JP2018502105A - Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤として用いられるピリミジノン系化合物およびその薬物組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤として用いられるピリミジノン系化合物およびその薬物組成物に関し、前記ピリミジノン系化合物の構造は一般式Ｉで表され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ａｒ、ｎ、Ｘの定義は明細書および請求の範囲の通りである。本発明の一般式Ｉの化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩は、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤として、Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素活性に関連する疾患を予防および／または治療および／または改善することができる。【化１】

Description

本発明は、薬物化学の分野に関し、特に、新規なピリミジノン系化合物およびその製造方法、この種類の化合物を活性成分とする薬物組成物、ならびにＬｐ−ＰＬＡ２酵素活性関連疾患を治療する薬物の製造におけるこれらの使用に関する。
リポタンパク質に関連するホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）は血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ（ＰＡＦ−ＡＨ）とも呼ばれ、４４１個のアミノ酸を有し、相対分子質量は４５ ｋＤである。ヒトの血漿において、７０％のＬｐ−ＰＬＡ２は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）と結合し、３０％のＬｐ−ＰＬＡ２は高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）と結合する。Ｌｐ−ＰＬＡ２は迅速に酸化したホスファチジルコリンをリゾフォスファチジールコリン（ｌｙｓｏ−ＰＣ）および酸化した非エステル型脂肪酸（ｏｘ−ＮＥＦＡ）に加水分解することができるが、ｌｙｓｏ−ＰＣおよびｏｘ−ＮＥＦＡはいずれも強い炎症促進作用を有し、包括内皮細胞、平滑筋細胞、単核細胞／マクロファージ、Ｔ細胞、好中性顆粒球を含む多くの細胞の炎症／免疫反応を引き起こすことができる。
Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は酸化した脂質がＬｐ−ＰＬＡ２の関与によって二つの炎症性物質に加水分解されるといった過程に関するあらゆる病症に汎用することができる。中には、アテローム性動脈硬化、糖尿病、糖尿病性眼疾患、高血圧、狭心症、関節リウマチ、脳卒中、心筋梗塞、虚血・再灌流後、乾癬、脳炎症性疾患（たとえばアルツハイマー病）、様々な神経・精神疾患（たとえば統合失調症）、虚血再灌流障害、敗血症、急性および慢性の炎症性疾患が含まれる。
アテローム性動脈硬化は血中脂質レベルの異常に関連するだけでなく、炎症関連性疾患でもあり、アテローム性動脈硬化を抑制する炎症因子は当該疾患の治療の新たな道である。ある研究では、ｌｙｓｏ−ＰＣはアテローム性動脈硬化のプラークの進展を促進し、そして最終的に壊死性コアを形成させることが示された。糖尿病性高コレステロール血症ブタモデルにおいて行われた実験では、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は糖尿病／高コレステロール血症ブタの動脈硬化のプラークの体積、構成および遺伝子発現の状況に影響を与え、かつ有効にアテローム性動脈硬化のプラークのさらなる生長を抑制することが実証された。
研究では、すべての神経変性疾患、たとえば多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病などのいずれにおいても、神経炎症が現れることが指摘された。ｌｙｓｏ−ＰＣは炎症性サイトカインとして多くの細胞毒性の炎症性サイトカインの放出を誘導することができ、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はｌｙｓｏ−ＰＣの生成を抑制することによって炎症反応を軽減することができる。
そして、アルツハイマー病（ＡＤ）患者の脳部に顕著な神経炎症が現れ、かつ多くの細胞毒性の炎症性サイトカインのレベルが上がる。糖尿病性高コレステロール血症ブタモデルにおいて行われた実験では、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は血液脳関門（ｂｌｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ、ＢＢＢ）の機能を改善し、血液脳関門（ＢＢＢ）の透過性を下げ、そして脳内のアミロイドβタンパク質の沈着を低下させることができることが示された。これらの研究結果から、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はアルツハイマー病の治療に利用する可能性が示された。
ｌｙｓｏ−ＰＣは白血球の活性化、アポトーシスの誘導に関与し、かつ内皮細胞の機能
失調を仲介することができるが、糖尿病は持続的な血管炎症を引き起こし、かつ活性酸素種の生成を増加させるため、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はｌｙｓｏ−ＰＣの生成を抑制することによって、糖尿病に関連する組織の損傷の治療に使用することができる。局部の炎症反応は糖尿病性網膜病変の発生・発展の過程で重要な作用を発揮するため、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は糖尿病性眼疾患の治療に利用できることが推測される。
また、血液網膜関門（ＢＲＢ）の破壊は糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）患者の共通の病理的特徴である。正常の場合、ＢＲＢは能動・受動輸送によって血漿の成分が自由に網膜に入ることを阻止し、網膜における受容器細胞自身の安定性を維持することができる。一旦ＢＲＢが破壊されると、厳格に血漿におけるタンパク質および水分が網膜の実質層に入ることを制御できなくなり、網膜の細胞外の隙間が顕著に拡大し、黄斑領域に黄斑浮腫が現る。ストレプトゾシン（ＳＴＺ）によって誘導されたＳＤラットおよびブラウンノルウェーラットのモデルにおいて行われた動物実験では、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤はＢＲＢの透過性を下げることが示され、研究結果から、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は糖尿病黄斑浮腫の治療に利用される可能性が示された。
緑内障および加齢黄斑変性（ＡＭＤ）はいずれも網膜の神経変性疾患で、研究では炎症反応が現れ、ＴＮＦ−αシグナル経路は二つの疾患で重要な作用を果たすことも示された。Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は炎症サイトカインの放出を遮断することができるため、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は緑内障およびＡＭＤの治療に利用できることが推測される。
グラクソ・スミスクライン社によって１種類のＬｐ−ＰＬＡ２の強力な可逆的阻害剤（ＷＯ ９９／２４４２０、ＷＯ ０１／６０８０５、ＷＯ ０２／３０９１１、ＷＯ ０３／０１６２８７、ＷＯ ０３／０４２１７９、ＷＯ ０３／０４２２０６、ＷＯ ０８／０４８８６７など）が開発され、構造にピリミジノンまたはピリドンの基が含まれることを特徴とし、代表的な化合物であるダラプラジブ（ｄａｒａｐｌａｄｉｂ）およびリラプラジブ（ｒｉｌａｐｌａｄｉｂ）はいま臨床研究の段階にある。
グラクソ・スミスクライン社によってもう１種類のＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤（ＵＳ ２０１２／０１４２７１７、ＷＯ ２０１２／０７５９１７、ＷＯ ２０１２／０３７７８２、ＷＯ ２０１３／０１３５０３、ＷＯ ２０１３／０１４１８５、ＷＯ ２０１４／１１４２４８、ＷＯ ２０１４／１１４２４９、ＷＯ ２０１４／１１４６９４）が開発され、構造もピリミジノンの基を特徴とし、前者の可逆的阻害剤との違いはこの種類の構造が直線形構造で、分子量も比較的に低いことにある。
本分野では、まだＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤に対するさらなる研究および開発が必要である。
本発明の目的は、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤として用いられるピリミジノン系化合物およびその薬物組成物を提供することにある。
本発明の第一の側面では、一般式Ｉの化合物、その立体異性体、その重水素化された形態またはその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中において、Ｒ１、Ｒ３は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、−（ＣＨ２）ｑ−（３−８員のヘテロアリール基）から選ばれる。
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、３−８員の複素環基、−Ｏ−（３−８員の複素環基）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール基）、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍ−（３−８員のヘテロアリール基）または−ＮＲ４Ｒ５である。
ＸはＯ、Ｓ、−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｎ（Ｒ４）−である。
ｎは０、１、２、３または４である。
ＡｒはＣ６−Ｃ１０アリール基または３−８員のヘテロアリール基である。
Ｙはないか、−Ａ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール基）または−Ａ−（３−８員のヘテロアリール基）で、ここで、ＡはＯ、Ｓ、−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｎ（Ｒ４）−である。
ここで、
前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基、３−８員のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｑ−（３−８員のヘテロアリール基）、３−８員の複素環基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基は、任意に、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、３−８員の複素環基、−Ｃ（Ｏ）−３−８員の複素環基、カルボキシ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選ばれる基で置換されてもよい。
各Ｒ４、各Ｒ５は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、３−８員の複素環基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基およびＣ６−Ｃ１０アリール基から選ばれる。
各ｍは独立に０、１、２、３または４である。
ｑは独立に１、２、３または４である。）
本発明において、前記置換は単置換でもよく、多置換でもよい。もう一つの好適な例において、前記置換は単置換、二置換、三置換または四置換である。もう一つの好適な例において、前記多置換とは、複数、たとえば２個、３個、４個の同じか異なる基を含むことをいう。
もう一つの好適な例において、前記一般式Ｉの化合物は、以下の１つまたは複数の特徴
を有する。
（１） Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または−（ＣＨ２）ｑ−（３−８員のヘテロアリール基）で、ここで、
ｑは１、２または３で、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）ｑ−（３−８員のヘテロアリール基）は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基からなる群から選ばれる基で置換されてもよい。
（２） Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基で、好ましくは、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基、最も好ましくは、Ｒ３はＨである。
（３） ｎは１または２である。
（４） ＸはＯ、Ｓ、または−Ｎ（Ｒ４）−で、ここで、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
一つの好適な実施例において、ＸはＯ、Ｓ、または−Ｎ（Ｒ４）−で、ここで、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。
もう一つの好適な実施例において、ＸはＯ、Ｓ、−ＮＨ、−Ｎ（ＣＨ３）または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）である。
もう一つの好適な例において、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル基または−（ＣＨ２）ｑ−（３−６員のヘテロアリール基）で、ここで、ｑは１または２で、前記−（ＣＨ２）ｑ−（３−６員のヘテロアリール基）は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基からなる群から選ばれる基で置換されてもよい。
もう一つの好適な例において、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、−ＣＨ２−ピリジル基または−ＣＨ２−ピラゾリル基で、前記ピリジル基またはピラゾリル基は、任意に、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基からなる群から選ばれる基で置換されてもよい。
もう一つの好適な例において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、３−８員の複素環基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、−（ＣＨ２）ｍ−（３−８員のヘテロアリール基）または−ＮＲ４Ｒ５で、ここで、
前記３−８員の複素環基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、、−（ＣＨ２）ｍ−（３−８員のヘテロアリール基）は、任意に、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選ばれる基で置換されてもよく、
Ｒ４、Ｒ５は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、
ｍは０、１、２または３である。
もう一つの好適な例において、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、５−６員の複素環基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、−（ＣＨ２）ｍ−（５−６員のヘテロアリール基）または−ＮＲ４Ｒ５で、ここで、前記５−６員の複素環基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、−（ＣＨ２）ｍ−（５−６員のヘテロアリール基）は、任意に、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基からなる群から選ばれる基で置換されてもよく、Ｒ４、Ｒ５は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、
ｍは０、１または２である。
もう一つの好適な例において、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル基、５−６員の複素環基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、−（５−６員のヘテロアリール基）または−ＮＲ４Ｒ５で、ここで、前記５−６員の複素環基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、−（５−６員のヘテロアリール基）は、任意に、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル基からなる群から選ばれる基で置換されてもよく、Ｒ４、Ｒ５は独立にＣ１−Ｃ４アルキル基、−（ＣＨ２）２−（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、Ｒ２はメチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジル基、チオモルホリル基、モルホリル基、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基または−ＮＲ４Ｒ５で、ここで、前記ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジル基、チオモルホリル基、モルホリル基、フェニル基、ナフチル基、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基は、任意に、＝Ｏ、メチル基、エチル基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基からなる群から選ばれる基で置換されてもよく、
Ｒ４、Ｒ５は独立にメチル基、エチル基、プロピル基、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３またはシクロプロピル基から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記一般式Ｉの化合物は、以下の１つまたは２つの特徴を有する。
