JP6806961B2 - 肝臓x受容体(lxr)のモジュレーター - Google Patents
肝臓x受容体(lxr)のモジュレーター Download PDFInfo
- Publication number
- JP6806961B2 JP6806961B2 JP2016540374A JP2016540374A JP6806961B2 JP 6806961 B2 JP6806961 B2 JP 6806961B2 JP 2016540374 A JP2016540374 A JP 2016540374A JP 2016540374 A JP2016540374 A JP 2016540374A JP 6806961 B2 JP6806961 B2 JP 6806961B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- another embodiment
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with alkyl radicals, containing more than four carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
ここで、
A及びBはそれぞれ窒素であり、AとBは一緒に結合されて、5員のヘテロアリール環を形成し、
L1は結合、C1−C6アルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルであり、
R1は、−OR9、−N(R9)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8、又はC(=O)N(R9)2であり、
R2は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、
R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルであり、
R4はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、少なくとも1つのR11で置換され、
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルであり、
R8は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R11はそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−C(=O)OCH2SCH3、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C8シクロアルキル、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換された−C1−C6アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
nは0〜4であり、
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
ここで、
Xは、−O−、−S−、又はC(R6)=C(R6)−であり、
L1は結合、C1−C6アルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルであり、
R1は−OR9、−N(R9)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8又は−C(=O)N(R9)2であり、
R2はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル又はC1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、
R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルであり、
R4はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは少なくとも1つのR11で置換され、
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり、
R6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルであり、
R8はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
R11はそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−C(=O)OCH2SCH3、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C8シクロアルキル、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換された−C1−C6アルキル−アリール、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
nは0〜2であり、
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
本明細書で言及されるの刊行物、特許又は特許出願はすべて、個々の刊行物、特許、又は特許出願が、明確かつ個別に参照により援用されることが示されたかのように、同程度に、参照により本明細書に援用される。
miRNA−1908、miRNA−199a−5p及びmiRNA−199a−3pを含むある特定のマイクロRNA(miRNA)、ApoE3及びApoE4を含むApoEの発現レベルは、悪性黒色腫及び転移性疾患の進行、並びに他の癌の頻度に相関する(Tavazoie、S.F.、ら、Cell(2012)151:1−15)。3つのmiRNAが、転移性黒色腫の抑制を組み合わせ的に標的にするという発見は、黒色腫のバイオマーカーとしてのそれらの能力を確立している。特に、メラノーマ細胞によって分泌されるApoEは転移性侵襲及び内皮の動員を抑制する。癌由来のApoEは、メラノーマ細胞及び他の癌の種類の転移性血管形成の調節に直接に関連づけられている。ApoEの発現を増加させる薬剤は、したがって、内皮移動及び腫瘍浸潤を抑制する、並びに悪性転移性黒色腫及び他の癌を治療するための潜在的な治療薬である。LXRアゴニストは、初代ヒトメラノーマ細胞中のApoEを調節することが示されており(Lim、K.M.,ら、J Invest Dermatol.(2013)133(4):1063−71)、メラノーマ細胞及びメラニン形成細胞中のLXR標的遺伝子としてApoEを特定している。ApoEのアップレギュレーションはメラノーマ細胞での腫瘍抑制に関連しているので、LXRアゴニストは、治療介入及び転移性メラノーマ及びApoEが関係する血管形成に関連する他の癌の予防に有効なはずである。本明細書に記載のいくつかの実施形態では、ApoE及びそのアイソフォームの発現レベルが低いことを含む、異常値のアポリタンパク質E(ApoE)を有する癌患者を、LXRアゴニスト及び式I、IA、IB、IC、II、IIA又はIIBの化合物を使用して治療する方法である。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、式I、IA、IB、IC、II、IIA又はIIBの化合物を使用して、転移性黒色腫を治療する方法である。
LXRは、CNSにおけるミクログリア細胞を含む複数の細胞型における炎症反応を阻害する遺伝子の重要な調節因子である。LXRは、脳内の蓄積されたアミロイドβの除去において重要な役割を果たすことに結び付けられている。特に、LXRアゴニストは、ATP結合カセットトランスポーターABCA1(コレステロールトランスポーター)の発現を増加させ、ApoEの脂質化を促進し、直接的に、ミクログリアが媒介するAβのクリアランスを促進する。
LXRは、CNSで、ミクログリア及びアストロサイトの炎症を減少させることと、Aβクリアランスをもたらすことの両方の重要な役割を果たすことが示されており、パーキンソン病の治療における効果の可能性を示す。最近のデータは、LXRが、表面の皮質層の形成及び胎児マウスにおける後に生まれるニューロンの移動に役割を果たすことを示している。LXRアゴニストは、パーキンソン病のMPTP誘発性の齧歯動物モデルにおいて、黒質のドーパミン作動性ニューロンに正の治療効果を有し、LXRアゴニスト処置されたマウスのほうがビヒクル処置の動物に比べ、MPTP誘発性ドーパミン作動性ニューロンの欠損が有意に減少した(Gustafsson、J.A.;Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2012)109:13112−13117)。LXRアゴニスト治療はまた、黒質緻密部におけるGFAP陽性細胞の増加の減衰をもたらした。上記の研究及び文献の他のデータに基づいて、LXRは、パーキンソン病の病理に重要な役割を果たしている可能性がある。このように、必要な脳内分布を伴う選択的LXRアゴニストは、パーキンソン病の新たな治療を提供するはずである。本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、式I、IA、IB、IC、II、IIA又はIIBの化合物を使用して、パーキンソン病を治療する方法である。
ABCトランスポーター並びにApoE及びアイソフォーム等のアポリポタンパク質の制御等のCNSにおいて研究されているLXR経路はまた、網膜細胞にも関係し、湿潤型と乾燥型の両方のAMDの病理に関与している。初期と不死化の両方の網膜色素上皮細胞では、LXRアゴニスト及びモジュレーターは、AMDの病理に関係する標的遺伝子であるABCA1及びApoE、の発現を誘導する(Ishida、Journal of Lipid Research(2004)45:267−271)。AMDのマウスモデルでは、非選択的LXRアゴニストがAMDの進行に有益な利益をもたらすことが示されている(Sene、Cell Metabolism、2013、17:549−561)。このように、選択的LXRアゴニスト及びモジュレーターは、異常なコレステロールシグナリング及び炎症性病態を特徴とする疾患である湿潤型と乾燥型の両方の形態のAMDの治療に、治療効果を有するはずである。
本開示の文脈において、いくつかの用語が使用される。
本明細書に記載された組成物及び方法に使用することが企図されるLXRモジュレーターは、LXRα及び/又はLXRβモジュレーター活性を有する化合物である。「LXRモジュレーター」という用語は、LXRα及び/又はLXRβアゴニスト、アンタゴニスト、及び組織選択的LXRモジュレーター、並びに細胞のLXRの発現及び/又はタンパク質レベルを誘導する他の薬剤を含む。
ここで、
A及びBはそれぞれ窒素であり、AとBは一緒に結合されて、5員のヘテロアリール環を形成し、
L1は結合、C1−C6アルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルであり、
R1は、−OR9、−N(R9)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8、又はC(=O)N(R9)2であり、
R2は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、
R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり、
R4はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、少なくとも1つのR11で置換され、
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり、
