CN103787839A - 合成2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的方法 - Google Patents

合成2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种合成 2,3,4,5,6- 五氟苯酚的方法，包括下列步骤：（ a ）使式（ I ）五氟溴苯与苯甲醇在惰性气体氛围中，在催化剂碘化亚铜、配体以及无机碱作用下，在 100~120 ℃下发生乌尔曼反应，生成化合物（ II ）；（ b ）使化合物（ II ）在醇类溶剂中，在氢气存在的条件下，在钯碳催化剂作用下在 20~50 ℃下发生反应，脱去苄基，得到化合物（ III ） 2,3,4,5,6- 五氟苯酚。本发明的方法简单，成本低且产率高，适于工业化生产。合成路线如下：

Description

合成2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，特别涉及一种制备医药或液晶材料的中间体的方法，更特别涉及一种合成2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的方法。
背景技术
五氟苯酚是重要的医药、农药和液晶材料中间体，另外因其可以活化羧基，促进肽键的形成，也多应用于多肽合成。
目前报道的2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的合成文献有JP2005082548、CN102887817和Qing-Yun Chen等发表的文献（J. Chem. Soc.， Perkin Trans. 2，1991， 1071-1075）。其中，在JP2005082548中，以五氟苯硼酸为起始原料经氧化得到目标化合物2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚，但起始原料价格高、不易制备，且该方法操作不方便；在CN102887817中，以五氟卤代苯为起始原料经水解酸化得到目标化合物2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚，但需高温加压强碱性条件，不利于工业化生产；在Qing-Yun Chen等所报道的文献中，涉及论文研究中的副产物，制备过程涉及格式反应，不利于工业化生产。这些已报道的合成方法存在产率低、成本高、不利于工业化生产等缺点，因而不能满足医药、农药及液晶材料等领域的需求。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种合成2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的方法，该方法操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产。
本发明采用的技术方案是：一种合成2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的方法，包括下列步骤：
（a）使式（I）五氟溴苯与苯甲醇在惰性气体氛围中，在催化剂碘化亚铜、配体以及无机碱作用下，在100~120℃下发生乌尔曼反应，生成化合物（II），；
（b）使步骤（a）中所得到的化合物（II）在醇类溶剂中，在氢气及钯碳催化剂作用下，在20~50℃下发生反应以脱去苄基，得到式（III）2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚；
合成路线如下：
。
优选地，在步骤（a）中，配体选自8-羟基喹啉、8-甲氧基喹啉和8-乙酰氧基喹啉中的一种或几种。
优选地，在步骤（a）中，无机碱选自磷酸钾或碳酸铯。
更优选地，在步骤（a）中，式（I）五氟溴苯、碘化亚铜、配体及无机碱之间的摩尔比为1:0.05:0. 1:2。
进一步地，在步骤（a）中，乌尔曼反应的时间为24~48小时。
优选地，在步骤（b）中，醇类溶剂为甲醇或乙醇。
优选地，在步骤（b）中，钯碳催化剂为10%钯碳。
优选地，在步骤（b）中，化合物（II）与10%钯碳的质量比为1:0.3~0.5。
进一步地，在步骤（b）中，反应的时间为3~8小时。
与现有技术相比，本发明具有下列优点：
1. 本发明采用式I化合物五氟溴苯为原料，经过乌尔曼、加氢脱苄基等反应得到化合物（III）2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚，总收率可达50%~64%；
2. 本发明减少了昂贵试剂的使用，降低了成本；
3. 本发明的合成方法涉及的操作简便、条件易控，易于工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚明确的界定。
实施例1
制备化合物（II），即苄基保护的五氟苯酚。
室温下加入碘化亚铜95 mg，8-羟基喹啉0.15 g，磷酸钾4.24 g，N 2 保护下用注射器加入式（I）即五氟溴苯1.25 ml和苯甲醇10 ml，缓慢加热到100℃，反应24h，反应结束后，降至室温。用二氯甲烷稀释反应液，过滤，以二氯甲烷冲洗滤饼，蒸干溶剂，得化合物（II）2.2 g，收率80%。
化合物（II）的核磁及质谱数据如下：
   
Figure 2014100262930100002DEST_PATH_IMAGE002
实施例2
制备化合物（II），即苄基保护的五氟苯酚。
室温下加入碘化亚铜95 mg，8-羟基喹啉0.15 g，磷酸钾4.24 g，N 2 保护下用注射器加入式（I）五氟溴苯1.25 ml和苯甲醇10 ml，缓慢加热到110℃，反应36h，反应结束后，降至室温。用二氯甲烷稀释反应液，过滤，以二氯甲烷冲洗滤饼，蒸干溶剂得化合物（II）2.24g，收率82%。
化合物（II）的核磁及质谱数据如下：
     