（１） Ａｒは置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のナフチル基、置換または無置換の５−６員のヘテロアリール基で、前記置換とはフェニル基、ナフチル基または５−６員のヘテロアリールに−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の置換基があることをいう。
（２） Ｙはないか、−Ａ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール基）または−Ａ−（５−６員のヘテロアリール基）で、ここで、ＡはＯまたはＳ、前記Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−６員のヘテロアリール基に任意にＣ１−Ｃ４アルキル基、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基がある。
もう一つの好適な例において、Ａｒは置換または無置換のフェニル基、置換または無置換の５−６員のヘテロアリール基で、前記置換とはフェニル基または５−６員のヘテロアリールに−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基があることをいう。
もう一つの好適な例において、Ａｒは置換または無置換のフェニル基で、前記置換とはフェニル基に−ＣＮ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基またはプロピル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基があることをいう。
もう一つの好適な例において、ＡはＯである。もう一つの好適な例において、前記Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−６員のヘテロアリール基に任意に−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３からなる群から選ばれる１〜３個の置換基がある。
もう一つの好適な例において、前記化合物は、式（ＩＡ）で表される構造を有する。
（ただし、ＲａおよびＲｂはそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、−ＣＮまたはメチル基である。
Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、−ＣＨ２−ピリジル基または−ＣＨ２−ピラゾリル基である。
Ｒ２はメチル基、メトキシ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジル基、チオモルホリル基、モルホリル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基または−ＮＲ４Ｒ５で、ここで、前記ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジル基、チオモルホリル基、モルホリル基、フェニル基、チエニル基、ピリジル基、ピラゾリル基またはピリミジニル基は、任意に、＝Ｏ、メチル基、フェニル基、メトキシ基、フッ素、トリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１つまたは複数の同じか異なる基で置換されてもよい。
Ｒ４、Ｒ５は独立にメチル基、エチル基、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３またはシクロプロピル基から選ばれる。
Ａｒ’はフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基で、ここで、前記フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基は、任意に、トリフルオロメチル基、フッ素、塩素、シアノ基、メチル基からなる群から選ばれる１つまたは複数の同じか異なる基で置換されてもよい。
もう一つの好適な例において、前記一般式Ｉの化合物は、実施例１〜実施例８３で製造される任意の一つの化合物である。
もう一つの好適な例において、前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、アルギニン塩またはマレイン酸塩である。
本発明の第二の側面では、第一の側面に記載の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、その重水素化された形態またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
式Ｉｄ−１の化合物または式Ｉｄ−２の化合物をＹ−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎＸＨと反応させて一般式Ｉの化合物を得る工程を含むか、
あるいは
式ＩＩｃの化合物をＲ１Ｚと反応させて一般式Ｉの化合物を得、ここで、ＺはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである工程を含む
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ａｒ、ｎ、Ｘの定義は第一の側面における記載の通りである。）
方法を提供する。
本発明の第三の側面では、第一の側面に記載の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、その重水素化された形態またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。
本発明の第四の側面では、第一の側面に記載の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、その重水素化された形態またはその薬学的に許容される塩あるいは第三の側面に記載の薬物組成物の使用であって、
（１） Ｌｐ−ＰＬＡ２を阻害する薬物の製造、
（２） Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素活性に関連する疾患を予防および／または治療および／または改善する薬物の製造、
（３） グリコヘモグロビンを低下させるためおよび／またはインスリンレベルを向上させるための薬物の製造、
（４） トリグリセリドレベルまたは低密度リポタンパク質レベルを低下させるための薬物の製造、ならびに／あるいは
（５） 尿液における尿アルブミンのレベルを低下させるための薬物の製造
における使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素活性に関連する疾患は、アテローム性動脈硬化、糖尿病、糖尿病性眼疾患、糖尿病黄斑浮腫、腎臓病、糖尿病性腎症、高血圧、狭心症、関節リウマチ、脳卒中、心筋梗塞、虚血・再灌流後、乾癬、脳炎症性疾患、アルツハイマー病、様々な神経・精神疾患、統合失調症、虚血再灌流障害、敗血症、急性炎症性疾患、慢性炎症性疾患、神経変性疾患、緑内障、黄斑変性またはアルツハイマー病である。
もう一つの好適な例において、前記のＬｐ−ＰＬＡ２酵素活性に関連する疾患は、アテローム性動脈硬化、糖尿病、糖尿病性眼疾患、腎臓病、糖尿病性腎症を含む。
もう一つの好適な例において、前記のＬｐ−ＰＬＡ２酵素活性に関連する疾患は、アテローム性動脈硬化、糖尿病、糖尿病黄斑浮腫、またはアルツハイマー病である。
本発明の第五の側面では、構造が以下のような一般式Ｉの化合物の中間体を提供する。
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の定義は第一の側面における記載の通りである。）
もう一つの好適な例において、Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基または−（ＣＨ２）ｑ−（３−８員のヘテロアリール基）で、好ましくはＲ３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基で、より好ましくはＲ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基で、最も好ましくはＲ３はＨで、Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）ｑ−（３−８員のヘテロアリール基）で、ｑは独立に１、２、３または４で、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、３−８員の複素環基、−Ｏ−（３−８員の複素環基）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール基）、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍ−（３−８員のヘテロアリール基）または−ＮＲ４Ｒ５で、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、３−８員の複素環基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、−（ＣＨ２）ｍ−（３−８員のヘテロアリール基）または−ＮＲ４Ｒ５-で、前記３−８員の複素環基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、−（ＣＨ２）ｍ−（３−８員のヘテロアリール基）は、任意に、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選ばれる基で置換されてもよく、各ｍは独立に０、１、２、３または４で、条件はＲ１とＲ２の少なくとも一方はメチル基、ひいてはＣ１−Ｃ６アルキル基ではないことである。
本発明の第六の側面では、構造が以下のような一般式Ｉの化合物の中間体を提供する。
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３の定義は第一の側面における記載の通りである。）
本発明の第七の側面では、構造が以下のような一般式Ｉの化合物の中間体を提供する。
（ただし、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ａｒ、ｎ、Ｘの定義は第一の側面における記載の通りである。）
もう一つの好適な例において、Ｙは−Ａ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール基）または−Ａ−（３−８員のヘテロアリール基）で、定義は前記の通りである。
本発明の第八の側面では、Ｌｐ−ＰＬＡ２を阻害する方法であって、必要な対象または環境に安全有効量の一般式Ｉの化合物を施用する方法を提供する。
本発明の第九の側面では、Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素活性に関連する疾患を治療する方法であって、必要な対象に安全有効量の一般式Ｉの化合物を施用する方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記必要な対象は、体外で培養される細胞、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物で、好ましくはヒト、マウスまたはラットである。
本発明において、「安全有効量」とは、活性成分（一般式Ｉの化合物）の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことをいう。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（例えば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
図１は単回投与後のＳＤラットの血清におけるＬｐ−ＰＬＡ２活性の図である。 図２は単回投与後のＳＤラットの血清におけるＬｐ−ＰＬＡ２活性の図である。 図３はＳＴＺによって誘導された糖尿病ラットの長期間投与の体内血清におけるＬｐ−ＰＬＡ２活性である。 図４はＳＴＺによって誘導された糖尿病ラットの長期間投与後の網膜の厚さの変化である。 図５はＺＤＦ糖尿病ラットの長期間投与の血糖の変化である。 図６はＺＤＦ糖尿病ラットの投与４週間後のインスリンレベルの変化である。 図７はＺＤＦ糖尿病ラットの投与６週間後のインスリンレベルの変化である。 図８はＺＤＦ糖尿病ラットの投与４週間後のグリコヘモグロビンレベルの変化である。 図９はＺＤＦ糖尿病ラットの投与６週間後のグリコヘモグロビンレベルの変化である。 図１０はＺＤＦ糖尿病ラットの投与４週間後のトリグリセリドレベルの変化である。 図１１はＺＤＦ糖尿病ラットの投与６週間後のトリグリセリドレベルの変化である。 図１２はＺＤＦ糖尿病ラットの投与６週間後の低密度リポタンパク質レベルの変化である。 図１３はＺＤＦ糖尿病ラットの投与６週間後の高密度リポタンパク質レベルの変化である。 図１４はＺＤＦ糖尿病ラットの投与６週間後の尿液における尿アルブミンレベルの変化である。
本出願の発明者は幅広く深く研究したところ、初めて、新規な構造のピリミジノン系化合物を研究・開発したが、当該化合物はＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤として、Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素活性に関連する疾患を予防および／または治療および／または改善することができる。これに基づき、本発明を完成させた。
用語
本発明において、用語の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基およびブチル基などを含むが、これらに限定されない。用語の「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」は類似の意味を有する。用語の「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、炭素原子を２〜６個有し、二重結合を一つ含有する直鎖または分岐鎖のアルケニル基で、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基を含むが、これらに限定されない。用語の「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、炭素原子を２〜６個有し、三重結合を一つ含有する直鎖又は分岐鎖のアルキニル基で、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、イソブチニル基、ペンチニルおよびヘキシニル基を含むが、これらに限定されない。用語の「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基」とは一つまたは複数のハロゲン原子で置換されたアルキル基で、たとえば−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ３などが挙げられる。
本発明において、用語の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基およびブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。用語の「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」は類似の意味を有する。
本発明において、用語の「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基」とは、環に炭素原子を３〜８個有する環状アルキル基で、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。用語の「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」は類似の意味を有する。用語の「Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基」とは、環に炭素原子を３〜８個有する環状アルケニル基で、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
本発明において、用語の「アリール基」とは、一つまたは複数の芳香環を含む炭化水素基を表し、たとえばフェニル基またはナフチル基などが挙げられる。用語の「ヘテロアリール基」とはＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含む芳香環基を表し、ピラゾリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基およびインドリル基を含むが、これらに限定されない。
本発明において、用語の「複素環基」とはＮ、Ｏ、Ｓから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を表し、ピロリジニル基、モルホリル基、ピペリジニル基、チオモルホリル基、ピペラジル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチアゾリル基を含むが、これらに限定されない。
本発明化合物
本明細書で用いられるように、用語の「本発明化合物」とは一般式Ｉの化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩をいう。また、当該用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部または全部の重水素化された形態を含む。
（式中において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ＹおよびＡｒの定義は、上記の通りである。）
本明細書で用いられるように、用語の「薬学的に許容される塩」とは本発明化合物と酸または塩基とで形成される、薬物として適切な塩である。薬学的に許容される塩は無機塩と有機塩を含む。塩の形成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸、およびアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。塩の形成に適切な塩基は、アルカリ金属の水酸化物（たとえば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）を含むが、これらに限られない。
製造方法
本発明の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、その重水素化された形態またはその薬学的に許容される塩は以下のような方法によって製造することができる。
経路１：
（ａ） 式Ｉａの化合物をＲ１Ｚと塩基の存在下で反応させて式Ｉｂの化合物を得る。
（ｂ） 式Ｉｂの化合物を相応する求核試薬と求核置換させるか、あるいは相応するホウ酸またはホウ酸エステルと鈴木カップリング反応させ、式Ｉｃの化合物を得る。