R8は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R11はそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−C(=O)OCH2SCH3、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C8シクロアルキル、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換された−C1−C6アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
nは0〜4であり、
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、又は薬学的に許容されるプロドラッグである。
s
ここで、
L1は結合、C1−C6アルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルであり、
R1は、−OR9、−N(R9)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8、又はC(=O)N(R9)2であり、
R2は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、
R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり、
R4はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、少なくとも1つのR11で置換され、
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり、
R8は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール、又はヘテロアリールであり、
R11はそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−C(=O)OCH2SCH3、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C8シクロアルキル、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換された−C1−C6アルキル−アリール、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
nは0〜4であり、
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
ここで、
R11aは−NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、又はSO2N(R10)2であり、
mは0又は1であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
ここで、mは0又は1であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
L1は結合又はC1−C6アルキルであり、
R1は−OR9、−C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、又はC(=O)N(R9)2であり、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はC1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、
R3は水素であり、
R4は少なくとも1つのR11で置換されたフェニルであり、
R11はそれぞれ独立して、−NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2又はC1−C6アルキルであり、ここで当該 C1−C6アルキルは1つのヒドロキシで任意に置換され、
ただし、少なくとも1つのR11は−NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10又はSO2N(R10)2であり、
R10はそれぞれ独立して、C1−C6アルキルであり、
R9はそれぞれ独立して、水素又はC1−C6ハロアルキルであり、
nは0であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
L1は結合又はC1−C6アルキルであり、
R1は−OR9、−C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、又はC(=O)N(R9)2であり、
R2は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル又はC1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、
R3は水素であり、
R4は1つのR11で置換されたフェニルであり、ここで、R11は−SO2R10であり、R10はC1−C6アルキルであり、又は
R4は2つのR11で置換されたフェニルであり、ここで1つのR11は−SO2R10であり、1つのR11は任意に置換されたC1−C6アルキルであり、
R9はそれぞれ独立して、水素又はC1−C6ハロアルキルであり、
nは0であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
−L1−R1は−C(=CH2)CH3、イソプロピル、−C(=O)NHCH2CF3、CF3、又はC(CH3)2OHであり、
R2はイソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、−CH2シクロヘキシル、又はCH2−シクロプロピルであり、
R3は水素であり、
R4は2つのR11で置換されたフェニルであり、ここで1つのR11は−SO2CH3であり、1つのR11は−CH2OHであり、又はR4は、1つのR11で置換されたフェニルであり、ここで、R11は−SO2R10であり、R10はCH3であり、
nは0であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
又はその薬学的に許容可能な塩である。
又はその薬学的に許容可能な塩である。
ここで、
Xは、−O−、−S−、又はC(R6)=C(R6)−であり、
L1は結合、C1−C6アルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルであり、
R1は−OR9、−N(R9)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C2−C9ヘテロシクロアルキル、−C(=O)R8又は−C(=O)N(R9)2であり、
R2はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C8シクロアルキル、又はC1−C6アルキル−C3−C8シクロアルキルであり、
R3は水素、ハロゲン、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルであり、
R4はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは少なくとも1つのR11で置換され、
R5はそれぞれ独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル、又はC1−C6ハロアルキルであり、
R6はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル又はC1−C6ハロアルキルであり、
R8はC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
R9はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
R10はそれぞれ独立して、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、−C1−C6アルキル−アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
R11はそれぞれ独立して、ハロゲン、ニトロ、−OR10、−N(R10)2、−CN、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)N(R10)2、−NR10C(=O)R10、NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2、−C(=O)OCH2SCH3、任意に置換されたC1−C6アルキル、任意に置換されたC3−C8シクロアルキル、任意に置換されたC1−C6ハロアルキル、任意に置換されたC1−C6ヘテロアルキル、任意に置換された−C1−C6アルキル−アリール、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
nは0〜2であり、
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
ここで、
R11aは−NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、又は−SO2N(R10)2であり、
mは0又は1であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
ここで、mは0又は1であり、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
Xは−CH=CH−であり、
−L1−R1はC1−C6アルキル、C1−C6アルキル−OH、又はC1−C6ハロアルキルであり、
R2はC1−C6アルキルであり、
R3は水素であり、
R4はフェニルであり、ここで前記フェニルは少なくとも1つのR11で置換され、
R11はそれぞれ独立して、−NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10、−SO2N(R10)2又はC1−C6アルキルであり、ここで当該C1−C6アルキルは1つのヒドロキシで任意に置換され、
ただし、少なくとも1つのR11は−NR10SO2R10、−SOR10、−SO2R10又は−SO2N(R10)2であり、
R10はそれぞれ独立して、C1−C6アルキルであり、
nは0である。
Xは−CH=CH−であり、
−L1−R1はC1−C6アルキル、C1−C6アルキル−OH、又はC1−C6ハロアルキルであり、
R2はC1−C6アルキルであり、
R3は水素であり、
R4はフェニルであり、前記フェニルは少なくとも1つのR11で置換され、ここで、R11はそれぞれ独立して、−SO2R10、又はC1−C6アルキルであり、前記C1−C6アルキルは、1 ヒドロキシによって任意に置換され、ただし少なくとも1つのR11は−SO2R10であり、
R10はそれぞれ独立して、C1−C6アルキルであり、
nは0である。
又はその薬学的に許容可能な塩である。
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、若しくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物の合成は、本明細書に記載の方法を用いて、化学文献に記載の方法を使用して、又はそれらの組み合わせによって達成される。さらに、本明細書に提示される溶媒、温度及び他の反応条件は変化させることができる。
本明細書に記載の化合物は、新しい官能基又は置換基を形成するために、様々な求電子剤及び/又は求核試薬を用いて修正することができる。「共有結合及びその前駆体の例」と題された表IAは、共有結合をもたらす共有結合及び前駆体官能基の非限定的な例を選択したものを列挙している。表IAは、共有結合を提供する利用可能な様々な求電子剤及び求核試薬の組み合わせに対する手引きとして使用することができる。前駆体官能基は、求電子基と求核基として示されている。
