PT2601840T - Agentes químicos e biológicos para controlo de moluscos - Google Patents

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Rackl Sarahann
Huang Huazhang
Koivunen Marja
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Shu Stephanie
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Description

DESCRIÇÃO
AGENTES QUÍMICOS E BIOLÓGICOS PARA CONTROLO DE MOLUSCOS ÂMBITO DE INVENÇÃO
[0001] As composições e métodos para controlar moluscos, tais como mexilhões e/ou caracóis e/ou lesmas, que incluem, mas não estão limitadas a lactonas, lactamas, carbamatos, amidas e/ou compostos que contêm ácido carboxílico como ingredientes activos e/ou compostos derivados de um micróbio (por exemplo, Pseudomonas e/ou Envinia). Também são fornecidos métodos e composições para aumentar a eficácia do controlo químico e biológico para moluscos, tais como mexilhões e/ou caracóis e/ou lesmas em sistemas de tanque aberto, centrais elétricas e instalações de tratamento de água potável em condições de água fria ou de superfícies sólidas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] O mexilhão zebra Dreissena polymorpha era originalmente nativo do Mar Cáspio e do Rio Ural na Ásia. No século XIX, espalhou-se para oeste e agora ocorre na maior parte da Europa, a parte ocidental da Comunidade das Nações Independentes (formalmente a União Soviética) e Turquia. Há mais de duas décadas, os mexilhões, como o mexilhão zebra, Dreissena polymorpha e o mexilhão quagga, Dreissena bugensis, foram introduzidos na América do Norte. A sua ampla disseminação através de águas interiores levou à cobertura da maior parte do leste dos EUA [U.S. Army Engineer Waterways Experiment Station. 1995. Zebra mussels: Biology, Ecology, and Recommended Control Strategies. Technical Note. ZMR-1-01. Zebra Mussel Research Program, Vicksburg, MS]. De forma semelhante, o mexilhão dourado,
Limnoperna fortune, afetou a Ásia e os países da América do Sul (Mexilhão Dourado-Limnoperna fortune). A ameijoa asiática Corbicula fluminea espalhou-se por quase todos os países asiáticos e EUA [boletim informativo de espécies não-indígenas: Asian ciam, Corbicula fluminea (Muller, 1774) (Mollusca: Corbiculidae)]. E existem nos EUA e noutros países outros mexilhões tais como mexilhões de água doce.
[0003] A capacidade dos mexilhões para colonizar rapidamente novas áreas, rapidamente conseguem densidades elevadas e ligam-se a qualquer substrato (por exemplo, rochas, troncos, plantas aquáticas, conchas de mexilhões nativos e exoesqueletos de lagostim, plástico, betão, madeira, fibra de vidro, tubos de ferro e cloreto de polivinilo e superfícies cobertas com tintas convencionais) o que os faz causar consequências adversas graves. Estas consequências incluem os danos da infraestrutura dependente da água, aumento de milhões de dólares nas despesas operacionais e danos significativos dos sistemas ecológicos [O'Neill, C.R., Jr. 1997, Economic impact of zebra mussels-results of the 1995 national zebra mussel information clearing house study. Gt. Lakes Res. Rev. 3, 35-44; Karatayev, A.Y., L.E. Burlakova, D.K., Padilla, 1997, the effects of Dreissena polymorpha (Pallas) invasion on aquatic communalities in eastern Europe. Journal Shellfish Research, 16, 187-203; Maclsaac, H.J., 1996. Potential abiotic and biotic impacts of zebra mussels on the inland waters of North America. American Zoology, 36, 289-299; D.P. Molloy, the potential for using biological control technologies in the management of Dreissena SPP, Journal of Shellfish Research, 1998 (17) 177-183], bem como a redução da produtividade que custa bilhões de dólares em perdas de receitas (Connelly, N. A., C. R. O'Neill, Jr, et al. (2007), "Economic impacts of Zebra mussels on drinking water treatment and electric power generation facilities", Environmental Management 90:10. Economic impacts of zebra mussels on drinking water treatment and electric power generation facilities. Environmental Management 40: 105-112). Além disso, a rápida invasão destes mexilhões invasores nos ecossistemas aquáticos tem causado declínio na riqueza e abundância de mexilhões de água doce endémicos, uma parte importante da biodiversidade (Ricciardi, A, Neves, R.J., Rasmussen, J.B. 1998. Impending extinctions of North American freshwater mussels (Unionidae) following the zebra mussel (Dreissena polymorpha) invasion. Journal of Animal Ecology 67: 613-619) .
[0004] A gestão dos mexilhões é muito importante para proteger a infraestrutura dependente da água e os sistemas ecológicos aquáticos. Existem muitas maneiras de reduzir as populações de mexilhões. Estes métodos incluem métodos pré-ativos e reativos. A remoção reativa inclui a remoção mecânica, a remoção de predadores e a remoção química e bioquímica. Por exemplo, peixes, aves, lagostins, caranguejos, sanguessugas e mamíferos mostraram predar os mexilhões. No entanto, é improvável que a população de mexilhões seja controlada por predadores naturais, especialmente em estruturas artificiais, como condutas e estações de bombeamento.
[0005] A aplicação de moluscicidas é outra forma eficaz de reduzir a população de mexilhões. Por exemplo, o hipoclorito de sódio é um agente de controlo comumente usado na Europa, EUA e Canadá. No entanto, os mexilhões podem resistir a este tratamento durante vários dias pelo fechamento das suas conchas e o cloro só pode ser usado em tubos ou condutas que contenham sensores ou outros equipamentos de pressão devido à toxicidade ambiental do cloro [U.S. Army Engineer Waterways Experiment Station. 1995. Zebra mussels: Biology, Ecology, and Recommended Control Strategies. Technical Note. ZMR-1-01. Zebra Mussel Research Program, Vicksburg, MS] . Adicionalmente, existem muitos outros moluscicidas comercializados tais como tensioactivos de sais de amónio, Hidroxitolueno Butilado (BHT) em tintas, N-trifenilmetilmorfolina e assim por diante. Estes produtos químicos têm ou baixa seletividade ou afetam os ecossistemas aquáticos. Por exemplo, um 4-trifluoroetil-4-nitrofenol comercializado como Bayluscide® (Bayer) é um possível candidato para o controlo de espécies exóticas invasoras. No entanto, o mecanismo tóxico de um destes químicos é afetar a respiração celular do mexilhão, que na natureza limitará a sua seletividade entre o mexilhão e outras espécies aquáticas tais como peixes [Karen Perry Ά John Lynn, Detecting physiological and pesticide-induced apoptosis in early developmental stages of invasive bivalves, Hydrobiologia (2009) 628:153-164; I Takougang, J Meli, F Angwafo, Field trials of low dose Bayluscide on snail hosts of schistosome and selected nontarget organisms in sahelian Cameroon, Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2006, 101(4): 355-358].
[0006] É crucial gerir os mexilhões invasivos de uma maneira segura, ambientalmente amigável e barata. A fim de encontrar métodos menos nocivos para controlar esses mexilhões invasores, o New York State Museum (NYSM) Field Research Laboratory verificou mais de 700 isolados bacterianos como potenciais agentes de controlo biológico a serem usados contra mexilhões zebra e quagga. Como resultado, encontraram um isolado, estirpe CL145A de Pseudomonas fluorescens, letal para estes mexilhões (ver
Molloy, D. P. Patente EUA No. 6194194, concedida em 27 de Fevereiro de 2001). Esta bactéria existe mundialmente distribuída e está presente em todas as massas de águas norte americanas. Na natureza é uma espécie bacteriana inofensiva que se encontra a proteger as raizes de plantas de apodrecerem e do mofo. É tão ubiquo que é um organismo comum de deterioração de alimentos no frigorifico comum [Daniel P. Molloy and Denise A. Mayer, Overview of a Novel Green Technology: Biological Control of Zebra and Quagga Mussels with Pseudomonas fluorescens, Version 6: Updated August 24, 2007].
LACTONAS, LACTAMAS, CARB AMATO E AMIDAS
[0007] As lactonas são amplamente distribuídas em alimentos e bebidas e são também metabolitos secundários de animais (por exemplo,esponjas) e microorganismos (por exemplo, leveduras, fungos). Algumas lactonas têm um aroma especial (por exemplo, gama-decalactona), o que resulta numa procura crescente de produtos naturais na indústria alimentar pelo uso de processos biotecnológicos para a produção destas lactonas [Mohamed Alchihab, Jacqueline Destain, Mario Aguedo, Lamia Majad, Hakim Ghalfi, Jean-Paul Wathelet, Philippe Thonart, Production of γ-Decalactone by a Psychrophilic and a Mesophilic Strain of the Yeast Rhodotorula aurantiaca, Appl Biochem Biotechnol (2009) 158:41-50]. Outras funções de diferentes lactonas estão associadas com atividade antibacteriana [Ikuko Shimizu, Yasunori Isshiki, Harue Nomura, Keisuke Sakuda, Katsuya Sakuma, Seiichi Rondo, The Antibacterial Activity of Fragrance Ingredients against Legionella pneumophila, Biol. Pharm. Bull. 2009, 32(6) 1114-1117], atividade hepatoprotetora [Yumiko Itoh, Hiroshi Shimura, Mayumi Ito, Naoharu Watanabe, Michio Yamagishi, Masaharu Tamai and
Kazunori Hanada, Novel hepatoprotective γ-lactone, MH-031, I. Discovery isolation, physicochemical properties and structural elucidation, The Journal of Antibiotics 1991, 832-837], atividade antituberculose [Ma, G.Y. et al. antituberculosis constituents from the stem bark of micromelum hirsutum, Planta Med. 2005, 71, 261-267], atividade anti-HIV [zhang et al., sesquiterpenes and butenolides, natural anti-HIV constituents from Litse verticillata, Planta Med, 2005, 71, 452-457], feromona sexual [J. H. Tumlinson, Identification of the Female Japanese Beetle Sex Pheromone Inhibition of Male Response by an Enantiomer, Science, 1977, 197, 789-792], atividade citotóxica [Fan, X. N. et al. Chemical Constituents of Heteroplexis micocephala, J. Nat. Prod. 2009, 72, 1184-1190], moléculas de sinal [M.K. Vinson, et al. Multiple N-acyl-L-homoserine lactone signal molecules regulate production of virulence determinants and secondary metabolites in Pseudomonas aeruginosa, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 9427-9431] e atividade inseticida [John A. Findlay, et al., Insect toxins from spruce endophytes, Can. J. Chem. 2003, 81, 284-292].
[0008] Embora as lactamas existam em algumas plantas e organismos marinhos, são frequentemente metabolitos fúngicos. Muitas atividades biológicas (por exemplo, atividade citotóxica e antitumoral, inibição da angiogénese, atividade neuronal, atividades anti-infeciosas) foram revistas numa publicação recente [Bastien Nay, Nassima Riache and Laurent Evanno, Chemistry and biology of nontetramic y-hydroxy-y-lactams and γ-alkylidene-y-lactams from natural sources, Natural Product reports, 2009, 26, 1044-1062].
[0009] Os carbamatos existem em plantas, microorganismos e esponjas, mas são relatadas menos atividades biológicas para estes compostos em comparação com as lactonas, amidas porque muitos destes compostos não são estáveis em soluções aquosas. Houve um exemplo de atividade fungicida de carbamatos naturais [Richard J. Clark, et al., Antifungal Alkyl Amino Alcohols from the Tropical Marine Sponge Haliclona n. sp. , J. Nat. Prod. 2001, 64, 1568-1571] . As amides estão amplamente distribuídas em plantas, microorganismos e esponjas. Por exemplo, a Escalusamida A do fungo de origem marinha Penicillium citrinum exibiu atividade antibacteriana e antifúngica [Masashi Tsuda, et al., Scalusamides A-C, New Pyrrolidine Alkaloids from the Marine-Derived Fungus Penicillium citrinum, J. Nat. Prod. 2005, 68, 273-276].
