CN106966871B - 一种五氟苯酚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种五氟苯酚的制备方法，属于化合物合成领域。1所述方法包括下述工艺步骤：将五氟溴苯滴加到含有镁和碘的有机溶剂中得到格氏试剂；将所得格氏试剂滴加到‑20～30℃的硼酸酯B(OR)3的有机溶剂溶液中进行酯化反应；所得五氟苯硼酸的环戊基甲醚溶液与过氧化物在10～50℃反应，所述有机溶剂为环戊基甲醚或回收的环戊基甲醚。本发明仅使环戊基甲醚或回收的环戊基甲醚作为反应的溶剂，该溶剂利于精制回收，同时，本发明三步反应只用一种溶剂，溶剂品种单一，减少操作步骤，降低了生产成本。同时本发明所提供的方法原料易得、工艺稳定、操作方便、产品纯度高(≥99.5％)。
Description
技术领域
本发明涉及一种五氟苯酚的制备方法，属于化合物合成领域。
背景技术
五氟苯酚是重要的医药、农药和液晶材料中间体，另外因其可以活化羧基，促进肽键的形成，也多应用于多肽合成。五氟苯酚是合成抗丙肝药物索非布韦的关键中间体。索非布韦是美国吉利德科学公司(Gilead Sciences,Inc.以下简称“吉利德”)新研发的抗丙肝专利药物。
关于五氟苯酚的制备方法，专利文献1(CN 1847210A)公开了一种以五氟溴苯为起始原料，用四氢呋喃为溶剂制备格氏试剂，再在-15℃下和硼酸酯反应然后盐酸酸化、蒸馏，得到五氟苯硼酸，把五氟苯硼酸溶于二氯乙烷中在15-20℃下与双氧水反应，用亚硫酸钠除去过量的双氧水，静置分出油层，将油层减压蒸馏后，再经减压分馏得到产物。专利文献1(CN200810061287.3)公开了一种以五氟溴苯为起始原料，用2-甲基四氢呋喃为溶剂制备格氏试剂，再在-30-5℃下和硼酸酯反应然后盐酸酸化、蒸馏，得到五氟苯硼酸，
由于四氢呋喃和水互溶，除水非常困难，工业化生产时，回收成本很高。用2-甲基四氢呋喃做为反应溶剂，得到五氟苯硼酸的收率仅有78％，而用环戊基甲醚做为溶剂五氟苯硼酸的收率有90％，并且2-甲基四氢呋喃是溶于水的，20℃时在水中溶解度为13.1％(W)给回收带来麻烦。而且，通常的制备五氟苯酚的方法中，氧化是用的另外一种溶剂，比如1，2-二氯乙烷，甲醇，二氯甲烷。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种溶剂易回收，操作便捷、工艺稳定、产品含量高、收率高的五氟苯酚的制备方法。本发明以环戊基甲醚(CPME)为溶剂替代四氢呋喃，乙醚，2-甲基四氢呋喃等溶剂，省去萃取，蒸馏等步骤，简化了工艺，降低了生产周期，从而降低了生产成本。
一种五氟苯酚的制备方法，其特征在于：所述方法包括下述工艺步骤：
(1)将五氟溴苯滴加到含有镁和碘的有机溶剂中，在25～60℃下进行格氏反应得到格氏试剂；
(2)将步骤(1)所得格氏试剂滴加到-20～30℃的硼酸酯B(OR)3的有机溶剂溶液中进行酯化反应，然后酸化、分层，得到的油层为五氟苯硼酸的环戊基甲醚溶液；
(3)将步骤(2)所得五氟苯硼酸的环戊基甲醚溶液与过氧化物在10～50℃反应；然后，用亚硫酸氢钠处理所得溶液，分层，得到的油层为五氟苯酚的环戊基甲醚溶液，油层浓缩，精馏后得到五氟苯酚，将浓缩得到的溶剂环戊基甲醚共沸蒸馏除水后得到回收的环戊基甲醚；
其中，步骤(1)和(2)中所述有机溶剂为环戊基甲醚或步骤(3)回收的环戊基甲醚。
本发明所述五氟苯酚的制备方法步骤(2)中得到的油层为五氟苯硼酸的环戊基甲醚溶液，此溶液不用任何操作，直接用于下一步反应。
本发明所述五氟苯酚的制备方法，步骤(1)中，所述有机溶剂(环戊基甲醚或回收的环戊基甲醚)的使用量可满足反应需要即可，优选所述五氟溴苯与有机溶剂的摩尔比为1:3。
本发明所述五氟苯酚的制备方法，步骤(1)中，所述碘用于引发格式反应，其用量足以引发反应即可，优选金属镁与碘的质量比为950～1100:1。
本发明所述步骤(1)的格氏反应可按下述方法进行：在氮气保护下，将金属镁、碘置于环戊基甲醚中，升温至25～60℃后，加入部分五氟溴苯引发反应进行，搅拌反应，待反应引发后，滴加剩余五氟溴苯，然后在25～60℃保温至少2小时，其中，金属镁与碘的质量比为950～1100:1