記載の反応物では、反応に望まない関与を避けるために、最終産物に望まれる、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基といった反応性官能基を保護する必要があり得る。保護基を使用して、反応性部分のいくつか又はすべてをブロックし、保護基が除去されるまで当該基が化学反応に関与しないようにする。それぞれの保護基は異なる手段によって除去できることが好ましい。完全に異なる反応条件下で切断される保護基は、差別的な除去の要件を満たす。
他に定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、請求の主題が属する分野で一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書中の用語の定義が複数存在した場合には、本節の方を優先する。本明細書で参照される全ての特許、特許出願、刊行物及び公開されたヌクレオチド配列及びアミノ酸配列(例えば、GenBank又は他のデータベースで利用可能な配列)は、参照により本明細書に援用される。参照がURL又は他の識別子又はアドレスに言及する場合、当該な識別子は変化し得、インターネット上の特定の情報は移り変わり得るが、インターネット検索することによって、等価な情報を見つけることができる。それに対する言及は、当該情報の利用可能性及び公共への普及を証明している。
等が挙げられる。
等の部分が挙げられる。
等が挙げられる。
等が挙げられる。ヘテロ脂環式という用語は、また、限定されないが、単糖類、二糖類及びオリゴ糖を含むがこれらに限定されない炭水化物のすべての環形態を含む。特に断りのない限り、ヘテロシクロアルキルは、環中に2〜10個の炭素を有している。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数はヘテロシクロアルキルを構成する(ヘテロ原子を含む)の原子の総数(すなわちヘテロシクロアルキル環の骨格原子)と同じではないことを理解されたい。
一実施形態では、細胞をLXRモジュレーターと接触させることによって、細胞中のLXR活性を刺激する方法を提供する。当該LXRモジュレーターの例は上に記載される。LXR活性を刺激するために使用することができる他のLXRモジュレーターは、本明細書に詳細に記載されるように、当該化合物を選択するスクリーニングアッセイを用いて特定される。
本明細書に記載されるLXRモジュレーターの投与は、LXRモジュレーター単独、又は薬学的に許容される担体との組み合わせの治療有効量を含む、任意の薬理学的形態にあることができる。「対象」という用語は、免疫応答を誘発することのできる生物、例えば、哺乳動物を含むことを意図している。
一実施形態では、本明細書に記載のサイトカイン及びメタロプロテアーゼの発現レベルを使用して、LXRをベースとするの機序を介して働く化合物の設計及び/又は同定を容易にする。したがって、本明細書では、「スクリーニングアッセイ」として本明細書でも参照されるモジュレーターを同定する方法を提供し、すなわち、そのモジュレーターとは、例えば、TIMP1、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3 、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、デコリン、TNFα、MMP1、MMP3及び/若しくはIL−8の発現に刺激性若しくは阻害性の効果を有するLXRモジュレーターである。
−78℃の脱水THF(250mL)中の1−(4−ブロモフェニル)エタノン(25g、125.6mmol)の撹拌溶液に、LiHMDS(1M、188mL、188.4mmol)を添加し、溶液を1時間同温度で攪拌した。この溶液に、THF(20mL)中の2,2,2−トリフルオロ酢酸エチル(22.44mL、188.4mmol)を−78℃で加え、得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(35g、94.4%)。
MeOH(10mL)中の1−(4−ブロモフェニル)−4,4,4−トリフルオロブタン−1,3−ジオンの攪拌溶液(1g、3.39mmol)にヒドラジン水和物(0.186g、3.73mmol)を添加し、得られた反応混合物を90℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(0.6g、61.2%)。
ACN(10mL)中の5−(4−ブロモフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(1g、3.45mmol)の撹拌溶液に、1−ブロモ−2−メチルプロパン(0.709g、5.18mmol)及びCS2CO3(2.24g、6.90mmol)を添加し、得られた反応混合物を80℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(0.44g、38%)。
ジオキサン/水混合物(50mL+10mL)中の5−(4−ブロモフェニル)−1−イソブチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(5.3g、15.32mmol)と(3−(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(3g、15.32mmol)の攪拌溶液に、Na2CO3(3.2g、30.64mmol)を添加し、溶液を10分間アルゴンでパージした。その後、Pd(PPh3)4(1.76g、1.53mmol)を添加し、アルゴンで10分間再度パージした。反応マスを100℃で3時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物4を得た(5.2g、80.5%)。LCMS:423.10(M+1)+;HPLC:98.55%(210nm〜400nm)(Rt;10.354;方法:YMC TRIART C−18(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/03、移動相:A;水中の0.05%TFA/アセトニトリル注入液中のB:0.05%TFA 容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.22(d、J=2.2Hz、1H)、8.01−7.90(m、2H)、7.78−7.66(m、3H)、7.51(dd、J=8.3、2.4Hz、2H)、6.57(d、J=2.3Hz、1H)、4.01(dd、J=7.7、2.4Hz、2H)、3.13(d、J=2.3Hz、3H)、2.23(hept、J=6.8Hz、1H)、0.80(dd、J=7.0、2.4Hz、6H)。
−78℃の脱水THF(50mL)中の1−(4−ブロモフェニル)エタノン(5g、25.38mmol)の撹拌溶液に、LiHMDS(1M、28mL、27.91mmol)を添加し、溶液を同温度で1時間攪拌した。この溶液に、THF(10mL)中のシュウ酸ジエチル(4.08g、27.91mmol)を−78℃で添加し、得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによりモニターした。完了時に、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(2.5g、33.3%)。
EtOH(20mL)中の前のステップの産生物の撹拌溶液(1g、3.35mmol)に、イソブチルヒドラジン塩酸塩(0.45g、3.69mmol)を添加し、得られた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、NOE実験によって確認された5−(4−ブロモフェニル)−1−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(0.7g、60%)を得た。
ジオキサン/水の混合液(8mL+2mL)中の5−(4−ブロモフェニル)−1−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(0.7g、2.0mmol)及び(3−(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(0.42g、2.10mmol)の撹拌溶液に、Na2CO3(0.530g、5.0mmol)を加え、溶液をアルゴンで10分間パージした。その後、Pd(PPh3)4(0.231g、0.2mmol)を添加し、アルゴンで10分間再度パージした。反応マスを80℃で6時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物(0.5g、59%)を得た。LCMS:427.15(M+1)+;HPLC:99.83%(210nm〜400nm)(Rt;9.552;方法:YMC TRIARTC−18(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/03、移動相:A;水中の0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA、容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.24(d、J=2.2Hz、1H)、8.13(d、J=7.7Hz、1H)、7.94(t、J=7.6Hz、3H)、7.78(t、J=7.8Hz、1H)、7.67(d、J=7.9Hz、2H)、6.91(d、J=1.9Hz、1H)、4.30(q、J=7.0Hz、2H)、4.09(d、J=7.4Hz、2H)、3.33(s、3H)、2.05(tq、J=12.4、7.0Hz、1H)、1.31(t、J=7.1Hz、3H)、0.72(d、J=6.6Hz、6H)。
THF(5mL)中の前のステップの産生物の攪拌溶液(0.5g、1.17mmol)に、LiOH(2mLのH2O中の0.056g、2.34mmol)を添加し、反応マスを室温で12時間攪拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を1NのHClでpH=2にまで酸性化し、10%のMeOH/DCMで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、アセトニトリル及びジエチルエーテル洗浄液によって精製し、所望の化合物を得た(0.35g、75%)。LCMS:399.25(M+1)+;HPLC:98.86%(210nm〜400nm)(Rt;7.756;方法:YMC TRIART C−18(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/03、移動相:A;水中の0.05%TFA /B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA 容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B。15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.73(s、1H)、8.24(d、J=1.8Hz、1H)、8.12(dt、J=8.0、1.3Hz、1H)、7.94(dd、J=10.1、7.7Hz、3H)、7.78(t、J=7.8Hz、1H)、7.70−7.63(m、2H)、6.86(s、1H)、4.08(d、J=7.4Hz、2H)、3.32(s、3H)、2.07(dp、J=13.8、6.9Hz、1H)、0.73(d、J=6.7Hz、6H)。
