CN107108525A - 用作Lp‑PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作Lp‑PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物，所述嘧啶酮类化合物的结构如通式I所示，R1、R2、R3、X、Ar、Y、n的定义如说明书和权利要求书所示。本发明的通式I化合物其立体异构体或其药学上可以接受的盐，可用作Lp‑PLA2抑制剂，预防和/或治疗和/或改善与Lp‑PLA2酶活性有关的疾病。

Description

用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物 技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及新颖的嘧啶酮类化合物及其制备方法，以该类化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在制备治疗与Lp-PLA2酶活性有关疾病的药物中的应用。
背景技术
脂蛋白相关的磷脂酶A2(Lp-PLA2)也称血小板激活因子乙酰水解酶(PAF-AH)，该酶含有441个氨基酸，相对分子质量为45kD。人血浆中70％的Lp-PLA2与低密度脂蛋白(LDL)结合，30％的Lp-PLA2与高密度脂蛋白(HDL)结合。Lp-PLA2能迅速地将氧化的磷脂酰胆碱水解成为溶血磷脂胆碱(lyso-PC)以及氧化非酯化脂肪酸(ox-NEFA)，而lyso-PC和ox-NEFA都具有很强的促炎症作用，能够启动包括内皮细胞、平滑肌细胞、单核/巨噬细胞、T细胞、嗜中性粒细胞在内的多种细胞的发炎/免疫反应。
Lp-PLA2抑制剂可能普遍适用于任何涉及到氧化的脂质在Lp-PLA2的参与下水解成为两个炎症特性物质这一过程的病症。这其中包括动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病眼部疾病、高血压、心绞痛、类风湿性关节炎、中风、心肌梗死、缺血和再灌注后、牛皮癣、脑部炎症疾病(如：阿尔茨海默症)、各类神经精神疾病(如：精神分裂症)、缺血再灌注损伤、败血症、急性和慢性炎症疾病。
动脉粥样硬化不只是与血脂水平异常有关，也是一种炎症相关性疾病，抑制动脉粥样硬化的炎症因子是治疗该疾病的新途径。有研究表明，lyso-PC能够促进动脉粥样硬化斑块发展，并最终形成坏死核心。在糖尿病高胆固醇猪模型上进行的实验证实Lp-PLA2抑制剂能够影响糖尿病/高胆固醇猪的动脉硬化斑块体积、组成和基因表达的情况，并且有效抑制动脉粥样硬化斑块的继续生长。
有研究指出在所有的神经退行性疾病当中，比如：多发性硬化症、帕金森病、阿尔茨海默症等，均表现出了神经炎症。Lyso-PC作为一个前炎症因子，能够诱导释放多种细胞毒性炎症细胞因子，而Lp-PLA2抑制剂能够通过抑制lyso-PC的产生来减弱炎症反应。
另外，阿尔茨海默症(AD)患者的脑部表现出明显的神经炎症，并且多种细胞毒性炎症细胞因子水平上调。在糖尿病高胆固醇猪模型上进行的实验表明Lp-PLA2抑制剂能够改善血脑屏障(blood brain barrier,BBB)功能，降低血脑屏障(BBB)渗透性，并且能够降 低脑中β样蛋白沉淀。这些研究结果表明Lp-PLA2抑制剂可能可以应用于阿尔茨海默症的治疗。
由于lyso-PC参与白细胞激活、诱导细胞凋亡并且能够介导内皮细胞功能失调，而糖尿病能够引起持续的血管炎症并且增加活性氧的产生，因此普遍认为Lp-PLA2抑制剂可以通过抑制lyso-PC的产生，从而用于治疗糖尿病相关的组织损伤。考虑到局部的炎症反应在糖尿病视网膜病变的发生发展过程中起着重要作用，因此推测Lp-PLA2抑制剂可以应用于糖尿病性眼病的治疗。
另外，血视网膜屏障(BRB)的破坏是糖尿病黄斑水肿(DME)患者的共同病理特征。正常情况下，BRB可通过主动和被动转运阻止血浆成份自由进入视网膜，维持视网膜内感受器细胞的自身稳定性。一旦BRB遭到破坏，将不能严格控制血浆内蛋白和水分进入视网膜实质层，导致视网膜细胞外间隙明显扩张，在黄斑区就表现为黄斑水肿。在链脲佐菌素(STZ)诱导的SD大鼠以及棕色挪威大鼠模型上进行的动物实验显示，Lp-PLA2抑制剂能够降低BRB渗透性，研究结果显示Lp-PLA2抑制剂可能可以应用于糖尿病黄斑水肿的治疗。
青光眼以及年龄相关的黄斑变性(AMD)均为视网膜神经退行性疾病，研究显示炎症反应，包括：TNF-α信号通路可能在这两种疾病当中起着重要的作用。考虑到Lp-PLA2抑制剂可以阻断炎症细胞因子的释放，因此推测Lp-PLA2抑制剂可以应用于青光眼以及AMD的治疗。
葛兰素史克开发了一类Lp-PLA2的强效可逆抑制剂(WO 99/24420，WO 01/60805，WO 02/30911，WO 03/016287，WO 03/042179，WO 03/042206，WO 08/048867等)，以结构中含有嘧啶酮或吡啶酮基团为特征，代表化合物darapladib以及rilapladib目前正处于临床研究阶段。
葛兰素史克还开发了一类Lp-PLA2抑制剂(US 2012/0142717，WO 2012/075917，WO 2012/037782，WO 2013/013503，WO 2013/014185，WO 2014/114248，WO 2014/114249，WO 2014/114694)，结构也以嘧啶酮基团为特征，与之前一类可逆抑制剂的区别在于该类结构为线性结构，分子量也相对较小。
本领域尚需对Lp-PLA2抑制剂进行深入的研究和开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物。
本发明的第一方面，提供一种通式I化合物、其立体异构体、其氘代形式或其药学上可 以接受的盐：
式中，R1、R3独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、-(CH2)q-(3-8元杂芳基)；
R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-O-(3-8元杂环基)、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基氧基、C6-C10芳基、-O-(C6-C10芳基)、-OH、-CN、卤素、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)或-NR4R5；
X为O、S、-(CH2)m-或-N(R4)-；
n为0、1、2、3或4；
Ar为C6-C10芳基或3-8元杂芳基；
Y为无、-A-(C6-C10芳基)或-A-(3-8元杂芳基)，其中，A为O、S、-(CH2)m-或-N(R4)-，
其中，
所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3-8元杂芳基、-(CH2)q-(3-8元杂芳基)、3-8元杂环基、C6-C10芳基任选地被选自下组的基团取代：-OH、-CN、＝O、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-C(O)-3-8元杂环基、羧基、卤素、卤代C1-C6烷基、-S(O)R4、-SO2R4、-NO2、-NR4R5；
各R4、各R5独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、-(CH2)m-(C1-C6烷氧基)、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-8元杂环基、C3-C8环烯基和C6-C10芳基；
各m独立地为0、1、2、3或4。
q独立地为1、2、3或4。
本发明中，所述取代是单取代或多取代。在另一优选例中，所述取代是单取代、二取代、三取代或四取代。在另一优选例中，所述多取代指包含多个相同或不同的基团，如两个、三个、四个。
在另一优选例中，所述通式I化合物具有以下一个或多个特征：
(1)R1为H、C1-C6烷基或-(CH2)q-(3-8元杂芳基)，其中，
q为1、2或3；所述C1-C6烷基、-(CH2)q-(3-8元杂芳基)任选地被选自下组的基团取代：C1-C4烷基、C6-C10芳基、C1-C4烷氧基、卤素、卤代C1-C4烷基；
(2)R3为H或C1-C6烷基；较佳地，R3为H或C1-C4烷基；最佳地，R3为H；
(3)n为1或2；
(4)X为O、S、或-N(R4)-，其中R4为H、C1-C6烷基；
在一优选实施例中，X为O、S、或-N(R4)-，其中R4为H、C1-C4烷基；
在另一优选实施例中，X为O、S、-NH、-N(CH3)或-N(CH2CH3)。
在另一优选例中，R1为C1-C4烷基或-(CH2)q-(3-6元杂芳基)，其中，q为1或2；所述-(CH2)q-(3-6元杂芳基)任选地被选自下组的基团取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、卤代C1-C4烷基。
在另一优选例中，R1为甲基、乙基、丙基、-CH2-吡啶基或-CH2-吡唑基，所述吡啶基或吡唑基任选地被选自下组的基团取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴、三氟甲基。
在另一优选例中，R2为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)或-NR4R5，其中，
所述3-8元杂环基、C6-C10芳基、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)任选地被选自下组的基团取代：＝O、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、卤代C1-C6烷基；
R4、R5独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)m-(C1-C6烷氧基)、C3-C8环烷基；
m为0、1、2或3。
在另一优选例中，R2为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、5-6元杂环基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、-(CH2)m-(5-6元杂芳基)或-NR4R5，其中，所述5-6元杂环基、C6-C10芳基、-(CH2)m-(5-6元杂芳基)任选地被选自下组的取代：＝O、C1-C4烷基、C6-C10芳基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、卤素、卤代C1-C4烷基；R4、R5独立地选自H、C1-C4烷基、-(CH2)m-(C1-C4烷氧基)、C3-C6环烷基；m为0、1或2。
在另一优选例中，R2为C1-C4烷基、5-6元杂环基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、-(5-6元杂芳基)或-NR4R5，其中，所述5-6元杂环基、C6-C10芳基、-(5-6元杂芳基)任选地被选自下组的基团取代：＝O、C1-C4烷基、苯基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、卤素、氟代C1-C4烷基；R4、R5独立地选自C1-C4烷基、-(CH2)2-(C1-C4烷氧基)、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R2为甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、吗啉基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或-NR4R5，其中，所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、吗啉基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡唑基或嘧啶基任选地被选自以下组的取代：＝O、甲基、乙基、苯基、甲 氧基、乙氧基、环丙基、氟、氯、溴、三氟甲基；
R4、R5独立地选自甲基、乙基、丙基、-(CH2)2OCH3或环丙基。
在另一优选例中，所述通式I化合物具有以下一个或两个特征：
(1)Ar为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，取代或未取代的5-6元杂芳基，所述取代是指苯基、萘基或5-6元杂芳基上具有1-4个选自下组的取代基：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
(2)Y为无、-A-(C6-C10芳基)或-A-(5-6元杂芳基)，其中，A为O或S；所述C6-C10芳基、5-6元杂芳基上任选地具有1-3个选自下组的取代基：C1-C4烷基、-CN、卤素、卤代C1-C6烷基。
在另一优选例中，Ar为取代或未取代的苯基，取代或未取代的5-6元杂芳基，所述取代是指苯基或5-6元杂芳基上具有1-3个选自下组的取代基：-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，Ar为取代或未取代的苯基，所述取代是指苯基上具有1-3个选自下组的取代基：-CN、氟、氯、溴、三氟甲基、甲基、乙基或丙基。
在另一优选例中，A为O。在另一优选例中，所述C6-C10芳基、5-6元杂芳基上任选地具有1-3个选自下组的取代基：-CN、F、Cl、CF3。
在另一优选例中，所述化合物具有式(IA)所示的结构：
其中，Ra和Rb各自独立地为H、卤素、-CN或甲基；
R1为甲基、乙基、丙基、-CH2-吡啶基或-CH2-吡唑基；
