JP2013537203A - 三環式化合物、製造方法、およびそれらの使用 - Google Patents

三環式化合物、製造方法、およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性を阻害する新規化合物、その製造のための工程、それらを含有する組成物、ならびにアテローム性動脈硬化症、アルスハイマー病、および／または糖尿病性黄斑浮腫を例とするＬｐ‐ＰＬＡ２の活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

発明の背景
技術分野
本発明は、新規な三環式化合物、それらの製造のための工程、それらの製造に有用である中間体、それらを含有する医薬組成物、ならびにＬｐ‐ＰＬＡ２によって媒介される疾患または病状を治療するための治療法におけるそれらの使用に関する。
背景技術
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ‐ＰＬＡ２）は、これまで、血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ（ＰＡＦ‐ＡＨ）、リポタンパク質脂質またはリン脂質の加水分解に関与するホスホリパーゼＡ２酵素として知られている。Ｌｐ‐ＰＬＡ２は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）と共に移動し、ＬＤＬの酸化の過程で酸化ホスファチジルコリン分子を迅速に開裂する（Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31(2005)参照）。Ｌｐ‐ＰＬＡ２は、酸化ホスファチジルコリンのｓｎ‐２エステルを加水分解し、脂質メディエーター、リゾホスファチジルコリン（ｌｙｓｏＰＣ）および酸化非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）を与える。ｌｙｓｏＰＣおよびＮＥＦＡは、炎症応答を誘発することが観察されている（Zalewski A, et al.参照）。
研究データから、ＬｙｓｏＰＣは、動脈硬化プラークの発生を促進し、それが、最終的には壊死性コアの形成を引き起こし得ることが示されている（Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)参照）。さらに、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤による動脈硬化プラーク形成に対する効果が、急速進行性冠状動脈アテローム性硬化症の糖尿病性および高コレステロール血症性ブタモデルで実証された（Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)）。従って、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤を用いてアテローム性動脈硬化症を治療することができるとする仮説も立てられている。
加えて、研究により、Ｌｐ‐ＰＬＡ２のレベルが、冠状動脈疾患における独立したリスク因子であることが示された（Packard et al, N. Engl. J. Med., 343, 1148-1155(2000)参照）。従って、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤は、糖尿病、高血圧症、狭心症、および／または虚血再灌流後を例とする血管機能障害を示す疾患の治療に有益であり得ると考えられた。
高いＬｐ‐ＰＬＡ２活性は、アルツハイマー病（ＡＤ）を含む認知症の高リスクと関連することが報告されている（Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59,139 (2006)参照）。ＡＤ患者では酸化ＬＤＬのレベルがより高いことも観察されている（Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008)；Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June ( 2010)；Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)参照）。さらに、研究データより、ＡＤ患者には神経炎症が存在すること、およびＡＤ患者では、複数の細胞傷害性炎症性サイトカインが上方制御されていることが示されている（Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002)；Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)参照）。研究により、ＬｙｓｏＰＣは、複数の細胞傷害性炎症性サイトカインの放出を誘発する炎症誘発性因子として機能することが示されている（Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)参照）。従って、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤を用いて、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性を阻害し、ｌｙｓｏＰＣ産生を低下させることにより、ＡＤを治療することができると考えられている。
加えて、糖尿病および高コレステロール血症のブタモデルに対するＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤の処理により、アルツハイマー病の病理学的特徴である血液脳関門破綻および脳アミロイドベータタンパク質（Ａβ）負荷が低減されることが実証された（米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６号参照）。この観察結果から、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤がアルツハイマー病に対する治療的効果を有することが示唆された。血液脳関門破綻が修復されたことはまた、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤が、血管性認知症治療に対して有益であることも示唆している。
さらに、複数の細胞傷害性炎症性サイトカインの放出を含む神経炎症は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病などを含むすべての神経変性疾患に共通する特徴である（Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)参照)。上記で考察したように、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤は、炎症を低減することができるものであり、例えば、ｌｙｓｏＰＣ産生を抑制することにより、複数のサイトカイン放出を低減する（Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54-62 (2007)参照）。従って、Ｌｐ‐ＰＬＡ２は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病などを含む神経変性疾患のための治療法としての可能性を有すると考えられている。
炎症効果に加えて、ＬｙｓｏＰＣは、白血球活性化、アポトーシスの誘発、および内皮機能障害の媒介と関連付けられている（Wilensky et al, 2009）。従って、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤を用いて、血管炎症のサイクルの継続および活性酸素種（ＲＯＳ）産生の増加を引き起こし得るものであるｌｙｓｏＰＣの産生を低減することにより、糖尿病に伴う組織損傷を治療することができると考えられている。Ｌｐ‐ＰＬＡ２の炎症性の役割、および局所的な炎症プロセスと糖尿病性網膜症との間の関連性に照らして、Ｌｐ‐ＰＬＡ２を、糖尿病性眼疾患の治療に用いることができるとする仮説が立てられる。
緑内障および加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、網膜神経変性疾患である。研究により、ＴＮＦ‐アルファシグナル伝達を含む炎症が、緑内障およびＡＭＤの病理発生において重要な役割を果たしている可能性が示唆された（Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011)；Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28参照）。従って、炎症性サイトカインの放出を遮断するＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤の機能を考慮すると（Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)参照）、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤は、緑内障およびＡＭＤの両方に対しての治療的適用の可能性を提供し得るものと考えられる。
Ｌｐ‐ＰＬＡ２によって媒介される病理学的応答の数を考慮して、その活性を阻害する化合物を製造する試みが行われてきた。本技術分野において、そのような化合物が数多く開示されてきたが、様々な病状の治療に用いることができるＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤は、依然として継続的に求められている。
第一の態様では、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2013537203
 （式中、
Ｚは、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３アルキル）、およびハロからなる群より選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ３アルキル）であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０、１、２、または３であり、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらはいずれも、ＣＮ、ハロ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ３ハロアルキルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく、ならびに、
Ａｒ’は、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらはいずれも、ＣＮ、ハロ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ３ハロアルキルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい）。
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明はまた、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を治療する方法も提供し、その方法は、それを必要とする対象を、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤の治療効果量で治療することを含む。疾患は、単球、マクロファージ、またはリンパ球の関与の増加、リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性と連動した脂質酸化、または内皮機能障害と関連し得る。
本発明はまた、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性を阻害することによって疾患を治療する方法も提供する。代表的な疾患としては、これらに限定されないが、神経変性疾患（例：アルツハイマー病、血管性認知症）、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、代謝性骨障害（例：骨髄異常）、脂質異常症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、および副甲状腺機能亢進、糖尿病性眼障害（例：黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、および後部ぶどう膜炎）、黄斑浮腫、創傷治癒、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ならびに多発性硬化症が挙げられる。この方法は、本発明の化合物の安全な有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。本発明は、疾患のいずれの特定のステージ（例：初期または進行期）にも限定されることを意図するものではない。
本発明はまた、アルツハイマー病を治療する方法も提供する。この方法は、本発明の化合物の安全な有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。
本発明はまた、対象の脳内におけるベータアミロイド（「Ａβ」とも称される）の蓄積を低減する方法も提供する。この方法は、本発明の化合物の安全な有効量を含む医薬組成物を、それを必要とする対象へ投与することを含む。特定の実施形態では、ベータアミロイドは、Ａｂｅｔａ‐４２である。
本発明はまた、本発明の化合物を投与することによる、眼疾患および障害を治療するための方法も提供する。特定の実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を治療する方法を提供し、その方法は、本発明の化合物の安全な有効量を対象へ投与することを含む。特定の実施形態では、黄斑浮腫は、糖尿病性網膜症を例とする糖尿病性眼疾患を伴う。一つの実施形態では、黄斑浮腫は、後部ぶどう膜炎を伴う。
本発明はまた、本明細書で述べる疾患を治療するための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用も提供する。
本発明はまた、本明細書で述べる治療の方法の実施に用いるための、本明細書で述べる化合物も提供する。
発明の具体的態様
本発明の前述の、およびその他の態様を、本明細書で提供される記述および方法に関連して、ここで、より詳細に記述する。本発明は、異なる形態で具体化することができ、本明細書で示される実施形態に限定されるものと解釈されるべきではないことは理解されたい。むしろ、これらの実施形態は、本開示が、十分かつ完全となり、当業者に対して本発明の範囲を十分に伝えるものとなるように提供されるものである。
本明細書において本発明の記述中に用いられる専門用語は、単に特定の実施形態を記述する目的であり、本発明を限定することを意図するものではない。本発明の実施形態の記述および添付の請求項に用いられる場合、単数の形態「一つの（a）」、「一つの（an）」、および「その（the）」は、文脈からそれ以外であることが明らかに示されない限りにおいて、複数の形態も含むことを意図している。また、本明細書で用いられる場合、「および／または」とは、関連して列挙された項目の一つ以上の考え得るすべての組み合わせを意味し、これを包含する。さらに、「含む（comprise）」および／または「含んでいる（comprising）」の用語は、本明細書で用いられる場合、記載の特徴、整数、工程、操作、要素、および／または成分の存在を指定するが、一つ以上のその他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、および／もしくはこれらの群の存在または追加を排除するものではないことは理解される。
全体として、本明細書で用いられる命名法、ならびに本明細書で述べる有機化学、医薬品化学、生物学、およびウィルス学における実験手順は、本技術分野にて公知であり、一般的に用いられているものである。特に定義されていない限りにおいて、本明細書で用いられる技術的および科学的用語はすべて、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を概して有する。本明細書で用いられる用語に対して複数の定義が存在するような場合は、特に断りのない限りにおいて、本セクションの定義が優先する。
本明細書で参照される特許、特許出願、および刊行物は全て引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。専門用語に相反が存在する場合、本明細書が優先する。
Ａ．定義
本明細書で用いられる場合、「疾患」の用語は、身体の状態または器官のいくつかの状態の変化であって、その機能の働きを中断もしくは撹乱し、および／または不快感、機能障害、窮迫、もしくはさらには死亡などの症状を、罹患した人、もしくは人と接触した人に引き起こす変化を意味する。疾患はまた、不調（distemper）、病弱（ailing）、不快（ailment）、疾病（malady）、障害、病気（sickness）、病（illness）、不具合（complain）、インターディスポジション（interdisposition）、発症状態（affectation）も含んでよい。
本明細書で用いられる場合、「神経変性疾患」の用語は、神経組織および／または神経組織機能の漸進的で進行性の喪失を特徴とする中枢神経系障害の様々な組み合わせを意味する。神経変性疾患は、神経学的障害または疾患の分類であり、ここで、神経学的疾患は、漸進的で進行性の神経組織の喪失および／または神経学的機能の変化、通常は、漸進的で進行性の神経組織の喪失の結果としての神経学的機能の低下を特徴とする。一つの実施形態では、本明細書で述べる神経変性疾患は、透過できてしまう（permeable）血液脳関門を例とする血液脳関門異常が存在する神経変性疾患または障害である。血液脳関門欠陥が存在する神経変性疾患の例としては、これらに限定されないが、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、血管性認知症などが挙げられる。
「血管性認知症」の用語は、「多発脳梗塞性認知症」とも称され、すべてが脳内の血管性病変をもたらす種々の機構によって引き起こされる症候群の一群を意味する。血管性認知症の主たるサブタイプは、例えば、血管性軽度認知障害、多発脳梗塞性認知症、戦略的部位の単発梗塞（strategic single infarct）に起因する血管性認知症、（視床、前大脳動脈、頭頂葉、または帯状回が患部となる）、出血性病変に起因する血管性認知症、小血管疾患（例えば、小窩性病変に起因する血管性認知症およびビンスワンガー病を含む）、ならびに血管性認知症との混合型アルツハイマー病である。
「血液脳関門」または「ＢＢＢ」の語句は、本明細書にて交換可能に用いられ、それは、血液と脳組織との間で交換されるものを厳密に限定し、密接に制御する脳組織を通って血管が伸びていることから血管中に存在している、透過性の関門を意味するために用いられる。血液脳関門の成分としては、すべての血管の最内側層を形成する内皮細胞、ＢＢＢの構造的相互関係（structural correlate）である隣接内皮細胞間のタイトジャンクション、内皮細胞の基底膜、および血管の露出した外側表面のほとんどすべてを被覆する近傍の星状細胞の伸長した足突起が挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「代謝性骨疾患」の語句は、骨組織の漸進的で進行性の喪失を特徴とする骨疾患および障害の様々な組み合わせを意味する。本明細書で述べる代謝性骨疾患は、拡散低下した骨密度および／または減少した骨強度の病状が存在する代謝性骨疾患である。そのような疾患は、組織学的所見を特徴とする。代表的な代謝性骨疾患としては、これらに限定されないが、ミネラルおよび骨基質の低下を特徴とする骨粗しょう症、ならびにミネラルは低下するが骨基質は無傷であることを特徴とする骨軟化症が挙げられる。
「骨減少性疾患」または「骨減少症」の用語は、本明細書にて交換可能に用いられ、石灰化および／または骨密度が低下した病状を意味し、石灰化および／または骨密度の低下が観察されるすべての骨格系を意味するために用いられる記述用語である。骨減少症はまた、不適切な類骨（osteiod）合成に起因する骨質量の低下も意味する。
「骨粗しょう症」の用語は、ミネラルおよび／もしくは骨基質が減少した、ならびに／または骨質量が低下した病状を意味する。
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１‐Ｃ６アルキルは、１から６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。さらなる他の実施形態では、アルキル基は、１から２、３、４、または５個の炭素原子を含有する。アルキル基は、所望に応じて、本明細書で定める一つ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても、または分岐鎖であってもよい。一つの実施形態では、分岐鎖アルキル基は、１、２、または３つの分岐鎖を有していてよい。代表的なアルキルとしては、これらに限定されないが、メチル、メチルエチル、エチル、プロピル（ｎ‐プロピルおよびイソプロピル）、メチルプロピル、ブチル（ｎ‐ブチル、イソブチル、およびｔ‐ブチル）、ペンチル（ｎ‐ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、ならびにヘキシルが挙げられる。
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルの基を意味する。一つの実施形態では、アルコキシル基は、１から２、３、４、または５個の炭素原子を含有する。代表的なアルコキシ基としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシが挙げられる。
「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」は、ハロゲンラジカル（フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ））を意味する。
「ハロアルキル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される一つ以上のハロゲン原子を有し、これらが、炭素原子に結合した水素原子に置き換わることによってアルキル基のいずれかまたはすべての炭素原子上に置換される、上記で定めるアルキル基を意味する。代表的なハロアルキル基としては、これらに限定されないが、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、１〜４個のヘテロ原子を構成原子として含有する単環式芳香族環を意味する。２つ以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有していてよい。ヘテロアリール基は、本明細書で定める一つ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、５、６、または７個の構成原子を有する単環式環系である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、６個の構成原子を有する単環式環系である。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、構成原子として１または２個の窒素原子を有する。ヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルが挙げられる。
「置換されていてもよい」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールなどの基が、無置換であってよく、またはその基が、一つ以上の定められる置換基で置換されていてもよいことを示す。
本明細書で用いられる場合、基に関して「置換される」とは、基内の構成原子（例：炭素原子）に結合した一つ以上の水素原子が、定められた置換基の群から選択される置換基で置き換えられることを示す。「置換される」の用語は、そのような置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従うこと、ならびにその置換が、安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離などによる変換を自発的に起こさず、ならびに反応混合物からの単離に耐えるように十分に強固である化合物）をもたらすこと、という暗黙の規定を含むことは理解されたい。基が一つ以上の置換基を含有してよいと記述される場合、基内の（必要に応じて）一つ以上の構成原子が置換されていてもよい。加えて、基内の単一の構成原子は、そのような置換が原子の許容される原子価に従うものである限りにおいて、２つ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的な置換基としては、これらに限定されないが、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、−ＳＨ、シアノ、ニトロ、チオアルキル、カルボン酸、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが挙げられ、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、チオアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、さらに置換されていてもよい。適切な置換基は、各々の置換されたまたは所望に応じて置換されていてもよい基に対して、本明細書にて定められる。
本明細書で用いられる場合、病状に関して「治療する」、「治療している」、または「治療」とは：（１）病状、もしくは病状の生物学的徴候の一つ以上の寛解、または予防、（２）（ａ）病状に繋がる、もしくはその原因となる生物学的カスケードの一つ以上の部分への、または（ｂ）病状の生物学的徴候の一つ以上への干渉、（３）病状に関連する症状もしくは影響の一つ以上の軽減、ならびに／または（４）病状、もしくは病状の生物学的徴候の一つ以上の進行の遅延を意味する。
本明細書で用いられる場合、「対象」とは、哺乳類の対象（例：イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、特に、男性および女性の対象の両方を含むヒトの対象を意味し、新生児、乳幼児、小児、青年、成年、および老年の対象を含み、さらに、白人、黒人、アジア人、アメリカンインディアン、およびヒスパニックを含むがこれらに限定されない種々の人種および民族を含む。
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能な塩」とは、目的の化合物の所望される生物学的活性を保持し、示される所望されない毒性の影響が最小限である塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の過程にてin situで製造されてよく、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製された化合物を、それぞれ適切な塩基もしくは酸と別個に反応させることによって製造されてもよい。
本明細書で用いられる場合、本発明の化合物またはその他の薬理学的活性剤に関して「安全な有効量」とは、確かな医学的判断の範囲内にて、患者の病状の治療には十分であるが、重篤な副作用を回避するように十分に低い化合物の量（妥当なベネフィット／リスク比にて）を意味する。化合物の安全な有効量は、選択される特定の化合物（例：化合物の効能、効力、および半減期を考慮する）；選択される投与経路；治療される病状；治療される病状の重篤度；治療される患者の年齢、サイズ、体重、および身体状態；治療される患者の病歴；治療の継続期間；併用される治療法の性質；所望される治療効果；ならびに同様の因子に応じて様々となるが、しかし、当業者であれば通常通りに決定することができる。
Ｂ．化合物
本発明は、第一の態様において、下記式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2013537203
 （式中、
Ｚは、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３アルキル）、およびハロからなる群より選択され、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ３アルキル）であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０、１、２、または３であり、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらはいずれも、ＣＮ、ハロ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ３ハロアルキルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく、ならびに、
Ａｒ’は、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらはいずれも、ＣＮ、ハロ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ３ハロアルキルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい）。
一つの実施形態では、本発明は、Ｚが−ＯＣＨ３である式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ＺがＦもしくはＣｌである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施形態では、本発明は、Ｚが−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
一つの実施形態では、本発明はまた、ｍが０もしくは１である上記のいずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。さらに、特定の実施形態では、本発明は、Ｘが−Ｏ−である上記のいずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。一つの実施形態では、本発明は、ＸがＮＨもしくはＮＣＨ３である上記のいずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。特定の実施形態では、本発明は、Ｙが−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−である上記のいずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
さらに、一つの実施形態では、本発明は、Ａｒが、ＣＮ、ＣＦ３、およびハロからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである上記のいずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。特定の実施形態では、本発明は、Ａｒが、ＣＮ、ＣＦ３、およびＦからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである上記のいずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
一つの実施形態では、本発明は、Ａｒが、ＣＮおよびハロからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいピリジニルである上記のいずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。特定の実施形態では、本発明は、Ａｒ’が、ＣＨ３、ハロ、およびＣＦ３からなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、もしくはピリミジニルである上記のいずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明はまた、下記式（ＩＡ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩も提供する：
Figure 2013537203
 （式中、
Ｚは、ＯＣＨ３、Ｍｅ、またはＦであり、
ＲａおよびＲｄの各々の存在は、独立して、ＣまたはＮであり、
ＲｂおよびＲｃの各々の存在は、独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々の存在は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、およびハロからなる群より選択され、ならびに、
ＲａがＮである場合、Ｒ４は存在せず、ＲｄがＮである場合、Ｒ２は存在しない）。
一つの実施形態では、本発明は、Ｚが−ＯＣＨ３である式（ＩＡ）の化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＲａおよびＲｄがＣであり、ＲｂおよびＲｃがＣＨである式（ＩＡ）に関する上記のいずれかの実施形態の化合物を提供する。一つの実施形態では、本発明は、Ｒ１およびＲ４の少なくとも一つがＣＮまたはＦである式（ＩＡ）に関する上記のいずれかの実施形態の化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つがＣＦ３またはＣＮである式（ＩＡ）に関する上記のいずれかの実施形態の化合物を提供する。
本発明のさらなる態様は、下記式（ＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する：
Figure 2013537203
 またはその塩であって、（式中：
Ｚは、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、−ＯＲ１、ハロ、または−ＮＲ５Ｒ６であり、
ｍは、０〜４であり、
Ｘは、Ｏであり、およびＹは、存在しないか、または、
Ｘは、ＣＨ２であり、およびＹは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または−ＮＲ５であり、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも、無置換であるか、またはＣＮ、ハロ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、もしくはハロ置換Ｃ１‐Ｃ６アルキルの一つ以上の置換基で置換されており、
Ａｒ’は、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも、無置換であるか、またはＣＮ、ハロ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、もしくはハロ置換Ｃ１‐Ｃ６アルキルの一つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、またはＲ１０（Ｏ）Ｃであり、ここで
Ｒ１０またはＣ１‐Ｃ６アルキル基のいずれの炭素も、無置換であるか、またはハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ５Ｒ６、オキソ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ１０、Ｃ２‐Ｃ１０アルケニル、Ｃ２‐Ｃ１０アルキニル、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３‐Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１‐Ｃ６アルキル‐アリール、ヘテロアリール、およびＣ１-Ｃ６アルキル‐ヘテロアリールからなる群より選択される１、２、もしくは３つの基によって置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ１０アルキル、Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル‐Ｃ１‐Ｃ１０アルキル、Ｃ３‐Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３‐Ｃ８ヘテロシクロアルキル‐Ｃ１‐Ｃ１０アルキル、アリール、アリール‐Ｃ１‐Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール‐Ｃ１‐Ｃ１０アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリールからなる群より選択され；ならびに、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１‐Ｃ１０アルキル、Ｃ２‐Ｃ１０アルケニル、Ｃ２‐Ｃ１０アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３‐Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ３‐Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３‐Ｃ８ヘテロシクロアルキル、Ｃ６‐Ｃ１４アリール、アリール‐Ｃ１‐Ｃ１０アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１‐Ｃ１０アルキルからなる群より選択される）。
式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、立体異性体の形態で存在してよい（例：一つ以上の不斉炭素原子を含有する）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＩ）の化合物の個々の異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を、一つ以上の不斉中心が反転されたその異性体との混合物としても含む。同様に、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、式で示された以外の互変異性体の形態で存在してもよく、これらも、本発明の範囲内に含まれることは理解される。本発明は、上記で定める特定の基のすべての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されたい。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、ならびに精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマー的／ジアステレオマー的に濃縮された混合物を含む。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＩ）の化合物の個々の異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに完全にまたは部分的に平衡化されたそれらのいずれの混合物も含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＩ）の化合物の個々の異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに一つ以上の不斉中心が反転されたその異性体との混合物も含む。本発明は、上記で定める特定の基のすべての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されたい。
本明細書で述べる特定の化合物は、一つ以上の不斉原子を含有していてよく、またはそれ以外で、エナンチオマーとして存在することができてもよい。本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、ならびに精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマー的に濃縮された混合物を含む。また、本発明の範囲内には、本発明の化合物の個々の異性体、ならびに完全にまたは部分的に平衡化されたそれらのいずれの混合物も含まれる。本発明はまた、請求される化合物の個々の異性体を、一つ以上の不斉中心が反転されたその異性体との混合物として含む。また、本明細書で述べる化合物のいずれの互変異性体、および互変異性体の混合物も、本発明の化合物の範囲内に含まれることは理解される。異なる異性体の形態は、従来の方法によって互いに分離もしくは分割されてよく、または、任意のいずれの異性体も、従来の合成方法によって、または立体特異的もしくは不斉合成によって得てもよい。