（ｃ） 式Ｉｃの化合物をオキシ塩化リンと反応させて式Ｉｄ−１の化合物を得るか、あるいは式Ｉｃの化合物を三臭化リンと反応させて式Ｉｄ−２の化合物を得る。
（ｄ） 式Ｉｄ−１の化合物または式Ｉｄ−２の化合物をＹ−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎＸＨと塩基の存在下で反応させて式Ｉの化合物を得る。
もう一つの好適な例において、前記求核試薬はＲ２Ｈで、Ｒ２の定義は前記の通りである。好ましくはＲ２Ｈは
から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記ホウ酸またはホウ酸エステルは
から選ばれる。
経路２：
（ｉ） 式ＩＩａの化合物をＹ−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎＸＨと塩基の存在下で反応させて式ＩＩｂの化合物を得る。
（ｉｉ） ＩＩｂ化合物を酢酸に溶解させ、ＮａＮＯ２を入れ、反応させて式ＩＩｃの化合物を得る。
（ｉｉｉ） 式ＩＩｃの化合物をＲ１Ｚと塩基の存在下で反応させて式Ｉの化合物を得る。
（ただし、ＺはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ａｒ、ｎ、Ｘの定義は前記の通りである。）
前記工程（ａ）、（ｄ）、（ｉ）または（ｉｉｉ）における塩基は無機塩基、有機塩基およびこれらの組み合わせから選ばれる。好ましくは、前記無機塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ストロンチウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ストロンチウム、炭酸セシウム、硫化ナトリウム、水素化ナトリウムおよびこれらの組み合わせから選ばれる。前記有機塩基はナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ブチルリチウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン‐７、ピリジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、キノリン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびこれらの組み合わせから選ばれる。より好ましくは、前記塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ピリジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびこれらの組み合わせから選ばれる。前記反応の反応溶媒は芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロ炭化水素系溶媒およびほかの溶媒から選ばれる。好ましくは、前記芳香族炭化水素系溶媒はベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼンおよびこれらの組み合わせから選ばれる。前記エーテル系溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジオキサンおよびこれらの組み合わせから選ばれる。前記ハロ炭化水素系溶媒はジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタンおよびこれらの組み合わせから選ばれる。前記ほかの溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチルおよびこれらの組み合わせから選ばれる。好ましくは、前記反応の反応温度は−３０℃〜３００℃で、より好ましくは−１０℃〜１５０℃である。好ましくは、前記反応の反応時間は０．５〜１２時間である。
用途
本発明化合物はＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤である。そのため、これらの化合物は治療、たとえばＬｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する病症の治療に使用することができる。そのため、本発明のもう一つの側面では、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する病症の治療に関する。当業者ならば、特定の病症またはその治療はＬｐ−ＰＬＡ２活性に関連する１種類または複数種類の基礎の機序に関し、１種類または複数種類の本明細書に記載の機序を含むことは理解することができる。
具体的な実施形態において、本発明化合物は内皮機能障害に関するあらゆる疾患、たとえばアテローム性動脈硬化、糖尿病、高血圧、狭心症および局部虚血・再灌流後の病症の治療に使用することができる。
具体的な実施形態において、本発明化合物は酵素活性に関連する脂質酸化に関するあらゆる疾患、たとえばアテローム性動脈硬化や糖尿病などの病症以外のほかの病症、たとえば関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病のような脳の炎症性疾患、統合失調症のような様々な神経・精神疾患、心筋梗塞、局部虚血、再灌流障害、敗血症ならびに急性および
慢性の炎症の治療に使用することができる。
具体的な実施形態において、本発明化合物は活性化された単核細胞、マクロファージまたはリンパ球に関する疾患の治療に使用することができるが、それはこれらの細胞の種類はいずれもＬｐ−ＰＬＡ２を発現するためで、活性化されたマクロファージに関する疾患を含み、典型的な病症は乾癬、関節リウマチ、傷の癒合、慢性閉塞性肺疾患、肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化、多発性硬化症、アルツハイマー病および自己免疫疾患、たとえば狼瘡を含むが、これらに限定されない。
具体的な実施形態において、本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連する疾患を治療する方法であって、有効量のＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤で治療を必要とする被験者を治療することを含む方法を提供する。前記疾患は、単核細胞、マクロファージまたはリンパ球の関与の増加に関するものでもよく、ホスファチジルコリンおよび酸化した遊離脂肪酸の形成に関するものでもよく、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連する脂質酸化に関するものでもよく、あるいは内皮機能障害に関するものでもよい。
ほかの実施形態において、本発明化合物は急性冠状動脈事象の一次予防または二次予防、再狭窄を予防する合併治療あるいは糖尿病または高血圧性腎不全の進展の遅延に使用することができる。予防は、このような病症のリスクがある被験者を治療することを含む。
一部の実施形態において、本発明化合物は抗高脂血剤、抗アテローム性動脈硬化剤、抗糖尿病剤、抗狭心症剤または抗高血圧剤またはリポタンパク質ａを低下させるための薬剤と合わせて本発明に記載の疾患を治療することに使用することができる。上記薬剤の例は、コレステロール合成阻害剤、たとえばスタチン系、酸化防止剤、たとえばプロブコール、インスリン増感剤、カルシウムチャネル拮抗剤および抗炎症薬、たとえば非ステロイド性抗炎症薬を含むが、これらに限定されない。
一つの実施形態において、本発明化合物は被験者の神経変性疾患の治療に使用することができる。前記方法は、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を抑制する薬物を含む薬物組成物を治療が必要な被験者に投与することを含む。神経変性疾患の例として、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病を含むが、これらに限定されない。一つの具体的な実施形態において、本発明に記載の神経変性疾患は異常の血液脳関門と関連する。一つの実施形態において、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を抑制する薬物を投与される被験者はヒトである。
一つの実施形態において、本発明は血管性認知症を罹患するか、または血管性認知症のリスクがある被験者を治療する方法を提供する。前記方法は、有効量の本発明化合物を含む薬物組成物を被験者に投与することを含む。一つの具体的な実施形態において、前記血管性認知症はアルツハイマー病と関連する。
具体的な実施形態において、本発明は治療が必要な被験者における血液脳関門機能の異常、炎症または小神経膠細胞の活性化に関連する神経系疾患を治療する方法を提供する。前記方法は、有効量の本発明化合物を被験者に投与することを含む。もう一つの実施形態において、前記異常の血液脳関門は透過性血液脳関門である。もう一つの実施形態において、前記疾患は神経変性疾患である。このような神経変性疾患は、たとえば血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病が挙げられるが、これらに限定されない。一つの実施形態において、本発明は被験者の血液脳関門破綻に関連する神経系疾患を治療する方法を提供する。疾患の例として、脳出血、脳アミロイド血管症を含むが、これらに限定されない。一つの実施形態において、前記神経変性疾患はアルツハイマ
ー病である。もう一つの実施形態において、前記神経変性疾患は血管性認知症である。もう一つの実施形態において、前記神経変性疾患は多発性硬化症である。
具体的な実施形態において、本発明は被験者の脳におけるβアミロイドの沈着を低下させる方法を提供する。前記方法は、有効量の本発明化合物を含む薬物組成物を治療が必要な被験者に投与することを含む。もう一つの実施形態において、前記βアミロイドはＡβ−４２である。
具体的な実施形態において、被験者に有効量の本発明化合物を投与する場合、前記方法はさらに治療中の被験者の神経変性疾患または合併症を治療するためのもう一つの治療剤を被験者に投与することを含んでもよい。たとえば、前記神経変性疾患はアルツハイマー病と類似する場合、被験者をアルツハイマー病を標的とするほかの薬剤で治療してもよいが、前記薬剤はたとえばドネペジル、タクリン、リバスチグミン、ガランタミン、抗アミロイドワクチン、Ａβ降下療法、マインドトレーニングまたは刺激が挙げられる。
具体的な実施形態において、本発明は、有効量の本発明化合物を治療が必要な被験者に投与することによって代謝性骨疾患を治療する方法に関する。代謝性骨疾患の例として、骨質および骨密度の損失に関連する疾患を含み、骨粗鬆症および骨質減少に関連する疾患を含むが、これらに限定されない。骨粗鬆症および骨質減少に関連する疾患の例として、骨髄異常、血脂異常、パジェット病、２型糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性、副甲状腺亢進および関連疾患を含むが、これらに限定されない。もう一つの実施形態において、治療が必要な被験者はヒトである。
本明細書に記載の骨粗鬆症および／または骨質減少疾患を予防する方法は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の発現に対する抑制および／またはＬｐ−ＰＬＡ２のタンパク質活性に対する抑制に影響されると考えられる。そのため、本発明の一部の実施形態において、酵素活性を遮断することによってＬｐ−ＰＬＡ２を抑制する方法を提供する。もう一つの実施形態において、Ｌｐ−ＰＬＡ２のＲＮＡの発現を降下および／または下方調節させることによっＬｐ−ＰＬＡ２を抑制する方法を提供する。もう一つの実施形態において、骨質損失および／または骨密度損失を予防および／または降下することによって代謝性骨疾患、たとえば骨粗鬆症および／または骨質減少疾患に関連する症状を予防または減少する。
具体的な実施形態において、前記方法は、さらに、代謝性骨疾患を治療するためのほかの治療剤を治療が必要な被験者に投与することを含む。たとえば、前記代謝性骨疾患が骨粗鬆症である場合、ほかの治療剤、たとえばビスホスホネート系を使用してもよい。
本発明の一つの側面では、有効量の本発明化合物を投与することによって眼疾患を治療する方法を提供する。本発明が適用する眼疾患は血液網膜関門の破壊に関連するものでもよい。眼疾患の例として、糖尿病性眼疾患に関し、そして黄斑浮腫、糖尿病性網膜症などの病症を含む。また、一つの実施形態において、本発明は本発明化合物を投与することによってＬｐ−ＰＬＡ２を抑制して眼疾患を治療する方法に関する。眼疾患の例として、網膜中心静脈閉塞、網膜分枝静脈閉塞、アーヴァイン・ガス症候群、色素性網膜炎、扁平部炎、バードショット網膜脈絡膜症、網膜外層症、脈絡膜腫瘍、嚢胞様黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、牽引性黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、視神経網膜炎、突発性黄斑浮腫などを含むが、これらに限定されない。
また、本発明の一部の実施形態において、被験者の糖尿病黄斑浮腫を治療する方法を提供する。前記方法は、有効量の本発明化合物を治療が必要な被験者に投与することを含む。具体的な実施形態において、本発明は黄斑浮腫を罹患するか、または黄斑浮腫のリスクがある被験者を治療する方法を提供する。前記方法は、有効量の本発明化合物を被験者に
投与することを含む。もう一つの実施形態において、前記黄斑浮腫は糖尿病性眼疾患、たとえば糖尿病性網膜症と関連する。もう一つの実施形態において、前記黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎と関連する。
具体的な実施形態において、本発明は緑内障または黄斑変性を治療する方法を提供する。前記方法は、有効量の本発明化合物を被験者に投与することを含む。
一つの実施形態において、本発明は治療が必要な被験者の血液網膜関門の破壊に関連する疾患を治療する方法を提供する。前記方法は、有効量の本発明化合物を被験者に投与することを含む。
一つの実施形態において、全身性炎症性疾患、たとえば若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性エリテマトーデス、フォークト・小柳 ・原田症候群、ライム病、ベーチェット病、強直性脊椎炎、炎症性肉芽腫性疾患、付着部炎は、網膜に影響を与える後部ブドウ膜炎の根本的な原因である可能性があり、かつ黄斑浮腫につながることもある。本発明は、有効量の本発明化合物を投与することによって後部ブドウ膜炎またはこれらの全身性炎症性疾患のうちの任意の一つを治療する方法に関する。
一つの実施形態において、本発明化合物は顕著に自然発症２型糖尿病の血糖レベルを低下させ、顕著にグリコヘモグロビンレベルを下方調節し、かつインスリンレベルを上方調節することができ、糖尿病の治療には優れた応用の将来性がある。
一つの実施形態において、本発明化合物は顕著に自然発症２型糖尿病のトリグリセリドレベルおよび低密度リポタンパク質レベルを下方調節することができるが、高密度リポタンパク質に顕著な影響がなく、血脂異常疾患、たとえばアテローム性動脈硬化に対して優れた応用の将来性がある。
一つの実施形態において、本発明化合物は顕著に自然発症２型糖尿病の尿液における尿アルブミンレベルのレベルを下方調節することができ、腎臓疾患、たとえば糖尿病性腎症に対して優れた応用の将来性がある。
使用の方法
本発明によって提供される化合物および薬物組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、懸濁剤やエアゾール剤などの色々な様態とすることができ、且つ適当な固体または液体の担体または希釈液に存在してもよい。本発明の薬物組成物は、適切な注射或いは点滴の消毒器具に貯蔵されてもよい。当該薬用組成物は、さらに、付臭剤、芳香剤などを含んでもよい。
本発明において、前記の薬物組成物は、安全有効量（たとえば０．１〜９９．９重量部、好ましくは１〜９０重量部）の式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、および残量の薬学的に許容される補助剤を含むが、ここで、組成物の合計重量は１００重量部である。あるいは、本発明に係る薬物組成物は、合計重量の０．１〜９９．９重量％、好ましくは１〜９０重量％を占める式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、および残量の薬学的に許容される補助剤を含むが、ここで、組成物の合計重量は１００重量％である。
式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤の好適な比率は、式（Ｉ）は活性成分として合計重量の６０％以上を占め、残りの部分は合計重量の０〜４０％、好ましくは１〜２０％、最も好ましくは１〜１０％を占めるものである。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬物組成物は、ヒトおよび動物を含む哺乳動物に対して臨床使用ができ、投与経路は経口、鼻腔吸入、経皮吸収、肺部投与または胃腸管などを含む。好適な投与経路は、経口投与である。単位剤形が好適で、かつ一つの単位剤形に有効成分が０．０１ ｍｇ〜２００ ｍｇ、好ましくは０．５ ｍｇ〜１００ ｍｇ含まれ、一度でまたは数回に分けて投与される。いずれの投与方法を使用しても、個人の最適な投与量は、具体的な治療で決められる。通常の場合、少ない投与量から、最適な投与量が見つかるまで少しずつ投与量を増やす。
本発明の薬物組成物は、経口投与及び静脈内、筋肉内または皮下などの経路で投与することができる。製造の容易さ及び投与の面から、好ましい薬物組成物は、固形組成物、特に錠剤及び固体充填或いは液体充填のカプセルである。薬物組成物は、経口投与が好ましい。
本発明で説明された上述特徴、或いは実施例で説明された特徴は任意に組み合わせることができる。本願説明書で開示されたすべての特徴はいずれの組成物の様態とも併用することができ、説明書で開示された各特徴は、いずれの相同、同等或いは類似の目的の代替性特徴にも任意に替えることができる。そのため、特に説明しない限り、開示された特徴は同等或いは類似の特徴の一般的な例にすぎない。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。 下述実施例で具体的な条件が示されていない実験方法は、通常、例えばＳａｍｂｒｏｏｋら、「モレキュラー・クローニング：研究室マニュアル」（ニューヨーク、コールド・スプリング・ハーバー研究所出版社、１９８９） に記載の条件などの通常の条件に、或いは、メーカーのお薦めの条件に従う。特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。