R2为甲基、甲氧基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、吗啉基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基或-NR4R5，其中，所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、吗啉基、苯基、噻吩基、吡啶基、吡唑基或嘧啶基任选地被选自以下组的1个或多个、相同或不同的基团取代：＝O、甲基、苯基、甲氧基、氟、三氟甲基；
R4、R5独立地选自甲基、乙基、-(CH2)2OCH3或环丙基；
Ar’为苯基、吡啶基、嘧啶基，其中，所述苯基、吡啶基、嘧啶基任选地被选自以下组的1个或多个、相同或不同的基团取代：三氟甲基、氟、氯、氰基、甲基。
在另一优选例中，所述通式I化合物为实施例1-实施例83制备的任一化合物。
在另一优选例中，所述药学上可以接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐、甲苯磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、精氨酸盐或马来酸盐。
本发明的第二方面，提供第一方面所述的通式I化合物、其立体异构体、其氘代形式或其药学上可以接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
式Id-1化合物或式Id-2化合物与Y-Ar-(CH2)nXH反应得到通式I化合物；
或者所述制备方法包括以下步骤：
式IIc化合物与R1Z反应得到通式I化合物，其中，Z为F、Cl、Br或I，
其中，R1、R2、R3、Y、Ar、n、X的定义如第一方面所述。
本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含第一方面所述的通式I化合物、其立体异构体、其氘代形式或其药学上可以接受的盐；和
药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供第一方面所述的通式I化合物、其立体异构体、其氘代形式或其药学上可以接受的盐或第三方面所述的药物组合物的用途，用于：
(1)制备抑制Lp-PLA2的药物；
(2)制备预防和/或治疗和/或改善与Lp-PLA2酶活性有关的疾病的药物；
(3)制备用于降低糖化血红蛋白和/或上调胰岛素水平的药物；
(4)制备用于下调甘油三酯水平、或低密度脂蛋白水平的药物；和/或
(5)制备用于下调尿液中尿白蛋白的水平的药物。
在另一优选例中，所述与Lp-PLA2酶活性有关的疾病为动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病眼部疾病、糖尿病黄斑水肿、肾脏病、糖尿病肾病、高血压、心绞痛、类风湿性关节炎、中风、心肌梗死、缺血和再灌注后、牛皮癣、脑部炎症疾病、阿尔茨海默症、各类神经精 神疾病、精神分裂症、缺血再灌注损伤、败血症、急性炎症疾病、慢性炎症疾病、神经退行性疾病、青光眼黄斑变性或阿尔茨海默症。
在另一优选例中，所述的与Lp-PLA2酶活性有关的疾病包括：动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病眼部疾病、肾脏病、糖尿病肾病。
在另一优选例中，所述与Lp-PLA2酶活性有关的疾病为动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病黄斑水肿、或阿尔茨海默症。
本发明的第五方面，提供通式I化合物的中间体，结构为：
其中，R1、R2、R3的定义如第一方面所述。
在另一优选例中，R3为H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基或-(CH2)q-(3-8元杂芳基)，较佳地R3为H或C1-C6烷基，更佳地，R3为H或C1-C4烷基，最佳地，R3为H；R1为H、C1-C6烷基、-(CH2)q-(3-8元杂芳基)；q独立地为1、2、3或4；R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-O-(3-8元杂环基)、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基氧基、C6-C10芳基、-O-(C6-C10芳基)、-OH、-CN、卤素、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)或-NR4R5；较佳地为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)或-NR4R5，所述3-8元杂环基、C6-C10芳基、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)任选地被选自下组的基团取代：＝O、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、卤代C1-C6烷基；各m独立地为0、1、2、3或4；条件是R1和R2不同时为甲基，甚至不同时为C1-C6烷基。
本发明的第六方面，提供通式I化合物的中间体，结构为：
其中，R1、R2、R3的定义如第一方面所述。
本发明的第七方面，提供通式I化合物的中间体，结构为：
其中，R2、R3、Y、Ar、n、X的定义如第一方面所述。
在另一优选例中，Y为-A-(C6-C10芳基)或-A-(3-8元杂芳基)，定义如前所述。
本发明的第八方面，提供一种抑制Lp-PLA2的方法，向所需要的对象或向环境中施用安全有效量的通式I化合物。
本发明的第九方面，提供一种治疗与Lp-PLA2酶活性有关疾病的方法，向所需要的对象施用安全有效量的通式I化合物。
在另一优选例中，所述需要的对象包括体外培养的细胞、人或非人哺乳动物，较佳地，为人、小鼠或大鼠。
本发明中，“安全有效量”指的是：活性成分(通式I化合物)的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为单次给药后SD大鼠血清中Lp-PLA2活性图。
图2为单次给药后SD大鼠血清中Lp-PLA2活性图。
图3 STZ诱导的糖尿病大鼠长期给药的体内血清Lp-PLA2活性。
图4 STZ诱导的糖尿病大鼠经长期给药后的视网膜厚度变化。
图5 ZDF糖尿病大鼠长期给药的血糖变化。
图6 ZDF糖尿病大鼠给药4周后的胰岛素水平变化。
图7 ZDF糖尿病大鼠给药6周后的胰岛素水平变化。
图8 ZDF糖尿病大鼠给药4周后的糖化血红蛋白水平变化。
图9 ZDF糖尿病大鼠给药6周后的糖化血红蛋白水平变化。
图10 ZDF糖尿病大鼠给药4周后的甘油三酯水平变化。
图11 ZDF糖尿病大鼠给药6周后的甘油三酯水平变化。
图12 ZDF糖尿病大鼠给药6周后的低密度脂蛋白水平变化。
图13 ZDF糖尿病大鼠给药6周后的高密度脂蛋白水平变化。
图14 ZDF糖尿病大鼠给药6周后的尿液中尿白蛋白水平变化。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种结构新颖的嘧啶酮类化合物，可用作Lp-PLA2抑制剂，预防和/或治疗和/或改善与Lp-PLA2酶活性有关的疾病。在此基础上，完成了本发明。
术语
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基等；术语“C1-C4烷基”具有类似的含义。术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基。术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、
丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基。术语“卤代C1-C6烷基”是指被一个或多个卤原子取代的烷基，如-CH2F、-CF3、-CH2CHF3等。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等；术语“C1-C4烷氧基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“C3-C8环烷基”是指在环上具有3至8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等；术语“C3-C6环烷基”具有类似的含义。术语“C3-C8环烯基”是指环上具有3至8个碳原子的环状烯基，非限制性地包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。
本发明中，术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基，如苯基或萘基等。术语“杂芳基”表示包含1-4个选自N、O、S的杂原子的芳环基团，非限制性地包括吡唑基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基和吲哚基。
本发明中，术语“杂环基”表示包含1-4个选自N、O、S的杂原子的环烷基，非限制性地包括吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻唑基。
本发明化合物
如本文所用，术语“本发明化合物”指一种通式I化合物、其立体异构体、或其药学上可以接受的盐。此外，该术语还包括式I化合物或其药学上可接受的盐的部分或全部氘代的形式。
式中，R1、R2、R3、X、Y和Ar的定义如上所述。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。适合形成盐的碱包括但并不限于：氢氧化碱金属(如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)。
制备方法
本发明的的通式I化合物、其立体异构体、其氘代形式或其药学上可以接受的盐可通过如下方法制备：
路线1：
(a)式Ia化合物与R1Z在碱存在下反应得到式Ib化合物；
(b)式Ib化合物与相应的亲核试剂发生亲核取代，或与相应的硼酸或硼酯发生Suzuki偶联反应得到式Ic化合物；
(c)式Ic化合物与三氯氧磷反应得到式Id-1化合物，或式Ic化合物与三溴化磷反应得到式Id-2化合物；
(d)式Id-1化合物或式Id-2化合物与Y-Ar-(CH2)nXH在碱存在下反应得到式I化合物。
在另一优选例中，所述亲核试剂为R2H，R2的定义同前。较佳地R2H选自
在另一优选例中，所述硼酸或硼酯选自
路线2：
(i)式IIa化合物与Y-Ar-(CH2)nXH在碱存在下反应得到式IIb化合物；
(ii)IIb化合物溶于乙酸中，加入NaNO2，反应得到式IIc化合物；
(iii)式IIc化合物与R1Z在碱存在下反应得到式I化合物，
其中，Z为F、Cl、Br或I；R1、R2、R3、Y、Ar、n、X的定义如前所述；
所述步骤(a)、(d)、(i)或(iii)中的碱选自无机碱、有机碱和其组合；优选地，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锶、氢氧化锂、氢氧化钡、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锶、碳酸铯、硫化钠、钠氢和其组 合；所述有机碱选自醇钠、醇钾、丁基锂、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、喹啉、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二乙胺、三正丁胺、三丙基胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺和其组合；更优选地，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、钠氢、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、吡啶、哌啶、吡咯烷、吗啉、N-甲基吗啉、三乙胺、二乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺和其组合；所述反应的反应溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂和其他溶剂；优选地，所述芳烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯和其组合；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、二氧六环和其组合；所述卤代烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和其组合；所述其他溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈、乙酸乙酯和其组合；优选地，所述反应的反应温度为-30℃～300℃，更优选-10℃～150℃；优选地，所述反应的反应时间为0.5～12小时。
用途
本发明化合物是Lp-PLA2抑制剂。因此这些化合物可用于治疗，例如治疗与Lp-PLA2的活性有关的病症。因此，本发明的另一方面涉及治疗与Lp-PLA2的活性有关的病症。本领域技术人员可以理解，特定的病症或其治疗可以涉及与Lp-PLA2活性有关的一种或多种基础机制，包括一种或多种本文中描述的机制。
在具体实施方式中，本发明化合物可用于治疗涉及内皮机能障碍的任何疾病，例如，动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、心绞痛和局部缺血和再灌注后的病症。
在具体实施方式中，本发明化合物可用于治疗涉及与酶活性有关联的脂质氧化的任何疾病，例如，除了例如动脉粥样硬化和糖尿病等病症外的其他病症，例如类风湿性关节炎、中风、脑的炎性病症例如阿尔茨海默病、各种神经精神病症如精神分裂症、心肌梗死、局部缺血、再灌注损伤、败血症以及急性和慢性炎症。
