CN108314624A - 一种多氟苯胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种多氟苯胺的制备方法，该方法以多氟苯作为原料，经两步常见反应制得多氟苯胺的方法，该方法具有反应温度低，压力小，成本低廉等特点，适合工业化生产应用，便于规模化生产；使用该方法所得多氟苯胺产品杂质少，产品纯度高。

Description

一种多氟苯胺的制备方法
技术领域
本发明属于农药技术领域，具体涉及多氟苯胺的合成方法，特别涉及以多氟苯为原料制备多氟苯胺的方法。
背景技术
含氟化合物是精细化工领域增长最为迅速的化学品之一，在化学、化工、材料、农药、医药等领域有广泛的应用，具有广阔的发展前途和强大的生命力。特别是芳香族含氟化合物，其合成方法的开发和应用深受关注。氟元素由于电负性大，范德华半径较小，使得在芳香族化合物中引入氟元素后，不仅可显著改变化合物的物理、化学性质，而且还会使芳香族化合物中产生许多新的、特殊的功能。
由于含氟化合物的类氢模拟效应和阻碍效应，芳香族含氟化合物被应用在农药、医药领域。含氟化合物特殊的生物模拟效应以及由稳定的C-F键引起的阻隔效应，使得许多有机含氟化合物的生物活性高，抗药性强，用量少，对害虫、杂草和细菌等靶物非常有效，并具有广谱效果，毒性小，对环境的污染小。
多氟苯胺是一种重要的有机精细化工原料和医药中间体，主要应用于医药、农药等行业的生产。常见合成多氟苯胺的方法有以下几种方式：
方法一：通过多氟硝基苯直接还原得到：
方法二：以多氟苯甲酰胺为原料，通过霍夫曼消除反应得到多氟苯胺：
方法三：以多氟卤代苯为原料，在催化剂催化下或者直接胺化得到多氟苯胺：
但上述方法存在反应温度高，所需反应压力大，路线长的缺点(如专利US5510533等)，部分反应需要使用特殊的反应仪器防止反应物料对反应器的腐蚀(如专利6127577等)，因此急需开发一种操作简便、经济环保的合成多氟苯胺的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的缺点和不足，提供一种多氟苯胺的制备方法，其包括：
1)在溶剂中，化合物I在碱性条件下与化合物II反应：
2)将上述步骤1)中所得的中间体III在溶剂参与下脱去苄基得到目标化合物IV：
其中，m＝2、3、4、5；n＝3、4、5、6；R各自独立的为C1-C6的烷基、烷氧基。
在一些实施方式中，所述步骤1)中化合物I：化合物II：碱的摩尔比为1:1.05～2:1.05～4；优选的，化合物I：化合物II：碱的摩尔比为1:1.1～1.5:1.5～2；进一步优选的，化合物I：化合物II：碱的摩尔比为1:1.1:1.5。
在一些实施方式中，所述步骤1)中溶剂为极性溶剂；优选的，溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、乙酰胺、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、四甲基脲、六甲基磷酸三酰胺中的一种或多种；进一步优选的，溶剂为二甲亚砜。
在一些实施方式中，所述步骤1)中碱包含有机碱和无机碱；进一步的，所述有机碱为二甲胺、三甲胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、1,3-丙二胺、1,2-丙二胺、三丙胺、三乙醇胺、丁胺、异丁胺、叔丁胺、环己胺或吡啶中的一种或多种；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氟化钾、氟化钠或碳酸氢铵中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述步骤1)中反应的温度为50～150℃。
在一些实施方式中，所述步骤2)脱苄基方法为钯碳加氢气脱苄基，所述氢气压力为0.5～4.0MPa，所述反应温度为80～150℃。
在一些实施方式中，所诉步骤2)中反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、聚乙二醇中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述步骤2)反应中还有酸参与反应，所述酸选自甲酸或硫酸，优选的为硫酸。
在一些实施方式中，所述步骤1)中化合物I为1,2,3-三氟苯、1,2,4-三氟苯、1,2,5-三氟苯、1,2,6-三氟苯、1,3,4-三氟苯、1,3,5-三氟苯、1,2,3,4-四氟苯、1,2,3,5-四氟苯、1,2,3,6-四氟苯、1,3,4,5-四氟苯、1,2,4,5-四氟苯、1,2,4,6-四氟苯、1,2,3,4,5-五氟苯、1,2,3,4,6-五氟苯、1,2,3,5,6-五氟苯或六氟苯中的一种。
本发明的有益效果是提供了一种以多氟苯作为原料，经两步常见反应制得多氟苯胺的方法，该方法具有反应温度低，压力小，成本低廉等特点，适合工业化生产应用，便于规模化生产。使用该方法所得多氟苯胺产品杂质少，产品纯度高。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意合适的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和1994年第75版《化学和物理手册》一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“室温”是指温度范围为25±5℃。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％，或5％等差异。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者通过现有技术中的方法制备而得或者通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，h表示小时，g表示克，mL表示毫升，mmol表示毫摩尔。
N-苄基-3,5-二氟苯胺的合成
实施例1
在250mL单口烧瓶中加入三氟苯(13.2g,0.1mol)，二甲亚砜(50mL)，苄胺(22.2g,0.2mol)。控温至130℃回流，底部有白固体生成，GC监控反应完毕后降至室温。反应液过滤，旋蒸除去溶剂，减压蒸馏，得到淡黄色油状物N-苄基-3,5-二氟苯胺(12.05g，产率55％，纯度81％)。1H NMR(400M,CDCl3)δ＝4.31(br.s,2H),6.10-6.20(m,2H),7.30-7.41(m,3H)；19FNMR(376.5M,CDCl3)δ＝-110.4.
