CN103420801A - 制备五氟苯酚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备五氟苯酚的方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将烷基卤化镁滴加到五氟溴苯的有机溶剂中，在30～60℃下进行格式交换；（2）将步骤（1）制得的格式试剂滴加到-20～30℃的硼酸酯B(OR)3的有机溶剂中进行酯化反应，然后酸化、蒸馏回收有机溶剂，得到五氟苯硼酸；（3）将步骤（2）制得的五氟苯硼酸在有机溶剂中与过氧化物在10～50℃反应生成五氟苯酚，最后精馏得到合格产品。本发明的方法原料易得、工艺稳定、操作方便、产品纯度高（≥99%）、收率高（可达到65%以上）、成本低、安全性好，更适用于工业大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，具体涉及一种TFT液晶及医药中间体五氟苯酚的制备方法。
背景技术
五氟苯酚（2,3,4,5,6-Pentafluorophenol）是多氟类液晶化合物，空间位阻小，适合于制备单晶化合物，是制备高性能液晶材料的重要中间体，同时也是制备高性能药物的重要中间体。
关于五氟苯酚的制备方法，专利文献1（CN1847210A）公开了一种以五氟溴苯为起始原料并依次采用如下步骤进行五氟苯酚合成的方法：
（1）将五氟溴苯进行格氏反应得格氏试剂；
（2）在-24-12℃下，将上述格氏试剂滴加到B(OR)3（R为C1～C4的烷基，五氟溴苯与B(OR)3的摩尔比为1:0.6-2.0）的醚类溶液中进行酯化反应，然后盐酸酸化、蒸馏回收有机溶剂，得五氟苯硼酸；
（3）将上述五氟苯硼酸的二氯乙烷溶液在15-20℃下与双氧水反应，之后用亚硫酸钠除去过量的双氧水，静置分出油层；
（4）将油层减压蒸馏后，再经减压分馏得产物。
此外，专利文献1公开了步骤（1）中的格氏反应以碘作为引发剂，在醚类溶剂中使五氟溴苯与金属镁、碘反应生成格氏试剂。
但是，专利文献1的方法中，由于步骤（1）的格氏反应以碘作为引发剂，使五氟溴苯与金属镁、碘反应生成格氏试剂，因此存在如下缺点：
（a）由于五氟溴苯的分子结构上，除溴以外的所有位置都被氟占据，且氟是强吸电子基团，这就使碳上的电子云密度非常低，而芳烃上格式的引发易于在电子云密度较高的位置进行，因此该格式的引发非常困难，需要很高的温度，从而偶联反应发生的几率大幅度升高。
（b）由于格式反应既是引发过程又是一个放热过程，在格式引发时，一旦原料浓度在釜内过高才引发成功，则很容易造成急剧反应，使反应无法控制，造成非常严重的安全后果。
（c）在步骤（3）中由于使用极性较弱的有机溶剂二氯乙烷，中间产品五氟苯硼酸很难溶解在其中，为非均相反应，因此存在反应时间长、很容易造成五氟苯硼酸水解成五氟苯、从而造成收率低等缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺稳定、操作方便、产品纯度高、收率高的五氟苯酚的制备方法。
本发明的用于制备五氟苯酚的方法包括如下步骤：
（1）将烷基卤化镁滴加到五氟溴苯的有机溶剂中，在30～60℃下进行格式交换；
（2）将步骤（1）制得的格式试剂滴加到-20～30℃的硼酸酯B(OR)3的有机溶剂中进行酯化反应，然后酸化、蒸馏得到五氟苯硼酸；
（3）将步骤（2）制得的五氟苯硼酸在有机溶剂中与过氧化物在10～50℃反应生成五氟苯酚，最后精馏得到合格产品。
作为步骤（1）和（2）中使用的有机溶剂，可以列举乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者它们的混合物，优选四氢呋喃。
步骤（1）中使用的烷基卤化镁优选C1～C10烷基的氯化镁或者溴化镁，更优选C1～C5烷基的氯化镁，特别优选异丙基氯化镁。烷基卤化镁与五氟溴苯的摩尔比一般为0.3～2.5:1，优选1.0～1.5:1。格式交换的反应温度优选40～50℃。
步骤（2）中，硼酸酯B(OR)3中的R优选C1～C4的烷基，更优选甲基。硼酸酯的用量优选为相对于1摩尔的五氟溴苯使用1.0～2.0摩尔的硼酸酯，更优选使用1.2～1.4摩尔的硼酸酯。硼酸酯的温度优选-10～0℃。酸化所用的酸一般为盐酸、硫酸、磷酸、冰醋酸、氢溴酸或它们的混合酸，优选盐酸。
步骤（3）中，有机溶剂优选四氢呋喃、乙酸乙酯、冰醋酸、丙酮、甲醇、乙醇或它们的混合物等极性强的溶剂，更优选冰醋酸、甲醇或乙醇。过氧化物优选过氧化氢，反应温度优选20～40℃。
此外，本发明中，所述各反应步骤结束后的产物提纯操作，如萃取、蒸馏、离心、干燥、精馏等，均为本领域常规操作，为技术人员所熟知，在此不做赘述。
本发明的有益效果在于：
（1）相比于现有技术，本发明改变了原有格式引发的思路，采用烷基卤化镁直接与五氟溴苯进行格式交换，使原本很难进行的格式反应非常容易、稳定地进行，由于反应温度要求很温和，因此几乎没有偶联副反应发生。