別の定義がない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、本分野の技術者に知られている意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載の好ましい実施方法及び材料は例示のためだけである。
製造実施例
中間体１--６−クロロ−１−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−クロロウラシル（７ｇ， １当量）、ヨードメタン（８．９ｍｌ， ３当量）および無水炭酸カリウム（３．３６ｇ， ０．５当量）を３０ｍｌのジメチルスルホキシドで室温で３ｈ撹拌した後、３８ｍｌの水を入れ、氷浴で２ｈ撹拌し、白色の固体が析出し、ろ過して沈殿を収集し、乾燥して５．１２ｇの固体を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： １６１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２--６−クロロ−１−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−クロロウラシル（１００ｍｇ， １当量）、ヨードエタン（１６５ｕｌ， ３当量）および無水炭酸カリウム（４７ｍｇ， ０．５当量）を２ｍｌのジメチルスルホキシドで室温で３ｈ撹拌した後、３ｍｌの水を入れ、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィーによって１３０ｍｇの白色の固体を分離した。ＭＳ （ＥＳＩ）： １７５（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３--６−クロロ−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−クロロウラシル（３００ｍｇ， １当量）、ブロモプロパン（５６０ｕｌ， ３当量）および無水炭酸カリウム（１４１ｍｇ， ０．５当量）を６ｍｌのジメチルスルホキシドで室温で３ｈ撹拌した後、８ｍｌの水を入れ、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、カラムクロマトグラフィーによって２２０ｍｇの固体を分離した。ＭＳ （ＥＳＩ）： １８９（Ｍ＋Ｈ）。
中間体４--４−クロロ−１−メチル−６−（ピロリジニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１（３００ｍｇ， １当量）、テトラヒドロピロール（９３０ｕｌ， ６ｅｑ）を５ｍｌの無水エタノールに溶解させ、７０℃で０．５ｈ撹拌し、冷却し、蒸発でエタノールを除去し、水を入れ、ジクロロメタンで２回抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発で溶媒を除去し、３１０ｍｇの中間体４ａを得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： １９６（Ｍ＋Ｈ）。
中間体４ａ（１００ｍｇ）をオキシ塩化リン（５ｍｌ）に溶解させ、９０℃で４ｈ撹拌し、冷却し、蒸発でオキシ塩化リンを除去し、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを中性に調整し、ジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して９０ｍｇの中間体４を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ２１４（Ｍ＋Ｈ）。
中間体４の製造方法を参照して以下の中間体を製造した。
中間体２３--４−クロロ−１−メチル−６−フェニルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１（３００ｍｇ， １当量）、フェニルホウ酸（２９６ｍｇ， １．３当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０８ｍｇ，０．０５当量）および２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（６５４ｕｌ，３当量）を５ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテルに混合し、マイクロ波で１２０℃で５０ｍｉｎ反応させた。冷却し、蒸発で溶媒を除去し、水を入れ、ジクロロメタンで２回抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発で溶媒を除去し、３１０ｍｇの中間体２３ａを得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ２０３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体（１００ｍｇ）をオキシ塩化リン（５ｍｌ）に溶解させ、９０℃で４ｈ撹拌し、冷却し、蒸発でオキシ塩化リンを除去し、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを中性に調整し、ジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して９０ｍｇの中間体２３を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体２３の製造方法を参照して以下の中間体を製造した。
中間体３３--１−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−Ｎ−メチルメチルアミン
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（６．５ｍｇ， １当量）、ｐ−フルオロベンズアルデヒド（３．９ｍｌ， １．１当量）および無水炭酸カリウム（６ｇ， １．３当量）を３０ｍｌのＤＭＦに溶解させ、窒素ガスの保護において、１２０℃で２ｈ撹拌し、冷却し、水を入れ、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸留で溶媒を除去して１１ｇの中間体３３ａを得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ３０１（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３３ａ（２００ｍｇ，１当量）、メチルアミンのエタノール溶液（２ｍｌ）を４ｍｌのメタノールに混合し、所定量の４Ａ分子篩を入れ、室温で１ｈ置き、水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ，１当量）を入れ、反応瓶を振とうし、室温で１ｈ置き、ろ過、蒸発で溶媒を除去し、塩化アンモニウム水溶液を入れ、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発で溶媒を除去し、そのまま次の工程に使用した。ＭＳ
（ＥＳＩ）： ３１６（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３４--（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
中間体３３ａ（４ｇ， １当量）を５０ｍｌの無水エタノールに溶解させ、氷浴において水素化ホウ素ナトリウム（４９３ｍｇ， １当量）を入れた後、室温で１ｈ撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を入れて反応をクエンチングし、蒸発でエタノールを除去し、水を入れ、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して４ｇの中間体３４を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ２８５（Ｍ−１７）。
中間体３５--（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メチルアミン
中間体３４（１ｇ，１当量）を再蒸留されたジクロロメタンに溶解させ、氷浴において塩化チオニル（４８０ｕｌ，２当量）を滴下し、滴下終了後室温で２ｈ撹拌し、さらに蒸発で溶媒および塩化チオニルを除去し、１．０５ｇの中間体３５ａを得、精製せずにそのまま次の工程に使用した。
中間体３５ａ（１ｇ，１当量）、フタルイミドカリウム（２．３ｇ，２当量）および１８−クラウン−６ （１６５ｍｇ，０．１当量）をテトラヒドロフランに混合し、窒素ガスの保護下で、６５℃で一晩反応させた。その後、蒸発で溶媒を除去し、水を入れ、ジクロロメタンで３回抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離して１．６３ｇの中間
体３５ｂを得た。
中間体３５ｂ（１．６３ｇ，１当量）および水加ヒドラジン（４．５ｍｌ，８０％，２０当量）をエタノールに混合し、室温で１ｈ撹拌し、蒸発で溶媒の一部を除去し、室温である程度撹拌し、ろ過で固体を除去し、ろ液の溶媒を蒸発で除去し、カラム（酸化アルミニウム）クロマトグラフィーによって０．９ｇの中間体３５を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）：
３０２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３６--（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メチルメルカプタン
中間体３５ａ（２１０ｍｇ，１当量）およびチオ尿素（７０ｍｇ，１．４当量）を２ｍｌの無水エタノールに混合し、４ｈ還流させ、室温に冷却し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を入れ、３ｈ還流させ、室温に冷却し、４Ｎ 塩酸水溶液を入れてｐＨを５に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食潜水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発で溶媒を除去し、精製せずにそのまま次の工程に使用した。ＭＳ
（ＥＳＩ）： ２８５（Ｍ−３３）。
中間体３７--（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（４．６７ｇ， １当量）、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（４ｇ， １．０５当量）および無水炭酸カリウム（４．２７ｇ， １．３当量）をＤＭＦに溶解させ、窒素ガスの保護において、１２０℃で２ｈ撹拌し、冷却し、水を入れ、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸留で溶媒を除去して８ｇの中間体３７ａを得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ３３７（Ｍ＋Ｈ）。
中間体３７ａ（４ｇ， １当量）を５０ｍｌの無水エタノールに溶解させ、氷浴において水素化ホウ素ナトリウム（４４０ｍｇ， １当量）を入れた後、室温で１ｈ撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を入れて反応をクエンチングし、蒸発でエタノールを除去し、水を入れ、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して４ｇの中間体３７を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ３２１（Ｍ−１７）。
中間体３８--２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オール
水素化ナトリウム（９５０ｍｇ，４当量）をフラスコに置き、氷浴において、順に超脱水テトラヒドロフラン、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．５４ｇ，１．２当量）を入れ、氷浴において１ｈ撹拌した後、中間体３５ａ（２ｇ，１当量）を入れ、室温で２ｈ撹拌した。反応終了後、そのまま試料を調製し、カラムクロマトグラフィーによって分離して７３０ｍｇの中間体３８ａを得た。
中間体３８ａ（７３０ｍｇ，１当量）を超脱水テトラヒドロフランに溶解させ、窒素ガスの保護において、氷浴で１Ｎ ボラン・テトラヒドロフラン溶液（２．２ｍｌ，１．２
当量）を入れ、室温で１ｈ撹拌した後、氷浴でゆっくり２ｍｌのメタノールを滴下して残ったボランをクエンチングし、水酸化ナトリウム（３５０ｍｇ，４当量）を分けて入れ、さらに過酸化水素（３．１ｍｌ，３０％水溶液，１４当量）を入れ、添加終了後６０℃で２ｈ反応させ、亜硫酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離して６００の中間体３８を得た。３４８（Ｍ−１７）。
中間体３７の製造方法を参照して以下の中間体を製造した。
中間体５６--（４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メトキシピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体３７（１．１ｇ，１．１当量）をテトラヒドロフランに溶解させ、氷浴において水素化ナトリウム（３５２ｍｇ，６０％，３当量）を入れ、氷浴において３０ｍｉｎ撹拌し、４−クロロ−６−メトキシピリミジン−２−アミン（４６７ｍｇ，１当量）を入れた後、７０℃で一晩反応させた。反応終了後、氷浴において塩化アンモニウム水溶液を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸留で乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して４４０ｍｇの中間体５６ａを得、白色の固体であった。ＭＳ （ＥＳＩ）： ４６２（Ｍ＋Ｈ）。
中間体５６ａ（２００ｍｇ，１当量）を氷酢酸に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（６０ｍｇ，２当量）を分けて入れ、室温で一晩反応させた。反応終了後蒸発で溶媒を除去し、ジクロロメタンを入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離して１５０ｍｇの製品を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ４６３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体５６の製造方法を参照して以下の中間体を製造した。
中間体６９--１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ホルムアルデヒド
Ｎ−メチルピラゾール（１．０ｇ，１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８ｍｌ，３当量）に溶解させ、９０℃でオキシ塩化リン（１．３ｍｌ，１．２当量）を滴下し、滴下が約１ｈで終了し、さらに２ｈ反応を続けた。冷却し、反応液を氷水に注ぎ、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを４〜５に調整し、ジクロロメタンで４回抽出し、水で２回洗浄し、カラムクロマトグラフィーによって分離して６００ｍｇの製品を得た。
中間体７０--（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
中間体６９（６００ｍｇ，１当量）をテトラヒドロフランに溶解させ、氷浴において水素化アルミニウムリチウム（２１０ｍｇ，１当量）を入れ、室温で２ｈ反応させた。反応終了後、順に２１０ μｌの水、２１０ μｌの１０％水酸化ナトリウム水溶液、６３０
μｌの水を入れた後、無水硫酸マグネシウムを入れ、ある程度撹拌した後ろ過し、蒸発で溶媒を除去し、４００ｍｇの油状物を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： １１３（Ｍ＋Ｈ）。
中間体７１--４−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
中間体７０（１６０ｍｇ，１当量）を再蒸留されたジクロロメタンに溶解させ、氷浴において塩化チオニル（３１０μｌ，３当量）を入れ、室温で１ｈ反応させた。蒸発で溶媒を除去し、精製せずにそのまま次の工程に使用した。
中間体７２--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピリミジン−２−アミン
中間体３７（１．１ｇ，１．１当量）をテトラヒドロフランに溶解させ、氷浴において水素化ナトリウム（３５２ｍｇ，６０％，３当量）を入れ、氷浴において３０ｍｉｎ撹拌し、４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−アミン（４２０ｍｇ，１当量）を入れた後、室温で一晩反応させた。反応終了後、氷浴において塩化アンモニウム水溶液を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸留で乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して４４０ｍｇの白色の固体を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
中間体７３--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体７２（２００ｍｇ，１当量）を氷酢酸に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（６２ｍｇ，２当量）を分けて入れ、室温で一晩反応させた。反応終了後蒸発で溶媒を除去し、ジクロロメタンを入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離して１５０ｍｇの製品を得た。ＭＳ （ＥＳＩ）： ４４７（Ｍ＋Ｈ）。
中間体７４--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピリミジン−２−アミン
中間体３９および４−クロロ−６−メトキシピリミジン−２−アミンを原料とし、中間体７２の製造方法を参照した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ４２８（Ｍ＋Ｈ）。