实施例2
在100mL单口烧瓶中加入搅拌子，加入三氟苯(13.2g,0.1mol)，二甲亚砜(50mL)，碳酸钾(20.7g，0.15mol)，苄胺(12.2g,0.11mol)。控温至135℃回流，GC监控反应完毕后降至室温。反应液过滤，旋蒸除掉溶剂减压蒸馏，得到淡黄色油状物N-苄基-3,5-二氟苯胺(18.8g，产率86％，纯度93％)。
实施例3
在100mL单口烧瓶中加入搅拌子，加入三氟苯(13.2g,0.1mol)，二甲亚砜(50mL)，氟化钾(8.7g,0.15mol)，苄胺(12.2g,0.11mol)。加完料后加热至135℃回流，GC监控反应结束后降至室温。反应液过滤，旋蒸除掉溶剂，减压蒸馏，得到淡黄色油状物N-苄基-3,5-二氟苯胺(20.2g，产率92％，纯度98％)。
N-苄基-2,3,5,6-四氟苯胺的合成
实施例4
在250mL单口烧瓶中加入五氟苯(20.2g,0.12mol)，KF(12.10g,0.21mol)，二甲亚砜(100mL)，苄胺(13.6g,0.12mol)。加完料后将烧瓶在80℃，GC监控反应结束后，降至室温。反应液过滤，旋蒸除去溶剂，减压蒸馏，得到淡黄色油状物N-苄基四氟苯胺(22.9g，产率90％，产物中异构体比例为1:94:5，其中主要产物N-苄基-2,3,5,6-四氟苯胺)。1H NMR(400M,CDCl3)δ＝4.60(d,2H),6.25-6.50(m,1H),7.30-7.45(m,5H)；19F NMR(376.5M,CDCl3)δ＝-159.3(major),-141.2(major),-173.9,-165.2,-163.7,-158.1,-149.7,-147.1,-140.6,-132.4.
N-苄基五氟苯胺的合成
实施例5
在250mL单口烧瓶中加入六氟苯(18.6g,0.1mol)，KF(8.7g,0.15mol)，二甲亚砜(500mL)，苄胺(11.77g,0.105mol)。加完料后将烧瓶在100℃回流，GC监控反应结束后，降至室温。反应液过滤，蒸出溶剂，减压蒸馏，得到淡黄色油状物N-苄基五氟苯胺(24.9g,收率91％,纯度98％)。1H NMR(400M,CDCl3)δ＝3.94(br.s,1H),4.52(d,2H),7.30-7.43(m,5H)；19F NMR(376.5M,CDCl3)δ＝-171.0,-164.3,-158.7.
3,5-二氟苯胺的合成
实施例6
在250mL高压釜内加入N-苄基-3,5-二氟苯胺(4.42g,0.02mol)，甲醇(50mL)，硫酸(5g)，10％钯炭(0.35g)，密封容器，H2置换2-3次，然后将压力充到3.0MPa，于120℃反应15h。蒸去溶剂后，将反应液中和至pH约为7，然后二氯甲烷(50mL)萃取，得到有机相，蒸去二氯甲烷，得到粗产品。柱层析(PE)得白色固体3,5-二氟苯胺(1.8g,69％)。1H NMR(400M,CDCl3)δ＝3.90(br.s,2H),6.13-6.25(m,3H)；19F NMR(376.5M,CDCl3)δ＝-110.5.