（2）由于反应容易进行，不存在引发时主料浓度过高而造成的急剧放热现象，从而使原有的格式反应容易带来引发时急剧放热而造成的安全问题得到彻底解决，使该路线的格式反应安全性能大大提高。
基于以上原因，相对传统的格式反应更安全、高效、节能、降耗、三废少。
（3）当在氧化工序中使用极性强的溶剂时，中间产品就可溶解在溶剂中，成为均相反应，反应非常容易进行，与以往使用弱极性溶剂（例如二氯乙烷）的非均相反应相比，反应时间大幅降低（例如从15h缩短到2h），且几乎没有副反应发生，粗品含量从70～80%提高到99%以上，总收率提高了10%以上。
（4）本发明的方法原料易得、工艺稳定、操作方便、产品纯度高（≥99%）、收率高（可达到65%以上）、成本低、安全性好，更适用于工业大规模生产。
具体实施方式
下面的实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明实施例所用主要仪器及型号如下：
Agilent HPLC1100
Agilent GC6890
气-质联用仪Agilent7890A/5975C
核磁共振仪Brucker AM-400型
实施例1
步骤（1）：将1000ml四口瓶烘干，氮气置换，开启搅拌保持良好的氮气保护，向四口瓶内加入365ml THF、200g（0.81mol）五氟溴苯，搅拌下，在40～50℃下滴加异丙基氯化镁/THF溶液415ml（0.83mol），然后在40～50℃范围保温2小时。
步骤（2）：向2000ml四口瓶内加入500ml THF和97g（0.94mol）硼酸三甲酯，降温至-10～0℃，将上述步骤（1）制得的格式试剂滴加入内，然后加热至室温并保温2h，接着用盐酸酸化后，洗涤分层，将有机层减压蒸馏，残渣结晶过滤得到五氟苯硼酸固体126g，收率74%。
步骤（3）：向1000ml四口瓶内加入450ml冰醋酸，开启搅拌，加入上述五氟苯硼酸固体124g，在10～15℃之间向瓶内滴加双氧水81g（0.715mol），滴加完毕保温6h，然后向瓶内加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的双氧水，通过蒸馏、精馏得到主含量≥99.5%的白色晶体98g，本步骤的收率90%，总收率66.6%。
合成反应式如下所示：
实施例2
步骤（1）：将1000ml四口瓶烘干，氮气置换，开启搅拌保持良好的氮气保护，向四口瓶内加入365ml THF、200g（0.81mol）五氟溴苯，搅拌下，在40～50℃下滴加异丙基氯化镁/THF溶液470ml（0.94mol），然后在40～50℃范围保温2小时。
步骤（2）：向2000ml四口瓶内加入500ml THF和113g（1.09mol）硼酸三甲酯，降温至-10～0℃，将上述步骤（1）制得的格式试剂滴加入内，然后加热至室温并保温2h，接着用盐酸酸化后，洗涤分层，将有机层减压蒸馏，残渣结晶过滤得到五氟苯硼酸固体129g，收率75%。
步骤（3）：向1000ml四口瓶内加入400ml冰醋酸，开启搅拌，加入上述五氟苯硼酸固体124g，在30～35℃之间向瓶内滴加双氧水81g（0.715mol），滴加完毕保温2h，然后向瓶内加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的双氧水，通过蒸馏、精馏得到主含量≥99.5%的白色晶体101g，本步骤的收率90%，总收率67.5%。
实施例3
步骤（1）：同实施例2。
步骤（2）：向2000ml四口瓶内加入500ml THF和129.6g（1.25mol）硼酸三甲酯，降温至-20～-10℃，将上述步骤（1）制得的格式试剂滴加入内，然后加热至室温并保温2h，接着用盐酸酸化后，洗涤分层，将有机层减压蒸馏，残渣结晶过滤得到五氟苯硼酸固体120g，收率70%。
步骤（3）：向1000ml四口瓶内加入300ml冰醋酸，开启搅拌，加入上述五氟苯硼酸固体120g，在25～35℃之间向瓶内滴加双氧水75g（0.66mol），滴加完毕保温2h，然后向瓶内加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的双氧水，通过蒸馏、精馏得到主含量≥99.5%的白色晶体95g，本步骤的收率91%，总收率63.7%。
实施例4
步骤（1）：同实施例2。
步骤（2）：向2000ml四口瓶内加入500ml THF和100g（0.96mol）硼酸三甲酯，降温至-10～0℃，将上述步骤（1）制得的格式试剂滴加入内，然后加热至室温并保温2h，接着用盐酸酸化后，洗涤分层，将有机层减压蒸馏，残渣结晶过滤得到五氟苯硼酸固体125g，收率73%。