DMSO(1mL)中の前のステップの産生物の撹拌溶液(0.15g、0.376mmol)に、2,2,2−トリフルオロエタンアミン(0.044g、0.452mmol)及びトリエチルアミン(0.15mL、1.13mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌し、PyBOP(0.293g、0.565mmol)を0℃で添加し、室温で16時間攪拌し続けた。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、10%のMeOH/DCMで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物6を得た(0.06g、33.3%)。LCMS:480.30(M+)+;HPLC:98.19%(210nm〜400nm)(Rt;9.246;方法:YMC TRIART C−18(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/03、移動相:A;水中の0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.73(t、J=6.5Hz、1H)、8.24(d、J=1.9Hz、1H)、8.13(dt、J=8.1、1.4Hz、1H)、7.95(dd、J=8.6、6.7Hz、3H)、7.79(t、J=7.8Hz、1H)、7.71−7.64(m、2H)、6.87(s、1H)、4.11−3.97(m、4H)、3.32(s、3H)、2.14(hept、J=6.8Hz、1H)、0.75(d、J=6.7Hz、6H)。
ジオキサン/水(10mL+4mL)中の実施例3、ステップ2の5−(4−ブロモフェニル)−1−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1g、2.85mmol)と(2−(メチルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノール(1.3g、4.28mmol)の攪拌溶液に、Na2CO3(0.76g、7.14mmol)を添加し、溶液をアルゴンで10分間パージした。その後、Pd(PPh3)4(0.33g、0.285mmol)を添加し、アルゴンで10分間再度パージした。反応マスを80℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物(1g、77%)を得た。LCMS:457.35(M+1)+;HPLC:98.29%(210nm〜400nm)(Rt;8.802;方法:YMC TRIARTC−18(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/03、移動相:A;水中の0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA、容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.21−8.08(m、2H)、7.89(dd、J=8.1、4.6Hz、3H)、7.70−7.63(m、2H)、6.90(s、1H)、5.55(t、J=5.6Hz、1H)、4.97(d、J=5.6Hz、2H)、4.30(q、J=7.1Hz、2H)、4.09(d、J=7.4Hz、2H)、3.33(s、3H)、2.06(dp、J=13.7、6.7Hz、1H)、1.31(t、J=7.1Hz、3H)、0.73(d、J=6.7Hz、6H)。
THF(3mL)中の前のステップの産生物の攪拌溶液(0.3g、0.657mmol)に、LiOH(1mLのH2O中の(0.031g、1.32mmol)を添加し、反応マスを室温で12時間攪拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を1NのHClでpH=2にまで酸性化し、10%のMeOH/DCMで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、アセトニトリル及びジエチルエーテル洗浄液によって精製し、所望の化合物を得た(0.25g、89%)。LCMS:429.30(M+1)+;HPLC:98.89%(210nm〜400nm)(Rt;6.968;方法:YMC TRIART C−18(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/03、移動相:A;水中の0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA、容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.74(s、1H)、8.21−8.08(m、2H)、7.91−7.87(m、3H)、7.74−7.62(m、2H)、6.85(s、1H)、5.55(t、J=5.6Hz、1H)、4.97(d、J=5.5Hz、2H)、4.07(d、J=7.4Hz、2H)、3.33(s、3H)、2.07(hept、J=6.6Hz、1H)、0.73(d、J=6.7Hz、6H)。
DMSO(1mL)中の前ステップの生成物の撹拌溶液(0.1g、0.233mmol)に、2,2,2−トリフルオロエタンアミン(0.030g、0.280mmol)及びトリエチルアミン(0.1mL、0.70mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間攪拌し、PyBOP(0.182g、0.350mmol)を0℃で添加し、室温で16時間攪拌し続けた。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、10%のMeOH/DCMで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物7を得た(0.04g、34%)。LCMS:510.00(M+1)+;HPLC:99.88%(210nm〜400nm)(Rt;8.495;Method:YMC ODS−A(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/01、移動相:A;水中の0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA、容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で5%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で5%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.73(t、J=6.5Hz、1H)、8.21−8.08(m、2H)、7.90(dd、J=8.1、3.1Hz、3H)、7.70−7.63(m、2H)、6.86(s、1H)、5.55(t、J=5.5Hz、1H)、4.97(d、J=5.5Hz、2H)、4.11−3.97(m、4H)、3.33(s、3H)、2.14(dq、J=13.8、7.0Hz、1H)、0.75(d、J=6.7Hz、6H)。
0℃の4−ブロモアニリン(2.27g、13.25mmol)と3−メチルブタンニトリル(1g、12.05mmol)の混合物に、AlCl3(1.76g、13.25mmol)を分けて添加した。得られた反応混合物を90℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た(1.5g、49%)。
DMF(5mL)中の前のステップの生成物の撹拌溶液(0.5g、1.96mmol)に、3−ブロモ−2−オキソプロパン酸エチル(0.57g、2.94mmol)及び炭酸カリウム(0.67g、4.9)を添加し、得られた反応混合物を90℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た(0.3g、44%)。
ジオキサン/水(8mL+2mL)中の前のステップの産生物(0.3g、0.854mmol)と(3−(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(0.188g、0.940mmol)の攪拌溶液に、Na2CO3(0.22g、2.13mmol)を添加し、溶液をアルゴンで10分間パージした。その後、Pd(PPh3)4(0.098g、0.0854mmol)を添加し、アルゴンで10分間再度パージした。反応マスを100℃で3時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物(0.26g、72.2%)を得た。LCMS:427.25(M+1)+;HPLC:99.92%(210nm〜400nm)(Rt;7.376;方法:YMC ODS−A(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/01、移動相:A;水中の0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA、容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.25(d、J=1.9Hz、1H)、8.17−8.09(m、1H)、8.04−7.88(m、4H)、7.79(t、J=7.8Hz、1H)、7.64(d、J=8.3Hz、2H)、4.25(q、J=7.1Hz、2H)、2.55(d、J=7.2Hz、2H)、1.94(dt、J=13.7、6.8Hz、1H)、1.29(t、J=7.1Hz、3H)、0.81(d、J=6.6Hz、6H)、3H、溶媒のピークで混合した。
0℃の脱水THF(5mL)中の前のステップの産生物の撹拌溶液(0.4g、0.939mmol)に、CH3MgBr(2.8mL、2.82mmol)を添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(0.01g、2.6%)。LCMS:413.05(M+1)+;HPLC:83.25%(210nm〜400nm)(Rt;7.467;方法:Triart Basic、カラム:YMC Triart C 18 150mm×4.6mm×3μ);移動相:A;水中の5mMのギ酸アンモニウム+0.1%NH3;B:アセトニトリル+5%の溶媒A+0.1%NH3、注入液。容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で5%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で1%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.28−8.07(m、2H)、8.02−7.88(m、3H)、7.84−7.69(m、1H)、7.68−7.49(m、4H)、7.03(s、1H)、4.68(s、1H)、2.55(t、J=8.9Hz、2H)、1.93(dp、J=13.5、6.8Hz、1H)、1.51−1.41(m、6H)、0.81(dd、J=6.6、1.3Hz、6H)。
−78℃の脱水THF(50mL)中の1−(4−ブロモフェニル)エタノン(5g、25.38mmol)の撹拌溶液に、LiHMDS(1M、28mL、27.91mmol)を添加し、溶液を同温度で1時間攪拌した。この溶液に、THF(10mL)中のシュウ酸ジエチル(4g、27.91mmol)を−78℃で添加し、得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完了時に、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た(2.5g、33.3%)。
EtOH(10mL)中の前のステップの産生物の撹拌溶液(1g、3.35mmol)に、イソブチルヒドラジン塩酸塩(0.45g、3.69mmol)を添加し、得られた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、NOEによって確認した所望の化合物を得た(0.7g、60%)。