四氟苯胺的合成
实施例7
在250mL高压釜内加入N-苄基四氟苯胺(7.06g,0.028mol)，甲醇(50mL)，浓硫酸(98％,3.8g,0.039mol)，10％钯炭(0.57g)，密封容器，H2置换2-3次，然后将压力充到1.6MPa，于120℃反应16h。蒸去溶剂后，将反应液中和至pH约为7，然后二氯甲烷(50mL)萃取，得到有机相，蒸去二氯甲烷，得到粗产品。柱层析(PE)得到白色固体2,3,5,6-四氟苯胺(3.5g,76％,异构体比例91:5:4)。1H NMR(400M,CDCl3)δ＝4.03(br.s,2H),6.2-6.47(m,1H)；19F NMR(376.5M,CDCl3)δ＝-162.0(major),-161.6(major),-114.8,-164.8,-158.7,-141.0.
五氟苯胺的合成
实施例8
在250mL高压釜内加入N-苄基五氟苯胺(5.75g,0.021mol)，甲醇(50ml)，浓硫酸(98％,0.4g,0.004mol)，10％钯炭(0.27g)，密封容器，H2置换2-3次，然后将压力充到1.5MPa，与120℃反应24h。蒸去溶剂后，将反应液中和至pH约为7，然后二氯甲烷(50mL)萃取，得到有机相，蒸去二氯甲烷，得粗产品。再经柱层析得白色固体五氟苯胺(2.6g，71％)。1H NMR(400M,CDCl3)δ＝3.82(br.s,2H)；19F NMR(376.5M,CDCl3)δ＝-173.0,-164.8,-162.2.
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种多氟苯胺的制备方法，包括：
1)在溶剂中，化合物I在碱性条件下与化合物II反应得到中间体III：
2)将上述步骤1)中所得的中间体III在溶剂参与下脱去苄基得到目标化合物IV：
其中，m＝2、3、4、5；n＝3、4、5、6；R各自独立的为C1-C6的烷基、烷氧基。
2.根据权利要求1所述的多氟苯胺的制备方法，其中，所述步骤1)中化合物I：化合物II：碱的摩尔比为1:1.05～2:1.05～4。
3.根据权利要求1所述的多氟苯胺的制备方法，其中，所述步骤1)中化合物I：化合物II：碱的摩尔比为1:1.1:1.5。
4.根据权利要求1所述的多氟苯胺的制备方法，其中，所述步骤1)中的溶剂为极性溶剂。
5.根据权利要求4所述的多氟苯胺的制备方法，其中，所述极性溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲酰胺、乙酰胺、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、四甲基脲、六甲基磷酸三酰胺中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的多氟苯胺的制备方法，其中，所述步骤1)中的碱包含有机碱和无机碱；
所述有机碱为二甲胺、三甲胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、1,3-丙二胺、1,2-丙二胺、三丙胺、三乙醇胺、丁胺、异丁胺、叔丁胺、环己胺或吡啶中的一种或多种；
所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氟化钾、氟化钠或碳酸氢铵中的一种或多种；
优选的，所述碱为氟化钾。
7.根据权利要求1所述的多氟苯胺的制备方法，其中，所述步骤1)中反应的温度为50～150℃。
8.根据权利要求1所述的多氟苯胺的制备方法，其中，所述步骤2)脱苄基方法为钯碳加氢气脱苄基，所述氢气压力为0.5～4.0MPa，所述反应温度为80～150℃。
9.根据权利要求1所述的多氟苯胺的制备方法，其中，所述步骤2)反应中还有酸参与下反应，所述酸选自甲酸或硫酸；
优选的为硫酸。
10.根据权利要求1所述的多氟苯胺的制备方法，其中，所述步骤1)中化合物I为1,2,3-三氟苯、1,2,4-三氟苯、1,2,5-三氟苯、1,2,6-三氟苯、1,3,4-三氟苯、1,3,5-三氟苯、1,2,3,4-四氟苯、1,2,3,5-四氟苯、1,2,3,6-四氟苯、1,3,4,5-四氟苯、1,2,4,5-四氟苯、1,2,4,6-四氟苯、1,2,3,4,5-五氟苯、1,2,3,4,6-五氟苯、1,2,3,5,6-五氟苯或六氟苯中的一种。
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