本发明所述五氟苯酚的制备方法优选所述五氟溴苯与硼酸酯的摩尔比为1：1.0～1.2。
进一步地，优选所述五氟溴苯：镁：硼酸酯的摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.2。
本发明所述五氟苯酚的制备方法优选所述步骤(1)中，所述格氏反应的反应温度为40～50℃。
本发明所述五氟苯酚的制备方法优选所述步骤(2)中，所述硼酸酯B(OR)3，其中，R为C1～C4的烷基。所述“烷基”包括直链烷基和支链烷基。例如，“C1-4烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基等。
进一步地，优选所述硼酸酯为硼酸三甲酯。
本发明所述五氟苯酚的制备方法优选所述步骤(2)中，所述酯化反应的反应温度为-10～0℃。
本发明所述五氟苯酚的制备方法优选所述步骤(2)中，所述酸化所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、冰醋酸、氢溴酸或它们的混合酸。进一步地，优选为盐酸。
进一步地，本发明所述“酸化”是利用酸将酯化反应后所得溶液的pH值调整到pH＜1。
本发明所述五氟苯酚的制备方法优选所述步骤(3)中，所述过氧化物的用量为过氧化物与五氟溴苯的摩尔比为0.88～1：1。
本发明所述五氟苯酚的制备方法优选所述步骤(3)中，所述过氧化物为过氧化氢。
进一步地，优选将步骤(3)所得五氟苯硼酸的环戊基甲醚溶液与过氧化物在20～40℃反应。
本发明所述步骤(3)中，用亚硫酸氢钠处理所得溶液的目的是为了去除过量的过氧化物，本领域技术人员可通过实际的反应情况确定其用量。
本发明的有益效果为：本发明仅使环戊基甲醚或回收的环戊基甲醚作为反应的溶剂，该溶剂利于精制回收，利用简单的共沸蒸馏即可得到水分含量小于100ppm的回收环戊基甲醚，而且回收率达到95％，而使用四氢呋喃做溶剂，溶剂回收困难，导致成本高，三废多。同时，本发明三步反应只用一种溶剂，溶剂品种单一，酯化水解后，舍弃蒸馏溶剂操作，油层直接用于氧化反应，减少操作步骤，降低了生产成本。可以抑制副反应的发生，提高收率，相对传统的格氏反应更安全、高效、节能、降耗、三废少，溶剂易回收。同时本发明所提供的方法原料易得、工艺稳定、操作方便、产品纯度高(≥99.5％)。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
合成反应式如下所示：
下述实施例中所述环戊基甲醚为新鲜的环戊基甲醚；回收的环戊基甲醚为实施例步骤(3)中共沸蒸馏除水后获得的环戊基甲醚。
实施例1
步骤(1)：将1000ml四口瓶烘干，氮气置换，开启搅拌保持良好的氮气保护，向四口瓶内加入镁屑21.6g(0.891mol)，环戊基甲醚(CPME)468g、0.02g碘，升温至40～50℃，加入10g(0.04mol)五氟溴苯，搅拌反应，待反应引发后，滴加剩余的五氟溴苯190g(0.77mol)，加完后在40～50℃范围保温2小时，得格氏试剂。
步骤(2)：向2000ml四口瓶内加入133g环戊基甲醚和97g(0.94mol)硼酸三甲酯，降温至-10～0℃，将上述步骤(1)制得的格氏试剂滴加入内，然后加热至室温并保温2h，接着用10％盐酸酸化至PH＜1后，分层，油层直接用于下一步。
步骤(3)：向1000ml四口瓶内加入步骤(2)得到的油层，在10～15℃之间向瓶内滴加30％的双氧水81g(0.715mol)，滴加完毕保温6h，然后向瓶内加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的双氧水，分层后，油层蒸馏浓缩，得到待回收环戊基甲醚约605g；釜内浓缩液通过蒸馏、精馏得到主含量≥99.5％的白色晶体(五氟苯酚)119g，总收率80％。
浓缩后得到待回收的环戊基甲醚约605g，此溶剂经过共沸蒸馏脱水后，得到合格的环戊基甲醚571g，水含量85ppm，回收率95％。
实施例2