0℃の脱水THF(10mL)中の前のステップの産生物の撹拌溶液(0.6g、1.71mmol)に、CH3MgBr(1.4M、1.8mL、2.57mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た(0.55g、92%)。
0℃のDCM中の前のステップの産生物(0.55g、1.63mmol)とトリエチルアミン(0.44mL、3.32mmol)の攪拌溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.19mL、2.44mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た(0.1g、19.2%)。
ジオキサン/水(2mL+1mL)中の前のステップの産生物(0.1g、0.313mmol)と(3−(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(0.075g、0.376mmol)の攪拌溶液に、Na2CO3(0.066g、0.626mmol)を添加し、溶液をアルゴンで10分間パージした。その後、Pd(PPh3)4(0.036g、0.0313mmol)を添加し、アルゴンで10分間再度パージした。反応生成量100℃で3時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(0.06g、50%)。LCMS:395.20(M+1)+;HPLC:97.06%(210nm〜400nm)(Rt;10.003;方法:YMC ODS−A(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/01、移動相:A;水中の0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA、容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.21(t、J=1.7Hz、1H)、7.99−7.88(m、2H)、7.73−7.64(m、3H)、7.56−7.47(m、2H)、6.43(s、1H)、5.54(s、1H)、5.10−5.04(m、1H)、3.95(d、J=7.3Hz、2H)、3.12(s、3H)、2.18(s、3H)、1.27(d、J=15.0Hz、1H)、0.78(d、J=6.6Hz、6H)。
ジオキサン/水の混合液(10mL+4mL)中の実施例6、ステップ1の5−(4−ブロモフェニル)−1−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(1g、2.85mmol)と(2−(メチルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノール(1.3g、4.28mmol)の攪拌溶液に、Na2CO3(0.76g、7.14mmol)を添加し、溶液をアルゴンで10分間パージした。その後、Pd(PPh3)4(0.33g、0.285mmol)を添加し、アルゴンで10分間再度パージした。反応マスを100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物(1g、77%)を得た。
0℃の脱水THF(3mL)中の前のステップ(0.3g、0.656mmol)の産生物の撹拌溶液に、CH3MgBrで(1.3mL、1.31mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た(0.16g、55.2%)。LCMS:443.30(M+1)+;HPLC:95.25%(210nm〜400nm)(Rt;7.561;方法:YMC ODS−A(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/01、移動相:水中のA;0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA、容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.20−8.07(m、2H)、7.93−7.82(m、3H)、7.63−7.55(m、2H)、6.35(s、1H)、5.55(t、J=5.5Hz、1H)、4.97(d、J=5.5Hz、2H)、4.87(s、1H)、3.94(d、J=7.3Hz、2H)、3.33(s、3H)、2.02(dt、J=14.6、7.4Hz、1H)、1.46(s、6H)、0.72(d、J=6.7Hz、6H)。
ジオキサン/水の混合液(8mL+2mL)中の実施例6、ステップ1の5−(4−ブロモフェニル)−1−イソブチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(0.4g、1.14mmol)と(3−(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(0.25g、1.26mmol)の攪拌溶液に、Na2CO3(0.3g、2.85mmol)を添加し、アルゴンで10分間パージした。その後、Pd(PPh3)4(0.33g、0.285mmol)を添加し、アルゴンで10分間再度パージした。反応生成量100℃で3時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物(0.28g、58.3%)を得た。
0℃の脱水THF(3mL)中の前のステップからの産生物の撹拌溶液(0.28g、0.657mmol)に、CH3MgBr(0.8mL、0.985mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た(0.08g、30%)。LCMS:413.20(M+1)+;HPLC:97.94%(210nm〜400nm)(Rt;8.363;方法:YMC TRIART C−18(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/03、移動相:A;水中の0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFA、容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.21(d、J=1.9Hz、1H)、8.00−7.89(m、2H)、7.74−7.64(m、2H)、7.54−7.47(m、2H)、6.22(s、1H)、3.93(d、J=7.4Hz、2H)、3.12(s、3H)、2.73(s、1H)、2.19(dt、J=13.9、6.9Hz、1H)、1.62(s、6H)、0.78(d、J=6.6Hz、6H)。
−78℃の脱水THF(20mL)中の1−(4−ブロモフェニル)エタノン(2g、10.05mmol)の撹拌溶液に、LiHMDS(2M、30mL、15.07mmol)を添加し、溶液を同温度で1時間攪拌した。この溶液に、THF(10mL)中のイソブチリルクロリド(1.53g、15.07mmol)を−78℃で添加し、得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物を得た(2g、68%)。
EtOH(10mL)中の前のステップの産生物の撹拌溶液(0.9g、3.35mmol)に、イソブチルヒドラジン塩酸塩(0.325g、3.69mmol)を添加し、得られた反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーによって精製し、NOEによって確認した所望の化合物を得た(0.36g、34%)。
ジオキサン/水(4mL+2mL)中の前のステップの産生物(0.36g、1.12mmol)と(3−(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(0.27g、1.34mmol)の攪拌溶液に、Na2CO3(0.24g、2.24mmol)を添加し、溶液をアルゴンで10分間パージした。その後、Pd(PPh3)4(0.13g、0.112mmol)を添加し、アルゴンで10分間再度パージした。反応マスを100℃で3時間加熱した。反応の進行をTLCによってモニターした。完了時に、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つに合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物(0.08g、18.2%)を得た。LCMS:397.25(M+1)+;HPLC:94.95%(210nm〜400nm)(Rt;9.404;方法:YMC ODS−A(150mm×4.6mm×3μ);ID:E−AC−2/13/COL/01、移動相:A;水中の0.05%TFA/B:アセトニトリル注入液中の0.05%TFAm容量:10μL、カラムの温度:周囲温度;流速:1.0mL/分;勾配:8分で15%B〜95%B、9.5分経過するまで保持、13.0分で15%B、15.0分経過するまで保持);1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.26−8.20(m、1H)、8.15−8.06(m、1H)、7.91(dd、J=19.2、8.2Hz、3H)、7.78(q、J=7.9、6.3Hz、1H)、7.60(d、J=8.1Hz、2H)、6.25(s、1H)、3.93(d、J=7.2Hz、2H)、3.31(s、3H)、2.92(h、J=6.9Hz、1H)、2.04(dp、J=13.7、6.6Hz、1H)、1.23(d、J=6.8Hz、6H)、0.71(d、J=6.6Hz、6H)。
下記のスキームLに示すように、化合物18〜21を合成することができる。
トルエン−EtOH(10:1、11容量)中の中間体1(INT−1)(10g)、ボロン酸(1.2当量)、2MのK2CO3(2当量)、及びPd(PPh3)4の混合物中を一晩還流した。反応はHPLC分析によって完了したとみなした。後処理の後、粗生成物MTBE中でスラリー化し、明黄色の固体としてINT−2[6.4g、46%]を得た。
100mLのTHF中の5.5gの中間体2(INT−2)に、NaOMe(2.2当量)、次にエチルトリフルオロ酢酸(1.3当量)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣をMTBEで洗浄し、オフホワイトの固体(収率85%)としてINT−3を得て、化合物18〜21の合成に使用した。
トリフルオロエタノール:水(2:1)の混合物中の化合物INT−3(100mg、1当量)の攪拌溶液に、水中のそれぞれの塩酸ヒドラジン(1当量)を添加し、得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLC及びLCMSによってモニターした。完了時に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物18〜21を得、NOE実験によって確認される。化合物18〜21の構造を以下の表に示す。