中間体７５--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体７４を原料とし、中間体７３の製造方法を参照した。ＭＳ （ＥＳＩ）： ４２９ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１--４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−６−（ピロリジニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体４（１９ｍｇ， １当量）、中間体３７（３０ｍｇ， １当量）および水素化ナトリウム（１１ｍｇ， ３当量）を２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに混合し、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して２０ｍｇの目的産物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ - ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ，
２Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ -
３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０７ - １．９８ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５１６ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）（メチル）アミノ）−１−メチル−６−モルホリノピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体５（２５ｍｇ，１当量）、中間体３３（３４ｍｇ，１当量）およびトリエチルアミン（１８ｕｌ，１．２当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに混合し、室温で一晩反応させた。水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸留で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離して１８ｍｇの白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝
８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｓ，
１Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５０９ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）−１−メチル−６−モルホリノピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体５および中間体３５を原料とし、実施例２の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ - ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ - ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４９５ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例４--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）メルコプト）−１−メチル−６−モルホリノピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体５および中間体３６を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ - ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７
- ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ - ２．９８ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５１２ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例５--４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロフェネチルオキシ）−１−メチル−６−モルホリノピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体５および中間体３８を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ - ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ - ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ - ３．０１
（ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５４６ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例６--４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−６−モルホリノピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体５および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ - ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１
- ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ - ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５３２ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例７--４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−６−（ピペリジニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体８および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ - ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７
（ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ - ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ −１．７２ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ - １．６５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５３０ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例８--４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−６−チオモルホリノピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体９および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ），
３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ - ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８
- ２．７７ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５４８ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例９--４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−（４−メトキシピペリジニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１０および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２
（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８，
３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ −３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０
（ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ - ３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ - ２．８５ （ｍ， Ｊ ＝ ８．３， ２Ｈ）， ２．０６ - １．９６ （ｍ， ２Ｈ），
１．８７ - １．７６ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５６０ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０--４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１１および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０
（ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８，
２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８５ - ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６０ - ０．５２ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５１６ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１--４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−（ジメチルアミノ）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１２および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５
- ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４９０ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２--４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−（ジエチルアミノ）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１３および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０
（ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８，
２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５１８ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３--１−メチル−６−（４−フェニルピペラジル）−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１４および中間体４２を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．３５ - ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ - ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ − ６．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ - ３．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ - ３．１４
（ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４３０ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４--４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−６−（４−メチルピペリジニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１３および中間体３５を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４
- ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ - １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ - １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５４４ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５--４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−６−（４−メチルピペラジル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１６および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５
- ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５４５ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６--４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−（３，３−ジフルオロピロリジニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１８および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２
（ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８，
２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝
１２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ），
３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ - ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５５２ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７--４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−（４，４−ジフルオロピペリジニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１９および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５
- ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２６ - ２．１４ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５６６ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２０および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５
- ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５３４ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−６−フェニルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２３および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５７ - ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ - ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ - ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５２３
（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２４および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ - ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ - ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ - ７．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９２ （ｓ，