本発明はまた、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＩ）の化合物の種々の重水素化形態、またはその薬学的に許容可能な塩も含む。炭素原子と結合した利用可能である各々の水素原子は、独立して、重水素原子に置き換えられてよい。当業者にとって、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＩ）の化合物の重水素化形態、またはその薬学的に許容可能な塩を合成する方法は公知である。式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＩ）の化合物の重水素化形態、もしくはその薬学的に許容可能な塩の製造に、市販の重水素化出発物質を利用してよく、またはそれらは、重水素化試薬（例：重水素化リチウムアルミニウム）を利用する従来の技術を用いて合成してもよい。
本明細書で述べる化合物の遊離塩基の形態に加えて、化合物の塩の形態も本発明の範囲内である。薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の過程にてin situで製造されてよく、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製された化合物を、それぞれ適切な塩基もしくは酸と別個に反応させることによって製造されてもよい。
一つの実施形態では、本発明の化合物は、酸性官能基を含有してよく、それは、塩を形成するのに十分な酸性である。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの薬学的に許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの薬学的に許容可能な金属カチオンの炭酸塩および炭酸水素塩；メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどの脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む薬学的に許容可能な有機一級、二級、および三級アミンが挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、塩基性基を含有してよく、従って、適切な酸で処理することにより、薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。適切な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が挙げられる。このような塩は、結晶性であっても、またはアモルファスであってもよい。代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ‐アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ‐アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩（エシレート）、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、ｐ‐アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩（トシレート）、およびナフタレン‐２‐スルホン酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、Ｌ‐酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシレート）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩（トシレート）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ‐乳酸塩、マロン酸塩、およびＳ‐カンファー‐１０‐スルホン酸塩が挙げられる。これらの塩のいくつかは、溶媒和物を形成し、いくつかは、結晶性である。
Ｃ．化合物の合成
本明細書で述べる化合物の製造に用いられるべき工程は、所望される化合物に応じて異なる。特定の置換基の選択、および特定の置換基の種々の考え得る位置などの因子はすべて、本発明の特定の化合物の製造の際に従うべき経路において役割を担っている。これらの因子は、当業者によって容易に認識される。
一般的に、本発明の化合物は、本技術分野で公知の標準的な技術により、およびそれに類似する公知の工程により製造することができる。本発明の化合物の製造のための一般的な方法を以下に示す。
当業者であれば、本明細書で述べる置換基が、本明細書で述べる合成方法と適合しない場合、置換基を、反応条件に対して安定である適切な保護基で保護することができることは理解される。保護基は、反応経路の適切な時点で除去して、所望される中間体または目的の化合物を得ることができる。適切な保護基、ならびにそのような適切な保護基を用いることによる種々の置換基の保護および脱保護のための方法は、当業者に公知であり；その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)、に見出すことができる。いくつかの例では、置換基は、用いられる反応条件下にて反応性であるように特に選択されてよい。このような状況下では、この反応条件により、選択された置換基は、中間体化合物として有用であるか、または目的の化合物における所望される置換基のいずれかである別の置換基へ変換される。
一般的実験スキーム１
Figure 2013537203
一般的実験スキーム１は、化合物４および５を製造するための代表的な合成方法を提供する。一般的実験スキーム１において、ｍ、Ｙ、Ａｒ、Ａｒ’は、式（Ｉ）で定められる通りである。工程（１）は、化合物１を、ＫＯＣＮおよびＨＣｌ溶液などの適切な試薬と、溶媒系の還流温度などの適切な温度下にて反応させることによって行われ、１‐（３‐メトキシフェネチル）ウレア中間体が得られる。工程（２）は、ＣＨ２（ＣＯ２Ｅｔ）２およびＮａＯＥｔなどの適切な試薬を用いて、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒または溶媒の混合物中、溶媒系の還流温度などの適切な温度で行われる環化反応であり、化合物２が得られる。工程（３）は、化合物２を、１２０℃などの適切な温度にてＰＯＣｌ３などの適切な試薬と反応させることによって行われ、化合物３が得られる。工程（４）は、化合物３を、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒または溶媒の混合物中、室温などの適切な温度にて、Ａｒ’−Ｏ−Ａｒ−Ｙ−ＸＨなどの適切な試薬と反応させることによって行われ、最終化合物４が得られる。工程（５）は、化合物３を、Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒または溶媒の混合物中、５０℃などの適切な温度下にて、Ａｒ’−Ｏ−Ａｒ−Ｙ−ＸＨなどの適切な試薬と反応させることによって行われ、最終化合物５が得られる。
一般的実験スキーム２
Figure 2013537203
一般的実験スキーム２は、化合物１６および１７を製造するための代表的な合成方法を提供する。一般的実験スキーム２において、ｍ、Ｙ、Ａｒ、およびＡｒ’は、式（Ｉ）で定められる通りである。工程（６）は、化合物６を、Ｐｈ３ＰＣＨ２ＯＭｅなどの適切なウィティッヒ試薬と、ＫＯｔＢｕなどの適切な塩基の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒または溶媒の混合物中、室温などの適切な温度下にて反応させることによるウィティッヒ反応であり、化合物７が得られる。工程（７）は、ＴＨＦなどの適切な溶媒または溶媒の混合物中、室温などの適切な温度にてＨＣｌ溶液などの適切な試薬を用いることで行われ、化合物８が得られる。工程（８）は、化合物８を、０℃などの適切な温度下にて、ＮａＢＨ４などの適切な試薬と反応させることで行われ、化合物９が得られる。工程（９）は、化合物９を、ＣＨＣｌ３などの適切な溶媒または溶媒の混合物中、室温などの適切な温度下にて、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピランおよびｐ‐トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）などの適切な試薬と反応させることによって行われ、化合物１０が得られる。工程（１０）は、化合物１０を、ＫＯＡｃなどの適切な塩基の存在下、１，４‐ジオキサンおよび水の溶媒系などの適切な溶媒または溶媒の混合物中、１００℃などの適切な温度下にて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適切な触媒と反応させることによって行われ、化合物１１が得られる。工程（１１）は、化合物１０を、ＫＯＡｃなどの適切な塩基の存在下、１，４‐ジオキサンおよび水などの適切な溶媒または溶媒の混合物中、１００℃などの適切な温度下にて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適切な触媒と反応させることによって行われ、化合物１２が得られる。工程（１２）は、化合物１２を、ＴｓＯＨなどの適切な試薬の存在下、メタノールなどの適切な溶媒または溶媒の混合物中、室温などの適切な温度にて反応させることによって行われ、化合物１３が得られる。工程（１３）は、化合物１３を、室温などの適切な温度にて、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンなどの適切な試薬と反応させることによって行われ、化合物１４が得られる。工程（１４）は、化合物１４を、１００℃などの適切な温度にて、ホスホリルトリクロリドなどの適切な試薬と反応させることによって行われ、化合物１５が得られる。工程（
１５）は、化合物１５を、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、ＴＨＦなどの適切な溶媒または溶媒の混合物中、室温などの適切な温度にて、Ａｒ’−Ｏ−Ａｒ−Ｙ−ＸＨなどの適切な試薬と反応させることによって行われ、化合物１６が得られる。工程（１６）は、化合物１５を、Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒または溶媒の混合物中、５０℃にて、Ａｒ’−Ｏ−Ａｒ−Ｙ−ＸＨなどの適切な試薬と反応させることによって行われ、化合物１７が得られる。
一般的実験手順
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ（現在はバイオタージが所有するパーソナルケミストリ（Personal Chemistry），フォルボロ／マサチューセッツ州（Foroboro/MA）より購入）、Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（パーソナルケミストリより購入）、またはＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＣＥＭディスカバー（CEM Discover），マシューズ/ノースカロライナ州より提供）のマイクロ波で行った。
本発明において、従来の技術を用いて実施例の反応および生成物の精製を仕上げてよい。
以下の実施例において、有機層または相の乾燥に関する言及は、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム上で溶液を乾燥し、従来の方法に従って、乾燥剤をろ過除去することを意味し得る。生成物は、一般的には、減圧下での蒸発により溶媒を除去することによって得てよい。
実施例における化合物の精製は、適切な溶媒を用いたクロマトグラフィおよび／または再結晶などの従来の方法によって実施してよい。当業者に公知のクロマトグラフィ法としては、カラムクロマトグラフィ、フラッシュクロマトグラフィ、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）、およびＭＤＡＰ（質量分析付き自動分取（mass directed autopreparation）、質量分析付きＬＣＭＳ精製（mass directed LCMS purification）とも称される）が挙げられる。ＭＤＡＰは、例えば、W. Goetzinger et al, Int. J. Mass Spectrom., 2004, 238, 153-162、に記載されている。
薄層クロマトグラフィには、Ａｎａｌｔｅｃｈ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ‐２５４薄層プレートを用いた。フラッシュおよび重力クロマトグラフィはいずれも、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０〜４００メッシュ）シリカゲルで実施した。分取用ＨＰＬＣは、１０〜８０勾配（アセトニトリル中０．１％ ＴＦＡ／０．１％ ＴＦＡ水溶液）または１０〜８０勾配（アセトニトリル／水）で溶出するＬｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ逆相カラムを用いたＧｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｓｙｓｔｅｍを用いることで行った。本適用での精製に用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈシステムは、イスコ社（Isco, Inc.)より購入した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製は、プレパックＳｉＯ２カラム、２５４ｎｍのＵＶ波長による検出器、および混合溶媒を用いて行った。
「ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ」、「Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）」、「Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）７５」、および「Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＰ４」の用語は、本明細書で用いられる場合、プレパックシリカゲルカートリッジを用いる市販の自動精製システムを意味する。
最終化合物の同定は、ＬＣＭＳ（条件は以下に記載）、またはＮＭＲで行った。１Ｈ‐ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。ＣＤＣｌ３は、ジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ‐ｄ６は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤ（またはＭｅＯＤ）は、テトラジュウテリオメタノールである。ケミカルシフトは、内標準であるテトラメチルシラン（ＴＭＳ）またはＮＭＲ溶媒から低磁場方向への百万分率単位（δ）で報告する。ＮＭＲデータの略語は、以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝明らか、ｂｒ＝ブロード。Ｊは、ヘルツ単位で測定されるＮＭＲカップリング定数を示す。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いた装置によって得た。温度はすべて摂氏単位で報告する。その他の略語はすべて、ACS Style Guide（American Chemical Society, Washington, DC, 1986）に記載されている。
ＬＣＭＳ条件：
１）酸性条件：
移動相：０．０５％ ＴＦＡ含有水／０．０５％ アセトニトリル
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ‐Ｃ１８ ４．６×３０ｍｍ‐１．８ミクロン
検出：ＭＳおよび光ダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
移動相：１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３含有水／アセトニトリル
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ‐３．５ミクロン
検出：ＭＳおよび光ダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
ＭＤＡＰ条件：
１）酸性条件：
装置：Ｗａｔｅｒｓ装置
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ ＴＦＡ含有水／アセトニトリル
２）塩基性条件：
装置：Ｗａｔｅｒｓ装置
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％ アンモニア含有水／アセトニトリル
下記の略語および情報源を本明細書にて以下で用いる：
ＩＳＣＯシステム ‐ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ（http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html）
ｒ．ｔ／ｒｔ／ＲＴ ‐ 室温
ＡＣＮ ‐ アセトニトリル
９‐ＢＢＮ ‐ ９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＤＡＳＴ ‐ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ ‐ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ‐Ｈ ‐ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡ ‐ Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド
ＤＭＥ ‐ １，２‐ジメトキシエタン
ＤＭＦ ‐ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ‐ ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ ‐ ４‐ジメチルアミノピリジン
ＥＡ ‐ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ ‐ エタノール
ＦＣ ‐ フラッシュクロマトグラフィ
ＭＤＡＰ ‐ 質量分析付き自動分取
ＭｓＣｌ ‐ 塩化メタンスルホニル
ＮＢＳ ‐ Ｎ‐ブロモスクシンアミド
ＮＩＳ ‐ Ｎ‐ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ ‐ Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン
ＴＥＡ ‐ トリエチルアミン
ＴＦＡ ‐ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ‐ テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣＬ ‐ 塩化トリメチルシリル
ＴｓＯＨ ‐ 塩化トリメチルシリル
ＰＥ ‐ 石油エーテル
ＤＩＢＡＬ‐Ｈ ‐ 水素化ジイソブチルアルミニウム
９‐ＢＢＮ ‐ ９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
以下の合成プロセスおよび実施例は、本発明をより具体的に説明するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法の製造および使用についての手引きを当業者に提供するものである。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変形および改変を行ってよいことは理解される。
命名法
ChemBioDraw Ultra、またはMDL ISIS/Draw 2.5 SP1
中間体
Ｄ１ Ｎ‐｛２‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝ウレア
Figure 2013537203
 Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の２‐（３‐メトキシ‐フェニル）‐エチルアミン（１５ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液へ、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のシアン酸カリウム（ＫＣＮＯ）（８．１ｇ、０．１０ｍｏｌ）およびＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を一晩還流し、次に０℃まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキを冷水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、白色固体（１５ｇ）として表題の生成物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９５［Ｍ＋Ｈ］＋；０．７７分（保持時間）。
Ｄ２ １‐｛２‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）‐ピリミジントリオン
Figure 2013537203
 無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の［２‐（３‐メトキシ‐フェニル）‐エチル］‐ウレア（２７ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液へ、マロン酸ジエチルエステル（２７ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびＥｔＯＮａ（２８ｇ、０．４２ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩還流し、次に１５０ｍＬまで濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、５Ｍ ＨＣｌ溶液でｐＨを約６．０に調節し、ろ過した。ろ過ケーキを水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、黄色固体（２４．０ｇ、６５．９％）として表題の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：７．１９（ｔ，１Ｈ），６．７７（ｄ，３Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ）
Ｄ３ ２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 ＰＯＣｌ３（１５０ｍＬ）中の１‐｛２‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝‐２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）‐ピリミジントリオン（１０．０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩１２０℃で加熱し、次に真空下にて５０ｍＬまで濃縮し、３００ｍＬの氷水へゆっくり注ぎ入れ、５Ｍ ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝６．０に調節し、ジクロロメタンで３回抽出した（３００ｍＬ×３）。一つにまとめた有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１から５０／１）で精製して、黄色固体（５．５ｇ、５５％）として表題の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６２（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ）
Ｄ４ ５‐ブロモ‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、３‐（トリフルオロメチル）フェノール（１．０５ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩１００℃で加熱した。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｃ１８）システムで精製して、表題の生成物（１．０ｇ）を得た。
Ｄ５ ５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、ピナコボロン酸エステル（pinacoboronic ester）（１６３ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２３．９ｍｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１７２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでバブリングし、８０℃にて２時間加熱し、次に濃縮した。ＩＳＣＯシステムによる簡便な精製により、表題の生成物（２００ｍｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに用いた。
Ｄ６ ５‐ヒドロキシ‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 １，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）中の５‐（４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン‐２‐イル）‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｈ２Ｏ２（０．１５７ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。この反応混合物を室温にて３時間攪拌し、次に飽和亜硫酸ナトリウム溶液で反応停止し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムによる精製により、所望される生成物（７５ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｄ７ １‐クロロ‐４‐（４‐ニトロフェノキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2013537203
 ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２５ｍＬ）中の４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノール（１．００ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、１‐フルオロ‐４‐ニトロベンゼン（０．７１８ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．１１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩１００℃で加熱し、次に酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。分離した水性部分を、酢酸エチル（１００ｍＬ）により２回抽出した。一つにまとめた有機部分を、水で、次に鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムによる精製により、所望される生成物（８００ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｄ８ ４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン
Figure 2013537203
 メタノール（２０ｍＬ）中の１‐クロロ‐４‐［（４‐ニトロフェニル）オキシ］‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ラネーニッケル（７．３９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、出発物質が完全に変換されるまで室温で攪拌し、次にろ過し、濃縮した。残渣を、さらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋；２．６９分（保持時間）。
Ｄ９ ４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェノール
Figure 2013537203
 水（２０ｍＬ）中の４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝アニリン（３８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて塩酸（０．４０１ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、次に水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。褐色となったこの反応混合物を、さらに１時間攪拌し、次に水（１５ｍＬ）および硫酸（１５．０ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）の沸騰溶液へ注ぎ入れ、１時間還流した。得られた混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）により２回抽出した。一つにまとめた有機部分を、水で、次に鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムによる精製により、所望される生成物（８０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．４６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ ＆ Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）
Ｄ１０ ２‐クロロ‐４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の２‐クロロ‐４‐フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノール（６２０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．３１ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩１００℃で攪拌し、次に室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。分離した水層を、酢酸エチル（３０ｍＬ）により２回抽出した。一つにまとめた有機層を、水および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）による精製により、表題の生成物を淡白色固体として得た（８９０ｍｇ、８０％）。
Ｄ１１ （２‐クロロ‐４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 メタノール（５ｍＬ）中の２‐クロロ‐４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（１８．６ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この反応混合物を、室温にて３０分間攪拌し、次にアセトンにて反応停止し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）による精製により、表題の生成物を無色オイルとして得た（１２０ｍｇ、７６％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６３［Ｍ＋Ｈ］＋；４．２５分（保持時間）。
Ｄ１２ ４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１３ ［４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１４ ２‐（トリフルオロメチル）‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１５ （２‐（トリフルオロメチル）‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（トリフルオロメチル）‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１６ ２‐クロロ‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐４‐フルオロベンズアルデヒドおよび３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１７ （２‐クロロ‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１８ ５‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ホルミルベンゾニトリル
Figure 2013537203
 アセトニトリル（８０ｍＬ）中の４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェノール（３．２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、２‐フルオロ‐５‐ホルミル‐ベンゾニトリル（２．４３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．８９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて５時間攪拌し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から３／１）による精製により、所望される生成物を得た（４．６ｇ、８６．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．８９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ ＆ Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ ＆ Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
Ｄ１９ ５‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２０ ５‐ホルミル‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐トリフルオロメチル‐フェノールおよび２‐フルオロ‐５‐ホルミル‐ベンゾニトリルから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
Ｄ２１ ５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐ホルミル‐２‐（３‐トリフルオロメチル‐フェノキシ）‐ベンゾニトリルから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ）
Ｄ２２ ６‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジンカルバルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐クロロ‐３‐ピリジンカルバルデヒドおよび３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２３ （６‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジンカルバルデヒドから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２４ ５‐（クロロメチル）‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 トルエン（２００ｍＬ）中の５‐ヒドロキシメチル‐２‐（３‐トリフルオロメチル‐フェノキシ）‐ベンゾニトリル（２０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳＯＣｌ２（５．４ｍＬ、７５．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応溶液を、室温にて一晩攪拌し、次に、水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。石油エーテル（１００ｍＬ）での再結晶による精製により、表題の生成物を得た（１２．９ｇ、５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ）
Ｄ２５ Ｓ‐［（３‐シアノ‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］エタンチオエート
Figure 2013537203
 Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５‐（クロロメチル）‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（１．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸カリウム（０．４０３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２時間攪拌し、次に、水で反応停止し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水で３回洗浄し（６０ｍＬ×３）、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０）による精製により、所望される生成物を黄色オイルとして得た。
Ｄ２６ ５‐（メルカプトメチル）‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 メタノール（２．５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のＳ‐［（３‐シアノ‐４‐｛［３（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］エタンチオエート（６５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）ならびにＫ２ＣＯ３（５１１ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて４８時間攪拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１２０ｍＬ）中に溶解し、次に、水で３回洗浄し（４０ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１）による精製により、所望される生成物を無色オイルとして得た。
Ｄ２７ ４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェノールおよび４‐フルオロ‐ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００［Ｍ］＋；１．３４分（保持時間）。
Ｄ２８ １‐クロロ‐４‐（４‐（ジフルオロメチル）フェノキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2013537203