步骤(1)：将1000ml四口瓶烘干，氮气置换，开启搅拌保持良好的氮气保护，向四口瓶内加入镁屑21.6g(0.891mol)，回收的环戊基甲醚(实施例1所述方法回收的环戊基甲醚，水含量85ppm)468g、0.02g碘，升温至40～50℃，加入10g(0.04mol)五氟溴苯，搅拌反应，待反应引发后，滴加剩余的五氟溴苯190g(0.77mol)，加完后在40～50℃范围保温2小时，得格氏试剂。
步骤(2)：向2000ml四口瓶内加入103g回收的环戊基甲醚(实施例1所述方法回收的环戊基甲醚，水含量85ppm)和新鲜的环戊基甲醚30g和97g(0.94mol)硼酸三甲酯，降温至-10～0℃，将上述步骤(1)制得的格氏试剂滴加入内，然后加热至室温并保温2h，接着用10％盐酸酸化至PH＜1后，分层，油层直接用于下一步。
步骤(3)：向1000ml四口瓶内加入步骤(2)得到的油层，在10～15℃之间向瓶内滴加30％的双氧水81g(0.715mol)，滴加完毕保温6h，然后向瓶内加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的双氧水，分层后，油层蒸馏浓缩，得到待回收环戊基甲醚约605g；釜内浓缩液，通过蒸馏、精馏得到主含量≥99.5％的白色晶体(五氟苯酚)118.3g，总收率79.5％。
浓缩后得到待回收的环戊基甲醚约605g，此溶剂经过共沸蒸馏脱水后，得到合格的环戊基甲醚571g，水含量88ppm，回收率95％。
实施例3
步骤(1)：将1000ml四口瓶烘干，氮气置换，开启搅拌保持良好的氮气保护，向四口瓶内加入镁屑19.7g(0.81mol)，环戊基甲醚(CPME)468g、0.02g碘，升温至25～35℃，加入10g(0.04mol)五氟溴苯，搅拌反应，待反应引发后，滴加剩余的五氟溴苯190g(0.77mol)，加完后在25～35℃范围保温2小时，得格氏试剂。
步骤(2)：向2000ml四口瓶内加入133g环戊基甲醚(CPME)和83.6g(0.81mol)硼酸三甲酯，降温至0～10℃，将上述步骤(1)制得的格氏试剂滴加入内，然后加热至室温并保温2h，接着用10％盐酸酸化至PH＜1后，分层，油层直接用于下一步。
步骤(3)：向1000ml四口瓶内加入步骤(2)得到的油层，在30～40℃之间向瓶内滴加30％的双氧水81g(0.715mol)，滴加完毕保温6h，然后向瓶内加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的双氧水，分层后，油层蒸馏浓缩，得到待回收环戊基甲醚约610g；釜内浓缩液通过蒸馏、精馏得到主含量≥99.5％的白色晶体(五氟苯酚)117g，总收率78.6％.
浓缩后得到待回收的环戊基甲醚约610g，此溶剂经过共沸蒸馏脱水后，得到合格的环戊基甲醚574g，水含量80ppm，回收率95.5％。
实施例4
步骤(1)：将1000ml四口瓶烘干，氮气置换，开启搅拌保持氮气保护，向四口瓶内加入镁屑19.7g(0.81mol)，回收的环戊基甲醚(实施例3所述方法回收的环戊基甲醚，水含量80ppm)468g、0.02g碘，升温至25～35℃，加入10g(0.04mol)五氟溴苯，搅拌反应，待反应引发后，滴加剩余的五氟溴苯190g(0.77mol)，加完后在25～35℃范围保温2小时，得格氏试剂。
步骤(2)：向2000ml四口瓶内加入106g回收的环戊基甲醚(CPME)(实施例3所述方法回收的环戊基甲醚，水含量80ppm)和27g新鲜的环戊基甲醚和83.6g(0.81mol)硼酸三甲酯，降温至0～10℃，将上述步骤(1)制得的格氏试剂滴加入内，然后加热至室温并保温2h，接着用10％盐酸酸化至PH＜1后，分层，油层直接用于下一步。
步骤(3)：向1000ml四口瓶内加入步骤(2)得到的油层，在30～40℃之间向瓶内滴加30％的双氧水81g(0.715mol)，滴加完毕保温6h，然后向瓶内加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的双氧水，分层后，油层蒸馏浓缩，得到待回收环戊基甲醚约608g，釜内浓缩液通过蒸馏、精馏得到主含量≥99.5％的白色晶体(五氟苯酚)118.3g，总收率79％.