１Ｈ）， ５．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５５３ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２５および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ - ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５２７ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２--４−（３，５−ジフルオロ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−６−（ジメチルアミノ）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１２および中間体４１を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１
（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ - ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４５７ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３--２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−１−２−オキソ−１，２−テトラヒドロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
中間体２０および中間体４０を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝
２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （
ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５２３ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−６−モルホリノピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体５および中間体３４を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４９ - ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９
- ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ - ２．９９ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４９６ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５--４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−６−モルホリノピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体５および中間体３９を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ - ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ
＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８９ - ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ - ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ
（ＥＳＩ）： ５１４ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６--４−（３，５−ジフルオロ−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−６−モルホリノピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体５および中間体４１を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ - ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２
- ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ - ３．０２ （４， ５Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４９９ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７--２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（１−メチル−６−モルホリノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル
中間体５および中間体４０を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ），
７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ - ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ - ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５２１ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８--１−メチル−６−モルホリノ−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体５および中間体４２を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．０９ - ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ - ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ - ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ３５６ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９--４−（３，５−ジフルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−６−モルホリノピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体５および中間体４３を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， ２Ｈ），
３．９１ - ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９
- ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４９９ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０--４−（４−（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−６−モルホリノピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体５および中間体４４を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ - ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ - ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４６５ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１--４−（（３−クロロ−４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−６−モルホリノピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体５および中間体４５を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ），
３．９１ - ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７
- ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５３０ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−メチルベンジル）オキシ）−１−メチル−６−モルホリノピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体５および中間体４６を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４） δ ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ - ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ - ３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ - ３．０７ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５１０ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３--４−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−６−モルホリノピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体５および中間体４７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．４， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ - ７．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．５０
（ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ - ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ - ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５１６ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４--４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−エチル−６−モルホリノピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体６および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ），
４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ - ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ - ２．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５４６ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５--４−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−プロピル−６−モルホリノピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体７および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ），
３．９７ - ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ - ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０４ - ２．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．８， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５６０ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体４および中間体３９を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ
（４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝
８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ - ３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ - １．９８ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４９８ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体２２および中間体３７を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３
（ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８，
２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４ - ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１
８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １０．７， ９．２， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ - ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３ - １．９４ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５４８ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体１９および中間体３９を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ - ３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．８， ６．２ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５４８ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９--２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（１−メチル−２−オキソ−６−（ピロリジン−１−イル）−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
中間体４および中間体４０を原料とし、実施例１の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝
２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ，
２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ -
３．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ - １．９８ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５０５ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例１の製造方法を参照し、以下の実施例化合物を製造した。
実施例６５--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メトキシ−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体６５（３４ｍｇ，１当量）、ヨードメタン（２５ｕｌ，５当量）および炭酸カリウム（２３ｍｇ，２当量）をアセトンに混合し、室温で一晩反応させ、蒸発で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離して２５ｍｇの白色の固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ
＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ - ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）：
４７７ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−６−メトキシ−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体５８およびヨードメタンを原料とし、実施例６５の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ - ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４５９ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７--２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（６−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
中間体５９およびヨードメタンを原料とし、実施例６５の製造方法を参照した。１Ｈ
ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ
＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４２
（ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４６６ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５の製造方法を参照し、以下の実施例化合物を製造した。
実施例７８--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−（１，１−ジオキソチオモルホリノ）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
実施例８（３０ｍｇ，１当量）およびｍ−クロロ過安息香酸（４０ｍｇ，７０％，３当量）をジクロロメタンに混合し、室温で２ｈ撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて反応をクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離して２０ｍｇの製品を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）
δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ - ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４
（ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ - ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１ - ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５８０ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例７９--４−（６−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４−イル）−１−メチルピペラジン酒石酸塩
実施例１５（２４ｍｇ，１当量）および酒石酸（６．６ｍｇ，１当量）を無水メタノールに混合し、３０ｍｉｎ撹拌し、原料を完全に溶解させ、蒸発で溶媒を除去し、塩になった製品を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４
（ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１２
（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３７
（ｓ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５４５ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例８０--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１，６−ジメチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体７３（３５ｍｇ，１当量）、ヨードメタン（２５ｕｌ，５当量）および炭酸カリウム（２３ｍｇ，２当量）をアセトンに混合し、室温で一晩反応させ、蒸発で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離して２５ｍｇの白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ - ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ４６１ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例８１--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−エチル−６−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体７３およびヨードエタンを原料とし、実施例８０の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ - ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ - ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５１０ （Ｍ＋Ｈ）。ＭＳ （ＥＳＩ）： ４７５ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例８２--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体７３（４５ｍｇ，１当量）、中間体７１（３９ｍｇ，３当量）および炭酸カリウム（１９７ｍｇ，６当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに混合し、１１０℃でマイクロ波で６０ｍｉｎ反応させた。水を入れ、酢酸エチルで３回抽出し、水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸留で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離して１０ｍｇの白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５４１ （Ｍ＋Ｈ）。
実施例８３--４−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−６−メチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
中間体７５および３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩を原料とし、実施例８２の製造方法を参照した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ８．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ - ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝
８．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｓ，
２Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ５３８ （Ｍ＋Ｈ）。
薬理実施例
実施例１：体外抑制活性実験
試薬
１）反応緩衝液
０．１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１ ｍＭ ＥＧＴＡ，ＰＨ ７．２
２）ホスファチジルコリンのチオエステル類似体（２−チオ−ＰＡＦ， Ｃａｙｍａｎ， ロット ６０９４５）
無水エタノールで溶解させ、２５ｍｇ／ｍｌの母液を調製し、分けて−８０℃で保存した。９００倍に希釈して使用した（濃度は約５０ μＭ）
３）ＤＴＮＢ （５，５’−ジチオ−ビス（２−ニトロ安息香酸）， Ｓｉｇｍａ， ロット Ｄ８１３０）
使用時に調製した。３回蒸留水で濃度が１．１ｍｇ／ｍｌによるに調製し、ＤＴＮＢがちょうど溶解するまで適量の０．１Ｍ ＮａＯＨを入れた。
４）化合物をＤＭＳＯで適切な濃度に溶解させた。
実験原理
２−チオ−ＰＡＦを基質としてＬｐ−ＰＬＡ２活性を測定した。２−チオ−ＰＡＦが加水分解して生成するメルカプト基がＤＴＮＢと反応し、黄色の物質が生成し、４１４ ｎｍにおいて光学密度値を検出することによって、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を反映することができる。
１．１ 化合物のウサギ血清を酵素源とするＬｐ−ＰＬＡ２に対する抑制活性の測定（体外）
１．１．１ 実験方法
１）表１のように相応する試薬を入れ、かつ振とうして均一に混合した。
２）各ウェルにＤＴＮＢを１０μＬずつ入れた。
３）各ウェルに２−チオ−ＰＡＦを１５０μＬずつ入れ、マイクロプレートリーダーで１５ｓ振とうし、ウェルにおける液体を均一に混合させた。４１４ ｎＭにおいて１０分間検出し、１分間ごとに１回検出し、傾きを測定した。式：抑制率＝１−（傾きサンプルウェル−傾きブランクウェル）／（傾きコントロールウェル−傾きブランクウェル）×１００％で抑制率を算出した。
１．１．２ 実験結果は下記表２に示す。
表２に記載の化合物は濃度１００ｎＭにおけるＬｐ−ＰＬＡ２に対する抑制率はいずれも５０％超で、中でも、実施例６および実施例９はウサギ血清において最も優れた体外活性を示し、濃度１０ｎＭにおけるＬｐ−ＰＬＡ２に対する抑制率は７０％に達した。
１．２ 化合物のヒト由来組み換え酵素を酵素源とするＬｐ−ＰＬＡ２に対する抑制活性の測定（体外）
１．２．１ 実験方法
１）表３のように相応する試薬を入れ、かつ振とうして均一に混合した。
２）各ウェルにＤＴＮＢを１０ μＬずつ入れた。
３）各ウェルに２−チオ−ＰＡＦを１５０ μＬずつ入れ、マイクロプレートリーダーで１５ｓ振とうし、ウェルにおける液体を均一に混合させた。４１４ ｎＭにおいて１０分間検出し、１分間ごとに１回検出し、傾きを測定した。以下の式で抑制率を算出した。
抑制率＝１−（傾きサンプルウェル−傾きブランクウェル）／（傾きコントロールウェル−傾きブランクウェル）×１００％
１．２．２ 実験結果は下記表４に示す。
「-」は抑制活性がなかったことを、「ＮＴ」は未測定を表す。
表４に記載の化合物は濃度１０ｎＭにおけるＬｐ−ＰＬＡ２に対する抑制率はいずれも５０％超で、中でも、実施例５、実施例６、実施例１０、実施例１８、実施例２４、実施例２５および実施例２７はヒト由来組み換え酵素において最も優れた体外活性を示し、濃度１０ｎＭにおけるＬｐ−ＰＬＡ２に対する抑制率は約９０％に達した。
１．３ 化合物のラット血清を酵素源とするＬｐ−ＰＬＡ２に対する抑制活性の測定（体外）
１．３．１ 実験方法
１）表５のように相応する試薬を入れ、かつ振とうして均一に混合した。
２）各ウェルにＤＴＮＢを１０ μＬずつ入れた。
３）各ウェルに２−チオ−ＰＡＦを１５０ μＬずつ入れ、マイクロプレートリーダーで１５ｓ振とうし、ウェルにおける液体を均一に混合させた。４１４ ｎＭにおいて１０分間検出し、１分間ごとに１回検出し、傾きを測定した。以下の式で抑制率を算出した。
抑制率＝１−（傾きサンプルウェル−傾きブランクウェル）／（傾きコントロールウェル−傾きブランクウェル）×１００％
１．３．２ 実験結果は下記表６に示す。
「-」は抑制活性がなかったことを、「ＮＴ」は未測定を表す。
表６に記載の化合物では、実施例１９、実施例２０以外、ほかのすべての化合物は濃度１０ｎＭにおけるＬｐ−ＰＬＡ２に対する抑制率はいずれも５０％超で、中でも、実施例
２７はラット血清において最も優れた体外活性を示し、濃度１０ｎＭにおけるＬｐ−ＰＬＡ２に対する抑制率は９０％を超えた。
実施例２：ＳＤラット体内におけるＬｐ−ＰＬＡ２活性の抑制実験
２．１ 実験方法
各群にＳＤラット５匹で、薬物を５０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、ダラプラジブ（Ｄａｒａｐｌａｄｉｂ）をｄｄＨ２Ｏで溶解させたが、ほかの化合物の溶媒はいずれもカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣナトリウム）であった。投与前０ｈ、投与後１ｈ、３ｈ、５ｈ、７ｈ、２４ｈで眼窩から採血し、室温で３０分間置いた後遠心し、血清を取り、血清におけるＬｐ−ＰＬＡ２活性を測定した。
２．２ 実験結果
体外活性の測定結果から、一部の化合物を選んでＳＤラット体内におけるＬｐ−ＰＬＡ２抑制活性のテストを行ったが、実験結果を図１および図２に示す。
結果から、単回の投与後、選ばれた化合物は顕著にＳＤラット血清におけるＬｐ−ＰＬＡ２の活性を抑制することができ、中でも、実施例２７（５０ｍｇ／ｋｇ）、実施例６５（５０ｍｇ／ｋｇ）、実施例６６（５０ｍｇ／ｋｇ）は現在第ＩＩＩ相臨床試験にあるＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤であるダラプラジブ（ｄａｒａｐｌａｄｉｂ）（５０ｍｇ／ｋｇ）に相当する体内活性を示すことがわかった。体内実験の結果から、実施例化合物を経口投与することで、ラット体内においてかなり良いＬｐ−ＰＬＡ２抑制活性が現れたことが示され、実施例化合物は優れた開発の将来性があることが明らかである。
実施例３：Ｓ９体外代謝安定性実験
３．１． 試薬
３．１．１ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（０．１ Ｍ， ｐＨ ７．４）緩衝液の調製
１２．１２ｇ ＴＲＩＳ （トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ｔｒｉｓ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ）を量って取り、８００ ｍＬの水に溶解させ、ＨＣｌ （２ Ｍ）でｐＨを７．４に調整した後、水で１０００ ｍＬまでメスアップした。
３．１．２ ＭｇＣｌ２の調製
０．１ Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液でＭｇＣｌ２（１００ ｍＭ）溶液を調製し、分けて−２０℃で保存した。ＭｇＣｌ２のインキュベート濃度は５．０ ｍＭであった。
３．１．３ ＮＡＤＰＨの調製
０．１ Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液でＮＡＤＰＨ（１０ ｍＭ）溶液を調製し、分けて−２０℃で保存した。ＮＡＤＰＨのインキュベート濃度は１．０ ｍＭであった。
３．１．４ Ｓ９の調製
０．１ Ｍ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌでヒトＳ９（瑞徳肝臓疾病研究（上海）有限公司から購入）を１０倍に希釈し、ラットＳ９（瑞徳肝臓疾病研究（上海）有限公司から購入）を５倍に希釈した。ヒトＳ９、ラットＳ９のインキュベート濃度が相応する種の肝臓ミクロソームのインキュベート濃度に相当するようにした（ヒト、ラット肝臓ミクロソームのインキュベート濃度はいずれも０．３３ ｍｇ／ｍＬである）。
３．１．５ 被験化合物の調製
ＤＭＳＯで化合物を溶解させて濃度が１０ ｍＭの保存液を得た。ＤＭＳＯで１ ｍＭに希釈した後、さらに０．１％ ＢＳＡ−水で希釈して濃度が２ μＭの使用溶液。インキュベート系において、２ μＭの使用溶液を２０倍希釈し、最終濃度が０．１ μＭで
あった。インキュベート系におけるＤＭＳＯ濃度は≦ ０．０１％であった。
３．１．６ 陽性コントロール化合物の調製
２ μＭの被験物の使用液で２ ｍＭ ＶＩＶＩＤ保存液（上海拜力生物科技有限公司から購入）を５０倍に希釈した。インキュベート系において、ＶＩＶＩＤおよび被験物の混合使用溶液を２０倍希釈した。
３．２ 実験方法
Ｓ９のインキュベートは９６ウェルプレートにおいて行われ、各インキュベート系の体積は４５０ μＬで、０．１ Ｍ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ ７．４）、ＭｇＣｌ２、Ｓ９および＋ＮＡＤＰＨ／−ＮＡＤＰＨは３７℃で１０ ｍｉｎ予備インキュベートした後（回転数は６００ ｒｐｍ）、被験薬物を入れて反応を開始させ、それぞれ０、７、１７、３０、６０ ｍｉｎ後で同体積の氷メタノールを入れて反応を終止させた。
３．３ 実験結果は下記表７に示す。
「−」は化合物が測定系において安定し、半減期を測定することができなかったことを示す。
実験結果から、表７に記載の化合物は、いずれも良い代謝安定性を有し、かつ代謝安定性はヒトとラットにおける傾向は相当し、優れた種間の一致性を示すことがわかる。一部の化合物、たとえば実施例１、実施例２１、実施例２４、実施例２５はかなり良い代謝安定性を示した。
実施例４：ＳＴＺによって誘導された糖尿病ラットの網膜の厚さに対する影響
４．１ 実験目的
実施例化合物のＳＴＺによって誘導された糖尿病ラットの網膜の病変に対する影響を観察した。
４．２ 試験薬物
被験物：実施例１１化合物、実施例２７化合物を０．２５％ ＣＭＣ−Ｎａで溶解させた。
陽性コントロール品：ダラプラジブ（Ｄａｒａｐｌａｄｉｂ）を超純水で溶解させた。
４．３ 試験動物
品種：市販ＳＤラット、グレード：ＳＰＦ、性別：雄性、体重１８０〜２２０ｇ。
４．４ 群分けおよび投与
２つの投与動物群では、それぞれ実施例１１化合物、実施例２７化合物、ダラプラジブを経口投与し，投与量は２５ｍｇ／ｋｇ／日で、投与周期は４週であった。
４．５．試験方法
４．５．１ 糖尿病ラットモデルの構築
すべてのＳＤラットを３〜５日慣れさせておいた後、正常コントロール群のラット以外、ほかのラットはいずれもＳＴＺ薬物を腹腔注射した。具体的なモデル構築方法：注射前にラットの体重を空腹で測定し（１６ｈ断食させたが、水を摂らせた）、尾静脉からＳＴＺを５０ｍｇ／ｋｇ注射し、糖尿病ラットモデルを構築し、ＳＴＺは１０ｍＭ ｐＨ４．６のクエン酸ナトリウム緩衝液で調製し（使用時に調製し、かつＳＴＺが揮発しないように氷の上に置き、低温に維持した）。注射から７日後、１０ｈ断食させたら、ラットの顎下静脈から採血し、血糖を検出し、ラットの血糖値が１０ｍｍｏｌ／Ｌを超えた場合、糖尿病モデルと判定した。
４．５．２ 群別の投与
血糖が１０ｍｍｏｌ／Ｌ以上で、血糖値が平均値に近い糖尿病ラット２０匹を選択し、血糖値によって層化無作為抽出してそれぞれ４群、すなわちモデルコントロール群、実施例１１化合物、実施例２７化合物およびダラプラジブ（ｄａｒａｐｌａｄｉｂ）陽性コントロール群に、５匹ずつ分け、毎日１回投与し、別途にＳＴＺを注射しなかったラットを選んで正常コントロール群とした。
４．６ 観察指標
４．６．１ Ｌｐ−ＰＬＡ２活性の測定
それぞれ投与前、１日目の投与後３ｈ、２４ｈ、２日目の投与後２４ｈ、投与２週、４週で血清ＬＰ−ＰＬＡ２活性を測定した。
４．６．２ 網膜の厚さの測定
ラットの眼球を取り、凍結切片を作り、厚さ８μｍで、通常のヘマトキシリン・エオシン染色を行い、４００倍の光学顕微鏡（Ｅｃｌｉｐｓｅ ８０ｉ， Ｎｉｋｏｎ）において撮影し、
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ソフトで網膜の厚さを、写真ごとに５箇所ずつ分析した。
４．７ 統計的分析
ＥＸＣＥＬ ２００７ソフトで統計的分析を行い、すべてのデータを平均数±標準誤差（`c±ＳＥＭ）で表し、計量資料はＳｔｕｄｅｎｔ Ｔ検定で試験結果を評価した。
４．８ 実験結果
４．８．１ 化合物のＳＴＺによって誘導された糖尿病ラットの血清におけるＬｐ−ＰＬＡ２活性に対する影響