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェノキシ）‐ベンズアルデヒド（２．５０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＡＳＴ（２．６８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくり滴下した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌し、次に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した（４０ｍＬ×２）。一つにまとめた有機部分を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）による精製により、表題の生成物（２．０ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５６．８Ｈｚ，１Ｈ）
Ｄ２９ １‐クロロ‐４‐（４‐（クロロジフルオロメチル）フェノキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2013537203
 ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中の１‐クロロ‐４‐（４‐ジフルオロメチル‐フェノキシ）‐２‐トリフルオロメチル‐ベンゼン（２．０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｃｌ２をバブリングした。この反応混合物を、Ｃｌ２およびタングステンライト下にて６時間攪拌し、次に、濃縮した。分取用ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）による精製により、表題の生成物（１．１ｇ）を黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）
Ｄ３０ ３‐シアノ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）安息香酸
Figure 2013537203
 アセトニトリル（５ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の５‐［クロロ（ジフルオロ）メチル］‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（５０６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および硝酸銀（３２１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波バイアル中に密封し、１５０℃にて４５分間のマイクロ波照射を行い、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、水で３回洗浄し（５０ｍＬ×３）、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５から１／２）による精製により、表題の生成物（３００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
Ｄ３１ １‐クロロ‐４‐［（４‐エテニルフェニル）オキシ］‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ７８について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ３２ ２‐（４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル４‐エテニルフェニルエーテルから出発して、Ｄ７９について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ３３ ４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）安息香酸
Figure 2013537203
 表題の化合物を、クロロ‐４‐（｛４‐［クロロ（ジフルオロ）メチル］フェニル｝オキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼンから出発して、Ｄ３０について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ３４ ３‐（メチルオキシ）‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐フルオロ‐３‐（メチルオキシ）ベンズアルデヒドおよび３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ３５ （３‐（メチルオキシ）‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐（メチルオキシ）‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ３６ ３‐メチル‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐フルオロ‐３‐メチルベンズアルデヒドおよび３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ３７ （３‐メチル‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐メチル‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ３８ ３‐（トリフルオロメチル）‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ３９ （３‐（トリフルオロメチル）‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐（トリフルオロメチル）‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ４０ ２‐｛［４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐ホルミルベンゾニトリル
Figure 2013537203
 アセトニトリル（８０ｍＬ）中の４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェノール（３．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２‐フルオロ‐５‐ホルミル‐ベンゾニトリル（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から３／１）による精製により、所望される生成物を得た（５．２ｇ、８６．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．９５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
Ｄ４１ ２‐｛［４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐｛［４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ４２ ２‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐エテニルベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ７８について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ４３ ２‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐（２‐ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐エテニルベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ４４ ３‐ブロモ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐ブロモ‐４‐フルオロベンズアルデヒドおよび３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ４５ （３‐ブロモ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 メタノール（１０ｍＬ）中の３‐ブロモ‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（５４．８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この反応混合物を、室温にて１５分間攪拌し、次にアセトンにて反応停止し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）による精製により、所望される生成物（４００ｍｇ）をリアー（lear）オイルとして得た。
Ｄ４６ ３‐クロロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐クロロ‐４‐フルオロベンズアルデヒドおよび３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ４７ （３‐クロロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐クロロ‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ４８ ５‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジンカルバルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐（トリフルオロメチル）フェノールおよび５‐クロロ‐２‐ピリジンカルバルデヒドから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ４９ （５‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジンカルバルデヒドから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ５０ ５‐ヒドロキシ‐２‐メチルベンゾニトリル
Figure 2013537203
 Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＨ２ＳＯ４（２５ｍＬ、濃）の溶液へ、５‐アミノ‐２‐メチル‐ベンゾニトリル（４．１３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を添加した。粉砕した氷（４０ｇ）を添加した。次に、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．５９ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃未満にて滴下した。５分後、冷水（２５ｍＬ）、尿素（２８１ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、および氷（２５ｇ）を順に添加した。この反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ４（２３．７ｇ、１６７ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（５０ｍＬ、濃）の還流溶液へ添加した。得られた混合物を２時間還流し、次に酢酸エチルで３回抽出した（２００ｍＬ×３）。一つにまとめた有機部分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１から１０／１）による精製により、表題の生成物を得た（２．９ｇ）。
Ｄ５１ ２‐メチル‐５‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５‐ヒドロキシ‐２‐メチル‐ベンゾニトリル（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、３‐（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７．６０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、およびＣｕ（ＯＡｃ）２（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ならびに４Ａモレキュラーシーブ（１．５ｇ）を添加した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌し、次に、セライトのパッドを通してろ過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１から３０／１）による精製により、表題の生成物を得た（２．９ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ：７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）
Ｄ５２ ２‐（ジブロモメチル）‐５‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 ＣＣｌ４（１５ｍＬ）中の２‐メチル‐５‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（１．１０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、ジフェニルパーオキシ無水物（０．１９２ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＮＢＳ（２．１２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８５℃にて７時間攪拌し、次に濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水で３回洗浄し（６０ｍＬ×３）、再度濃縮することで、所望される生成物が黄色固体として得られ、これをさらなる精製を行わずに次の変換に直接用いた。
Ｄ５３ ２‐ホルミル‐５‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２‐（ジブロモメチル）‐５‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（１．５０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、硝酸銀（１．７６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物へ、水（３０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、１１０℃にて１時間攪拌し、次に濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水で３回洗浄し（６０ｍＬ×３）、再度濃縮することで、表題の生成物が黄色固体として得られ、これをさらなる精製を行わずに次の変換に直接用いた。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４７分（保持時間）。
Ｄ５４ ２‐（ヒドロキシメチル）‐５‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐ホルミル‐５‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋；２．３８分（保持時間）。
Ｄ５５ ５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピコリノニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐フルオロ‐２‐ピリジンカルボニトリルおよび４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５９分（保持時間）。
Ｄ５６ ５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピコリンアルデヒド
Figure 2013537203
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の５‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジンカルボニトリル（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＢＡＬ‐Ｈ（６．７０ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下した。この反応混合物を、−７８℃にて１時間攪拌し、次に、１Ｍ ＨＣｌ溶液で反応停止し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムによる精製により、表題の生成物（３５０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４２分（保持時間）。
Ｄ５７ （５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジンカルバルデヒドから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋；２．６８分（保持時間）。
Ｄ５８ ２‐ヒドロキシ‐５‐ヨードベンゾニトリル
Figure 2013537203
 ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の２‐ヒドロキシ‐ベンゾニトリル（４７．６ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（４０ｍＬ）を０℃にて滴下した。この反応混合物を、０℃にて２０分間攪拌し、次に、ＮＩＳ（１０８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌し、次に濃縮し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３００ｍＬ×３）。一つにまとめた有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、再度濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）による精製により、表題の生成物（８０ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
Ｄ５９ ５‐ヨード‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２‐ヒドロキシ‐５‐ヨードベンゾニトリル（８０．０ｇ、０．３２８ｍｏｌ）および２‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐ピリジン（６０．０ｇ、０．３２８ｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（９１．０ｇ、０．６５６ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、一晩還流し、次にろ過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）による精製により、表題の生成物（１２０ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）
Ｄ６０ メチル３‐シアノ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾエート
Figure 2013537203
 ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）およびＤＭＦ（４００ｍＬ）中の５‐ヨード‐２‐（５‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イルオキシ）‐ベンゾニトリル（１１０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｇ）を添加した。この混合物を、オートクレーブ（１０Ｌ）中、ＣＯ下（１ＭＰａ）、１００℃にて７２時間攪拌した。ＭｅＯＨおよびＤＭＦを真空除去し、粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から１０：１）で精製して、３‐シアノ‐４‐（５‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イルオキシ）‐安息香酸メチルエステルを黄色オイルとして得た（４５ｇ、４８．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）
Ｄ６１ ５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３‐シアノ‐４‐（５‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イルオキシ）‐安息香酸メチルエステル（２３ｇ、０．０７０ｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＡｌＨ４（４．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を−７８℃にて少しずつ添加した。この反応混合物を、ゆっくり−５５℃まで加温し、２０分間攪拌し、水（３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、ゆっくり添加）で希釈し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から５／１）による精製により、表題の生成物（１２．５ｇ）を無色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
Ｄ６２ ５‐ホルミル‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリル（１．３７１ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）および６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジノール（１．５ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（３．８１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）添加した。この反応混合物を、６０℃にて一晩攪拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を、Ｂｉｏｔａｇｅ‐Ｃ１８で精製して、表題の化合物を淡色固体として得た（２．４ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋；２．９７分（保持時間）。
Ｄ６３ ５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 メタノール（２０ｍＬ）中の５‐ホルミル‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリル（１８０ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、得られた溶液を、室温にて３０分間攪拌した。この混合物を、アセトンによって反応停止し、真空下にて濃縮した。
残渣を、ＩＳＣＯ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、表題の化合物を透明オイルとして得た（１７０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、収率９４％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋、２．６８分（保持時間）。
Ｄ６４ ５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピコリノニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐フルオロ‐２‐ピリジンカルボニトリルおよび４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５９分（保持時間）。
Ｄ６５ ５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピコリンアルデヒド
Figure 2013537203
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジンカルボニトリル（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＢＡＬ‐Ｈ（６．７０ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下した。この反応混合物を、−７８℃にて１時間攪拌し、次に、１Ｍ ＨＣｌ溶液で反応停止し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムによる精製により、表題の生成物（３５０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４２分（保持時間）。
Ｄ６６ （５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジンカルバルデヒドから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋；２．６８分（保持時間）。
Ｄ６７ ６‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐フルオロニコチンアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐クロロ‐５‐フルオロ‐３‐ピリジンカルバルデヒドおよび４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５６分（保持時間）。
Ｄ６８ （６‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐フルオロピリジン‐３‐イル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐フルオロ‐３‐ピリジンカルバルデヒドから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋；３．２６分（保持時間）。
Ｄ６９ ５‐フルオロ‐６‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐クロロ‐５‐フルオロ‐３‐ピリジンカルバルデヒドおよび３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４０分（保持時間）。
Ｄ７０ （５‐フルオロ‐６‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐３‐イル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐フルオロ‐６‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジンカルバルデヒドから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．０５分（保持時間）。
Ｄ７１ ５‐フルオロ‐６‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐クロロ‐５‐フルオロ‐３‐ピリジンカルバルデヒドおよび４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４２分（保持時間）。
Ｄ７２ （５‐フルオロ‐６‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐３‐イル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐フルオロ‐６‐｛［４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジンカルバルデヒドから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．０７分（保持時間）。
Ｄ７３ ２‐（（５‐クロロピリジン‐３‐イル）オキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリル
Figure 2013537203
 ＤＭＦ ６０ｍＬ中の２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリル（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）および５‐クロロ‐３‐ピリジノール（１．０４ｇ、１当量）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（２．７８ｇ、２当量）を添加した。得られた溶液を、１００℃まで２時間加温した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＩＳＣＯ（石油エーテル：酢酸エチル＝５／１）で分離すると、表題の化合物（２．０６ｇ）が得られた。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＮＭＲ：９．９７（１Ｈ，Ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ），８．４３（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．０５‐８．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ）
Ｄ７４ ２‐（（５‐クロロピリジン‐３‐イル）オキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐［（５‐クロロ‐３‐ピリジニル）オキシ］‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋；３．３６分（保持時間）。
Ｄ７５ ５‐（アミノメチル）‐２‐（（５‐クロロピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐［（５‐クロロ‐３‐ピリジニル）オキシ］‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ７７について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ７６ ４‐（（５‐クロロピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４‐フルオロベンズアルデヒド（１．５ｇ）および５‐クロロ‐３‐ピリジノール（１．５６６ｇ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（３．３４ｇ）を添加した。この反応混合物を、１００℃にて二晩攪拌し、次に、濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、続いて水で３回洗浄し（１５ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、再度濃縮した。ＩＳＣＯシステム（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）による精製により、表題の生成物（２．４６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．９８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．９２‐７．９４（ｄｄ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．１３‐７．１５（ｄｄ，１Ｈ）
Ｄ７７ （４‐（（５‐クロロピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタナミン
Figure 2013537203
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４‐［（５‐クロロ‐３‐ピリジニル）オキシ］ベンズアルデヒド（１７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７５．０ｍｇ、１．４５当量）および酢酸ナトリウム（９３．０ｍｇ、１．５２当量）を添加した。この反応混合物を、出発物質がすべて消費されるまで７０℃で攪拌し、次に、ジクロロメタンで３回（１０ｍＬ×３）、および鹹水（１５ｍＬ）で洗浄した。一つにまとめた有機部分を濃縮し、氷ＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。次に、粉末Ｚｎ（１９６ｍｇ、４当量）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌し、続いてセライトを通してろ過し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液でｐＨ＞８まで中和し、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮することで粗生成物が得られ、これをさらなる精製を行わずに次の工程に直接用いた。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋；１．９１分（保持時間）。
Ｄ７８ ２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）‐５‐ビニルベンゾニトリル
Figure 2013537203
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１．０８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢｕＬｉ（１．８０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。この懸濁液は、黄色透明に変わった。３０分後、０℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５‐ホルミル‐２‐｛［５‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリル（０．８００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、室温まで加温し、さらに２時間攪拌し、続いて、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水で、次に鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムによる精製により、表題の生成物（５００ｍｇ）を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６４分（保持時間）。
Ｄ７９ ５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５‐エテニル‐２‐｛［５‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリル（０．３５０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、９‐ＢＢＮ（３．６２ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。室温での攪拌を一晩継続し、水酸化ナトリウムの溶液（２．４１ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を、次に過酸化水素（０．１８５ｍＬ、１．８０９ｍｍｏｌ）を、０℃にて添加した。この反応混合物を、５０℃にて２時間加熱し、ＮａＨＳＯ３溶液で反応停止し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムによる精製により、表題の生成物（１００ｍｇ）を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋；２．９１分（保持時間）。
Ｄ８０ ２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリル
Figure 2013537203
 ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノール（７．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）および２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリル（５．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｃｓ２ＣＯ３（１５ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌し、次に、セライトのパッドを通してろ過し、濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から３／１）による精製により、表題の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
Ｄ８１ ５‐（アミノメチル）‐２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ７７について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ８２ ５‐ヒドロキシニコチノニトリル
Figure 2013537203
 ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５‐ブロモ‐ピリジン‐３‐オール（１５．０ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣｕＣＮ（９．３０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２４時間還流し、次に濃縮した。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
Ｄ８３ ５‐（２‐シアノ‐４‐ホルミルフェノキシ）ニコチノニトリル
Figure 2013537203
 ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の５‐ヒドロキシ‐ニコチノニトリル（８．００ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）および２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリル（１０．０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｃｓ２ＣＯ３（２６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温にて３日間攪拌し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝８／１から２／１）による精製により、表題の生成物（５．０ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