細胞にQIAzol(登録商標)溶解試薬(QIAGENカタログ番号79306)を添加する。細胞をこすり落とし、Falconポリプロピレンチューブに配置する。室温で5分間放置する。1mlの細胞をマイクロチューブに添加する。200μlのクロロホルムを添加し、ボルテックスし、5分間放置する。4℃で15分間、14,000rpmで遠心分離にかける。DEPC水で希釈した当量の70%のETOHを添加する。600μlをRNeasy(登録商標)ミニキット(QIAGENカタログ番号74106)のRNeasy(登録商標)に添加し、室温で1分間、14,000rpmで遠心分離にかけ、フロースルーを捨てる。カラムに残りの試料を添加し、遠心分離にかけ、フロースルーを捨てる。カラムに、350μlのRNeasy(登録商標)ミニキットのRW1バッファを添加し、室温で1分間遠心分離にかけ、フロースルーを捨てる。デオキシリボヌクレアーゼIストック溶液を作製することによって、デオキシリボヌクレアーゼのセット(QIAGENカタログ番号79254)でデオキシリボヌクレアーゼ、デオキシリボヌクレアーゼに550μlの水を添加し、各試料について、10μlのデオキシリボヌクレアーゼを70μlのバッファRDDに添加し、混合し、カラムに80μlを添加し、15分間放置した。350μlのRW1バッファをカラムに添加し、1分間遠心分離にかけ、フロースルーを捨てる。500μlのRPEバッファをカラムに添加し、1分間遠心分離にかけ、フロースルーを捨てる。500μlのRPEバッファをカラムに添加し、1分間遠心分離にかけ、フロースルーを捨てる。2.0mlのマイクロチューブにカラムを置き、2分間遠心分離にかける。マイクロチューブにカラムを置き、50μlの水を添加し、カラムを2分間放置し、1分間遠心分離にかける。
TaqMan技術を使用して、MMP、TNFα、TIMP、IL−8、ASAH1、SPTLC1、SMPD1、LASS2、TXNRD1、GPX3、GSR、CAT、ApoE、ABCA1、ABCA2、ABCA12、ABCA13、ABCG1、αSyn、デコリン、及びLXRα/β遺伝子発現の評価のために定量的PCRを行う。
Clonetics(登録商標)正常ヒト表皮角化細胞(NHEK)をケンブレックスバイオサイエンス社から得た。プールした増殖性T−25(C2503TA25)、新生児ケラチン生成細胞をClonetics(登録商標)KGM−2無血清培地(CC−3107)で展開し、推奨されるClonetics(登録商標)ReagentPack(商標)(CC−5034)を使用して、必要に応じて継代培養した。培地中に光に敏感な要素があるために、低光の下ですべての操作を行った。
HEK293細胞の一過性導入のために、6×103個の細胞を96ウェルの皿に播種する。各ウェルは、25ngの5×UAS−ルシフェラーゼレポーター(pG5luc)及び25ngのpMヒトLXRβ(AA 153−461)LBDプラスミドで、Fugene6試薬(Roche;インディアナポリス、インディアナ州)を使用してトランスフェクトする。化合物に対する濃度応答性の方法で、Gal4応答性ルシフェラーゼレポータープラスミドを活性化する能力について、キメラタンパク質を評価する(0.01〜10μM)。各用量の濃度のルシフェラーゼ活性を、標準的な基質試薬(BD Biosciences、サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いて三重に測定する。データを相対光単位として表し、表1に示す。
マウス(C57bl/6)マウスに、ビヒクルのSQ注射で、10mg/kgのLPS又はLXRアゴニストをマウスに腹腔内注射した。黒質の小膠細胞の顕微解剖及びQT−PCRによる遺伝子発現の分析を行った(各処置群でN=4)。公開されているプロトコルにより、ABCA1及びABCG1について脳及び末梢血リンパ球(PBL)を分析した(Gustafsson、J.A.;Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2012)109:13112−13117)。このようにして、化合物4を20mg/kg投与した。結果を図1及び2に示す。
実施例13に概説したプロトコルに従って、化合物4のIL1β発現を脳とPBLで測定した。結果を図3に示す。
実施例13に概説したプロトコルに従って、化合物4のαSyn発現を脳で測定した。結果を図4に示す。
BV2ミクログリア細胞を様々な濃度の化合物4で48時間処理し、それぞれビヒクルの対照として、0.1%DMSOで処理した。全細胞溶解物を調製し、apoEタンパク質を、apoE抗体を用いて検出した。これらの実験を少なくとも2回独立して繰り返し、代表的なイムノブロットを示す。用量応答ブロットのバンドをデンシトメトリーにより定量し、β−アクチンに対して正規化し、ビヒクル処理の倍数として表した。データは、平均±標準誤差として表す。
Claims (7)
-
で表される化合物群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - で表される化合物群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
- で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
- で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
-
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 -
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361873755P | 2013-09-04 | 2013-09-04 | |
US61/873,755 | 2013-09-04 | ||
PCT/US2014/054043 WO2015035015A1 (en) | 2013-09-04 | 2014-09-04 | Liver x receptor (lxr) modulators |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019075449A Division JP6821737B2 (ja) | 2013-09-04 | 2019-04-11 | 肝臓x受容体(lxr)のモジュレーター |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016530296A JP2016530296A (ja) | 2016-09-29 |
JP2016530296A5 JP2016530296A5 (ja) | 2017-10-12 |
JP6806961B2 true JP6806961B2 (ja) | 2021-01-06 |
Family
ID=52628918
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016540374A Active JP6806961B2 (ja) | 2013-09-04 | 2014-09-04 | 肝臓x受容体(lxr)のモジュレーター |
JP2019075449A Active JP6821737B2 (ja) | 2013-09-04 | 2019-04-11 | 肝臓x受容体(lxr)のモジュレーター |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019075449A Active JP6821737B2 (ja) | 2013-09-04 | 2019-04-11 | 肝臓x受容体(lxr)のモジュレーター |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US10047055B2 (ja) |
EP (2) | EP3041835B1 (ja) |
JP (2) | JP6806961B2 (ja) |
KR (1) | KR102281803B1 (ja) |
CN (2) | CN105658636B (ja) |
AU (1) | AU2014315280B2 (ja) |
BR (1) | BR112016004904B1 (ja) |
CA (1) | CA2923175C (ja) |
CY (1) | CY1124057T1 (ja) |
DK (1) | DK3041835T3 (ja) |
ES (1) | ES2804304T3 (ja) |
HR (1) | HRP20201054T1 (ja) |
HU (1) | HUE051094T2 (ja) |
IL (1) | IL244418B (ja) |
LT (1) | LT3041835T (ja) |
MX (1) | MX371343B (ja) |
NZ (1) | NZ717688A (ja) |
PL (1) | PL3041835T3 (ja) |
PT (1) | PT3041835T (ja) |
RS (1) | RS60479B1 (ja) |
SG (1) | SG11201601640SA (ja) |
SI (1) | SI3041835T1 (ja) |
WO (1) | WO2015035015A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE040231T2 (hu) | 2012-03-02 | 2019-02-28 | Ralexar Therapeutics Inc | Máj X receptor (LXR) modulátorok bõrbetegségek, rendellenességek és állapotok kezelésére |
LT3041835T (lt) | 2013-09-04 | 2020-07-27 | Ellora Therapeutics, Inc. | Kepenų x receptoriaus (lxr) moduliatoriai |
SG11201601644RA (en) | 2013-09-04 | 2016-04-28 | Alexar Therapeutics Inc | Liver x receptor (lxr) modulators |
CN110305141B (zh) * | 2019-07-18 | 2022-01-11 | 深圳市三启药物开发有限公司 | 一种螺(3,3’-异丙基吡咯烷氧化吲哚)类肝x受体调节剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4353905A (en) * | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
WO2002024632A2 (en) | 2000-09-18 | 2002-03-28 | Glaxo Group Limited | Substituted aminopropoxyaryl derivatives useful as agonists for lxr |
AUPR738301A0 (en) | 2001-08-30 | 2001-09-20 | Starpharma Limited | Chemotherapeutic agents |
US7482366B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
EP1511723A1 (en) | 2002-05-24 | 2005-03-09 | Pharmacia Corporation | Sulfone liver x-receptor modulators |
JP2005527621A (ja) | 2002-05-24 | 2005-09-15 | ファーマシア コーポレイション | アニリノ肝x受容体調節因子 |
AU2003301020A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Sankyo Company, Limited | Isoquinolinone derivatives and their use as therapeutic agents |
US20060270628A1 (en) | 2003-04-29 | 2006-11-30 | Jagattaran Das | Antiinfective 1,2,3-triazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
MXPA05012281A (es) | 2003-05-14 | 2006-05-19 | Torreypines Therapeutics Inc | Compuestos y uso de los mismos en la modulacion beta amiloide. |