図３から、正常コントロール群と比べ、モデルコントロール群では、糖尿病ラットの体内血清Ｌｐ−ＰＬＡ２活性が顕著に向上したことがわかる。モデルコントロール群と比べ、実施例１１化合物群、実施例２７化合物群、ダラプラジブ群では、投与３時間、２４時間、４８時間、２週、４週の時点でラット体内血清Ｌｐ−ＰＬＡ２活性はいずれも顕著に低下した。実験結果から、長期間にわたって実施例１１化合物、実施例２７化合物を経口投与することによって、持続的に有効にラット体内血清Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を抑制することができることが示された。
４．８．２ 化合物のＳＴＺによって誘導された糖尿病ラットの網膜の厚さに対する影響
図４から、正常コントロール群と比べ、モデルコントロール群では、糖尿病ラットの網膜の厚さが顕著に向上したことがわかる。モデルコントロール群と比べ、実施例１１化合物群、実施例２７化合物群、ダラプラジブ群では、ラットの網膜の厚さはいずれも顕著に低下した。ＳＴＺによって誘導された糖尿病ラットは糖尿病性黄斑浮腫の一つの有効な動物モデルとされ、当該モデルは、長期間の高血糖によって血液網膜関門に機能障害が生じ、関門の透過性が増加し、そして末梢血における流体およびタンパク質の網膜への進出が厳格に制御されなくなり、末梢血における流体およびタンパク質が網膜の実質層で蓄積すると、網膜の浮腫が生じ、病理的に網膜の厚さの増加として現れる。そのため、実験のデータから、実施例１１化合物、実施例２７化合物は糖尿病性黄斑浮腫の治療に優れた将来性があることが示された。
実施例５：実施例化合物の投与の自然発症２型糖尿病ＺＤＦラットに対する影響
５．１ 実験目的
実施例化合物の長期間投与の自然発症２型糖尿病肥満ラット（ＺＤＦ）の血糖およびほかの生物化学指標に対する影響を観察した。
５．２ 被験薬物
被験物：実施例１１化合物を０．２５％ ＣＭＣ−Ｎａで溶解させた。
陽性コントロール品：メトホルミン、メーカー：中美上海施貴宝制薬有限公司。超純水で溶解させた。
５．３ 試験薬物
品種：ＺＤＦラット、ＺＬラット、グレード：ＳＰＦ、日齢：５６〜６２日、性別：雄性、提供：北京維通利華実験動物有限公司。
５．４ 試薬と機械
総コレステロール（ＴＣ）、トリグリセリド（ＴＧ）、高密度リポタンパク質−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、低密度リポタンパク質−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、血糖（ＧＬＵ）、アスパラギン酸アミノ基転移酵素（ＡＳＴ）、アラニンアミノ基転移酵素（ＡＬＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、尿素（ＢＵＮ）、クレアチニン（ＣＲＥＡ）などのキット：上海申能▲徳▼賽診断技術有限公司。グリコヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）検出試薬：Ｔｒｉｎｉｔｙ Ｂｉｏｔｅｃｈ社。インスリンＥＬＩＳＡ検出キット：ＢｅｒｔｉｎＰｈａｒｍａ社。尿中微量アルブミン（ｍＡＬＢ）などのＥＬＩＳＡキット：南京建成生物工程研究所。
５．５ 群分けおよび投与
２つのＺＤＦラット投与群では、それぞれ実施例１１化合物、メトホルミンを経口投与した。実施例１１化合物の投与量は投与の最初の４日は２５ｍｇ／ｋｇ／日で、その後は１０ｍｇ／ｋｇ／日に変更したが、メトホルミンの投与量は３００ｍｇ／ｋｇ／日で、投与周期はいずれも６週であった。
５．６ 試験方法
５．６．１ 動物選別
５６〜６２日齢の雄性ＺＤＦ大鼠３０匹を選び、Ｐｕｒｉｎａ ＃５００８飼料（農標普瑞納飼料有限公司から購入）で飼育し、別途に６匹のＺＬ大鼠に普通の飼料で飼育して正常コントロールとした。２週間飼育した後、１０ｈ（一晩）断食させるが、水を摂らせるようにした後、空腹の体重を測定し、尾静脉から０．３ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ抗凝集管に置き、グリコヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の測定に使用し、別途に０．５ｍＬ取り、３０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心し、血清を分離し、７０２０型全自動生物化学分析装置で血清を測定し、血清を分離して血糖血脂（ＧＬＵ 、ＴＣ、ＴＧ）、および肝臓・腎臓機能（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、ＢＵＮ、ＣＲＥＡ）を測定し、ＺＤＦラットから血糖が平均値から離れた動物またはほかの指標が異常の動物を除き、ＧＬＵが平均値に近いＺＤＦラット１８匹を選択した。
５．６．２ 群別の投与
血糖値を主要指標とし、グリコヘモグロビンおよびインスリンなどの指標も考慮し、選択された１８匹のラットに対して層化無作為抽出を行い、均一にモデルコントロール群、実施例１１化合物群、陽性コントロール群に６匹ずつ分けた。各群のラットは毎日午前１回相応する薬物または溶媒を経口胃内投与し、続いて６週投与した。別途に６匹のＺＬラットを正常コントロール群とした。投与期間では、モデルコントロール群、実施例１１化合物群および陽性コントロール群は続いてＰｕｒｉｎａ ＃５００８飼料で飼育し、正常コントロール群はそのまま普通の飼料で飼育した。
５．６．３ 生物化学測定
２週間ごとに１０ｈ断食させるが、水を摂らせるようにし、空腹の体重を測定し、尾静脉から０．５ｍＬ採血し、血糖レベルを測定した。投与の４週目および投与終了後でインスリン、グリコヘモグロビンおよびトリグリセリドのレベルを測定し、投与の６週目で低密度リポタンパク質および高密度リポタンパク質のレベルを測定、投与終了直前に１回尿液を採取し、２４ｈ（午前１１：００から翌日１１：００まで）の尿液サンプルを取り、尿液における尿アルブミン含有量を検出した。
５．７ 統計的分析
ＥＸＣＥＬ ２００７ソフトで統計的分析を行い、すべてのデータを平均数±標準誤差（`c±ＳＥＭ）で表し、計量資料はＳｔｕｄｅｎｔ Ｔ検定で試験結果を評価した。
５．８ 実験結果
５．８．１ 血糖レベル
図５から、正常コントロール群と比べ、モデルコントロール群では、糖尿病ラットの血糖レベルが顕著に向上したことがわかる。モデルコントロール群と比べ、実施例１１化合物群では、投与２週、４週、６週の時点で血糖レベルはいずれも顕著に低下した。実験結果から、長期間にわたって実施例１１化合物を経口投与することによって、有効に顕著にＺＤＦラットの血糖レベルを低下させることができることが示された。
５．８．２ インスリンレベル
図６、図７から、モデルコントロール群と比べ、実施例１１化合物群では、投与４週の時点でインスリンレベルは顕著に向上し、そして６週の時点でもインスリンレベルは顕著に向上したことがわかる。
５．８．３ グリコヘモグロビン
図８、図９から、モデルコントロール群と比べ、実施例１１化合物群では、投与４週、
６週の時点でグリコヘモグロビンレベルを顕著に低下させることができたことがわかる。
５．８．４ トリグリセリドレベル
図１０、図１１から、モデルコントロール群と比べ、実施例１１化合物群では、投与４週の時点でトリグリセリドレベルは顕著に低下したことがわかる。
５．８．５ 低密度リポタンパク質と高密度リポタンパク質
図１２から、モデルコントロール群と比べ、実施例１１化合物群では、投与６週の時点で低密度リポタンパク質レベルは顕著に低下したことがわかる。図１３から、モデルコントロール群と比べ、実施例１１化合物群では、投与６週の時点で高密度リポタンパク質レベルは顕著な変化がなかったことがわかる。
５．８．６ 尿アルブミン
図１４から、モデルコントロール群と比べ、実施例１１化合物群では、投与６週の時点で尿液における尿アルブミンレベルは顕著に低下したことがわかる。
５．９ 実験結果のまとめ
実験結果から、長期間にわたって実施例１１化合物を投与することで、顕著に自然発症２型糖尿病ＺＤＦラットの血糖レベルを低下させ、顕著にグリコヘモグロビンレベルを下方調節し、かつインスリンレベルを上方調節することができることがわかるが、実施例１１化合物は糖尿病の治療には優れた応用の将来性があることが示された。
また、長期間にわたって実施例１１化合物を投与することで、顕著に自然発症２型糖尿病ＺＤＦラットのトリグリセリドレベルおよび低密度リポタンパク質レベルを下方調節することができるが、高密度リポタンパク質に顕著な影響がないことがわかるが、実施例１１化合物は血脂異常疾患、たとえばアテローム性動脈硬化に対して優れた応用の将来性があることが示された。
最後に、長期間にわたって実施例１１化合物を投与することで、顕著に自然発症２型糖尿病ＺＤＦラットの尿液における尿アルブミンレベルのレベルを下方調節することができることがわかるが、実施例１１化合物は腎臓疾患、たとえば糖尿病性腎症に対して優れた応用の将来性があることが示された。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。

Claims (10)

  1. 一般式Ｉの化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
    （式中において、Ｒ１、Ｒ３は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、−（ＣＨ２）ｑ−（３−８員のヘテロアリール基）から選ばれる。
    Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、３−８員の複素環基、−Ｏ−（３−８員の複素環基）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール基）、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍ−（３−８員のヘテロアリール基）または−ＮＲ４Ｒ５である。
    ＸはＯ、Ｓ、−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｎ（Ｒ４）−である。
    ｎは０、１、２、３または４である。
    ＡｒはＣ６−Ｃ１０アリール基または３−８員のヘテロアリール基である。
    Ｙはないか、−Ａ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール基）または−Ａ−（３−８員のヘテロアリール基）で、ここで、ＡはＯ、Ｓ、−（ＣＨ２）ｍ−または−Ｎ（Ｒ４）−である。
    ここで、
    前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基、３−８員のヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｑ−（３−８員のヘテロアリール基）、３−８員の複素環基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基は、任意に、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、３−８員の複素環基、−Ｃ（Ｏ）−３−８員の複素環基、カルボキシ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ４、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選ばれる基で置換されてもよい。
    各Ｒ４、各Ｒ５は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル基、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、３−８員の複素環基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基およびＣ６−Ｃ１０アリール基から選ばれる。
    各ｍは独立に０、１、２、３または４である。
    ｑは独立に１、２、３または４である。）
  2. 以下の１つまたは複数の特徴を有することを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、その重水素化された形態またはその薬学的に許容される塩。
    （１） Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基または−（ＣＨ２）ｑ−（３−８員のヘテロアリール基）で、ここで、
    ｑは１、２または３で、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）ｑ−（３−８員のヘテロアリール基）は、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基からなる群から選ばれる基で置換されてもよい。
    （２） Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基で、好ましくは、Ｒ３はＨまたはＣ１−
    Ｃ４アルキル基、最も好ましくは、Ｒ３はＨである。
    （３） ｎは１または２である。
    （４） ＸはＯ、Ｓ、または−Ｎ（Ｒ４）−で、ここで、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
  3. Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、３−８員の複素環基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、−（ＣＨ２）ｍ−（３−８員のヘテロアリール基）または−ＮＲ４Ｒ５で、ここで、
    前記３−８員の複素環基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、、−（ＣＨ２）ｍ−（３−８員のヘテロアリール基）は、任意に、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選ばれる基で置換されてもよく、
    Ｒ４、Ｒ５は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基から選ばれ、
    ｍは０、１、２または３である、
    ことを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、その重水素化された形態またはその薬学的に許容される塩。
  4. 以下の１つまたは２つの特徴を有することを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、その重水素化された形態またはその薬学的に許容される塩。
    （１） Ａｒは置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のナフチル基、置換または無置換の５−６員のヘテロアリール基で、前記置換とはフェニル基、ナフチル基または５−６員のヘテロアリールに−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の置換基があることをいう。
    （２） Ｙはないか、−Ａ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール基）または−Ａ−（５−６員のヘテロアリール基）で、ここで、ＡはＯまたはＳ、前記Ｃ６−Ｃ１０アリール基、５−６員のヘテロアリール基に任意にＣ１−Ｃ４アルキル基、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基からなる群から選ばれる１〜３個の置換基がある。
  5. 以下のものであることを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、その重水素化された形態またはその薬学的に許容される塩。
  6. 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、その重水素化された形態またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    式Ｉｄ−１の化合物または式Ｉｄ−２の化合物をＹ−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎＸＨと反応させて一般式Ｉの化合物を得る工程を含むか、
    あるいは、
    式ＩＩｃの化合物をＲ１Ｚと反応させて一般式Ｉの化合物を得る工程、
    （ただし、ＺはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ａｒ、ｎ、Ｘの定義は請求項１の通りである。）
    を含む、ことを特徴とする方法。
  7. 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、その重水素化された形態またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする薬物組成物。
  8. 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、その立体異性体、その重水素化された形態またはその薬学的に許容される塩あるいは請求項７に記載の薬物組成物の使用であって、
    （１） Ｌｐ−ＰＬＡ２を阻害する薬物の製造、
    （２） Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素活性に関連する疾患を予防および／または治療および／または改善する薬物の製造、
    （３） グリコヘモグロビンを低下させるためおよび／またはインスリンレベルを向上させるための薬物の製造、
    （４） トリグリセリドレベルまたは低密度リポタンパク質レベルを低下させるための薬物の製造、ならびに／あるいは
    （５） 尿液における尿アルブミンのレベルを低下させるための薬物の製造
    に使用されることを特徴とする使用。
  9. 前記Ｌｐ−ＰＬＡ２酵素活性に関連する疾患は、アテローム性動脈硬化、糖尿病、糖尿病性眼疾患、糖尿病黄斑浮腫、腎臓病、糖尿病性腎症、高血圧、狭心症、関節リウマチ、脳卒中、心筋梗塞、虚血・再灌流後、乾癬、脳炎症性疾患、アルツハイマー病、様々な神経・精神疾患、統合失調症、虚血再灌流障害、敗血症、急性炎症性疾患、慢性炎症性疾患、神経変性疾患、緑内障、黄斑変性またはアルツハイマー病であることを特徴とする請求項８に記載の使用。
  10. 構造が
    である、
    （ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ａｒ、ｎ、Ｘの定義は請求項１の通りである。）
    ことを特徴とする一般式Ｉ化合物の中間体。
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