Ｄ８４ ５‐（２‐シアノ‐４‐（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐［（２‐シアノ‐４‐ホルミルフェニル）オキシ］‐３‐ピリジンカルボニトリルから出発して、Ｄ１１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋；２．６０分（保持時間）。
Ｄ８５ （４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 １，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１０ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）中の４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール（１．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、４‐フルオロベンズアルデヒド（１．５１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、および固体Ｎａ２ＣＯ３（２．５８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波バイアル中に密封し、イニシャルハイ（initial high）を用いてマイクロ波を１５０℃まで３時間照射し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機部分を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をエタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、氷水浴中で攪拌した。次に、ＮａＢＨ４（０．４６１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機部分を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％メタノールまでの勾配溶出液；４０ｇシリカゲルカラム）による精製により、表題の生成物（０．６４７ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）
Ｄ８６ ２‐（（５‐クロロピリジン‐３‐イル）オキシ）‐５‐（（メチルアミノ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２‐［（５‐クロロ‐３‐ピリジニル）オキシ］‐５‐ホルミルベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチルアミン塩酸塩（５２．０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６４ｍｇ、２当量）および１滴のＨＯＡｃを添加した。この反応混合物を、１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した（５ｍＬ×３）。一つにまとめた有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）による精製により、表題の生成物（５０ｍｇ）を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋；１．９３分（保持時間）。
Ｄ８７ ５‐ホルミル‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 ＴＨＦ（１９０ｍＬ）中のフェニル‐メタノール（１５．１ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（５．６ｇ、０．１４ｍｏｌ）を０℃にて添加した。この混合物を、０℃にて３０分間攪拌し、溶媒を真空除去し、次に、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の３‐クロロ‐５‐トリフルオロメチル‐ピリジン（１７ｇ、０．０９３ｍｏｌ）の溶液を上記の混合物へ添加した。得られた混合物を、１３０℃にて一晩攪拌した。続いて、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。一つにまとめた有機層を、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から５０：１）で精製して、３‐ベンジルオキシ‐５‐トリフルオロメチル‐ピリジンを黄色オイルとして得た（２０ｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１５‐７．３８（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ）
ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中の３‐ベンジルオキシ‐５‐トリフルオロメチル‐ピリジン（８ｇ、０．０３２ｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（４ｇ、水分＜１％）を添加した。この混合物を、Ｈ２下（５５Ｐｓｉ）、５０℃にて４８時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、５‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐オールを白色固体として得た（３．６ｇ、６９．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ， １Ｈ）
ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の５‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐オール（３．６ｇ、０．０２２ｍｏｌ）および２‐フルオロ‐５‐ホルミル‐ベンゾニトリル（３．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の攪拌溶液へ、Ｃｓ２ＣＯ３（８．６ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温にて一晩攪拌した。この反応混合物を、ろ過し、ろ液を減圧濃縮してＣＨ３ＣＮを除去した。この粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から３：１）で精製して、５‐ホルミル‐２‐（５‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐３‐イルオキシ）‐ベンゾニトリルを白色固体として得た（５．１ｇ、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
Ｄ８８ ５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 エタノール（１０ｍＬ）中の５‐ホルミル‐２‐｛［５‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（５８．３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１時間攪拌し、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水で（５０ｍＬ×３）、続いて鹹水で洗浄し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ 酢酸エチル／石油エーテル＝１／２、１／１）による精製により、所望される生成物を淡黄色オイルとして得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋；２．６２分（保持時間）。
Ｄ８９ ２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ１０について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ９０ ２‐（３‐クロロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（（メチルアミノ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐｛［３‐クロロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ７７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４１［Ｍ＋Ｈ］＋；２．７０分（保持時間）。
Ｄ９１ ４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４‐フルオロベンズアルデヒド（３０６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、３‐（トリフルオロメチル）フェノール（４００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６８２ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を、１００℃まで２の間加温し、次に濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬ×３）。一つにまとめた有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗生成物を、次の工程で直接用いた。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６０分（保持時間）
Ｄ９２ （４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（６５７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（９．００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくり添加した。この反応溶液を、１．５時間攪拌し、次に水（５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）による精製により、表題の生成物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５１［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋；３．２５分（保持時間）
Ｄ９３ ３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３，４，５‐トリフルオロベンゾニトリルおよび３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７４分（保持時間）。
Ｄ９４ （３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタナミン
Figure 2013537203
 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１６ｍＬ）中の３，５‐ジフルオロ‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（１．５７ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中のボラン溶液（１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。この反応混合物を、３時間還流し、次にＨＣｌ（６．０Ｍ、４．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で反応停止し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。一つにまとめた有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムによる精製により、表題の生成物を無色液体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６０分（保持時間）
Ｄ９５ ３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンゾニトリルおよび３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ９６ （３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタナミン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ９４について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ９７ ３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５９分（保持時間）
Ｄ９８ （３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６９［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋；３．３２分（保持時間）。
Ｄ９９ １‐クロロ‐４‐（４‐ニトロフェノキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールおよび１‐フルオロ‐４‐ニトロベンゼンから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．９２分（保持時間）
Ｄ１００ ４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）アニリン
Figure 2013537203
 メタノール（２０ｍＬ）中の１‐クロロ‐４‐［（４‐ニトロフェニル）オキシ］‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ラネーニッケル（７．３９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳから、出発物質が完全に変換された時点で、この反応混合物をろ過し、濃縮して粗生成物が得られ、これを次の工程で用いた。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋；２．６９分（保持時間）。
Ｄ１０１ ４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェノール
Figure 2013537203
 水（２０ｍＬ）中の４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝アニリン（３８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、塩酸（０．４０１ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）、および水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて添加した。この反応混合物を、１時間攪拌し、次に水（１５ｍＬ）および硫酸（１５ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ）の沸騰溶液へ注ぎ入れた。この溶液を１時間還流し、次に室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×２）。一つにまとめた有機部分を、水および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステムによる精製により、表題の生成物を白色固体として得た。
Ｄ１０２ ６‐メトキシ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロイソキノリン
Figure 2013537203
 乾燥ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中のＮ‐｛２‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アセタミド（１２．８ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰＯＣｌ３（２４．６ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２時間還流し、次にＨ２Ｏで希釈し、５％ ＮＨ４ＯＨの溶液で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機部分を、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（ジクロロメタン／メタノール＝９７／３）で精製して、表題の生成物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７６［Ｍ＋Ｈ］＋；１．５２分（保持時間）。
Ｄ１０３ ２‐（２，２‐ジメチル‐４，６‐ジオキソ‐１，３‐ジオキサン‐５‐イリデン）‐２‐ヒドロキシエチルアセテート
Figure 2013537203
 ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の（アセチルオキシ）酢酸（４．５ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（９．２８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中３０分間攪拌した。次に、２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキサン‐４，６‐ジオン（５．４０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１１．４ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１日攪拌し、次に、ろ過し、ジクロロメタンで抽出した。一つにまとめたジクロロメタン部分を、１Ｎ ＨＣｌで（１００ｍＬ×２）、次に水（１００ｍＬ）および鹹水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄して、表題の生成物を白色固体として得た。
Ｄ１０４ （９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）メチルアセテート
Figure 2013537203
 １，２‐ジクロロエタン中の１‐メチル‐６‐（メチルオキシ）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、２‐（２，２‐ジメチル‐４，６‐ジオキソ‐１，３‐ジオキサン‐５‐イリデン）‐２‐ヒドロキシエチルアセテート（２０９０ｍｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（０．２２０ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波バイアル中に密封し、イニシャルハイを用いてＢｉｏｔａｇｅイニシエーター中にてマイクロ波を１６０℃まで３０分間照射し、次に、濃縮した。ジクロロエタン／メタノール＝９７／３を用いたＩＳＣＯシステムによる精製により、所望される生成物を黄色オイルとして得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００［Ｍ＋Ｈ］＋；２．６３分（保持時間）。
Ｄ１０５ ２‐（ヒドロキシメチル）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 メタノール（２．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の［９‐（メチルオキシ）‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル］メチルアセテート（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨ（８．０２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて３時間攪拌し、次に、濃縮して溶媒を除去し、ジクロロメタンで抽出した。一つにまとめた有機部分を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、精製を行わずに次の工程で用いた。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋；２．１３分（保持時間）。
Ｄ１０６ １‐クロロ‐４‐（４‐ニトロフェノキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールおよび１‐フルオロ‐４‐ニトロベンゼンから出発して、Ｄ１００について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１０７ ２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、アセトニトリル中の、４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェノール、Ｃｓ２ＣＯ３、および２‐フルオロ‐５‐ホルミル‐ベンゾニトリルから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：９．８９（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ ＆ Ｊ２＝２．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ ＆ Ｊ２＝２．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
Ｄ１０８ ２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１０［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋；３．２８分（保持時間）。
Ｄ１０９ ２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐ビニルベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、メチルトリフェノキシホスホニウムヨージドから出発して、Ｄ７８について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．１８分（保持時間）。
Ｄ１１０ ５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐エテニル‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．１８分（保持時間）。
Ｄ１１１ １‐クロロ‐４‐（４‐（クロロメチル）フェノキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノールから出発して、Ｄ２４について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１１２ Ｎ‐（３‐メトキシフェネチル）アセタミド
Figure 2013537203
 ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の｛２‐［３‐（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミン（１０．０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６．１ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化アセチル（７．７９ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃にて、１５分間かけて滴下した。この反応混合物を、室温にて攪拌し、次に、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、水、および鹹水で洗浄した。分離した有機部分を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）による精製により、表題の生成物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １９４［Ｍ＋Ｈ］＋；２．０７分（保持時間）。
Ｄ１１３ ２‐ヒドロキシ‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン（１５ｍＬ）中の１‐メチル‐６‐（メチルオキシ）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン（１．５０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）およびジメチルプロパンジオエート（５．６５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波バイアル中に密封し、イニシャルハイを用いてＢｉｏｔａｇｅイニシエーター中にて２００℃まで２０分間の照射を行い、次に、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（５％‐９５％＝アセトニトリル／水；逆相カラム）による精製により、表題の生成物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋；２．２０分（保持時間）。
Ｄ１１４ ５‐（ジフルオロメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐ホルミル‐２‐（３‐トリフルオロメチル‐フェノキシ）‐ベンゾニトリルから出発して、Ｄ２８について記載のものに類似の手順によって作製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝５６Ｈｚ，１Ｈ）
Ｄ１１５ ５‐（クロロジフルオロメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐ジフルオロメチル‐２‐（３‐トリフルオロメチル‐フェノキシ）‐ベンゾニトリルから出発して、Ｄ２９について記載のものに類似の手順によって作製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）
Ｄ１１６ ５‐（クロロメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 トルエン（２００ｍＬ）中の５‐ヒドロキシメチル‐２‐（３‐トリフルオロメチル‐フェノキシ）‐ベンゾニトリル（２０．０ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＳＯＣｌ２（５．４０ｍＬ、７５．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を、室温にて一晩攪拌し、次にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、石油エーテル（１００ｍＬ）で再結晶して、表題の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ）
Ｄ１１７ ５‐ブロモ‐２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐ブロモ‐２‐フルオロベンゾニトリルおよび３‐（トリフルオロメチル）‐４‐クロロフェノールから出発して、Ｄ４について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１１８ ２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐ヒドロキシベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐ブロモ‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ５およびＤ６について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１１９ ２‐（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）イソインドリン‐１，３‐ジオン
Figure 2013537203
 テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１‐クロロ‐４‐｛［４‐（クロロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（５８０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．４６ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）、フタルイミド、カリウム（６６９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、および１８‐クラウン‐６（４７．７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下室温にて一晩攪拌し、次に、濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬ×３）。一つにまとめた有機部分を、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋；４．１７分（保持時間）。
Ｄ１２０ （４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタナミン
Figure 2013537203
 エタノール（１５ｍＬ）中の２‐［（４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］‐１Ｈ‐イソインドール‐１，３（２Ｈ）‐ジオン（０．７７７ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（２．１２ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下室温にて一晩攪拌し、次に、ろ過し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２）。水性部分を、２Ｎ ＮａＯＨで中和してｐＨ＝１１とし、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２）。一つにまとめた有機部分を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅシステム（５％‐９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；逆相カラム）による精製により、所望される生成物を黄色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８５［Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ］＋；２．７２分（保持時間）。
Ｄ１２１ ５‐（（１，３‐ジオキソイソインドリン‐２‐イル）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（クロロメチル）‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ１１９について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１２２ ５‐（アミノメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（（１，３‐ジオキソイソインドリン‐２‐イル）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ１２０について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７６［Ｍ−ＮＨ３＋Ｈ］＋；２．４６分（保持時間）。
Ｄ１２３ ９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2013537203
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２‐ヒドロキシ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリド［２，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および１，１，１‐トリフルオロ‐Ｎ‐フェニル‐Ｎ‐［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（４４１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．３４４ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を、Ｎ２下室温にて一晩攪拌し、次に、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅシステム（５％‐９５％ アセトニトリル／水；逆相カラム）による精製により、所望される生成物を黄色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．３１分（保持時間）。
Ｄ１２４ ５‐（２‐シアノ‐４‐（（メチルアミノ）メチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
Figure 2013537203
 ジクロロメタン中の５‐［（２‐シアノ‐４‐ホルミルフェニル）オキシ］‐３‐ピリジンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチルアミン塩酸塩（５４．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および１滴の酢酸を添加した。この反応混合物を、１時間攪拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（３×５ｍＬ）。一つにまとめた有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）による精製により、表題の生成物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋；１．６４分（保持時間）。
Ｄ１２５ ５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（ピリジン‐３‐イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび３‐ピリジノールから出発して、Ｄ９１およびＤ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１２６ ２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）‐５‐ビニルベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐エテニル‐２‐｛［５‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ７８について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４４分（保持時間）。
Ｄ１２７ ５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐エテニル‐２‐｛［５‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１２８ ５‐ホルミル‐２‐（ピリミジン‐５‐イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび５‐ピリミジノールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋；１．９３分（保持時間）。
Ｄ１２９ ５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（ピリミジン‐５‐イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐ホルミル‐２‐（５‐ピリミジニルオキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋；１．７１分（保持時間）。
Ｄ１３０ ５‐ヒドロキシニコチノニトリル
Figure 2013537203
 ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の５‐ブロモ‐ピリジン‐３‐オール（２５．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣｕＣＮ（２３．０ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２４時間還流し、濃縮した。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
Ｄ１３１ ５‐（２‐クロロ‐４‐ホルミルフェノキシ）ニコチノニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐クロロ‐４‐フルオロベンズアルデヒドおよび５‐ヒドロキシニコチノニトリルから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１３２ ５‐（２‐クロロ‐４‐（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐［（２‐クロロ‐４‐ホルミルフェニル）オキシ］‐３‐ピリジンカルボニトリルから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋；２．４５分（保持時間）。
Ｄ１３３ （６‐（ピリジン‐４‐イルオキシ）ピリジン‐３‐イル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐クロロ‐３‐ピリジンカルバルデヒドおよび４‐ピリジノールから出発して、Ｄ９１およびＤ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋；０．９８分（保持時間）。
Ｄ１３４ ３‐フルオロ‐４‐（ピリミジン‐５‐イルオキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドおよび５‐ピリミジノールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１９［Ｍ＋Ｈ］＋；２．２０分（保持時間）。
Ｄ１３５ ５‐（ベンジルオキシ）ピリミジン
Figure 2013537203
 トルエン（２０ｍＬ）中の５‐ブロモピリミジン（３．０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびフェニルメタノール（２０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｃｓ２ＣＯ３（９．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．３６ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および１，１０‐フェナントロリン（０．６８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１１０℃にて一晩攪拌した。ＩＳＣＯシステム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）による精製により、表題の生成物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８７［Ｍ＋Ｈ］＋；２．４９分（保持時間）。