在具体实施方式中，本发明化合物可用于治疗涉及活化的单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的疾病，因为所有这些细胞种类表达Lp-PLA2，包括涉及活化的巨噬细胞的疾病，典型的病症包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、伤口愈合、慢性阻塞性肺病、肝硬化、特应性皮炎、肺气肿、慢性胰腺炎、慢性胃炎、主动脉瘤、动脉粥样硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病和自身免疫疾病如狼疮。
在具体实施方式中，本发明提供治疗与Lp-PLA2活性有关的疾病的方法，其包括用有 效量的Lp-PLA2抑制剂治疗需要治疗的受试者。所述疾病可以与单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞的参与增加有关；与溶血磷脂酰胆碱和氧化的游离脂肪酸的形成有关；与相关联的Lp-PLA2活性的脂质氧化有关；或与内皮机能障碍有关。
在其他实施方式中，本发明化合物可以用于急性冠状动脉事件的初级或次级预防，预防再狭窄的联合治疗或延迟糖尿病或高血压性肾功能不全的发展。预防包括治疗具有这样病症的风险的受试者。
在一些实施方式中，本发明化合物可用于与抗高血脂剂、抗动脉粥样硬化剂、抗糖尿病剂、抗心绞痛剂或抗高血压剂或用于降低脂蛋白a的药剂结合来治疗本发明描述的疾病。上述药剂的例子包括但不限于，胆固醇合成抑制剂，例如他汀类；抗氧化剂，例如丙丁酚；胰岛素致敏剂；钙通道拮抗剂和抗炎药，例如非甾体抗炎药。
在一个实施方式中，本发明化合物可用于治疗受试者的神经退行性疾病。所述方法包括将含有抑制Lp-PLA2活性的药物的药物组合物给药于需要治疗的受试者。示例性的神经退行性疾病包括但不限于，阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病和亨廷顿舞蹈症。在一个具体实施方式中，本发明所述神经退行性疾病与异常的血脑屏障有关。在一个实施方式中，给药抑制Lp-PLA2活性的药剂的受试者是人。
在一个实施方式中，本发明提供治疗患有血管性痴呆或具有血管性痴呆风险的受试者的方法。所述方法包括将含有有效量的本发明化合物的药物组合物给药于受试者。在一具体实施方式中，所述血管性痴呆与阿尔茨海默病有关。
在具体实施方式中，本发明提供治疗需要治疗的受试者中与异常血脑屏障功能、炎症或小神经胶质活化有关的神经系统病症的方法。所述方法包括将有效量的本发明化合物给药于受试者。在另一个实施方式中，所述异常血脑屏障是渗透性血脑屏障。在另一个实施方式中，所述疾病是神经退行性疾病。这类神经退行性疾病例如但不限于，血管性痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。在一个实施方式中，本发明提供治疗受试者的与血脑屏障泄露有关的疾病的方法。示例性的疾病包括但不限于，脑出血、脑淀粉样血管病。在一个实施方式中，所述神经退行性疾病是阿尔茨海默病。在一个实施方式中，所述神经退行性疾病是血管性痴呆。在一个实施方式中，所述神经退行性疾病是多发性硬化症。
在具体实施方式中，本发明提供降低受试者脑中β淀粉样蛋白积聚的方法。所述方法包括将含有有效量的本发明化合物的药物组合物给药于需要治疗的受试者。在另一个实施方式中，所述β淀粉样蛋白是Aβ-42。
在具体实施方式中，当给药受试者有效量的本发明化合物时，所述方法还可以包括将可用于治疗正在治疗的受试者的神经变性疾病或可能是合并症的另一种治疗剂给药于受试 者。例如，当所述神经变性疾病类似于阿尔茨海默症时，受试者可用靶向阿尔茨海默病的其他药剂治疗，所述药剂例如多奈哌齐、他克林、利凡斯的明、加兰他敏、抗淀粉样蛋白疫苗、Aβ降低疗法、思维练习或刺激。
在具体实施方式中，本发明涉及通过将有效量的本发明化合物给药于需要治疗的受试者治疗代谢性骨病的方法。示例性的代谢性骨病包括与骨质和骨密度损失有关的疾病，包括但不限于骨质疏松症和骨质减少相关疾病。示例性的骨质疏松症和骨质减少相关疾病包括但不限于，骨髓异常、血脂异常、帕吉特氏病、II型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、甲状旁腺亢进和相关疾病。在另一个实施方式中，需要治疗的受试者是人。
认为预防本文描述的骨质疏松症和/或骨质减少疾病的方法可能受到抑制Lp-PLA2的表达和/或抑制Lp-PLA2的蛋白活性的影响。因此，本发明的一些实施方式提供阻断酶活性来抑制Lp-PLA2的方法。在另一个实施方式中，提供了通过降低和/或下调Lp-PLA2RNA的表达从而抑制Lp-PLA2的方法。在另一个实施方式中，预防和/或降低骨质损失和/或骨密度损失导致预防或减少与代谢性骨病例如骨质疏松症和/或骨质减少疾病有关的症状。
在具体实施方式中，所述方法还包括将用于治疗代谢性骨病的其他治疗剂给药于需要治疗的受试者。例如，当所述代谢性骨病是骨质疏松症时，可以使用其他治疗剂，例如双磷酸盐类。
本发明的一方面提供通过给药有效量的本发明化合物治疗眼病的方法。本发明适用的眼病可以与血视网膜内屏障的破坏有关。示例性的眼病涉及糖尿病性眼病和包括黄斑水肿、糖尿病性视网膜病等的病症。此外，在一个实施方式中，本发明涉及通过给药本发明化合物以抑制Lp-PLA2治疗眼病的方法。示例性的眼病包括但不限于，视网膜中央静脉阻塞、视网膜分枝静脉阻塞、伊-加综合征、色素性视网膜炎、平坦部炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、视网膜外层膜、脉络膜肿瘤、囊性黄斑水肿、旁中心凹毛细血管扩张、牵引性黄斑病、玻璃体黄斑牵引综合征、视网膜剥离、视神经视网膜炎、特发性黄斑水肿等。
此外，本发明的一些实施方式提供用于治疗受试者的糖尿病黄斑水肿的方法。所述方法包括将有效量的本发明化合物给药于需要治疗的受试者。在具体实施方式中，本发明提供用于治疗患有黄斑水肿或具有黄斑水肿风险的受试者的方法。所述方法包括将有效量的本发明化合物给药于受试者。在另一个实施方式中，所述黄斑水肿与糖尿病性眼病例如糖尿病视网膜病有关。在另一个实施方式中，所述黄斑水肿与后葡萄膜炎有关。
在具体实施方式中，本发明提供治疗青光眼或黄斑变性的方法。所述方法包括将有效量的本发明化合物给药于受试者。
在一个实施方式中，本发明提供治疗需要治疗的受试者的与血视网膜内屏障破坏有关的 疾病的方法。所述方法包括将有效量的本发明化合物给药于受试者。
在一个实施方式中，全身性炎性疾病例如青少年类风湿性关节炎、炎性肠病、川崎病、多发性硬化、结节病、多动脉炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、系统性红斑狼疮、伏-小柳-原田综合征、莱姆病、贝赫切特病、强直性脊柱炎、炎性肉芽肿性疾病、起止点炎可能是影响视网膜的后葡萄膜炎的根本原因，且其可导致黄斑水肿。本发明涉及通过给药有效量的本发明化合物治疗后葡萄膜炎或这些全身炎性疾病中的任一种的方法。
在一个实施方式中，本发明化合物可以显著地降低自发性2型糖尿病的血糖水平，显著下调糖化血红蛋白水平，并且上调胰岛素水平，对于糖尿病的治疗具有很好的应用前景。
在一个实施方式中，本发明化合物可以显著地下调自发性2型糖尿病的甘油三酯水平以及低密度脂蛋白水平，而对高密度脂蛋白无明显影响，对于血脂异常疾病，比如动脉粥样硬化具有很好的应用前景。
在一个实施方式中，本发明化合物可以显著地下调自发性2型糖尿病的尿液中尿白蛋白的水平，对于肾脏疾病，比如糖尿病肾病具有很好的应用前景。
使用方法
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。
在本发明中，所述的药物组合物含有安全有效量(如0.1-99.9重量份，优选1-90重量份)的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及余量的药学上可接受的辅料，其中组合物的总重量为100重量份。或者，本发明所述的药物组合物含有占总重量0.1-99.9重量％，优选占总重量1-90重量％的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及余量的药学上可接受的辅料，其中组合物的总重量为100重量％。
式(I)化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂的优选比例是，式(I)作为活性成分占总重量60％以上，其余部分占总重量0-40％，其余部分的量优选为1-20％，最优选为1-10％。
本发明式(I)所示的化合物或包含式(I)化合物的药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，给药途径可以包括口服、鼻腔吸入、透皮吸收、肺部给药或胃肠道等。优选的给药途径为口服。优选为单位剂型，且每剂包含有效成分0.01mg-200mg，优选0.5mg-100mg，一次或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。
本发明的药物组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
制备实施例
中间体1——6-氯-1甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
6氯-尿嘧啶(7g,1当量)，碘甲烷(8.9ml,3当量)以及无水碳酸钾(3.36g,0.5当量)于30ml二甲亚砜中室温搅拌3h，然后加入38ml水，冰浴中搅拌2h，有白色固体析出，过滤收集沉淀，干燥得5.12g固体。MS(ESI):161(M+H)。
中间体2——6-氯-1乙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
6氯-尿嘧啶(100mg,1当量)，碘乙烷(165ul,3当量)以及无水碳酸钾(47mg,0.5当量)于2ml二甲亚砜中室温搅拌3h，然后加入3ml水，乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗三次，硫酸镁干燥，过滤，柱层析分离130mg白色固体。MS(ESI):175(M+H)。
中间体3——6-氯-1丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
6氯-尿嘧啶(300mg,1当量)，溴丙烷(560ul,3当量)以及无水碳酸钾(141mg,0.5当量)于6ml二甲亚砜中室温搅拌3h，然后加入8ml水，乙酸乙酯萃取两次，饱和食盐水洗三次，硫酸镁干燥，过滤，柱层析分离220mg固体。MS(ESI):189(M+H)。
中间体4——4-氯-1-甲基-6-(吡咯烷基)嘧啶-2(1H)-酮
中间体1(300mg,1当量)，四氢吡咯(930ul,6eq)溶于5ml无水乙醇中，70℃搅拌0.5h,冷却，蒸除乙醇，加水，二氯甲烷萃取两次，饱和食盐水洗一次，硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，得310mg中间体4a。MS(ESI):196(M+H)。
中间体4a(100mg)溶于三氯氧磷(5ml)，90℃搅拌4h,冷却，蒸除三氯氧磷，1N NaOH调节PH至中性，二氯甲烷萃取3次，硫酸钠干燥，柱层析分离得90mg中间体4。MS(ESI):214(M+H)。
参照中间体4的制备方法制备以下中间体。
中间体23——4-氯-1-甲基-6-苯基嘧啶-2(1H)-酮
中间体1(300mg,1当量)，苯硼酸(296mg,1.3当量)，四三苯基膦钯(108mg，0.05当量)以及2N碳酸钠水溶液(654ul，3当量)混于5ml乙二醇二甲醚，微波120℃反应50min。冷却，蒸除溶剂，加水，二氯甲烷萃取两次，饱和食盐水洗一次，硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂，得310mg中间体23a。MS(ESI):203(M+H)。
中间体(100mg)溶于三氯氧磷(5ml)，90℃搅拌4h，冷却，蒸除三氯氧磷，1N NaOH调节PH至中性，二氯甲烷萃取3次，硫酸钠干燥，柱层析分离得90mg中间体23。MS(ESI): 221(M+H)。
参照中间体23的制备方法制备以下中间体。
中间体33——1-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-N-甲基甲胺
4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(6.5g，1当量)，对氟苯甲醛(3.9ml,1.1当量)以及无水碳酸钾(6g,1.3当量)溶于30ml DMF中，氮气保护，120℃搅拌2h,冷却，加水，乙酸乙酯萃取两次，饱和水盐水洗三次，硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂得11g中间体33a。MS(ESI):301(M+H)。
中间体33a(200mg，1当量)，甲胺醇溶液(2ml)混于4ml甲醇中，加入一定量4A分子筛，室温放置1h，加入硼氢化钠(24mg，1当量)，摇晃反应瓶，室温放置1h，过滤，蒸干，加入氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，直接用于下一步。MS(ESI):316(M+H)。
中间体34——(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲醇
中间体33a(4g,1当量)溶于50ml无水乙醇，冰浴下加入硼氢化钠(493mg,1当量)，然后室温搅拌1h。加入氯化铵水溶液淬灭反应，整除乙醇，加入水，乙酸乙酯提取两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得4g中间体34。MS(ESI):285(M-17)。
中间体35——(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲胺
中间体34(1g，1当量)溶于重蒸二氯甲烷中，冰浴下滴加二氯亚砜(480ul，2当量)，滴加完成后室温搅拌2h，然后蒸干溶剂及二氯亚砜，得1.05g中间体35a，不需纯化直接用于下一步。
中间体35a(1g，1当量)、邻苯二甲酰亚胺钾盐(2.3g，2当量)及18-冠醚-6(165mg，0.1当量)混于四氢呋喃，氮气保护下，65℃反应过夜。然后蒸除溶剂，加水，二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水水洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，柱层析分离得1.63g中间体35b。
中间体35b(1.63g，1当量)及水合肼(4.5ml，80％，20当量)混于乙醇中，室温搅拌1h，蒸除部分溶剂，室温搅拌一段时间，过滤除去固体，滤液蒸干，柱(氧化铝)层析分离得0.9g中间体35。MS(ESI):302(M+H)。
中间体36——(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)甲硫醇
中间体35a(210mg，1当量)与硫脲(70mg，1.4当量)混于2ml无水乙醇中，回流4h，冷却至室温，加入10N氢氧化钠水溶液(2ml)，回流3h，冷却至室温，加4N盐酸水溶液调节PH至5，乙酸乙酯萃取3次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，无需纯化直接用于下一步。MS(ESI):285(M-33)。
中间体37——(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)甲醇
4-氯-3-(三氟甲基)苯酚(4.67g,1当量)，3,4,5-三氟苯甲醛(4g,1.05当量)以及无水碳酸钾(4.27g,1.3当量)于DMF中，氮气保护，120℃搅拌2h，冷却，加水，乙酸乙酯萃取两次，饱和水盐水洗三次，硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂得8g中间体37a。MS(ESI):337(M+H)。
中间体37a(4g,1当量)溶于50ml无水乙醇，冰浴下加入硼氢化钠(440mg,1当量)，然后室温搅拌1h。加入氯化铵水溶液淬灭反应，整除乙醇，加入水，乙酸乙酯提取两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得4g中间体37。MS(ESI):321(M-17)。
中间体38——2-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)乙烷-1-醇
氢化钠(950mg，4当量)置于烧瓶中，冰浴下，依次加入超干四氢呋喃，甲基三苯基溴化磷(2.54g，1.2当量)，冰浴下搅拌1h，然后加入中间体35a(2g，1当量)，室温搅拌2h。反应完成后，直接拌样，柱层析分离得730mg中间体38a。
中间体38a(730mg，1当量)溶于超干四氢呋喃，氮气保护，冰浴下加入1N硼烷四氢呋喃溶液(2.2ml，1.2当量)，室温搅拌1h，然后冰浴下缓慢滴加2ml甲醇淬灭多余硼烷，分批加入氢氧化钠(350mg，4当量)，继而加入过氧化氢(3.1ml，30％水溶液，14当量)，加料完成后60℃反应2h，亚硫酸钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，柱层析分离得600中间体38。348(M-17)。
参照中间体37的制备方法制备以下中间体。
中间体56——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-6-甲氧基嘧啶-2(1H)-酮
中间体37(1.1g，1.1当量)溶于四氢呋喃，冰浴下加入氢化钠(352mg，60％，3当量)，冰浴下搅拌30min，加入4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-胺(467mg，1当量)然后70℃反应过夜。反应完成后冰浴下加入氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，柱层析分离得440mg中间体56a，为白色固体。MS(ESI):462(M+H)。
中间体56a(200mg，1当量)溶于冰醋酸中，分批加入亚硝酸钠(60mg，2当量)，室温反应过夜。反应完成后蒸除溶剂，加入二氯甲烷，碳酸氢钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，柱层析分离得150mg产品。MS(ESI):463(M+H)。
参照中间体56的制备方法制备以下中间体。
中间体69——1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
N-甲基吡唑(1.0g，1当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.8ml，3当量)，90℃下滴加三氯氧磷(1.3ml，1.2当量)，约1h滴加完成，再继续反应2h。冷却，反应液倾倒入冰水中，10％氢氧化钠水溶液调节PH至4～5，二氯甲烷萃取4次，水洗两次，柱层析分离得600mg产品。
中间体70——(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇
中间体69(600mg，1当量)溶于四氢呋喃，冰浴下加入氢化铝锂(210mg，1当量)，室温反应2h。反应完成后，依次加入210μl水，210μl 10％氢氧化钠水溶液，630μl水，然后加入无水硫酸镁，搅拌一段时间后过滤，蒸干，得400mg油状物。MS(ESI):113(M+H)。
中间体71——4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑
中间体70(160mg，1当量)溶于重蒸二氯甲烷中，冰浴下加入二氯亚砜(310μl，3当量)，室温反应1h。蒸干溶剂，不需纯化直接用于下一步。
中间体72——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-6-甲基嘧啶-2-胺
中间体37(1.1g，1.1当量)溶于四氢呋喃，冰浴下加入氢化钠(352mg，60％，3当量)，冰浴下搅拌30min，加入4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(420mg，1当量)然后室温反应过夜。反 应完成后冰浴下加入氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，柱层析分离得440mg白色固体。MS(ESI):446(M+H)。
中间体73——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3，5-二氟苄基)氧基)-6-甲基嘧啶-2(1H)-酮
中间体72(200mg，1当量)溶于冰醋酸中，分批加入亚硝酸钠(62mg，2当量)，室温反应过夜。反应完成后蒸除溶剂，加入二氯甲烷，碳酸氢钠水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，柱层析分离得150mg产品。MS(ESI):447(M+H)。
中间体74——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-6-甲基嘧啶-2-胺
以中间体39和4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-胺为原料，参照中间体72的制备方法。MS(ESI):428(M+H)。
中间体75——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3，5-二氟苄基)氧基)-6-甲基嘧啶-2(1H)-酮
以中间体74为原料，参照中间体73的制备方法。MS(ESI):429(M+H)。
实施例1——4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-6-(吡咯烷基)嘧啶-2(1H)-酮
中间体4(19mg,1当量)，中间体37(30mg,1当量)以及氢化钠(11mg,3当量)混于2ml N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌30min，加入水淬灭反应，乙酸乙酯提取3次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得20mg目标产物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),7.03(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.42(s,2H),5.35(s,1H),3.51(s,3H),3.41–3.34(m,4H),2.07–1.98(m, 4H).MS(ESI):516(M+H)。
实施例2——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)(甲基)氨基)-1-甲基-6-吗啉嘧啶-2(1H)-酮
中间体5(25mg，1当量)、中间体33(34mg，1当量)及三乙胺(18ul，1.2当量)混于N,N-二甲基甲酰胺，室温反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析分离得18mg白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.9Hz,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),7.08(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,2H),5.27(s,1H),4.89(s,2H),3.86(s,4H),3.46(s,3H),2.99(s,4H).MS(ESI):509(M+H)。
实施例3——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氨基)-1-甲基-6-吗啉嘧啶-2(1H)-酮
以中间体5和中间体35为原料，参照实施例2的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.08(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),5.12(s,1H),4.67(s,2H),3.88–3.81(m,4H),3.44(s,3H),3.01–2.92(m,4H).MS(ESI):495(M+H)。
实施例4——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)巯基)-1-甲基-6-吗啉嘧啶-2(1H)-酮
以中间体5和中间体36为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44–7.38(m,3H),7.31(d,J＝2.6Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,2H),5.74(s,1H),4.47(s,2H),3.87–3.81(m,4H),3.48(s,3H),3.05–2.98(m,4H).MS(ESI):512(M+H)。
实施例5——4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苯乙基氧基)-1-甲基-6-吗啉嘧啶-2(1H)-酮
以中间体5和中间体38为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.30(d,J＝3.1Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.99–6.93(m,2H),5.40(s,1H),4.62(t,J＝6.4Hz,2H),3.90–3.85(m,4H),3.49(s,3H),3.07(t,J＝6.4Hz,2H),3.05–3.01(m,4H).MS(ESI):546(M+H)。
实施例6——4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-6-吗啉嘧啶-2(1H)-酮
以中间体5和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),7.04(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.50(s,1H),5.43(s,2H),3.91–3.85(m,4H),3.51(s,3H),3.08–3.03(m,4H).MS(ESI):532(M+H)。
实施例7——4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-6-(哌啶基)嘧啶-2(1H)-酮
以中间体8和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.9Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),7.03(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.47(s,1H),5.42(s,2H),3.47(s,3H),3.03–2.94(m,4H),1.80-1.72(m,4H),1.71–1.65(m,2H).MS(ESI):530(M+H)。
实施例8——4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-6-硫代吗啉嘧啶-2(1H)-酮