步骤（3）：向1000ml四口瓶内加入400ml冰醋酸，开启搅拌，加入上述五氟苯硼酸固体125g，在10～20℃之间向瓶内滴加双氧水85g（0.75mol），滴加完毕保温10h，然后向瓶内加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的双氧水，通过蒸馏、精馏得到主含量≥99.5%的白色晶体90g，本步骤的收率83%，总收率60.4%。
实施例5
步骤（1）：同实施例2。
步骤（2）：向2000ml四口瓶内加入500ml THF和129.6g（1.25mol）硼酸三甲酯，降温至0～10℃，将上述步骤（1）制得的格式试剂滴加入内，然后加热至室温并保温2h，接着用盐酸酸化后，洗涤分层，将有机层减压蒸馏，残渣结晶过滤得到五氟苯硼酸固体110g，收率64%。
步骤（3）：向1000ml四口瓶内加入400ml冰醋酸，开启搅拌，加入上述五氟苯硼酸固体110g，在20～30℃之间向瓶内滴加双氧水85g（0.75mol），滴加完毕保温3h，然后向瓶内加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的双氧水，通过蒸馏、精馏得到主含量≥99.5%的白色晶体86g，本步骤的收率90%，总收率57.7%
实施例6
将1000L反应釜烘干，氮气置换，开启搅拌保持良好的氮气保护，向反应釜内加入365L THF、200kg（0.81kmol）五氟溴苯，搅拌下，在40～50℃下滴加异丙基氯化镁/THF溶液470L（0.94kmol），然后在40～50℃范围保温2小时。
步骤（2）：向2000L反应釜内加入500L THF和113kg（1.09kmol）硼酸三甲酯，降温至-10～0℃，将上述步骤（1）制得的格式试剂滴加入内，然后加热至室温并保温2h，接着用盐酸酸化后，洗涤分层，将有机层减压蒸馏，残渣结晶过滤得到五氟苯硼酸固体133kg，收率77.5%。
步骤（3）：向1000L反应釜内加入400L冰醋酸，开启搅拌，加入上述五氟苯硼酸固体133kg，在30～35℃之间向釜内滴加双氧水81kg（0.715kmol），滴加完毕保温2h，然后向瓶内加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的双氧水，通过蒸馏、精馏得到主含量≥99.5%的白色晶体105kg，本步骤的收率90.9%，总收率70.4%。
Claims (10)
1.一种制备五氟苯酚的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将烷基卤化镁滴加到五氟溴苯的有机溶剂中，在30～60℃下进行格式交换；
（2）将步骤（1）制得的格式试剂滴加到-20～30℃的硼酸酯B(OR)3的有机溶剂中进行酯化反应，然后酸化、蒸馏回收有机溶剂，得到五氟苯硼酸；
（3）将步骤（2）制得的五氟苯硼酸在有机溶剂中与过氧化物在10～50℃反应生成五氟苯酚，最后精馏得到合格产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）和（2）中，所述有机溶剂为乙醚、丙醚、异丙醚、丁醚、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或者它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述烷基卤化镁为C1～C10烷基的氯化镁或者溴化镁。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述烷基卤化镁为异丙基氯化镁。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，烷基卤化镁与五氟溴苯的摩尔比为0.3～2.5:1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述硼酸酯B(OR)3中的R为C1～C4的烷基。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，硼酸酯的用量为相对于1摩尔的五氟溴苯使用1.0～2.0摩尔的硼酸酯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，酸化所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、冰醋酸、氢溴酸或它们的混合酸。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、冰醋酸、丙酮、甲醇、乙醇或它们的混合物。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述过氧化物为过氧化氢，反应温度为20～40℃。
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