Ｄ１３６ ピリミジン‐５‐オール
Figure 2013537203
 メタノール（２０ｍＬ）中の５‐［（フェニルメチル）オキシ］ピリミジン（２．４３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（１０％ Ｐｄ／Ｃ、炭素上１０％）を添加した。この反応混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温にて週末を通して攪拌し、次にろ過し、濃縮した。この残渣を、精製を行わずに次の工程で用いた。
Ｄ１３７ （３‐フルオロ‐４‐（ピリミジン‐５‐イルオキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（５‐ピリミジニルオキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋；１．９１分（保持時間）。
Ｄ１３８ ５‐（２‐フルオロ‐４‐ホルミルフェノキシ）ニコチノニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐ヒドロキシ‐ニコチノニトリルおよび３，４‐ジフルオロ‐ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．９８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ）
Ｄ１３９ ５‐（２‐フルオロ‐４‐（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐［（２‐フルオロ‐４‐ホルミルフェニル）オキシ］‐３‐ピリジンカルボニトリルから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１４０ ５‐（４‐ホルミルフェノキシ）ニコチノニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐ヒドロキシニコチノニトリルおよび４‐フルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１４１ ５‐（４‐（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐［（４‐ホルミルフェニル）オキシ］‐３‐ピリジンカルボニトリルから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋；２．１７分（保持時間）。
Ｄ１４２ ２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）‐５‐ビニルベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミドおよび５‐ホルミル‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ７８について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１４３ ５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐エテニル‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１４４ エチル５‐クロロ‐６‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチネート
Figure 2013537203
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３‐（トリフルオロメチル）フェノール（３６８ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、エチル５，６‐ジクロロ‐３‐ピリジンカルボキシレート（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波バイアル中に密封し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器によってマイクロ波を１６０℃にて４時間照射し、次に、ろ過し、濃縮した。この残渣を、次の工程で直接用いた。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋；２．９７分（保持時間）。
Ｄ１４５ （５‐クロロ‐６‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐３‐イル）メタノール
Figure 2013537203
 エタノール（２５ｍＬ）中のエチル５‐クロロ‐６‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジンカルボキシレート（０．７８５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化カルシウム（０．２５０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。１５分後、ＮａＢＨ４（８６０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて２４時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機部分を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（石油エーテル中５０％ 酢酸エチル）による精製により、表題の生成物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋；４．０６分（保持時間）。
Ｄ１４６ ５‐（ブロモメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 ＨＯＡｃ（４０％）（１０．０ｍＬ、７３．７ｍｍｏｌ）中のＨＢｒの溶液へ、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（０．５８０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて１時間攪拌し、次に真空下で濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機部分を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、さらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。
Ｄ１４７ ２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）‐５‐ビニルベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドおよび５‐ホルミル‐２‐｛［５‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ７８について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６１分（保持時間）。
Ｄ１４８ ５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐エテニル‐２‐｛［５‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１４９ ９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２，４（３Ｈ）‐ジオン
Figure 2013537203
 水（２０ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．８００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、２時間１１０℃で攪拌し、次に、ＨＣｌ（３Ｍ）で約ｐＨ＝７に中和した。析出物をろ取し、水で洗浄し、真空乾燥して、表題の生成物を黄色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋；２．０３分（保持時間）。
Ｄ１５０ ４‐（ピリミジン‐５‐イルオキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐フルオロベンズアルデヒドおよび５‐ピリミジノールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０１［Ｍ＋Ｈ］＋；２．０７分（保持時間）。
Ｄ１５１ ５‐（４‐（２‐メトキシビニル）フェノキシ）ピリミジン
Figure 2013537203
 ＴＨＦ（８ｍＬ）中の［（メチルオキシ）メチル］（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ‐ＢｕＬｉ（２．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．６Ｍの溶液）を−７８℃にて滴下した。この反応混合物を、−７８℃にて２０分間、次に室温にて２０分間攪拌し、再度−７８℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４‐（ピリミジン‐５‐イルオキシ）ベンズアルデヒドの溶液をゆっくり添加した。所望される生成物が見出された時点で、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）により反応を停止した。回収した有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）による精製により、表題の生成物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２９［Ｍ＋Ｈ］＋；２．８８分（保持時間）。
Ｄ１５２ ２‐（４‐（ピリミジン‐５‐イルオキシ）フェニル）アセトアルデヒド
Figure 2013537203
 アセトニトリル（６ｍＬ）中の５‐（｛４‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝オキシ）ピリミジン（２８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＩ（３６８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．３１ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を、室温にて２０分間攪拌し、次に、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）と水とに分配した。一つにまとめた有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、次の工程で直接用いた。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋；２．０１分（保持時間）。
Ｄ１５３ ２‐（４‐（ピリミジン‐５‐イルオキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、［４‐（５‐ピリミジニルオキシ）フェニル］アセトアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋；１．９８分（保持時間）。
Ｄ１５４ ３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジノールおよび３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１５５ （３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋；２．９０分（保持時間）。
Ｄ１５６ ３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐（トリフルオロメチル）‐２（１Ｈ）‐ピリジノンおよび３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４６分（保持時間）。
Ｄ１５７ （３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．０６分（保持時間）。
Ｄ１５８ ５‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピコリンアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐フルオロ‐２‐ピリジンカルバルデヒドおよび３‐（トリフルオロメチル）‐４‐フルオロフェノールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１５９ ５‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐２‐ビニルピリジン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピコリンアルデヒドから出発して、Ｄ７８について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１６０ ２‐（５‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）エタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐エテニル‐５‐｛［４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ピリジンから出発して、Ｄ７９について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；２．３３分（保持時間）。
Ｄ１６１ ５‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピコリンアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐フルオロ‐２‐ピリジンカルバルデヒドおよび３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．２４分（保持時間）。
Ｄ１６２ ５‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐２‐ビニルピリジン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジンカルバルデヒドから出発して、Ｄ７８について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．１９分（保持時間）。
Ｄ１６３ ２‐（５‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）エタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐エテニル‐５‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ピリジンから出発して、Ｄ７９について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋；２．２９分（保持時間）。
Ｄ１６４ ５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐２‐ビニルピリジン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐｛［４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジンカルバルデヒドから出発して、Ｄ７８について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４７分（保持時間）。
Ｄ１６５ ２‐（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）エタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐エテニルピリジンから出発して、Ｄ７９について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋；２．５０分（保持時間）。
Ｄ１６６ （Ｅ）‐５‐（２‐メトキシビニル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび（Ｚ）‐５‐（２‐メトキシビニル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐ホルミル‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ１５１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１６７ ５‐（２，２‐ジメトキシエチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の５‐［（Ｅ）‐（２‐メチルオキシ）エテニル］‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（４４３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および５‐［（Ｚ）‐（２‐メチルオキシ）エテニル］‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（４４３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のＨＣｌ（１．５０ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて添加した。この反応混合物を、０℃にて３０分間攪拌し、次に、室温まで戻し、２時間攪拌し、続いて濃縮することで残渣が得られ、これを次の工程で直接用いた。メタノール（１５ｍＬ）中の上記中間体の溶液へ、ＮａＢＨ４（５２．５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この混合物を０℃にて３０分間攪拌し、次にＨＣｌ（１Ｍ）で処理し、濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機部分を、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、精製を行わずに次の工程で用いた。
Ｄ１６８ ５‐（２‐オキソエチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の５‐［２，２‐ビス（メチルオキシ）エチル］‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（９５５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（８ｍＬ）およびＨＣｌ（１．５０ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、６０℃にて３時間攪拌し、次に、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機部分を、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。
Ｄ１６９ ５‐ホルミル‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび６‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジノールから出発して、Ｄ１５１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋；３．１１分（保持時間）。
Ｄ１７０ ５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐ホルミル‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１７１ （Ｅ）‐５‐（２‐メトキシビニル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリルおよび（Ｚ）‐５‐（２‐メトキシビニル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐ホルミル‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ１５１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋；３．８０分（保持時間）。
Ｄ１７２ ５‐（２‐オキソエチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５‐［２‐（メチルオキシ）エテニル］‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２２５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物へ、塩化トリメチルシリル（０．１９０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を、氷／塩化ナトリウム浴中、−５℃にて添加した。−５℃にて２時間後、この反応混合物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液へ注ぎ入れ、次に、酢酸エチルで抽出した。分離した有機部分を、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、精製を行わずに次の工程で直接用いた。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋；２．８３分（保持時間）。
Ｄ１７３ ５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（２‐オキソエチル）‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋；３．２７分（保持時間）。
Ｄ１７４ ３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン中の６‐（トリフルオロメチル）‐２（１Ｈ）‐ピリジノン、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒド、およびＣｓ２ＣＯ３から出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４６分（保持時間）。
Ｄ１７５ ２‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐メトキシビニル）フェノキシ）‐６‐（トリフルオロメチル）ピリジン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ１５１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋；４．２３分（保持時間）。
Ｄ１７６ ２‐（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）フェニル）アセトアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（｛２‐フルオロ‐４‐［２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝オキシ）‐６‐（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して、Ｄ１５２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００［Ｍ＋Ｈ］＋；３．１８分（保持時間）。
Ｄ１７７ ２‐（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝フェニル）アセトアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；３．０４分（保持時間）。
Ｄ１７８ ４‐（２‐ヒドロキシエチル）フェノール
Figure 2013537203
 エタノール（２５ｍＬ）中のメチル（４‐ヒドロキシフェニル）アセテート（１．００ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（１．３４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３０分間攪拌し、これにＮａＢＨ４（０．９１１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この反応混合物を、室温にて２日間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機部分を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、次の工程で直接用いた。
Ｄ１７９ ２‐（４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐（２‐ヒドロキシエチル）フェノール、２‐クロロ‐５‐（トリフルオロメチル）ピリジン、およびＣｓ２ＣＯ３から出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋；２．９７分（保持時間）。
Ｄ１８０ ３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドおよび６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐オールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．２９分（保持時間）。
Ｄ１８１ （３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．０１分（保持時間）。
Ｄ１８２ ３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン中の６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジノール、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒド、およびＣｓ２ＣＯ３から出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．２６分（保持時間）。
Ｄ１８３ ２‐（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）アセトアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（｛２‐フルオロ‐４‐［（２‐（メチルオキシ）エテニル］フェニル｝オキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して、Ｄ１５２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００［Ｍ＋Ｈ］＋；３．０８分（保持時間）。
Ｄ１８４ ２‐（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝フェニル）アセトアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；２．９８分（保持時間）。
Ｄ１８５ ２‐クロロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジノールおよび２‐クロロ‐４‐フルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４６分（保持時間）。
Ｄ１８６ （２‐クロロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐４‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．１０分（保持時間）。
Ｄ１８７ ３‐フルオロ‐４‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐メチル‐３‐ピリジノールおよび３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋；１．７９分（保持時間）。
Ｄ１８８ （３‐フルオロ‐４‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐［（６‐メチル‐３‐ピリジニル）オキシ］ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋；１．４９分（保持時間）。
Ｄ１８９ ５‐ホルミル‐２‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐メチル‐３‐ピリジノールおよび２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋；１．７４分（保持時間）。
Ｄ１９０ ５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐ホルミル‐２‐［（６‐メチル‐３‐ピリジニル）オキシ］ベンゾニトリルから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋；１．７４５分（保持時間）。
Ｄ１９１ ２‐クロロ‐５‐（ジブロモメチル）‐３‐フルオロピリジン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐３‐フルオロ‐５‐メチルピリジンから出発して、Ｄ５２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．２９分（保持時間）。
Ｄ１９２ ６‐クロロ‐５‐フルオロニコチンアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、１‐クロロ‐５‐（ジブロモメチル）‐３‐フルオロピリジンから出発して、Ｄ５３について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１９３ ５‐フルオロ‐６‐（４‐フルオロフェノキシ）ニコチンアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐クロロ‐５‐フルオロニコチンアルデヒドから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６７分（保持時間）。
Ｄ１９４ （５‐フルオロ‐６‐（４‐フルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐フルオロ‐６‐（４‐フルオロフェノキシ）ニコチンアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋；２．５７分（保持時間）。
Ｄ１９５ ５‐ホルミル‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび６‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジノールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋；３．１１分（保持時間）。
Ｄ１９６ ２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）‐５‐ビニルベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐ホルミル‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ７８について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５４分（保持時間）。
Ｄ１９７ ５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）‐５‐ビニルベンゾニトリルから出発して、Ｄ７９について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１９８ ５‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピコリンアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐クロロピコリンアルデヒドおよび４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ１９９ （５‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピコリンアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２００ ３‐クロロ‐４‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐クロロ‐４‐フルオロベンズアルデヒドおよび６‐メチル‐３‐ピリジノールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋；２．０１分（保持時間）。
Ｄ２０１ （３‐クロロ‐４‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐クロロ‐４‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋；１．６６分（保持時間）。
Ｄ２０２ ３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドおよび６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジノールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２０３ （３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．０２分（保持時間）。
Ｄ２０４ ２‐（（５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび５‐クロロ‐２‐ピリジノールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋；２．０９分（保持時間）。
Ｄ２０５ ２‐（（５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（（５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．０２分（保持時間）。
Ｄ２０６ ２‐（トリフルオロメチル）‐１，４，５，６‐テトラヒドロピリミジン‐５‐オール
Figure 2013537203
 ｐ‐キシレン（３０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸エチル（５．８０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，３‐ジアミノ‐２‐プロパノール（３．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６０℃にて４時間攪拌し、次に、真空下で濃縮して、表題の生成物を褐色オイルとして得た。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６９［Ｍ＋Ｈ］＋；０．２５分（保持時間）。
Ｄ２０７ ２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐オール
Figure 2013537203
 ２‐（トリフルオロメチル）‐１，４，５，６‐テトラヒドロ‐５‐ピリミジノール（６．５０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびニトロベンゼン（３０ｍＬ）の混合物を９０℃にて攪拌し、均質な溶液を形成した。この温度にて、メタノール（３０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（８．３５ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノールを留去してから次の添加を行うことで、少しずつ添加した（全プロセスに約３時間を要した）。次に、この反応混合物を、１２０℃にて１時間攪拌し、続いて、酢酸エチルと水とに分配した。分離した水性部分を、６Ｍ 塩酸溶液でｐＨ＝４．０に調節し、酢酸エチルで抽出した。一つにまとめた有機部分を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、さらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６５［Ｍ＋Ｈ］＋；１．７８分（保持時間）。
Ｄ２０８ ５‐ホルミル‐２‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐オールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２０９ ５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐ホルミル‐２‐｛［２‐（トリフルオロメチル）‐５‐ピリミジニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋；２．６３分（保持時間）。
Ｄ２１０ ３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドおよび２‐（トリフルオロメチル）‐５‐ピリミジノールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋；３．１０分（保持時間）。
Ｄ２１１ （３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２１２ ５‐（２‐メトキシビニル）‐２‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐ホルミル‐２‐｛［２‐（トリフルオロメチル）‐５‐ピリミジニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ１５１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２１３ ５‐（２‐オキソエチル）‐２‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐［２‐（メチルオキシ）エテニル］‐２‐｛［２‐（トリフルオロメチル）‐５‐ピリミジニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ１５２について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２１４ ５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（２‐オキソエチル）‐２‐｛［２‐（トリフルオロメチル）‐５‐ピリミジニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋；２．７０分（保持時間）。