以中间体9和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),5.50(s,1H),5.42(s,2H),3.47(s,3H),3.35–3.24(m,4H),2.88–2.77(m,4H).MS(ESI):548(M+H)。
实施例9——4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-6-(4-甲氧基哌啶基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
以中间体10和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.49(s,1H),5.42(s,2H),3.50-3.48(m,1H),3.48(s,3H),3.40(s,3H),3.28–3.17(m,2H),2.93–2.85(m,J＝8.3,2H),2.06–1.96(m,2H),1.87–1.76(m,1H).MS(ESI):560(M+H)。
实施例10——4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-6-(环丙基(甲基)氨基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
以中间体11和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.60(s,1H),5.39(s,2H),3.41(s,3H),2.88(s,3H),2.54(tt,J＝6.7,3.7Hz,1H),0.85–0.79(m,2H),0.60–0.52(m,2H).MS(ESI):516(M+H)。
实施例11——4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-6-(二甲氨基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
以中间体12和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.15–7.09(m,2H),7.03(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.45(s,1H),5.42(s,2H),3.49(s,3H),2.85(s,6H).MS(ESI):490(M+H)。
实施例12——4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-6-(二乙胺基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
以中间体13和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝2.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.49(s,1H),5.39(s,2H),3.45(s,3H),3.11(q,J＝7.0Hz,4H),1.14(t,J＝7.0Hz,6H).MS(ESI):518(M+H)。
实施例13——1-甲基-6-(4-苯基哌嗪)-4-(3,4,5-三氟苄基)氧基)嘧啶-2(1H)-酮
以中间体14和中间体42为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.35–7.27(m,2H),7.11–7.01(m,2H),7.00-6.92(m,3H),5.50(s,1H),5.34(s,2H),3.50(s,3H),3.38–3.30(m,4H),3.23–3.14(m,4H).MS(ESI):430(M+H)。
实施例14——4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-6-(4-甲基哌啶)嘧啶-2(1H)-酮
以中间体13和中间体35为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.14–7.08(m,2H),7.03(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.47(s,1H),5.42(s,2H),3.47(s,3H),3.30(d,J＝12.4Hz,2H),2.72(td,J＝12.1,2.1Hz,2H),1.85–1.77(m,2H),1.43–1.32(m,3H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI):544(M+H)。
实施例15——4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-6-(4-甲基哌嗪基)嘧啶-2(1H)-酮
以中间体16和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),7.03(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.55(s,1H),5.42(s,2H),3.48(s,3H),3.30(s,4H),2.94(s,4H),2.63(s,3H).MS(ESI):545(M+H)。
实施例16——4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-6-(3,3-二氟吡咯烷基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
以中间体18和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝2.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),7.03(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.42(s,3H),3.66(t,J＝12.4Hz,2H),3.54(t,J＝6.9Hz,2H),3.51(s,3H),2.57–2.46(m,2H).MS(ESI):552(M+H)。
实施例17——4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-6-(4,4-二氟哌啶基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
以中间体19和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),7.04(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),5.53(s,1H),5.42(s,2H),3.50(s,3H),3.17(t,J＝5.7Hz,4H),2.26–2.14(m,4H).MS(ESI):566(M+H)。
实施例18——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
以中间体20和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.15–7.09(m,2H),7.03(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.51(s,1H),5.42(s,2H),3.60(t,J＝5.3Hz,2H),3.49(s,3H),3.37(s,3H),3.28(t,J＝5.3Hz,2H),2.88(s,3H).MS(ESI):534(M+H)。
实施例19——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基基)-1-甲基-6-苯基嘧啶-2(1H)-酮
以中间体23和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.57–7.51(m,3H),7.46–7.37(m,3H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.18–7.12(m,2H),7.04(dd,J＝8.7,3.1Hz,1H),5.94(s,1H),5.49(s,2H),3.39(s,3H).MS(ESI):523(M+H)。
实施例20——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-6-(4-甲氧基苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
以中间体24和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.35–7.31(m,3H),7.17–7.11(m,2H),7.06–7.01(m,3H),5.92(s,1H),5.48(s,2H),3.90(s,3H),3.41(s,3H).MS(ESI):553(M+H)。
实施例21——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4)嘧啶-2(1H)-酮
以中间体25和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71(s,1H),7.67(s,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.17–7.09(m,2H),7.04(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),5.97(s,1H),5.46(s,2H),4.03(s,3H),3.61(s,3H).MS(ESI):527(M+H)。
实施例22——4-(3,5-二氟-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-6-(二甲氨基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
以中间体12和中间体41为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.18–7.11(m,2H),5.45(s,1H),5.43(s,2H),3.49(s,3H),2.85(s,6H).MS(ESI):457(M+H)。
实施例23——2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-1-2-氧代-1,2-四氢嘧啶-4-基)氧基)甲基)苄睛
以中间体20和中间体40为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(d,J＝2.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,1H), 5.48(s,1H),5.42(s,2H),3.60(t,J＝5.3Hz,2H),3.48(s,3H),3.36(s,3H),3.27(t,J＝5.3Hz,2H),2.87(s,3H).MS(ESI):523(M+H)。
实施例24——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-6-吗啉嘧啶-2(1H)-酮
以中间体5和中间体34为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.49–7.42(m,3H),7.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),5.47(s,1H),5.41(s,2H),3.89–3.83(m,4H),3.50(s,3H),3.05–2.99(m,4H).MS(ESI):496(M+H)。
实施例25——4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-1-甲基-6-吗啉嘧啶-2(1H)-酮
以中间体5和中间体39为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.34–7.29(m,2H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(t,J＝8.2Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.49(s,1H),5.42(s,2H),3.89–3.85(m,4H),3.50(s,3H),3.07–3.02(m,4H).MS(ESI):514(M+H)。
实施例26——4-(3,5-二氟-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-6-吗啉嘧啶-2(1H)-酮
以中间体5和中间体41为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.18–7.11(m,2H),5.50(s,1H),5.44(s,2H),3.92–3.84(m,4H),3.51(s,3H),3.09–3.02(4,5H).MS(ESI):499(M+H)。
实施例27——2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-((1-甲基-6-吗啉-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-氧 基)甲基)苄腈