[0010] Outro exemplo de uma amida é um composto derivado de plantas chamado sarmentina, que exibe uma grande quantidade de bioatividades. Conforme descrito no pedido No. 61/227412, de 21 de Julho de 2009, a sarmentina foi isolada primeiro do fruto de Piper sarmentosum em 1987 [Likhitwitayawuid, K., Ruangrungsi, N, Lange, G and Decicco, C., Structural Elucidation and Synthesis of New Components isolated from Piper Samentosum, Tetrahedron 1987 (43) 3689-3694] e também de Piper nigrum em 1988 [Kiuchi, F., Nakamura, N., Tsuda, Y., Rondo, K and Yoshimura, H. Studies on Crude Drugs Effective on Visceral Larva Migrans. IV. Isolation and Identification of Larvicidal Principles in Pepper Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1988(36):2452] e sintetizado primeiro em 1995 [Bernabeu, M., Chinchilla, R. and Najera, C., (2E,4E)-5-Tosyl-2,4-pentadienamides: New Dienic Sulfones for the Stereoselective Synthesis of (2E,4E)-Dienamides, Tetrahedron Letter, 1995 (36)3901-3904]. Verificou-se que a sarmentina atua como um antioxidante da pele in vivo protegendo a pele fotoenvelhecida [Cornacchione, S.;
Sadick, N. S.; Neveu, M.; Talbourdet, S.; Lazou, K.; Viron, C.; Renimel, I.; de Quéral, D.; Kurfurst, R.; Schnebert, S.; Heusèle, C.; André, P.; Perrier E. In vivo skin antioxidant effect of a new combination based on a specific Vitis vinifera shoots extract and a biotechnological extract. J. Drugs in Dermatol. 2007, 6S, 8-13], exibem atividade de inibição de agregação plaquetária [Li, C.Y.; Tsai, W.; Damu, A.G.; Lee, E. J.; Wu, T. S.; Dung. N. X.; Thang, T. D.; Thanh, L. Isolation and identification of antiplatelet aggregatory principles from the leaves of Piper lolot, J. Agric. Food Chem. 2007, 55, 9436-9442], têm actividades antiplasmodiais e antimicobacterianas [Tuntiwachwuttikul, P.; Phansa, P.; Pootaeng-on, Y.;
Taylor, W. C. Chemical constituents of the roots ofPiperSarmentosum, Chem. Pharm. Bull. 2006, 54, 149-151] e atividade antituberculose [Rukachaisirikul, T.;
Siriwattanakit, P.; Sukcharoenphol, K.; Wongvein, C.;
Ruttanaweang, P.; Wongwattanavuch, P.; Suksamrarn, A. Chemical constituents and bioactivity of Piper sarmentosum, J. Ethnopharmacol., 2004, 93, 173-176]. A sarmentina é utilizada como um solubilizador de compostos hidrofóbicos em cosméticos e fármacos (Stephen, T.; Andrew, H. Compositions comprising macromolecular assembles of lipid surfactant, Publicação PCT No. WO/2008/065451) . O pedido Número 61/227412, de 21 de Julho de 2009 revela ainda que a sarmentina e os seus análogos podem ser utilizados para controlar pragas em plantas.
BREVE RESUMO DA INVENÇÃO
[0011] A invenção refere-se a um método para controlar um ou mais moluscos num local onde é desejado controlo, que compreende a introdução na referida localização de um ou mais compostos isolados capazes de controlar o um ou mais molusco referido, em que o um ou mais composto isolado referido é selecionado entre (a) γ-dodecalactona, δ-tridecalactona e oc-heptil-γ-butirolactona; (b) uma amida selecionada entre N-ciclopentildecanamida e N-ciclopentildecenamida; (c) piliferolida A; (d) ácido ll-hidroxi-12-eno-octadecanóico; e (e) N-(decenoil)pirrolidina, e controlar o um ou mais molusco referido.
[0012] Numa forma de realização o método é caracterizado pelos moluscos serem controlados induzindo morte nos referidos moluscos.
[0013] Numa forma de realizaçao o método é caracterizado pelo molusco ser um membro de uma classe Gastrópodes ou Bivales .
[0014] Numa forma de realização o método é caracterizado por o molusco ser uma Dreissana sp.
[0015] A especificação revela compostos, composições e métodos para controlar moluscos, particularmente membros das classes Gastropoda ou e/ou Bivalvia e mais particularmente mexilhões, caracóis e lesmas. A especificação descreve compostos isolados obtidos ou derivados de (a) microorganismo, particularmente, espécie Pseudomonas, mais particularmente, Pseudomonas fluorescens ou, alternativamente, um organismo com as caracteristicas de identificação de Pseudomonas ATCC 55799; (b) é tóxico para um membro de uma classe de moluscos selecionados entre o grupo que consiste em Bivalvia, particularmente, mexilhões (por exemplo, Dreissana sp.) e/ou Gastropoda, em particular, caracóis, incluindo mas não limitados a caracóis aquáticos (por exemplo, Biomphalaria sp.) e caracóis de jardim, incluindo mas não limitados a caracóis castanhos de jardim, caracóis brancos de jardim (por exemplo, Cantareus sp., Cornu sp., Theba sp.) e/ou lesmas, incluindo, mas não limitadas a lesmas cinzentas de jardim (por exemplo, Deroceras sp.), lesma de banda ou bandada (por exemplo, Lehmannia sp.), a lesma castanha-avermelhada (por exemplo, Limacus sp.) e a lesma de estufa (por exemplo, Milax sp.) e (c) tem um peso molecular selecionado entre o grupo que consiste em: cerca de 540-550 e cerca de 1280-1335 como determinado por Cromatografia Líquida/Espectroscopia de Massa (LC/MS). Estas composições podem ser formuladas em composições que podem ser utilizadas para controlar moluscos, particularmente membros das classes Gastropoda ou e/ou Bivalvia e mais particularmente mexilhões, caracóis e lesmas. A especificação revela que o composto: (a) é obtido a partir de um microrganismo, particularmente uma Pseudomonas sp.; (b) é tóxico para um membro de uma classe de moluscos selecionado entre o grupo que consiste em Bivalvia, em particular, mexilhões (por exemplo, Dreissana sp.) e/ou Gastropoda, em particular, caracóis, que inclui mas não está limitado a caracóis aquáticos (por exemplo, Biomphalaria sp.) e caracóis de jardim, incluindo mas não limitados a caracóis castanhos de jardim, caracóis brancos de jardim (por exemplo, Cantareus sp., Cornu sp., Theba sp.) e/ou lesmas, incluindo mas não limitadas a lesmas cinzentas de jardim (por exemplo, Deroceras sp.), lesma de banda ou bandada (por exemplo, Lehmannia sp. ) , a lesma castanha-avermelhada (por exemplo, Limacus sp. ) e a lesma de estufa (por exemplo, Milax sp.); (c) tem um peso molecular de cerca de 1280-1310 e mais particularmente, 1295 como determinado por Cromatografia
Liquida/Espectroscopia de Massa (LC/MS); (d) RMN 1H tem valores de δ 9,25, 8,36, 8,06, 7,82, 7,71, 7,52, 7,45, 6,82, 6,36, 6,08, 5,42, 5,39, 5,30, 5,14, 4,68, 4,42, 4,31, 4,16, 4,11, 4,07, 3,95-3,86, 3,83, 3,72, 3,66, 3,53, 3,48, 3,37, 3,17, 3,06, 2,56, 2,53, 2,45, 2,32, 2,21, 2,02, 1,96, 1, 84, 1, 72, 1,65, 1,61, 1,51, 1, 48-1,37, 1,32, 1, 12, 0, 94, 0,91, 0,68; (e) tem um tempo de retenção de Cromatografia
Liquida de Alta Pressão (HPLC) de cerca de 50-55 minutos, mais especificamente cerca de 52 minutos e ainda mais especif icamente cerca de 51,66 min em C-18 HPLC de fase reversa (por exemplo, Thermo Scientific, Hydersil Gold, 100 x 10 mm) utilizando uma coluna de água:acetonitrilo (CH3CN) com um gradiente de solvente (0-10 min; CH3CN aquoso a 30-40%, 10-20 min; CH3CN aquoso a 40-60%, 20-60 min; CH3CN aquoso a 60 a 80%, 60-65 min; CH3CN aquoso a 80-100%) a uma taxa de fluxo de 2,5 mL/min e deteção UV de 210 nm.
[0015] O composto revelado pela especificação tem as seguintes caracteristicas: (a) é obtido a partir de um microorganismo, particularmente uma Pseudomonas sp.; (b) é tóxico para um membro de uma classe de moluscos selecionados entre o grupo que consiste em Bivalvia, particularmente, mexilhões (por exemplo, Dreissana sp. ) e/ou Gastropoda, em particular, caracóis, que inclui mas não está limitado a caracóis aquáticos (por exemplo,
Biomphalaria sp.) e caracóis de jardim, incluindo mas não limitados a caracóis castanhos de jardim, caracóis brancos de jardim (por exemplo, Cantareus sp., Cornu sp., Theba sp.) e/ou lesmas, incluindo mas não limitadas a lesmas cinzentas de jardim (por exemplo, Deroceras sp.), lesma de banda ou bandada (por exemplo, Lehmannia sp.), a lesma castanha-avermelhada (por exemplo, Limacus sp.) e a lesma de estufa (por exemplo, Milax sp.); (c) tem um peso molecular de cerca de 1310-1335 e mais particularmente, 1321 como determinado por LC/MS; (d) tem um tempo de retenção de HPLC de cerca de 55-60 minutos, mais particularmente cerca de 60 minutos e ainda mais particularmente 59,61 min numa coluna de C-18 HPLC (Thermo Scientific, Hydersil Gold, 100 x 10 mm) utilizando um gradiente de acetonitrilo:água utilizando água:acetonitrilo (CH3CN) com um sistema de gradiente de solvente (0-10 min; CH3CN aquoso a 30-40%, 10-20 min; CH3CN aquoso a 40-60%, 20-60 min; CH3CN aquoso 60-80%, 60-65 min; CH3CN aquoso a 80-100%) a uma taxa de fluxo de 2,5 mL/min e deteção UV de 210 nm. A especificação também revela uma composto isolado com as seguintes caracteristicas (a) pode ser obtido a partir de um microrganismo, particularmente, uma Pseudomonas sp.; (b) é tóxico para um membro de uma classe de moluscos selecionados entre o grupo que consiste em Bivalvia, em particular, mexilhões (por exemplo, Dreissana sp.) e/ou Gastropoda, particularmente, caracóis, que inclui mas não está limitado a caracóis aquáticos (por exemplo, Biomphalaria sp.) e caracóis de jardim, incluindo mas não limitados a caracóis castanhos de jardim, caracóis brancos de jardim (por exemplo, Cantareus sp., Cornu sp., Theba sp.) e/ou lesmas, incluindo mas não limitadas a lesmas cinzentas de jardim (por exemplo, Deroceras sp.), lesma de banda ou bandada (por exemplo, Lehmannia sp.), a lesma castanha-avermelhada (por exemplo, Limacus sp.) e a lesma de estufa (por exemplo, Milax sp.); (c) tem um peso molecular de cerca de 540-550 e mais particularmente, cerca de 546 como determinado por LC/MS; (d) tem um tempo de retenção de HPLC de cerca de 50-55 minutos, mais particularmente, cerca de 52 minutos e ainda mais particularmente, cerca de 51,54 min em numa coluna C-18 HPLC em fase reversa (Phenomenex, luna C 18 (2) 10 μ, Axia
100 Â, A250 x 30 mm) utilizando um gradiente de solvente de água: acetonitrilo (0-10 minutos, CH3CN aquoso a 35-45%, 10-20 minutos, CH3CN aquoso a 45-60%, 20-50 min, CH3CN aquoso a 60-85%, 50-60 min; CH3CN aquoso a 85-100%, 60-70 min; CH3CN a 100%) a uma taxa de 10 mL/min e deteção UV de 210 nm.
[0016] A especificação divulga ainda um método para a obtenção do(s) composto(s) da presente invenção que compreende (a) obter uma suspensão de células derivadas de uma espécie de Pseudomonas e (b) isolar o composto por métodos cromatográficos a partir da referida suspensão.