浓缩后得到待回收的环戊基甲醚约608g，此溶剂经过共沸蒸馏脱水后，得到合格的环戊基甲醚570g，水含量82ppm，回收率94.8％。
实施例5
步骤(1)：将1000ml四口瓶烘干，氮气置换，开启搅拌保持良好的氮气保护，向四口瓶内加入镁屑23.6g(0.97mol)，环戊基甲醚(CPME)468g、0.02g碘，升温至50～60℃，加入10g(0.04mol)五氟溴苯，搅拌反应，待反应引发后，滴加剩余的五氟溴苯190g(0.77mol)，加完后在50～60℃范围保温2小时，得格氏试剂。
步骤(2)：向2000ml四口瓶内加入133g环戊基甲醚和126g(1.22mol)硼酸三甲酯，降温至20～30℃，将上述步骤(1)制得的格氏试剂滴加入内，然后加热至室温并保温2h，接着用10％盐酸酸化至PH＜1后，分层，油层直接用于下一步。
步骤(3)：向1000ml四口瓶内加入步骤(2)得到的油层，在30～40℃之间向瓶内滴加30％的双氧水81g(0.715mol)，滴加完毕保温6h，然后向瓶内加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的双氧水，分层后，油层蒸馏浓缩，得到待回收环戊基甲醚约607g；釜内浓缩液，通过蒸馏、精馏得到主含量≥99.5％的白色晶体(五氟苯酚)111g，总收率75％.
浓缩后得到待回收的环戊基甲醚约607g，此溶剂经过共沸蒸馏脱水后，得到合格的环戊基甲醚569g，水含量90ppm，回收率94.6％。
实施例6
步骤(1)：将1000ml四口瓶烘干，氮气置换，开启搅拌保持良好的氮气保护，向四口瓶内加入镁屑23.6g(0.97mol)，回收的环戊基甲醚(实施例5所述方法回收的环戊基甲醚，水含量90ppm)(CPME)468g、0.02g碘，升温至50～60℃，加入10g(0.04mol) 五氟溴苯，搅拌反应，待反应引发后，滴加剩余的五氟溴苯190g(0.77mol)，加完后在50～60℃范围保温2小时，得格氏试剂。
步骤(2)：向2000ml四口瓶内加入101g回收的环戊基甲醚(实施例5所述方法回收的环戊基甲醚，水含量90ppm)和32g新的环戊基甲醚和126g(1.22mol)硼酸三甲酯，降温至20～30℃，将上述步骤(1)制得的格氏试剂滴加入内，然后加热至室温并保温2h，接着用10％盐酸酸化至PH＜1后，分层，油层直接用于下一步。
步骤(3)：向1000ml四口瓶内加入步骤(2)得到的油层，在30～40℃之间向瓶内滴加30％的双氧水81g(0.715mol)，滴加完毕保温6h，然后向瓶内加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的双氧水，分层后，油层蒸馏浓缩，得到待回收环戊基甲醚约613g；釜内浓缩液，通过蒸馏、精馏得到主含量≥99.5％的白色晶体(五氟苯酚)109.5g，总收率74％.