Figure 189241DEST_PATH_IMAGE002
      实施例3
制备化合物（II），即苄基保护的五氟苯酚。
室温下加入碘化亚铜95 mg，8-羟基喹啉0.15 g，磷酸钾4.24 g，N 2 保护下用注射器加入式（I）五氟溴苯1.25 ml和苯甲醇10 ml，缓慢加热到120℃，反应24h，反应结束后，降至室温。用二氯甲烷稀释反应液，过滤，以二氯甲烷冲洗滤饼，蒸干溶剂，得化合物（II）2.16g，收率79%。
化合物（II）的核磁及质谱数据如下：
Figure 560005DEST_PATH_IMAGE002
实施例4
制备化合物（II），即苄基保护的五氟苯酚。
室温下加入碘化亚铜95 mg，8-羟基喹啉0.15 g，碳酸铯 6.52 g，N 2 保护下用注射器加入式（I）五氟溴苯1.25 ml和苯甲醇10 ml，缓慢加热到105℃，反应24h，反应结束后，降至室温。用二氯甲烷稀释反应液，过滤，以二氯甲烷冲洗滤饼，蒸干溶剂，得化合物（II）1.86g，收率68%。
化合物（II）的核磁及质谱数据如下：
Figure 459828DEST_PATH_IMAGE002
实施例5
制备化合物（II），即苄基保护的五氟苯酚。
室温下加入碘化亚铜95 mg，8-乙酰氧基喹啉0.187 g，磷酸钾4.24 g，N2保护下用注射器加入式（I）五氟溴苯1.25 ml和苯甲醇10 ml，缓慢加热到115℃，反应24h，反应结束后，降至室温。用二氯甲烷稀释反应液，过滤，以二氯甲烷冲洗滤饼，蒸干溶剂，得化合物（II）1.97g，收率72%。
化合物（II）的核磁及质谱数据如下：
Figure 88255DEST_PATH_IMAGE002
实施例6
制备化合物（II），即苄基保护的五氟苯酚的制备。
室温下加入碘化亚铜95 mg，8-甲氧基喹啉0.16 g，磷酸钾4.24 g，N2保护下用注射器加入式（I）五氟溴苯1.25 ml和苯甲醇10 ml，缓慢加热到110℃，反应24h，反应结束后，降至室温。用二氯甲烷稀释反应液，过滤，以二氯甲烷冲洗滤饼，蒸干溶剂，得化合物（II）1.9g，收率70%。
化合物（II）的核磁及质谱数据如下：
Figure 202973DEST_PATH_IMAGE002
上述实施例1-6所获得的化合物(II)，供后续实施例使用。
实施例7
制备式（III）化合物，2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚。
室温下加入根据实施例1-6获得的化合物（II）3g、甲醇50ml，置换氮气后，加入10%钯碳1.5g，置换氢气后，常温（20~30℃）反应5小时，反应结束后过滤，滤液浓缩后残留物减压蒸馏得式（III）化合物1.6g，收率80%。
式（III）化合物的核磁、质谱及熔点数据如下：
       
Figure 2014100262930100002DEST_PATH_IMAGE003
实施例8
制备式（III）化合物，2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚。
室温下加入实施例1-6获得的化合物（II）3g、甲醇50ml，置换氮气后，加入10%钯碳0.9g，置换氢气后，40~45℃反应3小时，反应结束后过滤，滤液浓缩后残留物减压蒸馏得式（III）化合物1.54g，收率77%。
式（III）化合物的核磁、质谱及熔点数据如下：
Figure 625864DEST_PATH_IMAGE003
实施例9
制备式（III）化合物，2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚。
室温下加入实施例1-6获得的化合物（II）3g、乙醇50ml，置换氮气后，加入10%钯碳1.5g，置换氢气后，加热至45~50℃反应8小时，反应结束后过滤，滤液浓缩后减压蒸馏得式（III）化合物1.5g，收率75%。
式（III）化合物的核磁、质谱及熔点数据如下：
实施例10
制备式（III）化合物，2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚。
室温下加入实施例1-6获得的化合物（II）3g、乙醇50ml，置换氮气后，加入10%钯碳1.5g，置换氢气后，35℃左右反应5小时，反应结束后过滤，滤液浓缩后减压蒸馏得式（III）化合物1.62g，收率81%。
式（III）化合物的核磁、质谱及熔点数据如下：
Figure 694369DEST_PATH_IMAGE003
综上所述，本发明的合成2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的方法具有操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产的优点。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims (9)

1.一种合成2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的方法，其特征在于，包括下列步骤：
（a）使式（I）五氟溴苯与苯甲醇在惰性气体氛围中，在催化剂碘化亚铜、配体以及无机碱作用下，在100~120℃下发生乌尔曼反应，生成化合物（II）；
（b）使步骤（a）中所得到的化合物（II）在醇类溶剂中，在氢气及钯碳催化剂作用下，在20~50℃下发生反应以脱去苄基，得到式（III）2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚；
Figure 563009DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的合成2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述配体选自8-羟基喹啉、8-甲氧基喹啉和8-乙酰氧基喹啉中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的合成2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述无机碱选自磷酸钾或碳酸铯。
4.根据权利要求1所述的合成2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述式（I）五氟溴苯、碘化亚铜、配体及无机碱之间的摩尔比为1:0.05:0. 1:2。
5.根据权利要求1所述的合成2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述乌尔曼反应的时间为24~48小时。
6.根据权利要求1所述的合成2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的方法，其特征在于：在步骤（b）中，所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。
7.根据权利要求1所述的合成2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的方法，其特征在于：在步骤（b）中，所述钯碳催化剂为10%钯碳。
8.根据权利要求7所述的合成2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的方法，其特征在于：在步骤（b）中，所述化合物（II）与所述10%钯碳的质量比为1:0.3~0.5。
9.根据权利要求7所述的合成2, 3, 4, 5, 6-五氟苯酚的方法，其特征在于：在步骤（b）中，所述反应的时间为3~8小时。
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