以中间体5和中间体40为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(d,J＝2.8Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),5.48(s,1H),5.43(s,2H),3.90–3.84(m,4H),3.50(s,3H),3.08–3.02(m,4H).MS(ESI):521(M+H)。
实施例28——1-甲基-6-吗啉-4-(3,4,5-三氟苄基)氧基)嘧啶-2(1H)-酮
以中间体5和中间体42为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.09–7.02(m,2H),5.47(s,1H),5.35(s,2H),3.90–3.83(m,4H),3.49(s,3H),3.08–3.01(m,4H).MS(ESI):356(M+H)。
实施例29——4-(3,5-二氟-4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)苄基)氧基)-1-甲基-6-吗啉嘧啶-2(1H)-酮
以中间体5和中间体43为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.63(d,J＝5.7Hz,1H),7.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(dd,J＝5.7,2.3Hz,1H),5.51(s,1H),5.45(s,2H),3.91–3.86(m,4H),3.51(s,3H),3.09–3.03(m,4H).MS(ESI):499(M+H)。
实施例30——4-(4-(6-氯吡啶-3-基)氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-甲基-6-吗啉嘧啶-2(1H)-酮
以中间体5和中间体44为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.16(d,J＝2.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,2H),5.50(s,1H),5.42(s,2H),3.90–3.86(m,4H),3.50(s,3H),3.11–3.01(m,4H).MS(ESI):465(M+H)。
实施例31——4-((3-氯-4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-6-吗啉嘧啶-2(1H)-酮
以中间体5和中间体45为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.58(s,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),5.49(s,1H),5.42(s,2H),3.91–3.85(m,4H),3.50(s,3H),3.07–3.01(m,4H).MS(ESI):530(M+H)。
实施例32——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-甲基苄基)氧基)-1-甲基-6-吗啉嘧啶-2(1H)-酮
以中间体5和中间体46为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.46–7.43(m,1H),7.36(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.26(d,J＝2.9Hz,1H),7.08(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),5.70(s,1H),5.37(s,2H),3.87–3.82(m,4H),3.48(s,3H),3.12–3.07(m,4H).MS(ESI):510(M+H)。
实施例33——4-((3,5-二氟-4-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氧基)-1-甲基-6-吗啉嘧啶-2(1H)-酮
以中间体5和中间体47为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.20(dt,J＝6.4,3.2Hz,1H),7.17–7.08(m,4H),5.50(s,1H),5.42(s,2H),3.92–3.85(m,4H),3.51(s,3H),3.09–3.01(m,4H).MS(ESI):516(M+H)。
实施例34——4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基-3,5-二氟苄基)氧基)-1-乙基-6-吗啉嘧啶-2(1H)-酮
以中间体6和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.9Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),7.04(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.54(s,1H),5.42(s,2H),4.05(q,J＝6.9Hz,2H),3.90–3.84(m,4H),3.07–2.99(m,4H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H).MS(ESI):546(M+H)。
实施例35——4-(4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基-3,5-二氟苄基)氧基)-1-丙基-6-吗啉嘧啶-2(1H)-酮
以中间体7和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),7.04(dd,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.54(s,1H),5.41(s,2H),3.97–3.91(m,2H),3.90–3.85(m,4H),3.04–2.98(m,4H),1.80(dt,J＝14.8,7.4Hz,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI):560(M+H)。
实施例36——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-1-甲基-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮
以中间体4和中间体39为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(dd,J＝11.4,2.3Hz,2H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.10(t,J＝8.2Hz,1H),7.04(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.42(s,2H),5.34(s,1H),3.51(s,3H),3.38–3.33(m,4H),2.04–1.98(m,4H).MS(ESI):498(M+H)。
实施例37——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-6-(4-氟哌啶-1-基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
以中间体22和中间体37为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.9Hz,1H),7.13(t,J＝6.9Hz,2H),7.03(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),5.52(s,1H),5.42(s,2H),5.04–4.83(m,1H),3.49(s,3H),3.18(td,J＝10.7,9.2,3.1Hz,2H),3.09–2.99(m,2H),2.13–1.94(m,4H).MS(ESI):548(M+H)。
实施例38——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
以中间体19和中间体39为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(dd,J＝10.0,2.3Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(t,J＝8.2Hz,1H),7.05(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.51(s,1H),5.42(s,2H),3.49(s,3H),3.19–3.12(m,4H),2.19(tt,J＝12.8,6.2Hz,4H).MS(ESI):548(M+H)。
实施例39——2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((1-甲基-2-氧代-6-(吡咯烷-1-基)-1,2-二氢嘧啶-4-基)氧基)甲基)苯甲腈
以中间体4和中间体40为原料，参照实施例1的制备方法。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(d,J＝2.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),5.41(s,2H),5.33(s,1H),3.49(s,3H),3.39–3.33(m,4H),2.04–1.98(m,4H).MS(ESI):505(M+H)。
参照实施例1的制备方法，制备以下实施例化合物。
实施例65——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-6-甲氧基-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
中间体65(34mg，1当量)、碘甲烷(25ul，5当量)及碳酸钾(23mg，2当量)混于丙酮中，室温反应过夜，蒸干溶剂，柱层析分离得25mg白色固体。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝2.9Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),7.04(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),5.44(s,2H),5.40(s,1H),3.98(s,3H),3.44(s,3H).MS(ESI):477(M+H)。
实施例66——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-6-甲氧基-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
以中间体58和碘甲烷为原料，参照实施例65的制备方法。1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.32–7.28(m,2H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),7.10(t,J＝8.2Hz,1H),7.04(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.42(s,2H),5.37(s,1H),3.95(s,3H),3.42(s,3H).MS(ESI):459(M+H)。
实施例67——2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-5-(((6-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)氧基)甲基)苯甲腈
以中间体59和碘甲烷为原料，参照实施例65的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(d,J＝2.9Hz,1H),7.19(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),5.42(s,2H),5.36(s,1H),3.96(s,3H),3.42(s,3H).MS(ESI):466(M+H)。参照实施例65的制备方法，制备以下实施例化合物。
实施例78——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-6-(1,1-二氧代巯基吗啉)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
实施例8(30mg，1当量)与间氯过氧苯甲酸(40mg，70％，3当量)混于二氯甲烷中，室温搅拌2h，加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，二氯甲烷提取，饱和食盐水洗，无水硫酸 钠干燥，过滤，蒸干，柱层析分离得20mg产品。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝3.0Hz,1H),7.15–7.09(m,2H),7.04(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.58(s,1H),5.43(s,2H),3.61–3.54(m,4H),3.52(s,3H),3.31–3.23(m,4H).MS(ESI):580(M+H)。