JP2006193426A (ja) | 2003-09-05 | 2006-07-27 | Sankyo Co Ltd | 置換された縮環ピリミジン−4(3h)−オン化合物 |
US20050245543A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Pfizer Inc | Histamine-3 receptor antagonists |
WO2005113499A1 (ja) | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Sankyo Company, Limited | インドール化合物 |
WO2006003923A1 (ja) | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Sankyo Company, Limited | 置換ベンゼン化合物 |
GT200500208A (es) | 2004-08-03 | 2006-03-02 | Indazoles ùtiles para tratar enfermedades cardiovasculares | |
US20070060589A1 (en) | 2004-12-21 | 2007-03-15 | Purandare Ashok V | Inhibitors of protein arginine methyl transferases |
WO2006109633A1 (ja) | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 置換インドール化合物 |
US7213797B2 (en) | 2005-05-20 | 2007-05-08 | Garland Jerome Gaskins | Deck board straightener |
BRPI0612287A8 (pt) * | 2005-06-27 | 2019-01-22 | Exelixis Inc | composição para uso farmacêutico no tratamento de doenças através da medicina nuclear e métodos de uso e para modulação de atividade de receptor nuclear |
CN101248048B (zh) * | 2005-06-27 | 2013-08-28 | 埃克塞利希斯专利有限责任公司 | 吡唑基lxr调节剂 |
ES2348332T3 (es) | 2005-09-16 | 2010-12-02 | Arrow Therapeutics Limited | Derivados de bifenilo y su uso en el tratamiento de la hepatitis c. |
WO2007034279A2 (en) * | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Pfizer Products Inc. | C3a antagonists and pharmaceutical compositions thereof |
EP1948636A2 (en) | 2005-11-14 | 2008-07-30 | Irm Llc | Compounds and compositions as lxr modulators |
EP1849781A1 (en) | 2006-04-28 | 2007-10-31 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted 3-Amino-4-hydroxy pyrrolidines compounds, their preparation and use as medicaments |
TW200825054A (en) | 2006-10-18 | 2008-06-16 | Wyeth Corp | Quinoline compounds |
CN101679297B (zh) * | 2006-12-08 | 2012-01-11 | 埃克塞利希斯股份有限公司 | Lxr和fxr调节剂 |
WO2008104077A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Methylgene Inc. | Small molecule inhibitors of protein arginine methyltransferases (prmts) |
WO2009020683A2 (en) | 2007-05-18 | 2009-02-12 | Wyeth | Quinazoline compounds |
US20090069288A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-03-12 | Breinlinger Eric C | Novel therapeutic compounds |
KR101171507B1 (ko) | 2007-08-13 | 2012-08-07 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신규 피페라진 아마이드 유도체 |
EP2231617A1 (en) | 2007-12-21 | 2010-09-29 | Wyeth LLC | Benzimidazole compounds |
JP2011507900A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ワイス・エルエルシー | イミダゾ[1,2−a]ピリジン化合物 |
US20120015988A1 (en) | 2008-05-13 | 2012-01-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Sulfone Compounds Which Modulate The CB2 Receptor |
US8063088B2 (en) | 2008-06-11 | 2011-11-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazolidine derivatives |
EP2352725A1 (en) | 2008-11-07 | 2011-08-10 | Wyeth LLC | Quinoxaline-based lxr modulators |
WO2010059627A1 (en) | 2008-11-19 | 2010-05-27 | Wyeth Llc | Polar quinazolines as liver x receptors ( lxrs ) modulators |
WO2010075203A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Gamma secretase modulators |
US20120058133A1 (en) | 2009-02-19 | 2012-03-08 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibition of trna synthetases and therapeutic applications thereof |
US20120040977A1 (en) | 2009-02-23 | 2012-02-16 | Presidio Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hcv ns5a |
PE20120797A1 (es) | 2009-05-28 | 2012-07-08 | Exelisis Patent Company Llc | Derivados de 1-[(3'-fluoro-4'-hidroximetil-5'-metilsulfonil)bifenil-4-il]-2-bencil-4-[(1-hidroxi-1-metil)etil]-1h-imidazol como moduladores de lxr |
GB0919757D0 (en) | 2009-11-12 | 2009-12-30 | Johnson Matthey Plc | Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs |
ES2620177T3 (es) | 2009-10-15 | 2017-06-27 | Guerbet | Agentes de formación de imágenes y su uso para el diagnóstico in vivo de enfermedades neurodegenerativas, particularmente la enfermedad de Alzheimer y enfermedades derivadas |
WO2012019093A1 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Human Biomolecular Research Institute | Synthetic compounds and methods to decrease nicotine self-administration |
US20130137865A1 (en) | 2010-08-11 | 2013-05-30 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroaryl-pyrazole derivative |
CA2809830C (en) | 2010-08-27 | 2019-09-10 | Calcimedica, Inc. | Compounds comprising n-acyl-2-amino-1,3-thiazole for modulating intracellular calcium |
CN102584705B (zh) * | 2011-01-18 | 2015-05-13 | 中国中化股份有限公司 | 3-羟基-取代吡唑的制备方法 |
AR088728A1 (es) | 2011-03-25 | 2014-07-02 | Bristol Myers Squibb Co | Moduladores de lxr como prodroga de imidazol |
HUE040231T2 (hu) * | 2012-03-02 | 2019-02-28 | Ralexar Therapeutics Inc | Máj X receptor (LXR) modulátorok bõrbetegségek, rendellenességek és állapotok kezelésére |
EP2882496B1 (en) | 2012-08-13 | 2019-10-09 | The Rockefeller University | Treatment and diagnosis of melanoma |
WO2014034584A1 (ja) | 2012-08-27 | 2014-03-06 | コニカミノルタ株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子、照明装置及び表示装置 |
JP5874679B2 (ja) | 2013-04-25 | 2016-03-02 | トヨタ自動車株式会社 | 燃料電池 |
LT3041835T (lt) | 2013-09-04 | 2020-07-27 | Ellora Therapeutics, Inc. | Kepenų x receptoriaus (lxr) moduliatoriai |