Ｄ２１５ ４‐（（５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）‐３‐フルオロベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドおよび５‐クロロ‐２‐ピリジノールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２１６ （４‐（（５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐（（５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）‐３‐フルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２１７ ２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（２‐メトキシビニル）ピリジン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒドから出発して、Ｄ１５１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２１８ ２‐（６‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐３‐イル）アセトアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐［（Ｅ）‐２‐（メチルオキシ）エテニル］ピリジンから出発して、Ｄ１５２について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２１９ ２‐（６‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐３‐イル）エタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジニル）アセトアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．１９分（保持時間）。
Ｄ２２０ ５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリミジン‐２‐カルボニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐ブロモ‐２‐ピリミジンカルボニトリルおよび４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３００［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４８分（保持時間）。
Ｄ２２１ ５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリミジン‐２‐カルバルデヒド
Figure 2013537203
 ＴＨＦ １０ｍＬ中の５‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリミジンカルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＢＡＬ‐Ｈ（２ｍＬ、１Ｍのトルエン溶液、１．００ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴下した。この反応混合物を、−７８℃にて１時間攪拌し、酒石酸カリウムナトリウム四水和物の飽和溶液で反応停止した。分離した有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。この残渣を、精製を行うことなく次の工程で用いた。
Ｄ２２２ （５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリミジン‐２‐イル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリミジンカルバルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋；２．８２分（保持時間）。
Ｄ２２３ ６‐（２，４‐ジフルオロフェノキシ）ニコチンアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐フルオロ‐３‐ピリジンカルバルデヒドおよび２，４‐ジフルオロフェノールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２２４ ２‐（２，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐（２‐メトキシビニル）ピリジン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐［（２，４‐ジフルオロフェニル）オキシ］‐３‐ピリジンカルバルデヒドから出発して、Ｄ１５１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２２５ ２‐（６‐（２，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）アセトアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（２，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐（２‐メトキシビニル）ピリジンから出発して、Ｄ１５２について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２２６ ２‐（６‐（２，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）エタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、｛６‐［（２，４‐ジフルオロフェニル）オキシ］‐３‐ピリジニル｝アセトアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋；２．６０分（保持時間）。
Ｄ２２７ ３‐フルオロ‐４‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドおよび６‐メチルピリジン‐３‐オールから出発して、Ｄ９１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２２８ ５‐（２‐フルオロ‐４‐ビニルフェノキシ）‐２‐メチルピリジン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐［（６‐メチル‐３‐ピリジニル）オキシ］ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ７８について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋；２．３４分（保持時間）。
Ｄ２２９ ２‐（３‐フルオロ‐４‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）エタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐エテニル‐４‐フルオロ‐５‐［（４‐メチルフェニル）オキシ］ピリジンから出発して、Ｄ７９について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２３０ ２‐（２‐ブロモフェネトキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン
Figure 2013537203
 クロロホルム（２００ｍＬ）中の２‐（２‐ブロモフェニル）エタノール（１５．０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（３５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラン（７．５ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を、シリンジにより、０℃にて注意深く添加した。この反応混合物を、室温にて３時間攪拌し、次に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で反応停止した。分離した有機部分を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（石油エーテル中１０％ 酢酸エチル）による精製により、表題の生成物を得た。
Ｄ２３１ ４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（２‐（２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）オキシ）エチル）フェニル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン
Figure 2013537203
 １，４‐ジオキサン（４００ｍＬ）中の２‐（２‐ブロモフェネトキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン（１９．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’‐オクタメチル‐２，２’‐ビ‐１，３，２‐ジオキサボロラン（２２．０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１．５ｇ、１．８３７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（８．５０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でバブリングし、次に１００℃にて一晩攪拌し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（石油エーテル中１０％ 酢酸エチル）による精製により、表題の生成物を得た。
Ｄ２３２ ６‐（２‐（２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）オキシ）エチル）フェニル）ピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオン
Figure 2013537203
 １，４‐ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中の４，４，５，５‐テトラメチル‐２‐（２‐（２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）オキシ）エチル）フェニル）‐１，３，２‐ジオキサボロラン（１２．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、６‐クロロ‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ピリミジンジオン（５．２９ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７．６６ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）‐ＣＨ２Ｃｌ２付加体（１．４７５ｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でバブリングし、１００℃（油浴）にて一晩攪拌し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機部分を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（石油エーテル中８０％ 酢酸エチル）による精製により、表題の生成物を得た。
Ｄ２３３ ６‐（２‐（２‐ヒドロキシエチル）フェニル）ピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオン
Figure 2013537203
 メタノール（２０ｍＬ）中の６‐（２‐（２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）オキシ）エチル）フェニル）ピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオン（５ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴｓＯＨ（１００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌し、次に濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、析出物を回収し、少量のメタノールで洗浄して、表題の生成物を得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋；１．５５分（保持時間）。
Ｄ２３４ ６，７‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２，４（３Ｈ）‐ジオン
Figure 2013537203
 ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の６‐（２‐（２‐ヒドロキシエチル）フェニル）ピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオン（１．８０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（５．００ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｓＣｌ（１．２０ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌し、濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィを用いたＢｉｏｔａｇｅシステムによる精製により、表題の生成物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋；１．９２分（保持時間）。
Ｄ２３５ ２‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 ＰＯＣｌ３（１．００ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）中の６，７‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２，４（３Ｈ）‐ジオン（１００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃にて１時間攪拌し、次に濃縮した。残渣を冷鹹水で洗浄し、乾燥して、表題の生成物を得た。
Ｄ２３６ １‐ブロモ‐４‐フルオロ‐２‐（２‐メトキシビニル）ベンゼン
Figure 2013537203
 テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の［（メチルオキシ）メチル］（トリフェニル）ホスホニウムクロリド（６．６８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液へ、ＫＯｔＢｕ（２．１９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２‐ブロモ‐５‐フルオロベンズアルデヒド（３．０５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で添加した。この反応混合物を、室温にて３時間攪拌し、次に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、続いて酢酸エチルで２回抽出した。一つにまとめた有機部分を、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリム上で乾燥し、濃縮した。石油エーテルを用いたＩＳＣＯシステムによる精製により、表題の生成物を無色オイルとして得た。
Ｄ２３７ ２‐（２‐ブロモ‐５‐フルオロフェニル）エタノール
Figure 2013537203
 メタノール（３０ｍＬ）中の（２‐ブロモ‐５‐フルオロフェニル）アセトアルデヒド（１．６５ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、ＮａＢＨ４（０．１４４ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、０℃にて３０分間攪拌し、次にＨＣｌ（１Ｍ）の溶液で酸性化して約ｐＨ＝７とし、濃縮して溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルと水とに分配した。分離した有機部分を、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリム上で乾燥し、濃縮した。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。
Ｄ２３８ ２‐（２‐ブロモ‐５‐フルオロフェネトキシ）テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（２‐ブロモ‐５‐フルオロフェニル）エタノールから出発して、Ｄ２３０について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２３９ ２‐（４‐フルオロ‐２‐（２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）オキシ）エチル）フェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロラン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐｛［２‐（２‐ブロモ‐５‐フルオロフェニル）エチル］オキシ｝テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピランから出発して、Ｄ２３１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２４０ ６‐（４‐フルオロ‐２‐（２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）オキシ）エチル）フェニル）ピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（４‐フルオロ‐２‐（２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）オキシ）エチル）フェニル）‐４，４，５，５‐テトラメチル‐１，３，２‐ジオキサボロランから出発して、Ｄ２３２について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２４１ ６‐（４‐フルオロ‐２‐（２‐（ヒドロキシエチル）フェニル）ピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、６‐（４‐フルオロ‐２‐（２‐（（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）オキシ）エチル）フェニル）ピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオンから出発して、Ｄ２３３について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｄ２４２ ９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２，４（３Ｈ）‐ジオン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、‐（４‐フルオロ‐２‐（２‐（ヒドロキシエチル）フェニル）ピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオンから出発して、Ｄ２３４について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋；２．０１分（保持時間）。
Ｄ２４３ ２‐クロロ‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２，４（３Ｈ）‐ジオンから出発して、Ｄ２３５について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋；２．３６分（保持時間）。
Ｄ２４４ （４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ９２について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋；２．６７分（保持時間）。
例
Ｅ１
５‐（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５‐ヒドロキシ‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（７５．０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン（８５．０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて３０分間加熱した。ＬＣＭＳでモニタリングし、反応が完了した。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｃ‐１８）システム（アセトン／水＝５０‐９０％）による精製により、表題の生成物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６８分（保持時間）。
Ｅ２
２‐（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェノキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋；４．６９分（保持時間）。
Ｅ３
２‐｛［（２‐クロロ‐４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 無水Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（２‐クロロ‐４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノール（７０．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（１８．３ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この反応懸濁液を、０℃にて１５分間攪拌し、次に２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン（５４．５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃での３０分間の後、水で反応を停止した。逆相Ｂｉｏｔａｇｅ（アセトニトリル／水）による精製により、表題の生成物を白色固体として得た（２０ｍｇ、１６．２％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６３［Ｍ＋Ｈ］＋；４．２５分（保持時間）。
Ｅ４
２‐（｛［４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝オキシ）‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、［４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル］メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５９７［Ｍ＋Ｈ］＋；４．２６分（保持時間）。
Ｅ５
９‐（メチルオキシ）‐２‐｛［（２‐（トリフルオロメチル）‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（２‐（トリフルオロメチル）‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６３［Ｍ＋Ｈ］＋；４．１３分（保持時間）。
Ｅ６
２‐｛［（２‐クロロ‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（２‐クロロ‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋；４．１５分（保持時間）。
Ｅ７
４‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、４‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６６分（保持時間）。
Ｅ８
５‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐（｛［９‐（メチルオキシ）‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．８４分（保持時間）。
Ｅ９
２‐（｛［９‐（メチルオキシ）‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル］オキシ｝メチル）‐５‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７６分（保持時間）。
Ｅ１０
９‐（メチルオキシ）‐２‐｛［（６‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジニル）メチル］オキシ｝‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（６‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６９分（保持時間）。
Ｅ１１
５‐（｛［９‐（メチルオキシ）‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル］チオ｝メチル）‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（メルカプトメチル）‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．８０分（保持時間）。
Ｅ１２
２‐｛［２‐（４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エチル］オキシ｝‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４３［Ｍ＋Ｈ］＋；４．１８分（保持時間）。
Ｅ１３
９‐（メチルオキシ）‐２‐｛［（３‐（メチルオキシ）‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（３‐（メチルオキシ）‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋；４．５０分（保持時間）。
Ｅ１４
９‐（メチルオキシ）‐２‐｛［（３‐メチル‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（３‐メチル‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋；４．７４分（保持時間）。
Ｅ１５
９‐（メチルオキシ）‐２‐｛［（３‐（トリフルオロメチル）‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］オキシ｝‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐（トリフルオロメチル）‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６３［Ｍ＋Ｈ］＋；４．７５分（保持時間）。
Ｅ１６
２‐｛［４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐（｛［９‐（メチルオキシ）‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐｛［４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７５分（保持時間）。
Ｅ１７
２‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐（｛［９‐（メチルオキシ）‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐（２‐ヒドロキシエチル）ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．９１分（保持時間）。
Ｅ１８
２‐（（３‐ブロモ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（３‐ブロモ‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５７３［Ｍ＋Ｈ］＋；４．７４分（保持時間）。
Ｅ１９
２‐（（３‐クロロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（３‐クロロ‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋；４．０６分（保持時間）。
Ｅ２０
９‐（メチルオキシ）‐２‐｛［（５‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジニル）メチル］オキシ｝‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（５‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋；４．２０分（保持時間）。
Ｅ２１
２‐｛［（６‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジニル）メチル］オキシ｝‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（６‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジニル）メタノールから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋；４．５０分（保持時間）。
Ｅ２２
５‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［５‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリル（２０２ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（３４．３ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。得られた溶液を、５分間攪拌し、次に、２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン（１５０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この混合物を、室温にて１時間攪拌し、水を添加することで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し（６０ｍＬ×３）、濃縮した。この残渣を、ＭＤＡＰで精製して、表題の生成物を白色固体として得た（３５ｍｇ）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋、３．５７分（保持時間）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），δ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），δ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），δ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ），δ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），δ６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），δ６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），δ６．６２（ｓ，１Ｈ），δ５．４２（ｓ，２Ｈ），δ４．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），δ３．８３（ｓ，３Ｈ），δ２．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
Ｅ２３
２‐（（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）メトキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（５‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７０分（保持時間）。
Ｅ２４
２‐（（６‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐フルオロピリジン‐３‐イル）メトキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（６‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐フルオロ‐３‐ピリジニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４８［Ｍ＋Ｈ］＋；４．６１分（保持時間）。
Ｅ２５
２‐（（５‐フルオロ‐６‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐３‐イル）メトキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（５‐フルオロ‐６‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋；４．４０分（保持時間）。
Ｅ２６
２‐（（５‐フルオロ‐６‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐３‐イル）メトキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（５‐フルオロ‐６‐｛［４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋；４．４４分（保持時間）。
Ｅ２７
２‐（（５‐クロロピリジン‐３‐イル）オキシ）‐５‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐［（５‐クロロ‐３‐ピリジニル）オキシ］‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋；３．３６分（保持時間）。
Ｅ２８
２‐（（５‐クロロピリジン‐３‐イル）オキシ）‐５‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の５‐（アミノメチル）‐２‐［（５‐クロロ‐３‐ピリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（１１３ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン（１３７ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波バイアル中に密封し、５０℃にて２０分間マイクロ波を照射した。質量分析付き自動分取による精製により、表題の生成物を得た（２４ｍｇ）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋、２．７１分（保持時間）。
Ｅ２９
２‐（（４‐（（５‐クロロピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）アミノ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（｛４‐［（５‐クロロ‐３‐ピリジニル）オキシ］フェニル｝メチル）アミン（１５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン（５０ｍｇ、３当量）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（２７ｍｇ、３当量）およびＮａＩ（１０ｍｇ、１当量）を添加した。この反応混合物を、出発物質が完全に消費されるまで室温にて攪拌し、次に固体をろ取した。質量分析付き自動分取による精製により、表題の生成物を得た（１６ｍｇ）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋、２．７９分（保持時間）。
Ｅ３０
５‐（２‐（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）エチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐｛［５‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋；４．２０分（保持時間）。
Ｅ３１
２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］アミン（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン（１２１ｍｇ、２当量）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（６３ｍｇ、２当量）およびＮａＩ（３５ｍｇ、１当量）を添加した。この反応溶液を、室温にて一晩攪拌した。次に、質量分析付き自動分取による精製により、表題の生成物を得た（５４ｍｇ）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋、３．２６分（保持時間）。
Ｅ３２
５‐（２‐シアノ‐４‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐｛［２‐シアノ‐４‐（ヒドロキシメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジン‐カルボニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋；３．０８分（保持時間）。
Ｅ３３
２‐（（５‐クロロピリジン‐３‐イル）オキシ）‐５‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐［（５‐クロロ‐３‐ピリジニル）オキシ］‐５‐［（メチルアミノ）メチル］ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋；２．７７分（保持時間）。
Ｅ３４
５‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［５‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４５分（保持時間）。
Ｅ３５
２‐（３‐クロロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐｛［３‐クロロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐［（メチルアミノ）メチル］ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３１について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５６７［Ｍ＋Ｈ］＋；３．２４分（保持時間）。
Ｅ３６