[0017] A especificação divulga ainda composiçoes que compreendem os referidos compostos bem como uma composição que compreende um sistema solvente água:acetonitrilo (0-10 min; CH3CN aquoso a 35-45%, 10-20 min; CH3CN aquoso a 45- 60%, 20-50 min; CH3CN aquoso a 60-85%, 50-60 min; CH3CN aquoso a 85-100%, 60-70 min; CH3CN a 100%) numa taxa de fluxo de 10 mL / min e deteção UV de 210 nm numa fração obtida a partir de uma suspensão celular da espécie Pseudomonas por HPLC com um tempo de retenção de cerca de 45-50 min, a referida fração compreende pelo menos dois compostos que (a) são tóxicos para um membro de uma classe de moluscos selecionados entre o grupo que consiste em Bivalvia, em particular, mexilhões (por exemplo, da espécie Dreissana) e/ou Gastropoda, em particular, caracóis, que inclui mas não está limitado a caracóis aquáticos (por exemplo, Biomphalaria sp.) e caracóis de jardim, incluindo mas não limitados a caracóis castanhos de jardim, caracóis brancos de jardim (por exemplo, Cantareus sp., Cornu sp., Theba sp.) e/ou lesmas, incluindo mas não limitadas a lesmas cinzentas de jardim (por exemplo, Deroceras sp.), lesma de banda ou bandada (por exemplo, Lehmannia sp.), a lesma castanha-avermelhada (por exemplo, Limacus sp. ) e a lesma de estufa (por exemplo, Milax sp.) ; (b) têm pesos moleculares entre cerca de 630-660 e entre cerca de 970— 1000 como determinado por LC/MS.
[0018] A especificação divulga um método para controlar um ou mais moluscos, num local onde é desejado controlo, que compreende a introdução no referido local de pelo menos um de (a) uma suspensão de células ou um extrato derivado de células Erwinia sp.; (b) um ou mais compostos, em que os referidos compostos são lactona, lactama, carbamato, ácido carboxílico e/ou amida, compostos ou composições que compreendem os referidos compostos, com a condição de que os referidos compostos não sejam gama-octalactona, gama-nonalactona, gama-decanolactona, gama-undecalactona, N-ciclopentilcinamamida, N-(trans-Cinamoil)pirrolidina, N-(trans-Cinamoil)piperidina e N-(trans-Cinamoil)hexametilenoimina, ácido 4-hidroxidodecanóico e dodecanóico e com a condição de que a composição não seja uma cultura, extrato ou suspensão de Pseudomonas; (c) um ou mais compostos obtidos ou derivados de (i) espécie Pseudomonas, (ii) membro tóxico para uma classe de moluscos selecionados entre grupo que consiste em Bivalvia, em particular, mexilhões (por exemplo, da espécie Dreissana) e/ou Gastropoda, em particular, caracóis, que inclui mas não está limitado a caracóis aquáticos (por exemplo, Biomphalaria sp. ) e caracóis de jardim, incluindo mas não limitados a caracóis castanhos de jardim, caracóis brancos de jardim (por exemplo, Cantareus sp., Cornu sp., Theba sp.) e/ou lesmas, incluindo mas não limitadas a lesmas cinzentas de jardim (por exemplo, Deroceras sp.), lesma de banda ou bandada (por exemplo, Lehmannia sp.), a lesma castanha-avermelhada (por exemplo, Limacus sp.) e a lesma de estufa (por exemplo, Milax sp.); e (ill) tem um peso molecular selecionado entre o grupo que consiste em: cerca de 540-550 e cerca de 1280-1335 como determinado por Cromatografia Líquida/Espectroscopia de Massa (LC/MS); (d) uma composição que compreende um sistema solvente água:acetonitrilo (0-10 min; CH3CN aquoso a 35-45%, 10-20 min; CH3CN aquoso a 45- 60%, 20-50 min; CH3CN aquoso a 60-85%, 50-60 min; CH3CN aquoso a 85-100%, 60-70 min; CH3CN a 100%) a uma taxa de fluxo de 10 mL/min e deteção UV de 210 nm numa fração que se pode obter a partir de uma suspensão celular da espécie Pseudomonas por HPLC com um tempo de retenção de cerca de 45-50 min, a referida fração compreende pelo menos dois compostos que (i) são tóxicos para um membro de uma classe de moluscos selecionados entre grupo que consiste em Bivalvia, em particular, mexilhões (por exemplo, da espécie Dreissana) e/ou Gastropoda, em particular, caracóis, que inclui mas não está limitado a caracóis aquáticos (por exemplo, Biomphalaria sp.) e caracóis de jardim, incluindo mas não limitados a caracóis castanhos de jardim, caracóis brancos de jardim (por exemplo, Cantareus sp., Cornu sp., Theba sp.) e/ou lesmas, incluindo mas não limitadas a lesmas cinzentas de jardim (por exemplo, Deroceras sp.), lesma de banda ou bandada (por exemplo, Lehmannia sp.), a lesma castanha-avermelhada (por exemplo, Limacus sp.) e a lesma de estufa (por exemplo, Milax sp.); (ii) têm pesos moleculares entre cerca de 630-660 e entre cerca de 970-1000 como determinado por LC/MS, em quantidades eficazes para controlar os referidos moluscos na referida localização.
[0019] Este controlo pode, numa forma de realização, ser conseguido induzindo a morte em um ou mais moluscos que compreende o contacto dos referidos moluscos com os compostos definidos acima. Os moluscos podem ser colocados em contacto numa massa de água ou superfície sólida. De modo semelhante, a invenção é dirigida para a utilização dos compostos, suspensões e composições acima referidos para a formulação de uma composição para utilização no controlo de moluscos, tais como Gastropoda e/ou Bivalvia numa localização.
[0020] Num aspeto relacionado, a especificação divulga ainda composições para controlar um ou mais moluscos, em particular mexilhões e/ou caracóis (por exemplo, caracóis brancos e/ou castanhos de jardim, caracóis aquáticos) e/ou lesmas num local onde é desejado controlo e/ou induzir a morte em um ou mais moluscos, em particular mexilhões e/ou caracóis (por exemplo, caracóis brancos e/ou castanhos de jardim, caracóis aquáticos) e/ou lesmas na referida localização, que compreendem uma ou mais lactonas, lactamas, carbamatos, ácidos carboxílicos e/ou amidas, de novo com a condição de que o referido composto não seja gama-octalactona, gama-nonalactona, gama-decanolactona, gama-undecalactona, N-ciclopentilcinamamida, N-(trans-Cinamoil)pirrolidina, N-(trans-Cinamoil)piperidina e N-(trans-Cinamoil)hexametilenoimina, ácido 4-hidroxidecanóico e ácido decanóico e com a condição de que a composição não seja uma cultura, extrato ou suspensão de Pseudomonas.
[0021] A especificação divulga ainda um método para controlar um ou mais moluscos, em particular em particular mexilhões e/ou caracóis (por exemplo, caracóis brancos e/ou castanhos de jardim, caracóis aquáticos) e/ou lesmas, o referido método compreende os passos de: (a) preparar uma suspensão celular ou um extrato derivado de células Erwinia sp.; e (b) introduzir a referida suspensão ou extrato num local onde o é desejado controlo numa quantidade eficaz para controlar os referidos moluscos.
[0022] Os extratos de Erwinia podem conter os ingredientes ativos apresentados acima, tais como lactonas e amidas. DE forma semelhante, a suspensão ou extrato celular derivado de células Erwinia sp. podem ser formuladas em composições para utilização no controlo de moluscos, em particular, uma classe de moluscos selecionados entre grupo que consiste em Bivalvia, em particular, mexilhões (por exemplo, da espécie Dreissana) e/ou Gastropoda, em particular, caracóis, que inclui mas não está limitado a caracóis aquáticos (por exemplo, Biomphalaria sp. ) e caracóis de jardim, incluindo mas não limitados a caracóis castanhos de jardim, caracóis brancos de jardim (por exemplo, Cantareus sp., Cornu sp., Theba sp.) e/ou lesmas, incluindo mas não limitadas a lesmas cinzentas de jardim (por exemplo, Deroceras sp.), lesma de banda ou bandada (por exemplo, Lehmannia sp.), a lesma castanha-avermelhada (por exemplo, Limacus sp.) e a lesma de estufa (por exemplo, Milax sp.).
[0023] A especificação é ainda dirigida a um método de acordo com as reivindicações que compreende pelo menos uma ou mais substâncias eficazes para controlar um ou mais moluscos, em particular uma classe de moluscos selecionados entre o grupo que consiste em Bivalvia, em particular, mexilhões (por exemplo, da espécie Dreissana) e/ou Gastropoda, em particular, caracóis, que inclui mas não está limitado a caracóis aquáticos (por exemplo, Biomphalaria sp.) e caracóis de jardim, incluindo mas não limitados a caracóis castanhos de jardim, caracóis brancos de jardim (por exemplo, Cantareus sp., Cornu sp., Theba sp.) e/ou lesmas, incluindo mas não limitadas a lesmas cinzentas de jardim (por exemplo, Deroceras sp.), lesma de banda ou bandada (por exemplo, Lehmannia sp.), a lesma castanha-avermelhada (por exemplo, Limacus sp.) e a lesma de estufa (por exemplo, Milax sp.) e, opcionalmente, um material inerte preferencialmente para utilização no controlo de um ou mais moluscos. Além disso, a invenção descreve a utilização destas substâncias e outros compostos e composições da presente invenção para utilização na formulação de uma composição para controlar um ou mais moluscos, em particular uma classe de moluscos selecionados entre o grupo que consiste em Bivalvia, em particular, mexilhões (por exemplo, da espécie Dreissana) e/ou Gastropoda, em particular, caracóis, que inclui mas não está limitado a caracóis aquáticos (por exemplo, Biomphalaria sp.) e caracóis de jardim, incluindo mas não limitados a caracóis castanhos de jardim, caracóis brancos de jardim (por exemplo, Cantareus sp., Cornu sp., Theba sp.) e/ou lesmas, incluindo mas não limitadas a lesmas cinzentas de jardim (por exemplo, Deroceras sp.), lesma de banda ou bandada (por exemplo, Lehmannia sp.), a lesma castanha-avermelhada (por exemplo, Limacus sp.) e a lesma de estufa (por exemplo, Milax sp.). A substância pode ser derivada de cloro ou uma espécie Pseudomonas, mais particularmente derivada de Pseudomonas fluorescens ou, em alternativa, um organismo (por exemplo, uma estirpe de Pseudomonas) possuindo as caracteristicas de identificação de Pseudomonas ATCC 55799. A especificação divulga que a composição pode compreender uma substância que é uma suspensão celular derivada de uma espécie Pseudomonas (por exemplo, P. fluorescens) e ainda numa forma de realização mais particular, a suspensão celular pode compreender células que possuem a toxina que produz as caracteristicas de Pseudomonas ATCC 55799. A especificação divulga que as substâncias na referida composição podem ser uma ou mais toxinas derivadas de isolado de uma espécie Pseudomonas ou, alternativamente, derivadas de um organismo com as caracteristicas de identificação de Pseudomonas ATCC 55799. A composição pode, alternativamente, compreender os compostos acima utilizados no método da presente especificação, assim como os compostos acima da presente especificação e pode ser utilizada para controlar um membro de uma classe de Gastropoda e Bibalvia. 0 material inerte pode ser um mineral de argila (caulinita, esmectite, atapulgite). A especificação é ainda direccionada para um método para controlar um ou mais moluscos, em particular, mexilhões e/ou caracóis (por exemplo, caracóis de jardim e/ou aquáticos, lesmas, numa localização onde é desejado o controlo, que compreende a introdução na referida localização de uma substância eficaz para controlar os referidos moluscos e opcionalmente um ou mais materiais inertes em quantidades eficazes para controlar os referidos moluscos na referida localização que contém os referidos moluscos. Em particular, a substância para controlar os referidos moluscos está presente numa quantidade eficaz para resultar em pelo menos cerca de 20% de mortalidade em relação ao controlo não tratado, tipicamente cerca de 50-95% e o referido material inerte está presente numa quantidade suficiente ou eficaz para aumentar a taxa de mortalidade da referida substância para controlar os referidos moluscos de pelo menos cerca de 20%, tipicamente 25-40%. Numa forma de realização particular, o material inerte é introduzido no referido local antes da introdução da substância para controlar os referidos moluscos; numa forma de realização mais particular, o material inerte é introduzido pelo menos cerca de uma hora antes da introdução da substância. Noutra forma de realização particular, o material inerte é introduzido e simultâneo com a substância para o controlo dos moluscos acima referidos, nomeadamente os mexilhões, caracóis e/ou lesmas.