SG11201601644RA (en) | 2013-09-04 | 2016-04-28 | Alexar Therapeutics Inc | Liver x receptor (lxr) modulators |
-
2014
- 2014-09-04 LT LTEP14842802.2T patent/LT3041835T/lt unknown
- 2014-09-04 CN CN201480057481.8A patent/CN105658636B/zh active Active
- 2014-09-04 NZ NZ717688A patent/NZ717688A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-09-04 DK DK14842802.2T patent/DK3041835T3/da active
- 2014-09-04 US US14/916,275 patent/US10047055B2/en active Active
- 2014-09-04 SG SG11201601640SA patent/SG11201601640SA/en unknown
- 2014-09-04 KR KR1020167008708A patent/KR102281803B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-04 ES ES14842802T patent/ES2804304T3/es active Active
- 2014-09-04 SI SI201431603T patent/SI3041835T1/sl unknown
- 2014-09-04 MX MX2016002931A patent/MX371343B/es active IP Right Grant
- 2014-09-04 EP EP14842802.2A patent/EP3041835B1/en active Active
- 2014-09-04 AU AU2014315280A patent/AU2014315280B2/en not_active Ceased
- 2014-09-04 RS RS20200783A patent/RS60479B1/sr unknown
- 2014-09-04 BR BR112016004904-7A patent/BR112016004904B1/pt active IP Right Grant
- 2014-09-04 PT PT148428022T patent/PT3041835T/pt unknown
- 2014-09-04 PL PL14842802T patent/PL3041835T3/pl unknown
- 2014-09-04 CN CN201811528469.7A patent/CN110003108A/zh active Pending
- 2014-09-04 JP JP2016540374A patent/JP6806961B2/ja active Active
- 2014-09-04 HU HUE14842802A patent/HUE051094T2/hu unknown
- 2014-09-04 EP EP19194067.5A patent/EP3626712A3/en not_active Withdrawn
- 2014-09-04 WO PCT/US2014/054043 patent/WO2015035015A1/en active Application Filing
- 2014-09-04 CA CA2923175A patent/CA2923175C/en not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-03-03 IL IL24441816A patent/IL244418B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-08-03 US US16/054,884 patent/US10246419B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-06 US US16/269,444 patent/US11034657B2/en active Active
- 2019-04-11 JP JP2019075449A patent/JP6821737B2/ja active Active
-
2020
- 2020-07-03 HR HRP20201054TT patent/HRP20201054T1/hr unknown
- 2020-07-06 CY CY20201100620T patent/CY1124057T1/el unknown
-
2021
- 2021-05-07 US US17/315,035 patent/US20210269406A1/en not_active Abandoned
- 2021-12-15 US US17/552,287 patent/US20220106274A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-07-28 US US17/876,354 patent/US20220388963A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-03-09 US US18/181,451 patent/US20230212127A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6821737B2 (ja) | 肝臓x受容体(lxr)のモジュレーター | |
JP6800922B2 (ja) | 皮膚の疾患、障害、および異常の治療のための肝臓x受容体(lxr)調節因子 | |
EP3983384B1 (en) | N-(phenyl)-indole-3-sulfonamide derivatives and related compounds as gpr17 modulators for treating cns disorders such as multiple sclerosis | |
EP3810587A1 (en) | Substituted alkoxypyridinyl indolsulfonamides | |
JP4428479B2 (ja) | キナゾリン誘導体およびcbアゴニストとしてのその使用 | |
TW201722919A (zh) | 過氧化物酶體增生劑活化之受體(ppar)促效劑其化合物其醫藥組合物及其使用方法 | |
CN101952257A (zh) | 苯并咪唑化合物 | |
CA2710454A1 (en) | Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds | |
KR20160048997A (ko) | 간 x 수용체 (lxr) 조절인자 | |
JP2001261654A (ja) | キノリン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬 | |
JP2021515015A (ja) | Sgc刺激因子の結晶形態 | |
JP2023531097A (ja) | テトラヒドロイソキノリン類誘導体の塩、その製造方法及びその医薬学的応用 | |
SI9200253A (sl) | Derivati benzofurana |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170901 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170901 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180517 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180522 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180817 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181122 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20181211 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190411 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20190411 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20190507 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190531 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20190624 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20190625 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20190809 |
|
C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20190820 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20191126 |
|
C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20200303 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20200414 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200603 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200612 |
|
C23 | Notice of termination of proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23 Effective date: 20200721 |
|
C03 | Trial/appeal decision taken |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03 Effective date: 20200818 |
|
C30A | Notification sent |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012 Effective date: 20200818 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20200914 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200914 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20200914 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201102 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6806961 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |