制备
Figure BDA0002622746230000322
参照实施例11步骤1到步骤6的制备方法，在步骤1中用中间体7替代中间体3a，其余方法操作相同，经缩合、关环，水解酯基，再缩合(R)-2-氨基-2-环丁基-乙酰乙胺，然后脱Cbz保护，接氯甲酸甲酯，可得化合物18，MS m/z：582.0(M+1)+，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.68–7.40(m,2H),7.26(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),4.96(d,J＝9.4Hz,1H),4.35(d,J＝8.6Hz,1H),4.02(d,J＝9.5Hz,1H),3.73(d,J＝9.6Hz,1H),3.66(s,3H),3.44(s,3H),3.26–3.11(m,2H),2.63–2.45(m,2H),2.09–1.81(m,6H),1.79–1.70(m,2H),1.58(s,3H),1.53–1.15(m,4H),1.10(t,J＝7.3Hz,3H),1.01(s,3H),0.51–0.35(m,2H),0.30–0.18(m,2H).
实施例19化合物19的制备
Figure BDA0002622746230000331
参照实施例15步骤1到步骤5的制备方法，在步骤1中用中间体8替代实施例11中的中间体4a，其余操作方法步骤相同，经缩合、关环，脱Cbz保护，然后缩合N-甲基吡唑酸，水解酯基，再缩合(R)-2-氨基-2-环丁基-乙酰乙胺，可得化合物19，MS m/z:660[M+1]+。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.93(t,J＝4.9Hz,1H),7.58(t,J＝2.4Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(ddd,J＝8.6,5.7,1.8Hz,1H),6.89(dd,J＝21.8,2.1Hz,1H),5.72(dd,J＝11.2,8.6Hz,1H),4.40–4.27(m,1H),4.10(s,3H),4.01(d,J＝9.6Hz,1H),3.73(d,J＝9.5Hz,1H),3.44(s,3H),3.26–3.10(m,2H),2.58(q,J＝7.8Hz,1H),2.04–1.66(m,12H),1.59(s,3H),1.49(dd,J＝8.7,6.2Hz,1H),1.15(s,2H),1.13–1.06(m,6H),0.53–0.44(m,1H),0.39–0.30(m,1H),0.30–0.22(m,1H),0.19–0.12(m,1H).
以上化合物(9～19)可以通过以下试验检测其对IL-17A受体-配体结合的抑制情况。试验例1IL-17A酶联免疫吸附测定(ELISA)实验
通过竞争性ELISA对IL-17A抑制剂对受体-配体结合的抑制情况进行了定量检测。将0.2μg/mL IL-17A(Sino Biological lnc.Cat#12047-H07B)以100μL(50mM磷酸盐缓冲液，pH 7.4)每孔在96孔板中37度孵育30分钟。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次，每次200μL每孔，加入200μL 5％脱脂牛奶于25度摇床上孵育30分钟。准备100X浓度待测化合物，终浓度从0.0002μM到30μM。用PBST(PBS，0.05％Tween-20)洗板4次后加入89μL PBST和1μL100X浓度待测化合物混匀后于25度预孵育10分钟。加入10μL 16nM IL-17R(SinoBiological lnc.Cat#10895-H03H)于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μL抗Fc标签HRP偶联抗体(Sino Biological lnc.Cat#10702-T16-H-50)于25度摇床上孵育30分钟。洗板4次后，加入100μL TMB底物溶液25度避光孵育。加入100μL 2.5M HCl后，采用酶标仪于450nm波长检测光吸收值。
按照上述方法对实施例制备的化合物进行去IL-17A抑制活性检测，试验结果见表1，其中测定各化合物的IC50按照说明分类，表1中：
“+”表示IC50测定值小于100μM大于1μM；
“++”表示IC50测定值小于1μM大于100nM；
“+++”表示IC50测定值小于100nM；
表1、化合物对IL-17A的抑制活性
实施例 IC<sub>50</sub> 实施例 IC<sub>50</sub>
9 +++ 14 +++
10 +++ 15 +++
11 +++ 16 +++
12 +++ 17 +++
13 +++ 18 +++
19 +++
试验表明，本发明实施例中间体为原料可以制备具有良好的IL-17A抑制活性的化合物，可以有效用于与IL-17A活性异常疾病的治疗。

Claims (9)

1.一种式I所示的IL-17A调节剂化合物的中间体化合物及其立体异构体，：
Figure FDA0002622746220000011
其中，
PG为氨基保护基团；
R1选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R11取代；
每个R11分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-OR12、-C0～4亚烷基-OC(O)R12、-C0～4亚烷基-C(O)R12、-C0～4亚烷基-C(O)OR12、-C0～4亚烷基-C(O)NR12R13、-C0～4亚烷基-NR12R13、-C0～4亚烷基-NR12C(O)R13、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R14取代；
每个R14分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-OR12、-C0～4亚烷基-OC(O)R12、-C0～4亚烷基-C(O)R12、-C0～4亚烷基-C(O)OR12、-C0～4亚烷基-C(O)NR12R13、-C0～4亚烷基-NR12R13、-C0～4亚烷基-N R12C(O)R13；
R12、R13分别独立选自氢、-C1～10烷基；
R2选自选自-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R21取代；
每个R21独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-OH、-O(C1～10烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元环烷基)、-O(C0～4亚烷基)(3～10元杂环烷基)；
或者，R1和R2相连形成
Figure FDA0002622746220000012