浓缩后得到待回收的环戊基甲醚约613g，此溶剂经过共沸蒸馏脱水后，得到合格的环戊基甲醚572g，水含量96ppm，回收率95.2％。
实施例7
步骤(1)：将1000ml四口瓶烘干，氮气置换，开启搅拌保持良好的氮气保护，向四口瓶内加入镁屑23.6g(0.97mol)，环戊基甲醚(CPME)468g、0.02g碘，升温至40～50℃，加入10g(0.04mol)五氟溴苯，搅拌反应，待反应引发后，滴加剩余的五氟溴苯190g(0.77mol)，加完后在50～60℃范围保温2小时，得格氏试剂。
步骤(2)：向2000ml四口瓶内加入133g环戊基甲醚和101g(0.972mol)硼酸三甲酯，降温至-20～-10℃，将上述步骤(1)制得的格氏试剂滴加入内，然后加热至室温并保温2h，接着用10％盐酸酸化至PH＜1后，分层，油层直接用于下一步。
步骤(3)：向1000ml四口瓶内加入步骤(2)得到的油层，在40～50℃之间向瓶内滴加30％的双氧水81g(0.715mol)，滴加完毕保温6h，然后向瓶内加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的双氧水，分层后，油层蒸馏浓缩，得到待回收环戊基甲醚约615g；釜内浓缩液，通过蒸馏、精馏得到主含量≥99.5％的白色晶体(五氟苯酚)104g，总收率70％.
浓缩后得到待回收的环戊基甲醚约615g，此溶剂经过共沸蒸馏脱水后，得到合格的环戊基甲醚574g，水含量86ppm，回收率95.5％。
实施例8
步骤(1)：将1000ml四口瓶烘干，氮气置换，开启搅拌保持良好的氮气保护，向四口瓶内加入镁屑23.6g(0.97mol)，回收的环戊基甲醚(实施例7所述方法回收的环戊基甲醚，水含量86ppm)(CPME)468g、0.02g碘，升温至40～50℃，加入10g(0.04mol)五氟溴苯，搅拌反应，待反应引发后，滴加剩余的五氟溴苯190g(0.77mol)，加完后在50～60℃范围保温2小时，得格氏试剂。
步骤(2)：向2000ml四口瓶内加入106g回收的环戊基甲醚(实施例7所述方法回收的环戊基甲醚，水含量86ppm)和27g新鲜的环戊基甲醚和101g(0.972mol)硼酸三甲酯，降温至-20～-10℃，将上述步骤(1)制得的格氏试剂滴加入内，然后加热至室温并保温2h，接着用10％盐酸酸化至PH＜1后，分层，油层直接用于下一步。
步骤(3)：向1000ml四口瓶内加入步骤(2)得到的油层，在40～50℃之间向瓶内滴加30％的双氧水81g(0.715mol)，滴加完毕保温6h，然后向瓶内加入亚硫酸氢钠溶液破坏过量的双氧水，分层后，油层蒸馏浓缩，得到待回收环戊基甲醚约609g；釜内浓缩液，通过蒸馏、精馏得到主含量≥99.5％的白色晶体(五氟苯酚)104.7g，总收率70.5％.
浓缩后得到待回收的环戊基甲醚约609g，此溶剂经过共沸蒸馏脱水后，得到合格的环戊基甲醚570g，水含量89ppm回收率，94.8％。
Claims (3)
1.一种五氟苯酚的制备方法，其特征在于，所述方法包括下述工艺步骤：
(1) 将五氟溴苯滴加到含有镁和催化量碘的有机溶剂中，在25～60℃下进行格氏反应得到格氏试剂；
(2) 将步骤(1)所得格氏试剂滴加到-10～0℃的硼酸三甲酯的有机溶剂溶液中进行酯化反应，然后酸化、分层，得到的油层为五氟苯硼酸的环戊基甲醚溶液；
(3) 将步骤(2)所得五氟苯硼酸的环戊基甲醚溶液与双氧水在20～40℃反应；然后，用亚硫酸氢钠处理所得溶液，分层，得到的油层为五氟苯酚的环戊基甲醚溶液，油层浓缩，精馏后得到五氟苯酚，将浓缩得到的溶剂环戊基甲醚共沸蒸馏除水后得到回收的环戊基甲醚；
其中，步骤(1)和(2)中所述有机溶剂为环戊基甲醚或步骤(3)回收的环戊基甲醚；所述五氟溴苯、镁与硼酸三甲酯的摩尔比为 1: 1.0-1.2: 1.0-1.2。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述格氏反应的反应温度为40-50℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述酸化所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、冰醋酸、氢溴酸或它们的混合酸。
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| 一氯五氟苯为原料合成五氟苯酚;吴靓等;《化工生产与技术》;20160225(第01期);全文 * |
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