５‐（｛［９‐（メチルオキシ）‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル］オキシ｝メチル）‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（７３．４ｍｇ、１．８３５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。得られた溶液を、１５分間攪拌し、次に、２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン（９６ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この混合物を、室温にて３０分間攪拌し、水を添加することで反応停止し、ろ過した。ろ液を、ＭＤＡＰで精製して、表題の生成物を白色固体として得た（５０ｍｇ）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋、３．４７分（保持時間）。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）：δ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），δ８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），δ７．８３（ｍ，２Ｈ），δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），δ６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），δ６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），δ６．５９（ｓ，１Ｈ），δ５．３９（ｓ，２Ｈ），δ４．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），δ３．９３（ｓ，３Ｈ），δ２．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
Ｅ３７
９‐メトキシ‐２‐（（４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（３８０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（２０６ｍｇ、ミネラルオイル中に分散させた６０％）を０℃にて添加した。３０分後、２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン（５５１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を、室温にて３０分間攪拌し、次に、氷水（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。一つにまとめた有機部分を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。質量分析付き自動分取による精製により、所望される生成物を得た（１１８ｍｇ）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋；３．９３分（保持時間）。
Ｅ３８
２‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 アセトニトリル（５ｍＬ）中の［（３，５‐ジフルオロ‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］アミン（２００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン（１５０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、６時間還流し、次にシリカパッドを通してろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィによる精製により、所望される生成物を白色固体として得た（１６ｍｇ）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋、３．２７分（保持時間）。
Ｅ３９
２‐（（３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、［（３‐フルオロ‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メチル］アミン、２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン、および炭酸カリウムから出発して、Ｅ３８について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋；３．２５分（保持時間）。
Ｅ４０
２‐（（３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１３［Ｍ＋Ｈ］＋；３．９４分（保持時間）。
Ｅ４１
５‐（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中の５‐ヒドロキシ‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて３０分間加熱した。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｃ‐１８）システムによる精製により、所望される生成物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋、３．６９分（保持時間）。
Ｅ４２
２‐（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェノキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の４‐｛［４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェノール、２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン、および炭酸カリウムから出発して、Ｅ４１について記載のものに類似の手順によって作製した。
Ｅ４３
２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．８３分（保持時間）。
Ｅ４４
５‐（２‐（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）エチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７５分（保持時間）。
Ｅ４５
５‐（２‐シアノ‐４‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）（メチル）アミノ）メチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
Figure 2013537203
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５‐（｛２‐シアノ‐４‐［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝オキシ）‐３‐ピリジンカルボニトリル（５６．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）および２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン（１６７ｍｇ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（８８．０ｍｇ）、ＮａＩ（３２．０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、４０℃にて一晩攪拌した。質量分析付き自動分取による精製により、表題の生成物を得た（４６ｍｇ）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋、２．５９分（保持時間）。
Ｅ４６
５‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（ピリジン‐３‐イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（３‐ピリジニルオキシ）ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋；２．７０分（保持時間）。
Ｅ４７
５‐（２‐（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）エチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐｛［５‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４４分（保持時間）。
Ｅ４８
５‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（ピリミジン‐５‐イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（５‐ピリミジニルオキシ）ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋；２．８４分（保持時間）。
Ｅ４９
５‐（２‐クロロ‐４‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐｛［２‐クロロ‐４‐（ヒドロキシメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジンカルボニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋；３．９５分（保持時間）。
Ｅ５０
９‐メトキシ‐２‐（（６‐（ピリジン‐４‐イルオキシ）ピリジン‐３‐イル）メトキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、［６‐（４‐ピリジニルオキシ）‐３‐ピリジニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋；２．４９分（保持時間）。
Ｅ５１
２‐（（３‐フルオロ‐４‐（ピリミジン５‐イルオキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（５‐ピリミジニルオキシ）フェニル］メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋；３．０４分（保持時間）。
Ｅ５２
５‐（２‐フルオロ‐４‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐｛［２‐フルオロ‐４‐（ヒドロキシメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジンカルボニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋；３．２６分（保持時間）。
Ｅ５３
９‐メトキシ‐２‐（（４‐（（５‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐｛［４‐（ヒドロキシメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジンカルボニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５３［Ｍ＋Ｈ］＋；３．１９分（保持時間）。
Ｅ５４
２‐（（５‐クロロ‐６‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐３‐イル）メトキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（５‐クロロ‐６‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋；３．９２分（保持時間）。
Ｅ５５
５‐（２‐（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）エチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５６分（保持時間）。
Ｅ５６
５‐（２‐（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）エチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐｛［５‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋；４．１９分（保持時間）。
Ｅ５７
９‐メトキシ‐２‐（４‐（ピリミジン‐５‐イルオキシ）フェネトキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐［４‐（５‐ピリミジニルオキシ）フェニル］エタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４３［Ｍ＋Ｈ］＋；３．０４分（保持時間）。
Ｅ５８
２‐（（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６４分（保持時間）。
Ｅ５９
２‐（（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．９８分（保持時間）。
Ｅ６０
２‐（２‐（５‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）エトキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（５‐｛［４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジニル）エタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．２５分（保持時間）。
Ｅ６１
９‐メトキシ‐２‐（２‐（５‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）エトキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（５‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジニル）エタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋；３．２２分（保持時間）。
Ｅ６２
２‐（２‐（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）エトキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（５‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジニル）エタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４３分（保持時間）。
Ｅ６３
５‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４９分（保持時間）。
Ｅ６４
５‐（２‐（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）エチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３５［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４８分（保持時間）。
Ｅ６５
２‐（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）フェネトキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（３‐フルオロ‐４‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝フェニル）エタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６８分（保持時間）。
Ｅ６６
９‐メトキシ‐２‐（４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）フェネトキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（４‐｛［５‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝フェニル）エタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１０［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７１分（保持時間）。
Ｅ６７
２‐（（３‐クロロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（３‐クロロ‐４‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７７分（保持時間）。
Ｅ６８
２‐（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェネトキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（３‐フルオロ‐４‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝フェニル）エタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６９分（保持時間）。
Ｅ６９
２‐（（２‐クロロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（２‐クロロ‐４‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７９分（保持時間）。
Ｅ７０
２‐（（２‐クロロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、｛３‐フルオロ‐４‐［（６‐メチル‐３‐ピリジニル）オキシ］フェニル｝メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋；２．５７分（保持時間）。
Ｅ７１
５‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐［（６‐メチル‐３‐ピリジニル）オキシ］ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋；２．５８分（保持時間）。
Ｅ７２
２‐（（５‐フルオロ‐６‐（４‐フルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）メトキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、｛５‐フルオロ‐６‐［（４‐フルオロフェニル）オキシ］‐３‐ピリジニル｝メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４９分（保持時間）。
Ｅ７３
５‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２１［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４９分（保持時間）。
Ｅ７４
２‐（（５‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）メトキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（５‐｛［４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５４分（保持時間）。
Ｅ７５
２‐（（３‐クロロ‐４‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、｛３‐クロロ‐４‐［（６‐メチル‐３‐ピリジニル）オキシ］フェニル｝メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋；２．７０分（保持時間）。
Ｅ７６
２‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋；２．７０分（保持時間）。
Ｅ７７
２‐（（５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）‐５‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐［（５‐クロロ‐２‐ピリジニル）オキシ］‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋；３．３９分（保持時間）。
Ｅ７８
９‐メトキシ‐２‐（（５‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）メトキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（５‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリジニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５３分（保持時間）。
Ｅ７９
５‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［２‐（トリフルオロメチル）‐５‐ピリミジニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４１分（保持時間）。
Ｅ８０
５‐（（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐｛［２‐（トリフルオロメチル）‐５‐ピリミジニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５６分（保持時間）。
Ｅ８１
２‐（（４‐（（５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、｛４‐［（５‐クロロ‐２‐ピリジニル）オキシ］‐３‐フルオロフェニル｝メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋；２．９４分（保持時間）。
Ｅ８２
２‐（（３‐（（５‐クロロピリジン‐２‐イル）オキシ）‐４‐フルオロベンジル）オキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから、および｛３‐［（５‐クロロ‐２‐ピリジニル）オキシ］‐４‐フルオロフェニル｝メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６６分（保持時間）。
Ｅ８３
５‐（２‐（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）エチル）‐２‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐｛［２‐（トリフルオロメチル）‐５‐ピリミジニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４３分（保持時間）。
Ｅ８４
２‐（２‐（６‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐３‐イル）エトキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（６‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐３‐ピリジニル）エタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．８７分（保持時間）。
Ｅ８５
２‐（（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリミジン‐２‐イル）メトキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（５‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐２‐ピリミジニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５４分（保持時間）。
Ｅ８６
２‐（２‐（６‐（２，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）エトキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐｛６‐［（２，４‐ジフルオロフェニル）オキシ］‐３‐ピリジニル｝エタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４５分（保持時間）。
Ｅ８７
２‐（３‐フルオロ‐４‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）フェネトキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐｛３‐フルオロ‐４‐［（６‐メチル‐３‐ピリジニル）オキシ］フェニル｝エタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋；２．６５分（保持時間）。
Ｅ８８
２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（（（４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．８７分（保持時間）。
Ｅ８９
５‐（（（９‐フルオロ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７５分（保持時間）。
Ｅ９０
２‐（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネトキシ）‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび２‐（４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋；４．１９分（保持時間）。
Ｅ９１
５‐（（（４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４６分（保持時間）。
Ｅ９２
２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（（（９‐フルオロ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび２‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋；３．８９分（保持時間）。
Ｅ９３
５‐（（（９‐フルオロ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［５‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５９分（保持時間）。
Ｅ９４
２‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７１分（保持時間）。
Ｅ９５
２‐（（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６６分（保持時間）。
Ｅ９６
５‐（（（４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５４分（保持時間）。
Ｅ９７
５‐（（（４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７３分（保持時間）。
Ｅ９８
９‐フルオロ‐２‐（（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０３［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５９分（保持時間）。
Ｅ９９
２‐（（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６８分（保持時間）。
Ｅ１００
２‐（（３‐フルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メトキシ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（３‐フルオロ‐４‐｛［５‐（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐（メチルオキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７０分（保持時間）。
Ｅ１０１
５‐（（（４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋；３．３９分（保持時間）。
Ｅ１０２
９‐フルオロ‐２‐（（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６９分（保持時間）。
Ｅ１０３
９‐フルオロ‐２‐（（４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５３分（保持時間）。
Ｅ１０４
２‐（（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび２‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５９分（保持時間）。
Ｅ１０５
２‐（（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）メトキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６５分（保持時間）。
Ｅ１０６
２‐（（５‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）メトキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（５‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４８分（保持時間）。
Ｅ１０７
２‐（（３‐フルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（３‐フルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．２０分（保持時間）。
Ｅ１０８
２‐（４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネトキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび２‐（４‐（３‐（トリフルオロメチル）ピリジン）フェノキシ）フェニル）エタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋；４．０２分（保持時間）。
Ｅ１０９
２‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７１分（保持時間）。
Ｅ１１０
５‐（２‐（（９‐フルオロ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）エチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび５‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５８分（保持時間）。
Ｅ１１１
５‐（（（９‐フルオロ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４６分（保持時間）。
Ｅ１１２
５‐（（（９‐フルオロ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５５分（保持時間）。
Ｅ１１３
２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（（（９‐メチル‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３８［Ｍ＋Ｈ］＋；４．０２分（保持時間）。
Ｅ１１４
２‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐｛［６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル］オキシ｝フェニル）メタノールおよび２‐クロロ‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．８６分（保持時間）。
Ｅ１１５
５‐（（（９‐メチル‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５４分（保持時間）。
Ｅ１１６
２‐（（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（３‐フルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９９［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７１分（保持時間）。
Ｅ１１７
５‐（（（９‐メチル‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋；３．５９分（保持時間）。
Ｅ１１８
２‐（（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７８分（保持時間）。
Ｅ１１９
５‐（（（９‐メチル‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．８５分（保持時間）。
Ｅ１２０
９‐フルオロ‐２‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（３‐フルオロ‐４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．８５分（保持時間）。
Ｅ１２１
２‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２０［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７０分（保持時間）。
Ｅ１２２
９‐フルオロ‐２‐（（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６３分（保持時間）。
Ｅ１２３
５‐（（（９‐メチル‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７０分（保持時間）。
Ｅ１２４
２‐（（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）メトキシ）‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．８２分（保持時間）。
Ｅ１２５
２‐（（３‐フルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（３‐フルオロ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．３６分（保持時間）。
Ｅ１２６
２‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（２‐（トリフルオロメチル）ピリミジン‐５‐イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７７分（保持時間）。
Ｅ１２７
５‐（（（９‐メチル‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５０５［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６４分（保持時間）。
Ｅ１２８
２‐（（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐メチル‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋；３．８０分（保持時間）。
Ｅ１２９
２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（２‐（（９‐フルオロ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐クロロ‐９‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（２‐ヒドロキシエチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．８７分（保持時間）。
Ｅ１３０
５‐（（（９‐フルオロ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、５‐（（（９‐フルオロ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋；２．６２分（保持時間）。
Ｅ１３１
５‐（２‐（（９‐フルオロ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）エチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（２‐（（９‐フルオロ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）エチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２３［Ｍ＋Ｈ］＋；３．４９分（保持時間）。
Ｅ１３２
５‐（（（９‐クロロ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２，９‐ジクロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋；３．７１分（保持時間）。
Ｅ１３３
５‐（（（９‐クロロ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２，９‐ジクロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋；３．９２分（保持時間）。
Ｅ１３４
９‐クロロ‐２‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オン
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２，９‐ジクロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋；３．９１分（保持時間）。
Ｅ１３５
５‐（（（９‐クロロ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 2013537203
 表題の化合物を、２，９‐ジクロロ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐４‐オンおよび５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ３７について記載のものに類似の手順によって作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋；３．６６分（保持時間）。
Ｄ．生物学的アッセイおよびデータ
本発明の化合物は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤であり、Ｌｐ‐ＰＬＡ２によって媒介される疾患の治療に有用である。本発明の化合物の生物学的活性は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤としての候補化合物の活性を測定するための適切ないかなるアッセイを用いて測定しても、ならびに組織およびインビボモデルを用いて測定してもよい。