[0024] A especificação divulga a utilização de um material inerte para aumentar a eficácia de uma ou mais substâncias para controlar um ou mais moluscos, em particular uma classe de moluscos selecionados entre o grupo que consiste em Bivalvia, em particular, mexilhões (por exemplo, da espécie Dreissana) e/ou Gastropoda, em particular, caracóis, que inclui mas não está limitado a caracóis aquáticos (por exemplo, Biomphalaria sp.) e caracóis de jardim, incluindo mas não limitados a caracóis castanhos de jardim, caracóis brancos de jardim (por exemplo, Cantareus sp., Cornu sp., Theba sp.) e/ou lesmas, incluindo mas não limitadas a lesmas cinzentas de jardim (por exemplo, Deroceras sp.), lesma de banda ou bandada (por exemplo, Lehmannia sp.), a lesma castanha-avermelhada (por exemplo, Limacus sp.) e a lesma de estufa (por exemplo, Milax sp.), num local onde o é desejado controlo. A localização pode ser um líquido (por exemplo, uma massa de água ou pintura) ou superfície sólida, como plástico, betão, madeira, fibra de vidro, tubos de ferro e cloreto de polivinilo, superfícies revestidas com materiais de revestimento e/ou tintas. A especificação revela um método para aumentar a eficácia de uma ou mais substâncias para controlar um ou mais dos referidos moluscos, em particular uma classe de moluscos selecionados entre o grupo que consiste em Bivalvia, em particular, mexilhões (por exemplo, da espécie Dreissana) e/ou Gastropoda, em particular, caracóis, que inclui mas não está limitada a caracóis aquáticos (por exemplo, espécies Biomphalaria) e caracóis de jardim, incluindo mas não limitados a caracóis castanhos de jardim, caracóis brancos de jardim (por exemplo, Cantareus sp., Cornu sp., Theba sp.) e/ou lesmas, que inclui mas não está limitada a, lesma cinzenta de jardim (por exemplo, Deroceras sp.), lesma de bandas ou bandada (por exemplo,
Lehmannia sp.), lesma castanha-avermelhada (por exemplo, Limacus sp. ) e lesma de estufa (por exemplo, Milax sp.)r que compreende a introdução num local onde é desejado controlo de um ou mais inertes em quantidades eficazes para aumentar a eficácia da referida substância quando introduzida na referida localização. Divulga-se que estes materiais inertes aumentam a eficácia das referidas substâncias em pelo menos cerca de 20%.
[0025] Além disso, a especificação está relacionada com uma tinta anti-incrustante que compreende uma quantidade eficaz biocida antivegetativa das composições e compostos da presente invenção num suporte de tinta. A especificação refere-se ainda à utilização dos compostos e composições da presente invenção na formulação de uma tal tinta anti-incrustante.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0026] A FIG. la e lb ilustra estruturas de produtos naturais utilizados no método da presente especificação. A FIG. 2 mostra o esquema para isolar as frações ativas. A FIG. 3 mostra uma representação esquemática do esquema de purificação para a obtenção dos compostos da presente invenção da cultura celular de Pseudomonas. A FIG. 4 mostra a evolução da mortalidade ao longo do tempo para os mexilhões tratados com argila e o produto biopesticida P. fluorescens numa biobox.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0027] Quando é proporcionado um intervalo de valores, entende-se que cada valor interveniente, para o décimo da unidade do limite inferior, a não ser que o contexto indique claramente o contrário, entre o limite superior e inferior desse intervalo e qualquer outro valor indicado ou interveniente em que o intervalo indicado é abrangido pela invenção. Os limites superior e inferior destes intervalos menores podem ser incluídos independentemente nos intervalos menores também estão englobados dentro da invenção, sujeito a qualquer limite especificamente excluído no intervalo indicado. Quando o intervalo indicado incluir um ou ambos os limites, os intervalos que excluem ambos os limites incluídos, também estão incluídos na invenção.
[0028] Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o entendido por um perito na técnica à qual pertence esta invenção. Embora quaisquer métodos e materiais ou equivalente àqueles aqui descritos também possam ser utilizados na prática ou teste da presente invenção, o método e materiais preferidos são agora descritos.
[0029] Deve notar-se que, tal como aqui utilizado e nas reivindicações anexas, as formas singulares "a", "e" e "o" incluem referências plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[0030] Tal como aqui definido, "controlo de mexilhões" significa controlar os ovos, as larvas, os veligers e os pós- veligers do mexilhão ao matá-los ou desativá-los para que não possam colonizar num dado local.
[0031] Tal como aqui definido, "derivado de" significa isolado ou obtido diretamente a partir de uma fonte particular ou, alternativamente, com caracteristicas identificáveis de uma substância ou organismo isolado ou obtido a partir de uma determinada fonte.
[0032] Conforme utilizado adiante, o termo "alquilo" refere-se a um radical hidrocarbonado saturado que pode ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada (por exemplo, etilo, isopropilo, t-amilo ou 2, 5-dimetilhexilo, etc.). Esta definição aplica-se tanto quando o termo é usado sozinho e quando é usado como parte de um termo composto.
[0033] Os termos "cicloalquilo" e "cicloalquenilo" referem-se a um anel hidrocarbonado saturado e incluem anéis biciclicos e policiclicos. De forma semelhante, os grupos cicloalquilo e cicloalcenilo que possuem um heteroátomo (por exemplo, N, 0 ou S) em vez de um anel de átomos de carbono pode ser referido como "heterocicloalquilo", "heterociclilo" e "heterocicloalquileno", respetivamente.
[0034] 0 termo "alcenilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo alquilo tal como descrito acima que contém um ou mais locais de insaturação que são uma ligação dupla. De modo semelhante, o termo "alcinilo" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo alquilo tal como descrito acima o qual contém um ou mais locais de insaturação que são uma ligação tripla.
[0035] 0 termo "alcoxi" refere-se a um radical alquilo como descrito acima que também suporta um substituinte de oxigénio que é capaz de ligação covalente a outro radical hidrocarbonado (tal como, por exemplo, metoxi, etoxi, ariloxi e t-butoxi).
[0036] O termo "arilo" refere-se a um substituinte carbocíclico aromático que pode ser um único anel ou múltiplos anéis que são condensados, ligados covalentemente ou ligados a um grupo comum tal como um grupo etileno ou metileno. De forma semelhante, os grupos arilo que possuem um heteroátomo (por exemplo, N, 0 ou S) em vez de um átomo de carbono no anel são referidos como "heteroarilo".
[0037] Os termos "arilalquilo", "arilalcenilo" e "ariloxialquilo" referem-se a um radical arilo ligado diretamente a um grupo alquilo, um grupo alcenilo, ou um átomo de oxigénio que está ligado a um grupo alquilo, respetivamente. Por brevidade, arilo como parte do termo combinado como acima pretende significar também heteroarilo.
[0038] 0 termo "hetero" tal como utilizado num "grupo alquilo que contém um heteroátomo" (isto é, um grupo "heteroalquilo") ou um grupo "heteroátomo que contém um grupo arilo"(isto é, um grupo "heteroarilo") refere-se a uma molécula, ligação ou substituinte no qual um ou mais átomos de carbono são substituídos por um átomo diferente de carbono, por exemplo, azoto, oxigénio, enxofre, fósforo ou silício.
[0039] Tal como aqui definido, "derivado de" e "obtido a partir de" significa isolado ou obtido diretamente a partir de uma fonte ou, alternativamente, que possui características identificáveis com uma substância ou organismo isolado ou obtido de uma fonte. Estes termos são utilizados indiferentemente ao longo da especificação.
[0040] Como aqui definido, um "composto isolado" está essencialmente isento de outros compostos ou substâncias, por exemplo, pelo menos cerca de 20% puro, de preferência pelo menos cerca de 40% puro, mais preferencialmente cerca de 60% puro, ainda mais preferencialmente cerca de 80% puro, com maior preferência cerca de 90% puro, e ainda mais preferencialmente cerca de 95% puro, conforme determinado por métodos analíticos, incluindo mas não se limitando a métodos cromatográficos, métodos eletroforéticos.
Compostos [0041] Os compostos aqui divulgados podem ser membros das seguintes três famílias.
Compostos da Família I
[0042] A especificação divulga que a família I possui as seguintes estruturas químicas:
[0043] Em que X inclui, mas não se limita a carbono, enxofre, fósforo; Y inclui, mas não está limitado a enxofre, oxigénio; A e M incluem, mas não estão limitados a carbono, oxigénio, azoto, enxofre e n é 1 a 21. Em que (R)z representa o número Z do número de substituintes no grupo R no anel. R e os substituintes em R podem ser hidrogénio, um grupo hidroxilo, hidroxialquilo, hidroxiacenilo, hidroxialquinil, alquiloxi, alqueniloxilo, alquiniloxi, cicloalquilo, cicloalcenilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, heterociclilo, heteroarilo, aromático, arilo, grupo NH-substituído, ou N,N-substituído ou qualquer outro grupo substituído. 0 comprimento de uma das cadeias R substituídas pode ser de 1 a 25 átomos, o comprimento preferido será de 7 a 17 átomos; 0 número Z pode ser 0, 1, 2, 3 até n + 2, de preferência z = 0, 1, 2, 3.
[0044] O composto pode ser derivado de Pseudomonas fluorescens e tem uma estrutura lactona de ácido gordo insaturado hidroxilado que compreende pelo menos uma porção lactona que é uma γ-lactona de 5 membros, pelo menos uma cadeia insaturada e pelo menos um grupo álcool; um peso molecular de 285 a cerca de 310 na estrutura do núcleo; pelo menos 15 carbonos e pelo menos 3 oxigénios. A especificação divulga que o composto pode ter a estrutura
em que: X são cada um independentemente -0, -NRi, ou -S, em que Ri é -H ou alquilo em Ci-Cô; n = 0 a 15, R2 a R4 são cada um independentemente -H, alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, alcinilo, alcinilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heliararilo substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, alcoxi, alcoxilo, tioalquilo, tioalquilo substituído, hidroxilo, halogénio, amino, amido, carboxilo, -C(0)H, acilo, oxiacilo, carbamato, sulfonilo, sulfonamida ou sulfurilo; m = ligação dupla ou ligação tripla. Ainda noutra forma de realização particular, Y e M são oxigénio, A e X são carbono e n é 2 ou 3, Ré um alquilo em C7 ou C8 e z é 0, em que quando n é 2 e R é um qrupo alquilo em C7, R está ligado a A.