实施例79——4-(6-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪酒石酸盐
实施例15(24mg，1当量)与酒石酸(6.6mg，1当量)混于无水甲醇中，搅拌30min，原料完全溶解，蒸除溶剂，即可得成盐产物。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(s,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),7.04(d,J＝9.4Hz,1H),5.59(s,1H),5.43(s,2H),5.37(s,1H),3.50(d,J＝11.8Hz,9H),3.18(s,4H),2.80(s,3H).MS(ESI):545(M+H)。
实施例80——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1,6-二甲基嘧啶-2(1H)-酮
中间体73(35mg，1当量)、碘甲烷(25ul，5当量)及碳酸钾(23mg，2当量)混于丙酮中，室温反应过夜，蒸干溶剂，柱层析分离得25mg白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),7.03(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.87(s,1H),5.42(s,2H),3.53(s,3H),2.37(s,3H).MS(ESI):461(M+H)。
实施例81——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-1-乙基-6-甲基嘧啶-2(1H)-酮
以中间体73和碘乙烷为原料，参照实施例80的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.15–7.07(m,2H),7.06–7.00(m,1H),5.84(s,1H),5.41(s,2H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),2.40(s,3H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):510(M+H)。MS(ESI):475(M+H)。
实施例82——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3,5-二氟苄基)氧基)-6-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)嘧啶-2(1H)-酮
中间体73(45mg，1当量)、中间体71(39mg，3当量)及碳酸铯(197mg，6当量)混于N，N-二甲基甲酰胺中，110℃微波反应60min。加水，乙酸乙酯萃取3次，水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，柱层析分离得10mg白色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(dd,J＝14.5,8.6Hz,3H),7.31(d,J＝2.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),7.01(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),5.67(s,1H),5.12(s,2H),4.92(s,2H),3.90(s,3H),2.37(s,3H).MS(ESI):541(M+H)。
实施例83——4-((4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-3-氟苄基)氧基)-6-甲基-1-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-2(1H)-酮
以中间体75和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐为原料，参照实施例82的制备方法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.56(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),8.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.66(dt,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.33–7.27(m,3H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(t,J＝8.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),5.85(s,1H),5.43(s,2H),5.27(s,2H),2.30(s,3H).MS(ESI):538(M+H)。
药理实施例
实施例1：体外抑制活性实验
试剂
1)反应缓冲液
0.1M Tris-HCl，1mM EGTA，PH 7.2
2)磷脂酰胆碱的硫酯类似物(2-thio-PAF,Cayman,Lot 60945)
用无水乙醇溶解，配置25mg/ml母液，并分装，保存于-80℃。稀释900倍后使用(浓度约为50μM)
3)DTNB(5,5’-dithio-bis-(2-nitrobenzoic acid),Sigma,Lot D8130)
使用时才配制。用三蒸水配制成浓度为1.1mg/ml，加入适量0.1M NaOH至DTNB刚好溶解。
4)化合物用DMSO溶解至适宜浓度。
实验原理
以2-thio-PAF为底物测定Lp-PLA2活性。2-thio-PAF水解后产生的巯基可与DTNB反应，生成黄色物质，可在414nm检测光密度值，从而反映Lp-PLA2活性。
1.1化合物对兔血清为酶源的Lp-PLA2抑制活性的测定(体外)
1.1.1实验方法
1)按表1加入相应试剂，并振荡混合均匀
表1：反应体系列表
  空白孔 样品孔 对照孔
反应缓冲液 30μL 20μL 20μL
兔血清(酶源)   10μL 10μL
DMSO 10μL   10μL
样品(DMSO溶解)   10L  
2)每孔加入10μL DTNB。3)每孔加入150μL 2-thio-PAF，在酶标仪上振荡15s，使孔内液体混匀。414nM检测10分钟，每分钟检测一次，测定斜率。按下列公式计算抑制率：抑制率＝1-(斜率样品孔－斜率空白孔)/(斜率对照孔－斜率空白孔)×100％
1.1.2实验结果见下表2。
表2：部分化合物在各浓度条件下对兔血清为酶源的Lp-PLA2抑制活性
“—”表示没有抑制活性；“NT”表示未测试。
表2中所列化合物在100nM浓度下对Lp-PLA2抑制率均大于50％，其中，实施例6以及实施例9在兔血清中显示出了最好的体外活性，在10nM浓度下对Lp-PLA2抑制率可达到70％。
1.2化合物对人源重组酶为酶源的Lp-PLA2抑制活性的测定(体外)
1.2.1实验方法
1)按表3加入相应试剂，并振荡混合均匀
表3：反应体系列表
  空白孔 样品孔 对照孔
反应缓冲液 30μL 20μL 20μL
人源重组酶(酶源)   10μL 10μL
DMSO 10μL   10μL
样品(DMSO溶解)   10L  
2)每孔加入10μL DTNB。
3)每孔加入150μL 2-thio-PAF，在酶标仪上振荡15s，使孔内液体混匀。414nM检测10分钟，每分钟检测一次，测定斜率。按下列公式计算抑制率
抑制率＝1-(斜率样品孔－斜率空白孔)/(斜率对照孔－斜率空白孔)×100％
1.2.2实验结果见下表4。
表4：部分化合物对人源重组酶为酶源的Lp-PLA2的抑制活性
“—”表示没有抑制活性；“NT”表示未测试。
表4中所列化合物在10nM浓度下对Lp-PLA2抑制率均大于50％，其中，实施例5、实施例6、实施例10、实施例18、实施例24、实施例25及实施例27在人源重组酶中显示出了最好的体外活性，在10nM浓度下对Lp-PLA2抑制率达到约90％。
1.3化合物对大鼠血清为酶源的Lp-PLA2抑制活性的测定(体外)
1.3.1实验方法
1)按表5加入相应试剂，并振荡混合均匀
表5：反应体系列表
  空白孔 样品孔 对照孔
反应缓冲液 30μL 20μL 20μL
大鼠血清(酶源)   10μL 10μL
DMSO 10μL   10μL
样品(DMSO溶解)   10L  
2)每孔加入10μL DTNB。
3)每孔加入150μL 2-thio-PAF，在酶标仪上振荡15s，使孔内液体混匀。414nM检测10分钟，每分钟检测一次，测定斜率。按下列公式计算抑制率
抑制率＝1-(斜率样品孔－斜率空白孔)/(斜率对照孔－斜率空白孔)×100％
1.3.2实验结果见下表6。
表6：部分化合物对大鼠血清为酶源的Lp-PLA2的抑制活性
“—”表示没有抑制活性；“NT”表示未测试。
表6中所列化合物，除了实施例19、实施例20，其余所有化合物在10nM浓度下对Lp-PLA2抑制率均大于50％，其中，实施例27在大鼠血清中显示出了最好的体外活性，在10nM浓度下对Lp-PLA2抑制率超过90％。
实施例2：SD大鼠体内抑制Lp-PLA2活性实验
2.1实验方法
每组5只SD大鼠，口服给药50mg/kg，Darapladib用ddH2O溶解，其余化合物溶剂都为羧甲基纤维素钠(CMC钠)。于给药前0h、给药后1h、3h、5h、7h、24h眼眶采血，室温放置30分钟后离心，取血清，测定血清中Lp-PLA2活性。
2.2实验结果
根据体外活性的测试结果，选取了部分化合物进行了SD大鼠体内的Lp-PLA2抑制活性测试，实验结果如图1和图2所示。
结果表明，单次给药后，选取的化合物能够显著抑制SD大鼠血清中Lp-PLA2的活性，其中实施例27(50mg/kg)、实施例65(50mg/kg)、实施例66(50mg/kg)显示出与目前处于三期临床试验的Lp-PLA2抑制剂darapladib(50mg/kg)相当的体内活性。体内实验结果显示，口服实施例化合物，在大鼠体内展现出了相当不错的Lp-PLA2抑制活性，表明实施例化合物具备很好的开发前景。
实施例3：S9体外代谢稳定性实验
3.1.试剂
3.1.1 Tris/HCl(0.1M,pH 7.4)缓冲液配制
称取12.12g TRIS(tris-hydroxymethyl aminomethane)，溶解于800mL水中，用HCl(2M)调节pH至7.4，然后用水定容至1000mL。
3.1.2 MgCl2配制
用0.1M Tris/HCl缓冲液配成MgCl2(100mM)溶液，分装后存放于-20℃。MgCl2的 孵育浓度为5.0mM。
3.1.3 NADPH配制
用0.1M Tris/HCl缓冲液配成NADPH(10mM)溶液，分装后存放于-20℃。NADPH的孵育浓度为1.0mM。
3.1.4 S9配制
用0.1M Tris/HCl将人S9(购自瑞德肝脏疾病研究(上海)有限公司)稀释10倍，大鼠S9(购自瑞德肝脏疾病研究(上海)有限公司)稀释5倍。使得人、大鼠S9的孵育浓度相当于相应种属肝微粒体的孵育浓度(人、大鼠肝微粒体的孵育浓度均为0.33mg/mL)。
3.1.5待测化合物配制
用DMSO溶解化合物获得浓度为10mM的储备液。以DMSO稀释至1mM后再以0.1％BSA-水稀释获得浓度为2μM的工作溶液。孵育体系中，2μM的工作溶液稀释20倍，终浓度为0.1μM。孵育体系中的DMSO浓度≤0.01％。
3.1.6阳性对照化合物配制
使用2μM的待测物工作液将2mM VIVID储备液(购自上海拜力生物科技有限公司)稀释50倍。孵育体系中，VIVID和待测物的混合工作溶液稀释20倍。
3.2实验方法
S9孵育于96孔板中进行，每个孵育体系体积为450μL，0.1M Tris缓冲液(pH 7.4)、MgCl2、S9和+NADPH/-NADPH在37℃下预孵10min后(转速为600rpm)，加入受试药物起始反应，分别在0、7、17、30、60min后加入同体积的冰甲醇终止反应。
3.3实验结果见下表7。
表7：部分化合物在人、大鼠S9中的代谢稳定性
“—”表示化合物在测试体系中稳定，无法测定半衰期。
表7中所列化合物，实验结果显示均具备不错的代谢稳定性，且代谢稳定性在人与大鼠中的趋势相当，显示出较好的种属一致性。部分化合物显示出相当好的代谢稳定性，例如实施例1、实施例21、实施例24、实施例25。
实施例4：对STZ诱导的糖尿病大鼠视网膜厚度影响
4.1实验目的
观察实施例化合物对STZ诱导糖尿病大鼠视网膜病变的影响。
4.2试验药物
受试物：实施例11化合物、实施例27化合物，使用0.25％CMC-Na溶解。
阳性对照品：Darapladib，使用超纯水溶解。
4.3试验动物
品种品系：市售SD大鼠，级别：SPF级；性别：雄性；体重180～220g。
4.4分组与给药
2个给药动物组分别口服给药实施例11化合物、实施例27化合物，darapladib，剂量为25mg/kg/day，给药周期为4周。
4.5试验方法
4.5.1糖尿病大鼠模型的建立
所有SD大鼠预适应3-5d后，除正常对照组大鼠外，其余大鼠均腹腔注射STZ药物。具体造模方法：注射前大鼠空腹称重(禁食不禁水16h)，尾静脉注射STZ 50mg/kg，建立糖尿病大鼠模型，STZ用10mM pH4.6的柠檬酸钠缓冲液配制(现配现用，并放置于冰块上，保持低温，以免STZ挥发)。注射7d后，禁食10h后，大鼠颌下静脉取血，检测血糖，当大鼠的血糖值大于10mmol/L，确定为糖尿病模型。
4.5.2分组给药
取血糖在10mmol/L以上，选择血糖值接近平均值的糖尿病大鼠20只，按血糖值分层随机分每组4组，即模型对照组、实施例11化合物、实施例27化合物和darapladib阳性对照组，每组5只，每日给药一次；另取5只未注射STZ的大鼠作为正常对照组。