A环选自3～10元环烷基、3～10元杂环烷基、5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-S(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-S(O)2NRA2RA3、-C0～4亚烷基-P(O)(OH)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～4亚烷基-NRA2S(O)RA3、-C0～4亚烷基-NRA2S(O)2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2P(O)(OH)RA3、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
X选自O、S、NRx1或CRx1Rx2；
Rx1、Rx2分别独立选自氢、-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～4亚烷基-(3～10元杂环烷基)；
n选自0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R11取代；
每个R11分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR12、-C0～2亚烷基-OC(O)R12、-C0～2亚烷基-C(O)R12、-C0～2亚烷基-C(O)OR12、-C0～2亚烷基-C(O)NR12R13、-C0～2亚烷基-NR12R13、-C0～2亚烷基-NR12C(O)R13、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R14取代；
每个R14分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR12、-C0～2亚烷基-OC(O)R12、-C0～2亚烷基-C(O)R12、-C0～2亚烷基-C(O)OR12、-C0～2亚烷基-C(O)NR12R13、-C0～2亚烷基-NR12R13、-C0～2亚烷基-NR12C(O)R13；
R12、R13分别独立选自氢、-C1～6烷基；
R2选自选自-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；其中烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个R21取代；
每个R21独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元环烷基)、-O(C0～2亚烷基)(3～6元杂环烷基)；
或者，R1和R2相连形成
Figure FDA0002622746220000031
A环选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-ORA2、-C0～2亚烷基-OC(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)RA2、-C0～2亚烷基-C(O)ORA2、-C0～2亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-S(O)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-S(O)2NRA2RA3、-C0～2亚烷基-P(O)(OH)NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～2亚烷基-NRA2S(O)RA3、-C0～2亚烷基-NRA2S(O)2RA3、-C0～2亚烷基-NRA2P(O)(OH)RA3、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～6元芳杂环)；
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
X选自O、S、NRx1或CRx1Rx2；
Rx1、Rx2分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-(3～6元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～6元杂环烷基)；
n选自0、1、2或3。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1选自3～6元环烷基、3～6元杂环烷基、5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个R11取代；
每个R11分别独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-C0～2亚烷基-OR12；
R12选自氢、-C1～6烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：
R1选自环丁烷、环己烷、苯环、噻吩环；其中环丁烷、环己烷、苯环、噻吩环可进一步被一个、两个或三个R11取代；
每个R11分别独立选自卤素、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R2选自选自-C1～10烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
R1和R2相连形成
Figure FDA0002622746220000041
A环选自5～10元芳环、5～10元芳杂环；其中环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1独立选自卤素、氰基、羰基、硝基、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基、-C0～4亚烷基-ORA2；
RA2选自氢、-C1～10烷基；
X选自O、S、NRx1
Rx1、Rx2分别独立选自氢、-C1～10烷基；
n选自0、1或2。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于：
A环选自苯环；其中苯环可进一步被一个、两个或三个RA1取代；
每个RA1独立选自卤素、-C1～10烷基、卤素取代的-C1～10烷基；
X选自O或CRx1Rx2；
Rx1、Rx2分别独立选自氢、-C1～10烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：
PG为Cbz或Boc。
9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：式I所示的化合物具体为：
Figure FDA0002622746220000042
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