[0045] A especificação divulga que os compostos da Família I podem ser os compostos apresentados em 1 a 28 (Figuras la e lb). Estes são de materiais naturais ou compostos obtidos a partir de fontes comerciais ou por síntese química. As fontes naturais de compostos da Família I incluem, mas não se limitam a plantas, corais, microorganismos, esponjas e animais. A especificação divulga que as plantas que incluem os compostos da Família I incluem mas não estão limitados a, ou alternativamente, a compostos da Família I que podem ser derivados de espécies tais como Myoporum bontioides (composto 14) [Moe Kanemoto, et al., Chlorine-containing iridoid and iridoid glucoside, and other glucosides from leaves of Myoporum bontioides, Phytochemistry 69 (2008) 2517-2522], Micromelum hirsutum (composto 18) [Ma, G.Y. et al. anti-tuberculosis constituents from the stem bark of Micromelum hirsutum, Planta Med. 2005, 71, 261-267], os compostos da Família I também podem ser derivados de microorganismos incluindo mas não se limitando a Antrodia camphorate (compostos 4, 5) [Shao, Y.Y. et al., Chemical constituents of Antrodia camphorata submerged whole broth, Natural Product Research, 2008, 22 (13) 1151-1157], Saccharomyces cerevisiae (composto 2) [Gocho, S. et al. Biotransformation of oleic acid to optically active γ-dodecalactone, Biosci. Biotech. Biochem. 1995, 59 (8) 1571-15727, Mesorhizobium sp. (Compostos 2, 17) [Wei, G.H. et al., Rhizobialide: A New Stearolactone Produced by Mesorhizobium sp. CCNWGX022, a Rhizobial Endophyte from Glycyrrhiza uralensis, Chemistry and Biodiversity, 2007, 4, 893-898], Ophiostoma piliferum (composto 16), [Wei, G.H. et al., Rhizobialide: A New Stearolactone Produced by
Mesorhizobium sp. CCNWGX022, a Rhizobial Endophyte from Glycyrrhiza uralensis, Chemistry and Biodiversity, 2007, 4, 893-898], Streptomyces sp. (Composto 8) [Khaled A. Shaaban, Mohamed Shaaban, Petrea Facey, Serge Fotso, Hohn Frauendorf, Elisabeth Helmke, Armin Maier, Heinz H. Fiebig, Hartmut Laatsch, Electrospray Ionization Mass Spectra of Piperazimycins A and B and γ-Butyrolactones from a Marinederived Streptomyces sp. J. Antibiot. 61(12): 736-746, 2008], Macrophomina phaseolzna (compostos 9, 10 e 15) [Shashib, Mahat et al., structure and stereochemistry of phaseolinic acid: a new acid from Macrophomina phaseolzna, Journal of Natural products, 1987, 50 (2) 245-247], Sporidiobolus salmonicolor (compostos 1, 3) [Laurent Dufosse, et al., Chirality of the γ-Lactones Produced by Sporidiobolus salmonicolor Grown in Two Different Media, Chirality, 1997, 667-671], e Streptomyces (composto 7) [Shohei Sakuda, et al., Biosynthetic Studies on Virginiae Butanolide A, a Butyrolactone Autoregulator from Streptomyces. Part 2, Preparation of Possible Biosynthetic Intermediates and Conversion Experiments in a Cell-free System. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1993, 2309-2315].
[0046] A especificação divulga que os compostos da Família I podem ser derivados de esponjas tais como Haliclona n. Sp (Compostos 26, 27 e 28) [Richard J. Clark, Mary J. Garson, and John N. A. Hooper, Antifungal Alkyl Amino Alcohols from the Tropical Marine Sponge Haliclona n. sp. J. Nat. Prod. 2001, 64, 1568-1571], Axinellas sp (composto 25) [Miller, W. F. Tinto, J.-P. Yang, S. McLean and W. F. Reynolds, Axinellamide, a new alkaloid from the marine sponge Axinellas sp. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5851], Plakortis nigra (compostos 19-20) [Joel S. Sandler, et al., Cytotoxic β-Carbolines and Cyclic Peroxides from the Palauan Sponge Plakortis nigra, J. Nat. Prod. 2002, 65, 1258-1261] e
Ircinia formosana (Compostos 21-24) [Shen, Y. c. et al., Novel linear C22-sesterterpenoids from sponge Ircinia formosana, Tetrahedron Letters 47 (2006) 4007-4010]. Os compostos 26—28 são exemplos de carbamatos.
[0047] A especificação divulga ainda que os compostos da Família I podem ser derivados de corais incluindo mas não limitados a Sarcophyton trocheliophorum e Lithophyton arboretum (compostos 11 e 13) [Tomas Rezanka, et al., γ-lactones from the soft corals Sarcophyton trocheliophorum and Lithophyton arboretum, Tetrahedron, 2001, 57, 8743- 8749] .
[0048] A especificação divulga que os insetos que incluem os compostos da Família I podem ser derivados de insetos incluindo, mas não se limitando a, Feromona Sexual Feminina de Escaravelho Japonês (composto 12) [J. H. Tumlinson,
Identification of the Female Japanese Beetle Sex Pheromone Inhibition of Male Response by an Enantiomer, Science, 1977, 197, 789-792] e toxinas de inseto (composto 6) [John A. Findlay, et al., Insect toxins from spruce endophytes, Can. J. Chem. 2003, 81,284-292].
[0049] Os compostos da família I de acordo com as reivindicações referem-se a gama-dodecalactona, delta-tridecalactona, piliferolida A e alfa-heptil-gama-butirolactona, como apresentado nos Exemplos. Estes podem ser obtidos por métodos de síntese utilizando procedimentos conhecidos na técnica ou de fontes comerciais.
Compostos da Família II
[0050] A especificação divulga que a família II possui as seguintes estruturas químicas:
Em que X é carbono; Y é oxigénio; A, B e M são átomos de carbono, oxigénio, azoto, enxofre ou outros átomos e n é 1 a 21.
[0051] Em que (R) z representa o número Z do número de substituintes no grupo R no anel. R e os substituintes em R podem ser um hidrogénio, grupo hidroxilo, hidroxilalquilo, hidroxilalquenilo, hidroxilalquinilo, alquiloxi, alqueniloxilo, alciniloxano, cicloalquilo, cicloalcenilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, heterociclilo, heteroarilo, aromático, arilo, grupo NH-substituido ou N,N-substituido ou qualquer outro grupo substituído. O comprimento da cadeia R substituída pode ser de 1 a 25 átomos, sendo o comprimento preferido de 7 a 17 átomos. O número Z pode ser 0, 1, 2, 3 até n + 2, de preferencia z = 0, 1, 2, 3.
[0052] A especificação divulga que os compostos da Família II, tais como os compostos de 29 a 36 e 44 (ver Figuras la e lb) podem ser derivados de fontes naturais, síntese química ou fontes comerciais. As fontes naturais dos compostos da Família II incluem, mas não estão limitados a plantas, corais, microorganismos, esponjas e animais. De acordo com a divulgação da especificação dos exemplos de tais plantas incluem, mas não estão limitadas, às seguintes espécies tais como Heteroplexis micocephala (compostos 30, 31, 32 e 33) [Fan, X.N., et ai., Chemical Constituents of Heteroplexis micocephala. J. Nat. Prod. 2009, 72, 1184- 1190] e Iryanthera species (compound 34) [Vieira, P.C., et ai., y-Lactones from Iryanthera species, Phytochemistry, 1983, 22 (3) 711-713] e Litse verticillata (composto 44) [Zhang, H. J. et al., sesquiterpenes and butenolides, natural anti-HIV constituents from Litse verticillata, Planta Med, 2005, 71, 452-457] . De acordo com a descrição da especificação, os microorganismos que incluem os compostos da Família II incluem, mas não estão limitados, às seguintes espécies tais como Streptomyces rishiriensis A-5969 (composto 29) [Yumiko Itoh, Hiroshi Shimura, Mayumito, NaoHaru Watanabe, Michio Yamagishi, Masaharu Tamai and Kazunori Hanada, novel hepatoprotective 7-lactone, MH-031, Discovery, Isolation, Physical-Chemical properties and structural elucidation, The Journal of antibiotics, 1991, 44 (8) 832-837. Numa forma de realização mais particular, os corais que incluem os compostos da Família II incluem, mas não estão limitados às seguintes espécies tais como Pterogorgia anceps (composto 35) [Guo, Y. W. et al., Three New Butenolide Lipids from the Caribbean Gorgonian Pterogorgia anceps, J. Nat. Prod. 1999, 62, 1194-1196; Manuel Lorenzo et al., 13C NMR-Based
Empirical Rules to Determine the Configuration of Fatty Acid Butanolides. Novel γ-Dilactones from Pterogorgia spp, Organic Letters, 8 (22) 5001-5004] e Pterogorgia citrine (composto 36) [Abimael D. Rodriguez et al., further butenolides from the Caribbean octocoral Pterogorgia citrine, Journal of Natural Products, 1994, 57(3) 339-347].
Compostos da família III
[0053] A especificação divulga que os compostos da família III possuem a seguinte estrutura química:
[0054] Em que X é carbono; Y é oxigénio; Z é hidrogénio, grupo hidroxilo, hidroxialcenilo, hidroxialcinilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, heterociclilo, aromático, arilo, grupo NH-substituído, ou N, N-substituído ou qualquer outro grupo substituído.
[0055] Em que R é um grupo hidroxialquenilo, hidroxialcinilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, heterociclilo, aromático, arilo, grupo NH-substituído, ou N, N-substituído ou qualquer outro grupo substituído. O comprimento da cadeia R pode ser de 1 a 50, de preferência de 7 para 17.
[0056] De acordo com a descrição da especificação dos compostos da Família III, compostos tais como compostos 37 a 43 (Figuras la e lb) podem ser derivados de fontes naturais ou comerciais ou por síntese química. As fontes naturais de compostos da Família III incluem, mas não se limitam a plantas, corais, microorganismos, esponjas e animais. Em particular, as fontes de plantas incluem, mas não estão limitadas a Piper spp (composto 43) [Likhitwitayawuid, K., Ruangrungsi, N, Lange, G and Decicco, C., Structural Elucidation and Synthesis of New Components isolated from Piper Samentosum, Tetrahedron 1987 (43) 3689-3694; Kiuchi, F., Nakamura, N., Tsuda, Y., Kondo, K and Yoshimura, H. Studies on Crude Drugs Effective on
Visceral Larva Migrans. IV. Isolation and Identification of Larvicidal Principles in Pepper Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1988(36):2452]. Numa forma de realização mais particular, os corais incluem, mas não estão limitados a Plexaura flava (composto 42) [B. N. Ravi, et al., Lipid and Terpenoid Metabolites of the Gorgonian Plexaura flava, Aust. J. Chem., 1982, 35, 105-12] e numa forma de realização mais particular, os microorganismos que incluem os compostos da Familia III incluem, mas não estão limitados, às seguintes espécies tais como Lyngbya majuscula e Schizothrix Calcicola (composto 39, 40) [George G. Harrigan, et al., Tumonoic Acids, Novel Metabolites from a Cyanobacterial Assemblage of Lyngbya majuscula and Schizothrix calcicola, J. Nat. Prod. 1999, 62, 464-467], Pseudomonas aeruginosa (composto 41) [Michael, K. Winson., et al. Multiple N-acyl-L-homoserine lactone signal molecules [0057] regulate production of virulence determinants and secondary metabolites in Pseudomonas aeruginosa, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 9427-9431], Erwinia carotovora (composto 37) [Gu'' nter Brader, Solveig Sjo''blom, Heidi Hyytia'' inen, Karen Sims-Huopaniemi, and E. Tapio Palva, Altering Substrate Chain Length Specificity of na Acylhomoserine Lactone Synthase in Bacterial Communication, The Journal of Biological Chemistry, 2005, 280(11) 10403-10409] e Photobacterium phosphoreum (composto 38) [L. R. Flodgaard, P. Dalgaard, J. B. Andersen, K. F. Nielsen, M. Givskov, and L. Gram, Nonbioluminescent Strains of Photobacterium phosphoreum produce the Cell-to-Cell Communication Signal N-(3-Hydroxyoctanoyl) homoserine Lactone, Applied and Environmental Microbiology, 2005, 71(4), 2113-2120].
[0058] A especificação revela que os compostos da família III podem ser um análogo de sarmentina que possui a seguinte estrutura:
[0059] Em que RI é um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, heterociclilo, aromático, arilo, NH-substituído ou N,N-substituído e o comprimento da cadeia RI é de 4 a 20 átomos e preferencialmente de 6 a 12 átomos.
[0060] Em que R2 e R3 são alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, aromático, arilalquilo, heterociclilo ou heteroarilo; ou alternativamente R2 + R3 + N pode ser uma porção heterocíclica que contém N.
[0061] Em que quando R2 + R3 + N é uma porção heterocíclica que contém N, RI é um alquilo, alcenilo, alcinilo, heterociclilo, NH-substituído, ou N, N-substituído.
[0062] De acordo com as reivindicações o análogo de sarmentina é N-ciclopentildecanamida, N-ciclopentildecenamida ou N-(decenoil)pirrolidina.