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ‐ＰＬＡ ２ ）生化学的アッセイ
（１）遺伝子組換えヒトＬｐ‐ＰＬＡ ２ アッセイ（ｒｈＬｐ‐ＰＬＡ ２ ）（「ＰＥＤ６」アッセイとも称される）
Ｎ‐（（６‐（２，４‐ジニトロフェニル）アミノ）‐ヘキサノイル）‐２‐（４，４‐ジフルオロ‐５，７‐ジメチル‐４‐ボラ‐３ａ，４ａ‐ジアザ‐ｓ‐インダセン‐３‐ペンタノイル）‐１‐ヘキサデカノイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン，トリエチルアンモニウム塩（ＰＥＤ６）は、市販の蛍光標識リン脂質であり、これは、モレキュラープローブ（Molecular Probes）から市販されている。ｓｎ３位に消光パラニトロフェニル（ＰＮＰ）基が、ｓｎ２位にＢｏｄｉｐｙフルオレセイン（ＦＬ）基が存在する。ＬｐＰＬＡ２で開裂されると、Ｂｏｄｉｐｙ Ｆｌ基が遊離され、続いて蛍光の増加が引き起こされ得る。ＬｐＰＬＡ２の阻害剤は、従って、この開裂を防止するものであり、蛍光の増加は見られない。
ＰＥＤ６アッセイは、反応停止なし（unquenched）の１０μＬアッセイとして実施する。３８４‐ウェルマイクロプレート上にて純ＤＭＳＯによる化合物の１：３（体積比）の段階希釈を行うことで、化合物ソースプレートを作製する。次に、化合物ソースプレート上の化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯリキッドディスペンサーにより、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（ブラック）プレートへ移す。遺伝子組換えヒトＬｐ‐ＰＬＡ２酵素（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中の２ｎＭ ｒｈＬｐ‐ＰＬＡ２）の５μＬを、化合物を含むプレートの各ウェルへ添加する。プレートを、５００ｒｐｍにて１０秒間遠心分離に掛ける。３０分間の予備インキュベーション後、５μＬの基質（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中４μＭ ＰＥＤ６［５ｍＭ ＤＭＳＯストックより］）を、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（ブラック）プレートへ添加する。プレートを、５００ｒｐｍにて１０秒間遠心分離に掛ける。プレートにカバーを掛けて光から保護し、室温にて２０分間インキュベートする。プレートの蛍光強度の読み取りを、ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートイメージャを用い、ｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０にて行う。エクセルのＸＬフィットモジュールを用いて、ＰＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析を行う。
（２）ＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイ
ＰＬＡ２ ＶＩＩＢ（新規セリン依存性リパーゼ（Novel Serine Dependent Lipase）、ＮＳＤＬとしても知られる）は、ヒトＬｐ‐ＰＬＡ２と４０％のアミノ酸同一性を有するセリンヒドロラーゼである。配列比較から、ＰＬＡ２ ＶＩＩＢ活性部位の触媒三連位（catalytic triad positions）が、Ｌｐ‐ＰＬＡ２と類似していることが示される。Ｌｐ‐ＰＬＡ２と同様に、これは、酸化修飾されたリン脂質を加水分解する能力を有し、公知のＬｐ‐ＰＬＡ２基質を用いて分析することができる。
ホスホリパーゼによって開裂されると、それは、蛍光Ｂｏｄｉｐｙ基を遊離させる。本アッセイでは、遺伝子組換えヒトＰＬＡ２ ＶＩＩＢがホスホリパーゼ源として用いられ、本アッセイにおいて、化合物はスクリーニングされて、その阻害の度合いが試験される。このアッセイを用いて、試験化合物の選択性の度合いが測定される。
ＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイは、反応停止なしの１０μＬアッセイとして実施する。３８４‐ウェルマイクロプレート上にて純ＤＭＳＯによる化合物の１：３（体積比）の段階希釈を行うことで、化合物ソースプレートを作製する。化合物ソースプレート上の化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯリキッドディスペンサーにより、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（ブラック）プレートへ移す。新規セリン依存性リパーゼ（ＮＳＤＬ）酵素（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中の５ｎＭ ＮＳＤＬ）の５μＬを、化合物を含む各ウェルへ添加する。プレートを、５００ｒｐｍにて１０秒間遠心分離に掛ける。３０分間の予備インキュベーション後、５μＬの基質（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中５μＭ ＰＥＤ６［５ｍＭ ＤＭＳＯストックより］）を、ＢＲＡＶＯリキッドハンドリングステーションにより、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（ブラック）低容量プレートへ添加する。プレートの動的な読み取り（kinetic read）を、ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートリーダーを用い、ｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０にて、ＰＥＤ６の添加直後から読み取りを開始することで行う。エクセルのＸＬフィットモジュールを用いて、ｐＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析を行う。
（３）リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ‐ＰＬＡ ２ ）ヒト血漿アッセイ
ヒト血漿アッセイでは、ＰＡＦ（ホスファチジルコリン）のチオエステル類似体を用い、この場合、加水分解により、遊離チオール基を含有するリン脂質が形成される。チオールの量は、チオールのマイケル付加後に蛍光を増加させるマレイミドであるＣＰＭ（７‐ジエチルアミノ‐３‐（４’‐マレイミジルフェニル）‐４‐メチルクマリン）と連続的に反応させることによって定量する。本アッセイは、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤による特異的な阻害によって測定される、血漿からのＬｐ‐ＰＬＡ２の活性を検出することができる。
チオ‐ＰＡＦアッセイは、反応停止あり（quenched）の１５μＬアッセイとして実施する。３８４‐ウェルマイクロプレート上にて純ＤＭＳＯによる化合物の１：３（体積比）の段階希釈を行うことで、化合物ソースプレートを作製する。化合物ソースプレート上の化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯリキッドディスペンサーにより、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（ブラック）低容量プレートへ移す。予め等分し、凍結してプールしておいたヒト血漿の８μＬを添加する。プレートを、５００ｒｐｍにて１０秒間遠心分離に掛ける。３０分間の予備インキュベーション後、２μＬの基質（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中２．５ｍＭ チオ‐ＰＡＦ、３．２ｍＭ ＮＥＭ（Ｎ‐エチルマレイミド）［ＤＭＳＯ中にて毎日新たに作製］、および３２μＭ ＣＰＭ［ＤＭＳＯストックより］ を、ＢＲＡＶＯリキッドハンドリングステーションにより、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６（ブラック）低容量プレートへ添加する。プレートを、５００ｒｐｍにて１０秒間遠心分離に掛ける。プレートにカバーを掛けて光から保護し、室温にて２分間インキュベートする。反応を、５％ トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液の５μＬで停止させる。プレートにカバーを掛けて光から保護し、室温にて４０分間インキュベートする。プレートの読み取りを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用い、ｅｘ：３８０／ｅｍ：４８５にて行う。エクセルのＸＬフィットモジュールを用いて、ＰＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析を行う。
結果
本発明の例示化合物のすべてについて、上記のアッセイまたは上述のものに類似のアッセイに従って試験を行い、Ｌｐ‐ＰＬＡ２に対する阻害活性を示すことが見出された。以下に記載する化合物について、全般的には上述のＰＥＤ６アッセイに従って試験を行った。各化合物に対するｐＩＣ５０値は、少なくとも１回の実験として、または複数回実験の平均として報告した。以下に示すデータは、実験を行う者によって用いられる特定の条件および手順に応じて、合理的な変動を有し得ることは理解される。上述のＰＥＤ６アッセイで得られたｐＩＣ５０の上限は、９．３であることに留意されたい。精密なアッセイが行われた場合は、上述のＰＥＤ６アッセイにおいて９．３に等しいｐＩＣ５０を示す化合物は、９．３超のｐＩＣ５０を示し得る。
実施例７、８、１４、１８、１９、４１、４２、５０、５４、および１２３を除くすべての化合物について、ＰＥＤ６アッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも５．０である
実施例１、２、１１、１２、１６、２１、２２、２３、２４、２７、２８〜３２、３４、３６、３７、４０、４３、４４、４６〜４９、５２、５３、５５、５６、５８〜６０、６２、６４、６６〜６８、７０、７１、７３〜８０、８２〜８４、８７〜９１、１０６、１０８〜１２２、１２４、および１２６〜１３５についてのＰＥＤ６アッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも８．０である
実施例１、２、２２、２７、３６、４６、４７、５８、７０、７１、８８、９１〜９４、９６〜９８、１０４、１１１〜１１３、１１７、１１９〜１２１、１２９〜１３１、１３３についてのＰＥＤ６アッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも９．０である
以下の表１に、いくつかの例示化合物に対するｐＩＣ５０を示す。
Figure 2013537203
使用の方法
本発明の化合物は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤である。従って、これらの化合物は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性に関連する障害の治療を例とする治療法に用いることができる。従って、本発明の別の態様は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性に関連する病状を治療する方法に関する。
一つの実施形態では、本発明の化合物は、内皮機能障害が関与するいかなる疾患の治療にも用いることができ、例えば、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧症、狭心症、および虚血再灌流後である。特定の実施形態では、本発明の化合物は、酵素活性と関連した脂質酸化が関与するいかなる疾患の治療にも用いることができ、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの病状に加えて、関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症状態、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、敗血症、ならびに急性および慢性炎症などのその他の病状である。一つの実施形態では、本発明の化合物は、これらの細胞型のすべてがＬｐ‐ＰＬＡ２を発現することから、活性化された単球、マクロファージ、またはリンパ球が関与する疾患の治療に用いることができ、代表的な障害としては、これらに限定されないが、乾癬、関節リウマチ、創傷治癒、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が挙げられる。
一つの実施形態では、本発明は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象を、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤の治療有効量で治療することを含む。疾患は、単球、マクロファージ、またはリンパ球の関与の増加；リゾホスファチジルコリンおよび酸化された遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性と関連した脂質酸化；または内皮機能障害と関連し得る。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗高脂血症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗糖尿病剤、抗狭心症剤、抗炎症剤、もしくは抗高血圧症剤、またはリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））を低下させるための剤と組み合わせて、本明細書で述べる疾患の治療に用いることができる。上記の例としては、これらに限定されないが、スタチンなどのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗酸化剤、インスリン抵抗性改善剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの抗炎症薬が挙げられる。Ｌｐ（ａ）を低下させるための剤の例としては、国際公開第９７／０２０３７号、国際公開第９８／２８３１０号、国際公開第９８／２８３１１号、国際公開第９８／２８３１２号に記載のアミノホスホネートが挙げられる。
一つの実施形態では、本発明の化合物は、スタチンと共に用いることができる。スタチンは、コレステロール低下剤の公知のクラスであり、アトルバスタチン、シンバスタチン（simvarstatin）、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、およびロスバスタチンが挙げられる。これら２つの剤は、医師の判断に従って、実質的に同時に、または異なる時間に投与してよい。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病剤またはインスリン抵抗性改善剤と共に用いることができる。一つの実施形態では、本発明の化合物は、ＧＩ２６２５７０（グラクソスミスクライン）を例とするＰＰＡＲガンマ活性化剤、ならびにロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾンなどのグリタゾンのクラスの化合物と共に用いることができる。
一つの実施形態では、本発明の化合物は、対象における神経変性疾患の治療に用いることができる。方法は、それを必要とする対象に、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性を阻害する剤を含む医薬組成物を投与することを含む。代表的な神経変性疾患としては、これらに限定されないが、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、およびハンチントン病が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書で述べる神経変性疾患は、血液脳関門異常と関連している。一つの実施形態では、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性を阻害する剤が投与される対象は、ヒトである。
一つの実施形態では、本発明は、血管性認知症を有するか、またはそのリスクを有する対象を治療する方法を提供する。方法は、本発明の化合物の安全な有効量を含む医薬組成物を対象へ投与することを含む。特定の実施形態では、血管性認知症は、アルツハイマー病と関連している。
一つの実施形態では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）機能異常、炎症、および／またはミクログリア活性化と関連する神経学的障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。方法は、本発明の化合物の安全な有効量を対象へ投与することを含む。特定の実施形態では、血液脳関門異常は、透過できてしまう血液脳関門である。一つの実施形態では、疾患は、神経変性疾患である。そのような神経変性疾患は、例えば、これらに限定されないが、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病である。特定の実施形態では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）破綻を有する対象に関連する疾患を治療する方法を提供する。代表的な疾患としては、これらに限定されないが、脳出血、脳アミロイド血管症が挙げられる。一つの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病である。特定の実施形態では、神経変性疾患は、血管性認知症である。一つの実施形態では、神経変性疾患は、多発性硬化症（ＭＳ）である。
一つの実施形態では、本発明は、「Ａβ」と称されるベータアミロイドの対象の脳内での蓄積を低下させる方法を提供する。方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物の安全な有効量を含む医薬組成物を投与することを含む。特定の実施形態では、ベータアミロイドは、Ａベータ‐４２である。
一つの実施形態では、本発明は、対象の脳内におけるタウの過剰リン酸化を低減する方法を提供する。方法は、本発明の化合物の安全な有効量を対象に投与することを含む。
特定の実施形態では、本発明の化合物の安全な有効量が対象に投与される場合、方法は、対象が治療中である、または合併性であり得る神経変性疾患の治療に有用であり得る別の治療剤を対象へ投与することをさらに含んでよい。例えば、神経変性疾患がアルツハイマー病に類似する場合、対象は、ＡＲＩＣＥＰＴ（商標）もしくはドネペジル、ＣＯＧＮＥＸ（商標）もしくはタクリン、ＥＸＥＬＯＮ（商標）もしくはリバスチグミン、ＲＥＭＩＮＹＬ（商標）もしくはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Ａベータ低下治療剤、メンタルエクササイズ、または刺激などのアルツハイマー病を標的とする他の剤で治療されてよい。
一つの実施形態では、本発明は、代謝性骨疾患の治療を、それを必要とする対象へ本発明の化合物の安全な有効量を投与することによって行う方法に関する。代表的な代謝性骨疾患としては、骨の質量および密度の喪失を伴う疾患が挙げられ、これらに限定されないが、骨粗しょう症および骨減少関連疾患が含まれる。代表的な骨粗しょう症および骨減少関連疾患としては、これらに限定されないが、骨髄異常、脂質異常症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進、および関連する疾患が挙げられる。特定の実施形態では、それを必要とする対象は、ヒトである。
本明細書で述べる骨粗しょう症および／または骨減少疾患を防止する方法は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の発現の阻害、および／またはＬｐ‐ＰＬＡ２のタンパク質活性の阻害によって影響され得るものと考えられる。従って、本発明のいくつかの実施形態は、酵素活性を遮断することによってＬｐ‐ＰＬＡ２を阻害するための方法を提供する。一つの実施形態では、Ｌｐ‐ＰＬＡ２ ＲＮＡの発現の減少および／または下方制御によってＬｐ‐ＰＬＡ２を阻害するための方法が提供される。特定の実施形態では、骨質量の喪失および／もしくは骨密度の喪失を防止ならびに／または低減することにより、骨粗しょう症および／または骨減少疾患などの代謝性骨疾患に関連する症状の防止または軽減がもたらされる。
一つの実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、代謝性骨疾患の治療に用いられる追加の治療剤を投与することをさらに含む。例えば、代謝性骨疾患が骨粗しょう症である場合、ビスホスフェート（例：アレンドロネート、イバンドロメート（ibandromate）、リセドロネート、カルシトニン、ラロキシフェン、選択的エストロゲン調節剤（ＳＥＲＭ）、エストロゲン療法、ホルモン補充療法（ＥＴ／ＨＲＴ）、およびテリパラチド）などの追加の治療剤を用いてよい。
本発明の一つの態様は、本発明の化合物の安全な有効量を投与することによって、眼疾患を治療するための方法を提供する。本発明において適用可能である眼疾患は、内側血液網膜関門（ｉＢＲＢ）の破綻と関連し得る。代表的な眼疾患は、糖尿病性眼疾患に関連し、障害としては、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症などが挙げられる。さらに、一つの実施形態では、本発明は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２を阻害する本発明の化合物を投与することによって眼疾患を治療するための方法に関する。代表的な眼疾患としては、これらに限定されないが、網膜中心静脈閉塞症、網膜分岐静脈閉塞症、アーヴァイン‐ガス症候群（白内障後および術後）、網膜色素変性症、毛様体扁平部炎、散弾状脈絡網膜炎、網膜上膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、牽引性黄斑症（tractional maculopathies）、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、視神経網膜炎、特発性黄斑浮腫などが挙げられる。
さらに、本発明のいくつかの実施形態は、対象における糖尿病性黄斑浮腫を治療するための方法を提供する。方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物の安全な有効量を投与することを含む。
一つの実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を有するか、またはそのリスクを有する対象を治療する方法を提供する。方法は、本発明の化合物の安全な有効量を対象へ投与することを含む。特定の実施形態では、黄斑浮腫は、糖尿病性網膜症を例とする糖尿病性眼疾患と関連している。一つの実施形態では、黄斑浮腫は、後部ぶどう膜炎と関連している。
一つの実施形態では、本発明は、緑内障または黄斑変性症を治療する方法を提供する。方法は、本発明の化合物の安全な有効量を対象に投与することを含む。
一つの実施形態では、本発明は、内側血液網膜関門の破綻に関連する疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。方法は、本発明の化合物の安全な有効量を対象に投与することを含む。
一つの実施形態では、若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発性動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性エリテマトーデス、フォークト‐小柳‐原田症候群、ライム病、ベーチェット病、強直性脊椎炎（ankylosing sponsylitis）、慢性肉芽腫症、腱付着部炎などの全身炎症性疾患が、網膜に影響を与える後部ぶどう膜炎の基礎原因である場合があり、それが黄斑浮腫を引き起こし得る。本発明は、本発明の化合物の安全な有効量を投与することによる後部ぶどう膜炎を治療する方法に関する。
本発明の一つの態様は、本明細書で述べる方法を実施するための医薬を作製するための、本発明の化合物の使用を提供する。本発明の別の態様は、本明細書で述べる治療方法の実施に用いられる本発明の化合物を提供する。
Ｆ．組成物
本発明の化合物は、対象への投与の前に、医薬組成物へ製剤してよい。従って、本発明の一つの態様は、本発明の化合物および一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明の別の態様によると、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＩ）の化合物、またはこれらの塩、これらの溶媒和物などを、一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含む医薬組成物の作製のためのプロセスである。
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形として提供されてよい。そのような単位は、治療される病状、投与経路、ならびに対象の年齢、体重、および状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、または１ｍｇから５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１ｇの本発明の化合物を含有してよく、または、医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形として提供されてもよい。他の実施形態では、単位用量組成物は、活性成分の本明細書で述べる１日量もしくはサブ用量、またはその適切な一部を含有するものである。さらに、そのような医薬組成物は、当業者に公知の方法のいずれによって作製されてもよい。
本発明の化合物の安全な有効量は、意図されるレシピエントの年齢および体重、治療を要する正確な病状およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与の経路を含む数多くの因子に応じて異なり、最終的には、投薬の処方を行う担当医の判断によることになる。しかし、貧血症を治療するための本発明の化合物の安全な有効量は、一般的には、１日あたり、レシピエントの体重に対して０．１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、より通常は、１日あたり、体重に対して１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。従って、７０ｋｇの哺乳類成体の場合、１日あたりの実際の量は、通常、７０から７００ｍｇであり、この量は、１日あたり１回の用量で、または１日あたり２、３、４、５、もしくは６回の用量など、１日あたり複数回のサブ用量で投与されてよい。または、投与は、隔日に１回、１週間に１回、または１ヶ月に１回など、間欠的に行ってよい。塩または溶媒和物などの安全な有効量は、式（Ｉ）、式（ＩＡ），または式（ＩＩ）の化合物自体の有効量の割合として決定してよい。上記で述べるその他の病状の治療に対して、類似の用量が適切であることが想定される。
本発明の医薬組成物は、本発明の一つの化合物を含有してよい。一つの実施形態では、医薬組成物は、本発明の２つ以上の化合物を含有してよい。例えば、特定の実施形態では、医薬組成物は、本発明の２つの化合物を含有してよい。加えて、医薬組成物は、所望に応じて、一つ以上の追加の薬理活性化合物をさらに含んでよい。
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物への形状または堅牢性の付与に関与する薬学的に許容可能な物質、組成物、または媒体を意味する。賦形剤の各々は、対象へ投与された際に本発明の化合物の効力が実質的に低減されることになる相互作用、および薬理学的に許容されない医薬組成物が得られることになる相互作用が回避されるように、混合された場合に医薬組成物のその他の成分との適合性を有するものであってよい。
本発明の化合物、および１もしくは複数の薬学的に許容可能な賦形剤は、所望される投与経路による対象への投与に適合する剤形へ製剤してよい。例えば、剤形としては、（１）錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、トローチ、粉末、シロップ、エリキシール、懸濁液、溶液、エマルジョン、サッシェ、およびカシェなどの経口投与用（頬側または舌下を含む）；（２）滅菌溶液、懸濁液、および再構築用粉末などの非経口投与用（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）；（３）経皮パッチなどの経皮投与用；（４）坐薬などの直腸内投与用；（５）乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの経鼻吸入用；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびジェルなどの局所投与用（頬側、舌下、または経皮を含む）に適合されたものが挙げられる。そのような組成物は、薬学の分野において公知であるいずれの方法で作製してもよく、例えば、式（Ｉ）の化合物を１もしくは複数の担体または賦形剤と会合させることによる。
経口投与用に適合された医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤などの分離した単位；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；摂食用フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提供されてよい。
適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて様々であり得る。加えて、適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、組成物中にてそれらが作用し得る特定の機能について選択してよい。例えば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を、均一な剤形の作製を容易にするその能力について選択してよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤を、安定な剤形の作製を容易にするその能力について選択してよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤を、対象への投与後に、器官もしくは身体の一部から別の器官もしくは身体の一部への本発明の１もしくは複数の化合物の輸送または運搬を容易にするその能力について選択してよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤を、患者コンプライアンスを向上させるその能力について選択してよい。
適切な薬学的に許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、バインダー、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤（hemectants）、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者であれば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤が、２つ以上の機能を発揮し得ること、ならびに製剤中に存在するその賦形剤の量および製剤中に存在するその他の成分の種類に応じて別の選択肢としての機能を発揮し得ることは理解される。
当業者であれば、本発明で用いるための適切な薬学的に許容可能な賦形剤を適切な量で選択することを可能とする本技術分野の知識および技能を有する。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤について記載し、適切な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る数多くの情報源が、当業者によって利用可能である。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）、The Handbook of Pharmaceutical Additives（Gower Publishing Limited）、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）、が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて作製される。本技術分野で一般的に用いられる方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
一つの態様では、本発明は、安全な有効量の本発明の化合物、および希釈剤または充填剤を含む、錠剤またはカプセルなどの固体経口剤形に関する。適切な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例：トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例：微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、ならびに二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形は、さらに、バインダーを含んでいてよい。適切なバインダーとしては、デンプン（例：トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例：微結晶セルロース）が挙げられる。経口固体剤形は、さらに、崩壊剤を含んでいてよい。適切な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体剤形は、さらに、滑沢剤を含んでいてよい。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。

Claims (24)

  1. 下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2013537203
     （式中、
    Ｚは、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３アルキル）、およびハロからなる群より選択され、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、または−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ３アルキル）であり、
    Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、０、１、２、または３であり、
    Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらはいずれも、ＣＮ、ハロ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ３ハロアルキルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよく、ならびに、
    Ａｒ’は、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらはいずれもＣＮ、ハロ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ３アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ３ハロアルキルからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい）。
  2. Ｚが、−ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｚが、ＦまたはＣｌである、請求項１に記載の化合物。
  4. ｍが、０または１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｘが、Ｏである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ａｒが、ＣＮ、ＣＦ３、およびハロからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ａｒが、ＣＮおよびハロからなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいピリジニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａｒ’が、ＣＨ３、ハロ、およびＣＦ３からなる群より選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 式（Ｉ）の化合物が、下記式（ＩＡ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2013537203
     （式中、
    Ｚは、ＯＣＨ３、Ｍｅ、またはＦであり、
    ＲａおよびＲｄの各々の存在は、独立して、ＣまたはＮであり、
    ＲｂおよびＲｃの各々の存在は、独立して、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々の存在は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、およびハロからなる群より選択され、ならびに、
    ＲａがＮである場合、Ｒ４は存在せず、ＲｄがＮである場合、Ｒ２は存在しない）。
  11. Ｚが、−ＯＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
  12. ＲａおよびＲｄがＣであり、ＲｂおよびＲｃがＣＨである、請求項１０または１１に記載の化合物。
  13. Ｒ１およびＲ４の少なくとも一つが、ＣＮまたはＦである、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ２およびＲ３の少なくとも一つが、ＣＦ３またはＣＮである、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、および薬理学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  16. 対象の神経変性疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の安全な有効量を投与することを含む、方法。
  17. 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記神経変性疾患が、血管性認知症である、請求項１６に記載の方法。
  19. 対象のアテローム性動脈硬化症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の安全な有効量を投与することを含む、方法。
  20. 対象の糖尿病性眼疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の安全な有効量を投与することを含む、方法。
  21. 前記糖尿病性眼障害が、糖尿病性黄斑浮腫である、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記対象が、ヒトである、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の治療方法を実施するための医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  24. 請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の治療方法の実施に用いるための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
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