4.6观察指标
4.6.1 Lp-PLA2活性的测定
分别在给药前、第1天给药后3h、24h、第2天给药后24h时、给药2周、4周对血清LP-PLA2活性进行测定。
4.6.2视网膜厚度检测
取下大鼠眼球，行冰冻切片，每片8μm，经常规hematoxylin/eosin染色，400倍光学显微镜(Eclipse 80i,Nikon)下拍照，使用Image-Pro plus 6.0软件分析视网膜厚度，每张照片取5个点。
4.7统计学分析
用EXCEL 2007软件进行统计分析，所有数据以均数±标准误表示，计量资料应用Student T检验评价试验结果。
4.8实验结果
4.8.1化合物对STZ诱导糖尿病大鼠血清Lp-PLA2活性的影响
由图3可见，与正常对照组相比，模型对照组糖尿病大鼠体内血清Lp-PLA2活性明显升高。与模型对照组相比，实施例11化合物组、实施例27化合物组、darapladib组在给药3小时、24小时、48小时、2周、4周时大鼠体内血清Lp-PLA2活性时均明显下降。实验结果显示，长期口服给药实施例11化合物、实施例27化合物，能够持续有效地抑制大鼠体内血清Lp-PLA2活性。
4.8.2化合物对STZ诱导糖尿病大鼠视网膜厚度影响
由图4可见，与正常对照组相比，模型对照组糖尿病大鼠视网膜厚度显著升高。与模型对照组相比，实施例11组化合物组、实施例27化合物组、darapladib组大鼠视网膜厚度均显著降低。STZ诱导的糖尿病大鼠被认为是糖尿病性黄斑水肿的一种有效的动物模型，该模型由于长期高血糖导致血视网膜屏障功能失调，屏障渗透性增加，进而导致外周血液中流体与蛋白进入视网膜不能被严格控制，一旦外周血液中流体与蛋白在视网膜实质层积聚，就会导致视网膜的水肿，而病理上即表现为视网膜厚度的增加。因而实验数据说明实施例11化合物、实施例27化合物对糖尿病性黄斑水肿的治疗具有很好的应用前景。
实施例5：给药实施例化合物对自发性2型糖尿病ZDF大鼠的影响
5.1实验目的
观察长期给药实施例11化合物对自发性2型糖尿病肥胖大鼠(ZDF)的血糖以及其他生化指标的影响。
5.2受试药物
受试物：实施例11化合物，使用0.25％CMC-Na溶解。
阳性对照品：二甲双胍，生产单位：中美上海施贵宝制药有限公司；使用超纯水溶解。
5.3试验药物
品种品系：ZDF大鼠、ZL大鼠；级别：SPF级；日龄：56-62天；性别：雄性；来源：北京维通利华实验动物有限公司。
5.4试剂与仪器
总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血糖(GLU)、谷草转移酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素(BUN)、肌酐(CREA)等试剂盒等试剂盒：上海申能德赛诊断技术有限公司。糖化血红蛋白(HbA1c)检测试剂：Trinity Biotech公司。胰岛素ELISA检测试剂盒：BertinPharma公司。尿微量白蛋白(mALB)等ELISA试剂盒：南京建成生物工程研究所。
5.5分组与给药
2个ZDF大鼠给药组分别口服给药实施例11化合物、二甲双胍。实施例11化合物给药剂量为给药前4天为25mg/kg/day，后更换为为10mg/kg/day；二甲双胍给药剂量为300mg/kg/day，给药周期均为为6周。
5.6试验方法
5.6.1动物筛选
取56～62日龄的雄性ZDF大鼠30只，饲喂Purina#5008饲料(购自农标普瑞纳饲料有限公司)，另6只ZL大鼠饲喂普通饲料作为正常对照。饲喂2周后，禁食不禁水10h(过夜)后，称取空腹体重，经尾静脉取血0.3mL，置于EDTA抗凝管中，用于测定糖化血红蛋白(HbA1c)，另取血0.5mL，3000rpm离心10min，分离血清，用7020型全自动生化仪测定血清，分离血清测定血糖血脂(GLU、TC、TG)、和肝肾功能(ALT、AST、ALP、BUN、CREA)，ZDF大鼠中剔除血糖远离平均值或其它指标异常的动物，选取GLU接近平均值的ZDF大鼠18只。
5.6.2分组给药
以血糖值为主要指标，兼顾糖化血红蛋白和胰岛素等指标，将筛选出的18只ZDF大鼠进行分层随机分组，均匀分为：模型对照组、实施例11化合物组、阳性对照组，每组6只。各组大鼠每日上午一次经口灌胃给予相应药物或溶剂，连续给药6周。另取6只ZL大鼠作为正常对照组。给药期间，模型对照组、实施例11化合物组和阳性对照 组继续饲喂Purina#5008饲料，正常对照组仍饲喂普通饲料。
5.6.3生化检测
每2周禁食不禁水10h，称空腹体重、经尾静脉取血0.5 mL，测定血糖水平。给药第4周和给药结束时测定胰岛素、糖化血红蛋白及甘油三酯水平，给药第六周测定低密度脂蛋白及高密度脂蛋白水平，给药结束前进行一次尿液采集，取24h(上午11:00至次日11:00)尿液样本，检测尿液中尿白蛋白含量。
5.7统计学分析
用EXCEL 2007软件进行统计分析，所有数据以均数±标准误表示，计量资料应用Student T检验评价试验结果。
5.8实验结果
5.8.1血糖水平
由图5可见，与正常对照组相比，模型对照组糖尿病大鼠血糖水平明显升高。与模型对照组相比，实施例11化合物组在给药2周、4周、6周时血糖水平均显著下降。实验结果显示，长期口服给药实施例11化合物能够有效地显著性地降低ZDF大鼠血糖水平。
5.8.2胰岛素水平
由图6、图7可见，与模型对照组相比，实施例11化合物组在给药4周时，胰岛素水平显著性上升，而在6周时胰岛素水平也有明显升高。
5.8.3糖化血红蛋白
由图8、图9可见，与模型对照组相比，实施例11化合物组在给药4周、6周时可以显著性地降低糖化血红蛋白水平。
5.8.4甘油三酯水平
由图10、图11可见，与模型对照组相比，实施例11化合物组在给药4周时甘油三酯水平显著降低。
5.8.5低密度脂蛋白与高密度脂蛋白
由图12可见，与模型对照组相比，实施例11化合物组在给药6周时低密度脂蛋白水平显著降低。由图13可见，与模型对照组相比，实施例11化合物组在给药6周时高密度脂蛋白水平无明显变化。
5.8.6尿白蛋白
由图14可见，与模型对照组相比，实施例11化合物组在给药6周时尿液中尿白蛋白水平显著降低。
5.9实验结果总结
由实验结果可知，长期给药实施例11化合物可以显著地降低自发性2型糖尿病ZDF大鼠的血糖水平，显著下调糖化血红蛋白水平，并且上调胰岛素水平，说明实施例11化合物对于糖尿病的治疗具有很好的应用前景。
另外，长期给药实施例11化合物可以显著地下调自发性2型糖尿病ZDF大鼠的甘油三酯水平以及低密度脂蛋白水平，而对高密度脂蛋白无明显影响，说明实施例11化合物对于血脂异常疾病，比如动脉粥样硬化具有很好的应用前景。
最后，长期给药实施例11化合物可以显著地下调自发性2型糖尿病ZDF大鼠的尿液中尿白蛋白的水平，说明实施例11化合物对于肾脏疾病，比如糖尿病肾病具有很好的应用前景。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

  1. 通式I化合物、其立体异构体或其药学上可以接受的盐：
    式中，R1、R3独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、-(CH2)q-(3-8元杂芳基)；
    R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-O-(3-8元杂环基)、C3-C8环烯基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基氧基、C6-C10芳基、-O-(C6-C10芳基)、-OH、-CN、卤素、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)或-NR4R5；
    X为O、S、-(CH2)m-或-N(R4)-；
    n为0、1、2、3或4；
    Ar为C6-C10芳基或3-8元杂芳基；
    Y为无、-A-(C6-C10芳基)或-A-(3-8元杂芳基)，其中，A为O、S、-(CH2)m-或-N(R4)-，
    其中，
    所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、3-8元杂芳基、-(CH2)q-(3-8元杂芳基)、3-8元杂环基、C6-C10芳基任选地被选自下组的基团取代：-OH、-CN、＝O、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧酰基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-C(O)-3-8元杂环基、羧基、卤素、卤代C1-C6烷基、-S(O)R4、-SO2R4、-NO2、-NR4R5；
    各R4、各R5独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、-(CH2)m-(C1-C6烷氧基)、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、3-8元杂环基、C3-C8环烯基和C6-C10芳基；
    各m独立地为0、1、2、3或4。
    q独立地为1、2、3或4。
  2. 如权利要求1所述的通式I化合物、其立体异构体、其氘代形式或其药学上可以接受的盐，其特征在于，所述通式I化合物具有以下一个或多个特征：
    (1)R1为H、C1-C6烷基或-(CH2)q-(3-8元杂芳基)，其中，
    q为1、2或3；所述C1-C6烷基、-(CH2)q-(3-8元杂芳基)任选地被选自下组的基团取代：C1-C4烷基、C6-C10芳基、C1-C4烷氧基、卤素、卤代C1-C4烷基；
    (2)R3为H或C1-C6烷基；较佳地，R3为H或C1-C4烷基；最佳地，R3为H；
    (3)n为1或2；
    (4)X为O、S、或-N(R4)-，其中R4为H、C1-C6烷基。
  3. 如权利要求1所述的通式I化合物、其立体异构体、其氘代形式或其药学上可以接受的盐，其特征在于，R2为C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳基、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)或-NR4R5，其中，
    所述3-8元杂环基、C6-C10芳基、-(CH2)m-(3-8元杂芳基)任选地被选自下组的基团取代：＝O、C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤素、卤代C1-C6烷基；
    R4、R5独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)m-(C1-C6烷氧基)、C3-C8环烷基；
    m为0、1、2或3。
  4. 如权利要求1所述的通式I化合物、其立体异构体、其氘代形式或其药学上可以接受的盐，其特征在于，所述通式I化合物具有以下一个或两个特征：
    (1)Ar为取代或未取代的苯基，取代或未取代的萘基，取代或未取代的5-6元杂芳基，所述取代是指苯基、萘基或5-6元杂芳基上具有1-4个选自下组的取代基：-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
    (2)Y为无、-A-(C6-C10芳基)或-A-(5-6元杂芳基)，其中，A为O或S；所述C6-C10芳基、5-6元杂芳基上任选地具有1-3个选自下组的取代基：C1-C4烷基、-CN、卤素、卤代C1-C6烷基。
  5. 如权利要求1所述的通式I化合物、其立体异构体、其氘代形式或其药学上可以接受的盐，其特征在于，所述通式I化合物为：
  6. 如权利要求1所述的通式I化合物、其立体异构体、其氘代形式或其药学上可以接受的盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
    式Id-1化合物或式Id-2化合物与Y-Ar-(CH2)nXH反应得到通式I化合物；
    或者所述制备方法包括以下步骤：
    式IIc化合物与R1Z反应得到通式I化合物，其中，Z为F、Cl、Br或I，
    其中，R1、R2、R3、Y、Ar、n、X的定义如权利要求1所述。
  7. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1所述的通式I化合物、其立体异构体、其氘代形式或其药学上可以接受的盐；和
    药学上可接受的载体。
  8. 如权利要求1所述的通式I化合物、其立体异构体、其氘代形式或其药学上可以接受的盐或权利要求7所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于：
    (1)制备抑制Lp-PLA2的药物；
    (2)制备预防和/或治疗和/或改善与Lp-PLA2酶活性有关的疾病的药物；
    (3)制备用于降低糖化血红蛋白和/或上调胰岛素水平的药物；
    (4)制备用于下调甘油三酯水平、或低密度脂蛋白水平的药物；和/或
    (5)制备用于下调尿液中尿白蛋白的水平的药物。
  9. 如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述与Lp-PLA2酶活性有关的疾病为动脉粥样硬化、糖尿病、糖尿病眼部疾病、糖尿病黄斑水肿、肾脏病、糖尿病肾病、高血压、心绞痛、类风湿性关节炎、中风、心肌梗死、缺血和再灌注后、牛皮癣、脑部炎症疾病、阿尔茨海默症、各类神经精神疾病、精神分裂症、缺血再灌注损伤、败血症、急性炎症疾病、慢性炎症疾病、神经退行性疾病、青光眼黄斑变性或阿尔茨海默症。
  10. 一种通式I化合物的中间体，其特征在于，所述的中间体的结构为：
    其中，R1、R2、R3、Y、Ar、n、X的定义如权利要求1所述。
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