[0063] Os análogos da sarmentina podem ser obtidos utilizando procedimentos conhecidos na técnica que podem incluir, mas não estão limitados aos descritos no pedido no 61/227412, depositado a 21 de Julho de 2009.
[0064] A especificação divulga que o composto pode ser derivado de Pseudomonas fluorescens e caracterizado como tendo uma estrutura de ácido gordo insaturado hidroxilado que compreende pelo menos uma porção de ácido carboxílico, pelo menos uma porção não saturada e pelo menos um grupo álcool; peso molecular de 285 a cerca de 310 na estrutura do núcleo; pelo menos 15 carbonos e pelo menos 3 oxigénios.
[0065] A especificação divulga ainda compostos que possuem a estrutura
em que: X é cada um independentemente -OH, -NRi ou -S, em que Ri é -H ou alquilo em Ci-Cg; N=0 a 15, R2 a R4 são cada um independentemente, -H, alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, alcinilo, alcinilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterocíclico, heterociclico substituído, cicloalquilo, cicloalquilo substituído, alcoxi, alcoxi substituído, tioalquilo, tioalquilo substituído, hidroxilo, halogénio, amino, amida, carboxilo, -C(O)H, acilo, oxiacilo, carbamato, sulfonilo, sulfonamida ou sulfurilo; m = ligação dupla, ligação tripla· A invenção divulga ainda que o composto tem a estrutura
Métodos de Produção [0066] Conforme observado acima, os compostos e composições da presente invenção podem ser obtidos, obtidos ou derivados de um organismo com as caracteristicas de identificação de uma espécie Pseudomonas, mais particularmente, de um organismo com as caracteristicas de identificação de uma estirpe de Pseudomonas fluorescens ou, alternativamente, de um organismo que tem as caracteristicas de identificação do isolado de Pseudomonas fluorescens, ATCC 55799 como apresentado na Patente EUA no 61944194. Os métodos compreendem a cultura destes organismos e a obtenção dos compostos e/ou composições da presente invenção isolando estes compostos das células destes organismos.
[0067] Em particular, os organismos são cultivados num meio nutriente utilizando métodos conhecidos na técnica. Os organismos podem ser cultivados por cultivo em balão de agitação, fermentação em pequena escala ou em grande escala (incluindo, mas não se limitando a, fermentações em lote, lote com alimentação ou em estado sólido) em fermentadores laboratoriais ou industriais realizados em meio adequado e sob condições que permitem o crescimento celular. A cultura pode ter lugar num meio nutriente adequado que compreende fontes de carbono e azoto e sais inorgânicos, utilizando procedimentos conhecidos na técnica. Os suportes adequados estão disponíveis e podem estar disponíveis através de fontes comerciais ou preparados de acordo com as composições publicadas. Uma forma de realização particular é divulgada nos exemplos infra e na Patente EUA no. 6194194.
[0068] Após o cultivo, as células podem ser concentradas e subsequentemente suspensas num tampão para se obter uma suspensão celular. Os compostos e/ou composições da presente invenção podem ser extraídos da suspensão. 0 extrato pode ser fracionado por cromatografia. A cromatografia pode ser avaliada quanto à atividade tóxica contra moluscos, tais como mexilhões, caracóis (por exemplo, caracóis aquáticos e/ou de jardim) e/ou lesmas, utilizando métodos conhecidos na técnica; uma forma de realização particular é divulgada nos exemplos, infra. Este processo pode ser repetido uma ou mais vezes utilizando diferentes métodos cromatográficos.
[0069] Os compostos da presente invenção também podem ser obtidos por métodos sintéticos. Alternativamente, para os compostos peptídicos, os compostos podem ser obtidos expressando sequências de ácido nucleico que codificam estes compostos num hospedeiro de ADN recombinante utilizando métodos conhecidos na técnica.
Formulações [0070] A composição da presente especificação pode compreender um produto químico ou biopesticida que seja útil np controlo de moluscos, em particular membros das classes Gastropoda e/ou Bivalvia e mais particularmente mexilhões, caracóis e lesmas. A especificação divulga compostos isolados obtidos ou derivados de (a) um microorganismo tal como uma espécie de Pseudomonas, mais particularmente, Pseudomonas fluorescens ou, em alternativa, um organismo com características de identificação de Pseudomonas ATCC 55799; (b) é tóxico para um membro de uma classe de moluscos selecionados entre o grupo que consiste em Bivalvia, em particular, mexilhões (por exemplo, espécie Dreissana) e/ou Gastropoda, em particular, caracóis, que inclui mas não está limitado a caracóis aquáticos (por exemplo, Biomphalaria sp.) e caracóis de jardim, incluindo mas não limitados a caracóis castanhos de jardim, caracóis brancos de jardim (por exemplo, Cantareus sp., Cornu sp., Theba sp.) e/ou lesmas, incluindo mas não limitadas a lesmas cinzentas de jardim (por exemplo, Deroceras sp.), lesma de banda ou bandada (por exemplo, Lehmannia sp.), a lesma castanha-avermelhada (por exemplo, Limacus sp.) e a lesma de estufa (por exemplo, Milax sp.) e (c) tem um peso molecular selecionado do grupo que consiste em: cerca de 540-550 e cerca de 1280-1335 como determinado por Cromatografia Liquida/ Espetroscopia de Massa (LC/MS). Estas composições podem ser formuladas em composições que podem ser utilizadas para controlar moluscos, em particular membros das classes Gastropoda e/ou Bivalvia e mais particularmente mexilhões, caracóis e lesmas.
[0071] Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, cloro e substâncias derivadas de uma espécie de Pseudomonas como descrito, por exemplo, na Patente dos EUA no 6194194. Além disso, os compostos revelados acima e utilizados na invenção podem ser transformados em composições (também referidas alternativamente como "formulações") e podem ser formulados sob qualquer forma. Os exemplos não limitativos de formulação incluem concentrados emulsionáveis (EC), pós molháveis (WP), líquidos solúveis (SL), aerossóis, soluções concentradas em volume ultra baixo (ULV), pós solúveis (SP), microencapsulação, grânulos dispersos em água, fluidos (FL), microemulsões (ME), nanoemulsões (NE), etc. Em qualquer formulação aqui descrita, a percentagem do ingrediente ativo está dentro de um intervalo de 0,01% a 99,99%. Numa forma de realização particular, as formulações podem estar isentas de agentes tensioactivos.
[0072] Exemplos do material inerte que pode ser utilizado nas composições da presente invenção incluem, mas são não estão limitados a minerais inorgânicos tais como caulino, mica, gesso, filosilicatos, carbonatos, sulfatos ou fosfatos; ou materiais botânicos como produtos de madeira, cortiça, espigas de milho em pó, cascas de arroz, cascas de amendoim e cascas de noz. Numa forma de realização particular, o material inerte pode ser obtido ou derivado de um mineral de argila (caulinita, esmectite, atapulgite) suspenso em água a uma taxa de cerca de 1 a 20 mg/litro que corresponde a aproximadamente 1 a 20 NTU (Unidades De Turbidez Normalizadas). Os materiais inertes utilizados para aumentar a sifonagem do mexilhão podem ser aplicados na forma sólida ou como uma suspensão em solução aquosa, de preferência água, diretamente à água ou à localização (por exemplo, superfície sólida) onde os mexilhões são tratados. Numa forma de realização particular, para aumentar a eficácia do produto, um material inerte tal como argila, sedimento fino, sedimento ou qualquer outro material sem valor nutricional e com um tamanho de partícula suficientemente pequeno, pode ser suspenso em água antes do tratamento com um químico ou biopesticida. Métodos de Utilização [0073] Os compostos e composições da presente invenção podem ser utilizados para controlar moluscos, em particular, membros da classe Gastropoda e/ou Bivalvia, mais particularmente mexilhões (por exemplo, espécie Dreissana) e/ou Gastropoda, em particular, caracóis, que inclui mas não está limitado a caracóis aquáticos (por exemplo, espécies Biomphalaria) e caracóis de jardim, incluindo mas não limitado a caracóis castanhos de jardim, caracóis brancos de jardim (por exemplo, espécie Cantareus, espécie Cornu, espécie Theba), e/ou lesmas, incluindo, mas não limitadas a, lesmas cinzentas de jardim (por exemplo, Deroceras sp.), lesmas de banda ou bandadas (por exemplo, Lehmannia sp.), lesmas castanho-avermelhadas (por exemplo, Limacus sp.) e lesmas de estufa (por exemplo, Milax sp.) numa massa de água ou em superfícies onde moluscos como mexilhões, caracóis e/ou lesmas se reúnem ou, alternativamente, como um agente anti-incrustante em tinta. No caso de ser utilizado como agente anti-incrustante em tinta, está presente numa quantidade anti-vegetativa, biocida eficaz. As superfícies onde moluscos como mexilhões, caracóis e/ou lesmas incluem, mas não estão limitados a plástico, betão, madeira, fibra de vidro, tubos de ferro e cloreto de polivinilo e superfícies cobertas com tintas e/ou revestimentos. Os revestimentos podem ser formulados a partir de pigmentos, ligantes, aditivos e/ou fluidos transportadores e são preferencialmente aplicados num filme fino para fornecer proteção ou decoração a uma superfície. 0 produto final (que contém o composto ativo) será utilizado em 10-200 mg/L, mais especificamente a 25-100 mg/L (ppm) ou 25-10000 mg/kg. Será aplicado como um produto seco ou suspenso em água em tubulações, estruturas de barragens, tanques de retenção e águas abertas, tais como fluxos, rios, lagos, canais de irrigação, lagoas e lagos através de bombas de aplicação específicas e sistemas de mistura.
[0074] A invenção descreve um método para melhorar a atividade biopesticida e pesticida de materiais utilizados para controlar moluscos invasivos, particularmente mexilhões, que compreende os passos de: 1. suspensão do material inerte tal como argila na água para desencadear a atividade de sifonagem durante cerca de 1 a 24 horas antes do tratamento químico ou biopesticida 2. adição de um produto químico ou biopesticida à água a um nível desejado.
[0075] A invenção é também dirigida a um método que compreende uma etapa de administração de um biopesticida microbiano em combinação com um material inerte tal como argila para aumentar a captação e, consequentemente, a mortalidade dos mexilhões.
[0076] Para ativar a sifonagem de mexilhão, este tratamento de argila (turbidez) deve ser levado a cabo durante cerca de 1 a 6 horas, geralmente cerca de 3-4 horas, e durante cerca de 1 a 24 horas, tipicamente cerca de 14-18 horas antes do tratamento com um produto químico/pesticida. Alternativamente, o tratamento de turbidez pode ser aplicado simultaneamente com o tratamento químico ou biopesticida.
[0077] De acordo com uma forma de realizaçao desta invenção, o tratamento de moluscos, tais como mexilhões, caracóis e lesmas pode ser realizada em frascos de vidro de 500 mL ou numa biobox construída de folhas acrílicas. Nos frascos de vidro, a aeração durante o tratamento é fornecida pelo fluxo de ar através das pedras de ar do aquário conectado a tubos de nylon. Na biobox, a água está constantemente a fluir a uma taxa de 1 galão por minuto.
[0078] Os materiais para o tratamento de turbidez assim como para o produto químico/biopesticida podem ser misturados na água por pipetagem ou através de uma bomba peristáltica. Nas bioboxes, obtém-se uma mistura mais uniforme utilizando um misturador de pás no ponto de injeção. As composições da presente invenção podem estar numa forma adequada para aplicação direta ou como um concentrado ou composição primária, que requer a diluição com uma quantidade adequada de áqua ou outro diluente antes da aplicação.
[0079] A quantidade eficaz dos materiais de turbidez dependerá da aplicação, da temperatura da áqua, se aplicada à áqua, e duração do tratamento. Em geral, a composição pode ser aplicada a uma taxa de cerca de 1 a cerca de 20 mg por litro; de preferência a uma taxa de cerca de 5 a cerca de 10 mg por litro de modo que a turbidez medida não se eleve acima de 20 NTU.
EXEMPLOS
[0080] O exemplo abaixo é apresentado para descrever formas de realização e utilidades preferidas da invenção e não se pretende que limite a invenção, a menos que indicado de outro modo nas reivindicações anexas.
EXEMPLO 1: ESTUDOS DE MOLUSCICIDA
Materiais e métodos [0081] 1. Permitir que os mexilhões quagga se aclimatem nas pequenas placas de Petri durante 24 horas. o Despejar os mexilhões numa placa de Petri para determinar se os mexilhões estão vivos ou não. Retirar os mexilhões mortos e vazios, o Contar 10 mexilhões vivos/saudáveis. o Colocar 10 mexilhões vivos/saudáveis em cada placa de Petri pequena com água dura. o Manter uma placa separada de mexilhões. Estes são os "mexilhões extra" que serão usados para substituir mexilhões mortos ou vazios após 24 horas nas outras placas experimentais. o A aeração não é necessária devido ao baixo volume de água (DO é alto). 2. Dia do tratamento do mexilhão: o Verificar os mexilhões (Utilize borracha (rubber policemen) sempre que verificar os mexilhões. Utilize apenas as pinças para remover os mexilhões mortos). o Contar para certificar de que existem 10 mexilhões vivos/saudáveis por placa de Petri pequena. o Preparar a s) amostra(s). o Diluir adequadamente com água dura num tubo falcão de teste 50ml para cada amostra. Vórtice ara misturar antes da dosagem. o EX: 70 ppm, 2 repetições por amostra. Adicionar 34 ml de água dura no tubo falcão de teste. Adicione 51ul da amostra no mesmo tubo falcão de teste com água dura. Vórtice para misturar antes da dosagem. 3. Dosagem: o Realizar vórtice da amostra antes da dosagem. o Utilizar uma pipeta serológica de 25 ml, pipetar para cima e para baixo para misturar. Pipetar 15ml da mistura em cada placa de Petri pequena. o Deixar os mexilhões sem serem perturbados durante 24 horas. Anotar a hora e a data. 4. 24 horas após o tratamento: o Após 24 horas após a dosagem, remover a água tratada e verificar a mortalidade do mexilhão. o Despejar a água tratada. Enxaguar com água dura limpa 3 vezes antes de adicionar água a cada placa de Petri pequena. o Repetir este processo para todas as placas de Petri, o Todas as placas de Petri devem ser autoclavadas após o teste. Depois de serem esterilizados em autoclave, os frascos serão lavados com água. 5. Calcular a mortalidade o
Motalidade (%) = 100*(Total de mexilhões mortos no tratamento-total de mexilhões mortos no branco)/Total de mexilhões em tratamento
Estudos com Compostos Comerciais [0082] Os compostos comerciais obtidos a partir de Sigma-Aldrich foram analisados numa concentração final de 11,1 pg/ml. Os resultados são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1. Efeito moluscicida dos compostos comerciais
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Ο» fd
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Compostos Sintéticos [0083] Os compostos sintetizados sao verificados contra os mexilhões quagga a uma concentração final de 11,1 pg/ml. É utilizado o seguinte procedimento para obter os compostos. Síntese de amidas: À solução de ácido carboxílico arrefecida com gelo (3 mmole) em diclorometano (20 ml) adiciona-se sequencialmente l-etil-3-(3'- dimetilaminopropil)carbodiimida (3,3 mmole) e 4- dimetilaminopiridina (3 mmole). 5 min depois, adiciona-se amina (3,3 mmole) à solução reacional. A reação é lentamente aquecida até à temperatura ambiente e permanece durante a noite. A reação é extraída com acetato de etilo (200 mL) . A fase orgânica é seca com sulfato de sódio anidro. Após evaporação sob vácuo, o resíduo é passado através de uma coluna de gel de sílica com uma razão apropriada de acetato de etilo em hexano. O rendimento dos produtos finais varia de 85% a 90%. Os produtos finais são caracterizado por RMN de protão. N-Ciclopentilcinamamida (SAR-023): RMN 1H (CDCI3) : δ (ppm) 7,62 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,0 Hz, 2H) (d, J = 5,6 Hz, 1H, NH), 4,35 (sexteto, J = 7,0, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,46 (m, 2H). N-(trans-Cinamoil)pirrolidina (SAR-024): RMN 1H (CDCI3): δ (ppm) 7,70 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7,0, 2H) , 2,01 (quinteto, J = 7,0 Hz), 6,36 (m, 3H), 6,74 (d, J = 15,5, , 2H), 1,91 (quinteto, J = 7,0, 2H) . N-(trans-Cinamoil)piperidina (SAR-025): RMN 1H (CDCI3) : δ (ppm) 7,64 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,36 (m, 3H) , 6,90 (d, J = 15,5, 1H) , 3,67 (s, 2H) , 3,59 (s, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,62 (m, 4H).
N-(trans-Cinamoil)hexametilenoimina (SAR-026): RMN 1H (CDC13) : δ (ppm) 7,70 (d, J=15,4 Hz, 1H) , 7,52 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,36 (m, 3H) , 6,88 (d, J=15,4, 1H) , 3,63 (t, J=6, 0, 2H), 3,61 (t, J=6, 0, 2H), 1,76 (m, 4H) , 1,59 (m, 4H) . N-Ciclopentildecanamida (SAR-020) : RMN 1H (CDC13) : δ (ppm) 5,35 (br, 1H) , 4,22 (sexteto, J = 7,00, 1H), 2,12 (t, J = 7,20, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,59-1,67 (m, 6H), 1,26-1,36 (m, 14H), 0,88 (t, J = 7,00, 3H). N-(Decanoil)pirrolidina (SAR-007) : RMN 1H (CDCI3) : δ (ppm) 3,45 (t, J=6,80, 2H), 3,40 (t, J=6,80, 2H), 2,24 (t, J=7,20, 2H) , 1,94 (quinteto, J=6,80, 2H) , 1,84 (quinteto, J=6,80, 2H), 1,62 (quinteto, J=7,20, 2H), 1,25-1,30 (m, 12H) , 0,87 (t, J=7,20, 3H) . N-(Decanoil) piperidina (SAR-021): RMN 1H (CDCI3) : δ (ppm) 3,55 (t, J=5,2 0, 2H), 3,39 (t, J=5,20, 2H), 2,31(t, J=7,60, 2H), 1,58-1,65 (m, 4H) , l,52-l,57(m, 4H) , 1,20-1,30 (m, 12H), 0,87 (t, J=7,2 0, 3H), N- (Decanoil)hexametilenoimina (SAR-022): RMN 1H (CDC13): δ (ppm) 3,45 (t, J = 6,80, 2H) , 3,40 (t, J = 6,80, 2H), 2,24 (t, J = 7,20, 2H), 1,94 (quinteto, J = 6,80, 2H) , 1,84 (quinteto, J = 6,80, 2H) , 1,62 (quinteto, J = 7,20, 2H) , 1,25-1,30 (m, 12H) 0,87 (t, J = 7,20, 3H). N-Ciclopentildecenamida (SAR-027) : RMN 1H (CDC13) : δ (ppm) 6.82 (dt, Jl = 15,20, J2 = 7,20, 1H) , 5,71 (d, J=15,20, 1H) , 5,33 (br, 1H) , 4,27 (sexteto, J=7,00, 1H) , 2,15 (m, 2H) , 2,10(m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 1,28 (m, 8H), 0,88 (t, J=7,00, 3H). N-(Decenoil)pirrolidina (SAR-030): RMN 1H (CDC13): δ (ppm) 6,90 (dt, Jl = 15,20, J2 = 7,00, 1H) , 6,07 (d, J=15,20, 1H) , 3,52 (t, J=6,30, 2H), 3,50 (t, J=6,30, 2H) , 2,19 (m, 2H) , 1,96 (quinteto, J=7,00, 2H), 1,85 (quinteto, J=7,00, 2H), 1.44 (m, 2H), 1,28 (m, 8H), 0,88 (t, J=7,00, 3H). N-(Decenoil)piperidina (SAR-031): RMN 1H (CDC13): δ (ppm) 6.82 (dt, Jl = 15,20, J2 = 7,00, 1H) , 6,23(d, J=15,20, 1H) , 3,59 (t, J=6,30, 2H), 3,47 (t, J=6,30, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 1,64 (quinteto, J=5,60, 2H), 1,56 (quinteto, J=5,60, 4H), 1.44 (quinteto, J=7,00, 2H), 1,28 (m, 8H), 0,88 (t, J=7,00, 3H) . N-(Decenoil)hexametilenoimina (SAR-032): RMN 1H (CDC13): δ (ppm) 6,91 (dt, Jl=15,20, J2=7,00, 1H), 6,21(d, J=15,20, 1H) , 3,57 (t, J=6, 0 0, 2H), 3,49(t, J=6,00, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 1,73 (m, 4H) , 1,56 (m, 4H) , 1,45 (m, 2H) , 1,28 (m, 8H), 0,88 (t, J=7,00, 3H). N-(Decenoil) piperidina (SAR-033) : RMN 1H (CDC13) : δ (ppm) 6,82 (dt, Jl=l5,20, J2=7,00, 1H), 6,23(d, J=15,20, 1H), 3,59 (t, J=6,30, 2H), 3,47(t, J=6,30, 2H) , 2,17 (m, 2H) , 1,64 (quinteto, J=5,60, 2H), 1,56 (quinteto, J=5,60, 4H), 1,44 (quinteto, J=7,00, 2H), 1,28 (m, 8H), 0,88 (t, J=7,00, 3H) .
[0084] Os resultados sao mostrados na Tabela 2.
Tabela 2. Potência das amidas sintetizadas em relação aos mexilhões quagga
EXEMPLO 2 EXTRACTOS DE ERWINIA
[0085] É cultivada Erwinia carotovora em caldo LB (por litro: 10 g de triptona, 5 g de extrato de levedura, 10 g de NaCl, pH = 7,5) . O inoculo é cultivado por estrias de uma placa TSA (ágar de soja triptico) a partir de uma reserva de glicerol. A pureza da cultura é confirmada através de inspeção visual da morfologia das colónias. Usando um ciclo estéril de 10 pL, as colónias são recolhidas da superfície de agar e ressuspensas em 50 ml de caldo LB num frasco Erlenmeyer de 250 ml sem tampa com tampa roscada. A cultura líquida é incubada durante 48-72 horas a 200 rpm e 25 °C.
[0086] Após 72 h, o caldo inteiro é extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é seca sob vácuo. Com os extratos secos é feita uma solução de 5,0 mg/mL em sulfóxido de dimetilo (DMSO). Em seguida, tal solução (100 pL) é adicionada a 45mL de água dura. A concentração final de extratos de acetato de etilo é 11,1 ppm.
[0087] Os dados mostrados na Tabela 3 indicam que os compostos bioativos contra os mexilhões quagga são produzidos em Erwinia Carotovora quando cultivadas no meio LB. O composto 37 (Figura lb) descrito acima é uma das lactonas produzidas pela E. carotovora cultivada no meio LB [Gu'' nter Brader, Solveig SjoÚÚblom, Heidi Hyytia''inen, Karen Sims-Huopaniemi, and E. Tapio Paiva, Altering Substrate Chain Length Specificity of an Acylhomoserine Lactone. Synthase in Bacterial Communication, The Journal of Biological Chemistry, 2005, 280(11) 10403-10409].
Tabela 3: Eficácia dos extratos de acetato de etilo de Erwinia carotovora crescida em meio LB
EXEMPLO 3: ISOLAMENTO DE COMPOSTOS MOLUSCICIDOS DE
PSEUDOMONAS
Estudo A
Fracionamento de compostos [0088] O procedimento seguinte é utilizado para o fracionamento de compostos extraídos de células lavadas de Pseudomonas Fluorescens CL-145A: 0 sedimento celular derivado da fermentação de 10 L de P. fluorescens CL 145A (ATCC 55799) em meio de crescimento FM2 é suspenso em tampão de diluição e extraído com resina Amberlite XAD-7 (Asolkar, R. N., Jensen, P. R., Kauffman, C. A., Fenical, W. 2006. Daryamides A-C, Weakly Cytotoxic Polyketides from a Marine-Derived Actinomycete of the Genus Streptomyces strain CNQ-085 J. Nat. Prod. 69:1756-1759; Williams, P. G., Miller, E. D., Asolkar, R. N., Jensen, P. R., Fenical, W. 2007. Arenicolides A-C, 26- Membered Ring Macrolides from the Marine Actinomycete Salinispora arenicola. J. Org. Chem. 72:5025-5034) agitando a suspensão celular com resina a 225 rpm durante duas horas à temperatura ambiente. A resina e a massa celular são recolhidas por filtração através de gaze e lavadas com água Dl para remover sais. Em seguida, a resina, a massa celular e a gaze são embebidas durante 2 h em acetona, após o que a acetona é filtrada e seca sob vácuo utilizando um evaporador rotativo para originar o extrato bruto. O extrato bruto é depois fracionado utilizando cromatografia líquida de fase reversa em vácuo numa C18 (H2O/CH3OH, gradiente 90:20 a 0:100%) para originar 7 frações. Estas frações são então concentradas até à secura utilizando um evaporador rotativo e os resíduos secos resultantes são verificados quanto à atividade biológica, utilizando tanto um bioensaio vivo de teste de frasco de mexilhão quagga, bem como um ensaio celular com uma linha de células de embriões de caracóis de água doce (Biomphalaria glabrata) . Os bioensaios são descritos em mais pormenor nos exemplos #2 e #3. As frações ativas são então submetidas a (HPLC) (Spectra System P4000 (Thermo Scientific)) para originar compostos puros, que são depois verificados nos bioensaios mencionados acima para localizar/identificar os compostos ativos. Para confirmar a identidade do composto, são registados dados espectroscópicos tais como LC/MS e RMN.
[0089] Um diagrama do método utilizado é mostrado na Figura 3. Com base no ensaio de mexilhão vivo e de células de caracol, as frações #4 e #5 contêm compostos ativos. De todos os compostos separados por HPLC (coluna C-18, gradiente de solvente água:acetonitrilo (0-10 min; CH3CN aquoso a 30-40%, 10-20 min; CH3CN aquoso a 40-60%, 20-60 min; CH3CN aquoso a 60-80%, 60-65 min; CH3CN aquoso a 80-100%) a uma taxa de fluxo de 2,5 mL/min e deteção UV de 210 nm, número de picos 20, tempo de retenção 51,66 min, 21, tempo de retenção 52,56 min, e 22A tempo de retenção 59,61 min inibe o crescimento (por exemplo, baixo valor OD600) de células de caracol no bioensaio.
[0090] A análise de espetroscopia de massa de picos ativos é realizada num aparelho de electrovaporização Thermo Finnigan LCQ Deca XP Plus (ESI) utilizando modos de ionização positiva e negativa num modo de varrimento total (m/z 100-1500 Da) num Espectrómetro de Massa LCQ DECA XPplus (Thermo Electron Corp., San Jose, CA). O instrumento de Cromatografia Líquida De Alta Eficiência (HPLC) térmica é equipado com detetor Finnigan Surveyor PDA com auto amostrador com bomba MS e coluna 4.6 mm x 100 mm Luna Cl8 5 pm (Phenomenex). O sistema solvente consiste em água (solvente A) e acetonitrilo (Solvente B) . A fase móvel começa com 10% de solvente B e é linearmente aumentada para 100% de solvente B durante 20 min e depois mantida durante 4 min e finalmente retornada a 10% de solvente B durante 3 min e mantida durante 3 min. A taxa de fluxo é de 0,5 mL/min. O volume de injeção foi de 10 pL e as amostras foram mantidas à temperatura ambiente num auto amostrador. Os compostos são analisados por LC-MS utilizando LC e cromatografia em fase reversa. A análise de espectroscopia de massa dos presentes compostos é realizada sob as seguintes condições: a taxa de fluxo do gás azoto foi fixado em 30 e 15 arb para o revestimento e taxa de fluxo aux/sweep, respetivamente. A ionização por eletropulverização foi realizada com uma tensão de pulverização ajustado a 5000 V e uma tensão capilar a 35,0 V. A temperatura capilar foi ajustada a 400 °C. Os dados foram analisados com software Xcalibur. O composto ativo no pico #20 tem uma massa molecular de 1294, 75 no modo de ionização positiva. O cromatograma de LC-MS para o outro composto ativo (pico #22A) sugere uma massa molecular de 1320,83 no modo de ionização positiva.
[0091] Para a elucidação da estrutura, o composto parcialmente purificado a partir do pico ativo #20 é analisado adicionalmente utilizando um instrumento de RMN a 600 MHz, e tem valores de δ a 9,25, 8,36, 8,06, 7,82, 7,71, 7.52, 7,45, 6,82, 6,36, 6,08, 5,42, 5,39, 5,30, 5,14, 4,68, 4,42, 4,31, 4,16, 4,11, 4,07, 3,95-3.86, 3,83, 3,72, 3,66, 3.53, 3,48, 3,37, 3,17, 3,06, 2,56, 2,53, 2,45, 2,32, 2,21, 2,02, 1,96, 1,84, 1,72, 1,65, 1,61, 1,51, 1,48-1,37, 1,32, 1, 12, 0, 94, 0, 91, 0,68 em CDCI3. Os dados de RMN indicam que o composto contém amino, éster, ácido carboxilico, fenilo, indole, metilo, etilo, metileno alifático, oximetileno, metino, o-metilo, oximetina e enxofre.
[0092] De modo semelhante, a análise por HPLC numa coluna C-18 e num sistema solvente de acetonitrilo:água (0-10 min; CH3CN aquoso a 35-45%, 10-20 min; CH3CN aquoso a 45-60%, 20-50 min; CH3CN aquoso a 60-85%, 50-60 min; CH3CN aquoso a 85-100%, 60-70 min; CH3CN a 100%) a uma taxa de fluxo de 10 mL/min e deteção UV de 210 nm da fração ativa #4 utilizando o fracionamento guiado pelo bioensaio produziu múltiplos picos com atividade contra mexilhões vivos e células de embriões de caracol. A maioria da atividade está concentrada nos picos #27 tempo de retenção 47,73 min e #30 tempo de retenção 51,52 min.
[0093] Os picos #27 e #30 sao ainda analisados por LC/MS. Com base nos resultados, o pico #27 contém compostos múltiplos com os dois componentes principais possuindo uma massa de aproximadamente 643 e 984. 0 pico #30 contém menos compostos e a análise de massa sugere uma massa molecular em torno de 546 para o componente principal sob o pico.
Teste De Bioensaio De Mexilhão [0094] Este teste de bioensaio de mexilhão vivo é utilizado para guiar a identificação de compostos ativos através do fracionamento de amostras utilizando HPLC e LC-MS como ferramentas analíticas.
[0095] Colocam-se vinte mexilhões quagga recentemente recolhidos num frasco que contém 250 mL de água da torneira desclorada à temperatura ambiente. Os frascos são mantidos à temperatura ambiente e ligados a um coletor que proporciona um fornecimento de ar constante através de borbulhamento. Cada indivíduo de teste (fração HPLC ou pico) dissolvido em DMSO é pipetado separadamente em frascos numa concentração de 1-5 mg, e os mexilhões são incubados com o sujeito de teste durante 24 horas. Após o período de incubação, a água em cada frasco é rejeitada, e os mexilhões são enxaguados com água fresca e transferidos para placas de Petri de vidro abertas por um período de 10 dias de observação. A mortalidade dos mexilhões é verificada diariamente, e os mexilhões mortos são removidos e rejeitados. Cada tratamento é realizado em três repetições, e no final do período de incubação de 10 dias, a é calculada percentagem de mortalidade para cada tratamento.
Ensaio Baseado Em Células [0096] Como um método alternativo, este ensaio baseado em células é utilizado como uma ferramenta para facilitar o isolamento e a identificação de compostos ativos nas células de P. fluorescens após fermentação. As células embrionárias de um caracol de água doce (Biomphalaria Glabrata, ATCC CRL-1494) são utilizadas como um sistema modelo para as células epiteliais da glândula digestiva do molusco que se sabe serem susceptíveis para as biotoxinas de P. fluorescens. Para o ensaio, adiciona-se 200 pL de células em crescimento ativo num meio de crescimento completo que contém meio de Drosophila, soro de vitelo fetal, d-galactose e lactalbumina a cada poço de uma placa estéril de 96 poços. O composto de teste (fração HPLC ou pico a 20 mg/mL) dissolvido em DMSO é adicionado a cada poço, e a placa é coberta e incubada num ambiente controlado a 23 °C e 5% de CO2. A atividade (inibição do crescimento = baixa turbidez) é medida a 600 nm utilizando um leitor de placas SpectraMax com o software SoftMax Pro e comparado com o controlo negativo com DMSO puro como um composto de teste. Cada tratamento é executado em quatro repetições, e é inlcuido em cada placa um tratamento de controlo positivo replicado.
Estudo B Métodos e Materiais [0097] 0 procedimento seguinte é utilizado para a purificação de compostos extraídos da cultura celular de Pseudomonas Fluorescens e está resumido na Fig. 3. Especificamente, o pellet celular derivada da fermentação de 10 L de P. fluorescens CL 145A (ATCC 55799) em meio de crescimento FM2 é suspenso em tampão de diluição e extraído com resina Amberlite XAD-7 (Asolkar, R. N., Jensen, P. R., Kauffman, C. A., Fenical, W. 2006. Daryamides A-C, Weakly Cytotoxic Polyketides from a Marine-Derived Actinomycete of the Genus Streptomyces strain CNQ-085 J. Nat. Prod. 69:1756-1759 and Williams, P. G., Miller, E. D., Asolkar, R. N., Jensen, P. R., Fenical, W. 2007. Arenicolides A-C, 26- Membered Ring Macrolides from the Marine Actinomycete Salinispora arenicola. J. Org. Chem. 72:5025-5034) agitando a suspensão celular com resina a 225 rpm durante duas horas à temperatura ambiente. A resina e a massa celular são recolhidas por filtração através de gaze e lavadas com água Dl para remover os sais. A resina, a massa celular e a gaze são embebidas durante 2 h em acetona após o que a acetona é filtrada e seca sob vácuo utilizando um evaporador rotativo para originar o extrato bruto. O extrato bruto é então fracionado utilizando cromatografia líquida a vácuo numa C18 de fase reversa (H2O/CH3OH, gradiente 90 :20 a 0:100%) para originar 7 frações. Estas frações são então concentradas até à secura utilizando um evaporador rotativo e os resíduos secos são verificados quanto à atividade biológica utilizando tanto um bioensaio de teste de frasco de de mexilhões com mexilhões quagga como um ensaio baseado em células com uma linha celular de embriões de caracóis de água doce (Biomphalaria glabrata). As frações ativas são então submetidas a HPLC de fase reversa (Spectra System P4000 (Thermo Scientific) para originar compostos puros, que são então verificados nos bioensaios acima mencionados para localizar/identificar os compostos ativos. Para confirmar a identidade do composto, são registados dados espectroscópicos adicionais tais como LC/MS e RMN.
[0098] A fraçao ativa 4 é ainda subfracionada utilizando a cromatografia de exclusão de tamanho Sephadex LH20 para originar 7 sub frações. A purificação de Pilferolida A e do ácido ll-Hidroxi-12-eno-Octadecanóico é realizada utilizando C-18 HPLC (Phenomenex, Luna lOu C18 (2) 100 A, 250 x 30), sistema solvente de água:acetonitrilo gradiente (0-10 min; CH3CN aquoso a 50-60%, 10-20 min; CH3CN aquoso a 60-75%, 20-45 min; CH3CN aquoso a 75-100%, 45-55 min; CH3CN 100%, 55-70 min; CH3CN aquoso a 100-50%) a uma taxa de fluxo de 8 mL/min e deteção UV de 210 nm, picos ativos número 21, tempo de retenção 45, 59 min, e 23, tempo de retenção 48,53 min.
[0099] A análise de espetroscopia de massa de picos ativos é realizada numa eletrovaporização Thermo Finnigan LCQ Deca XP Plus (ESI) utilizando modos de ionização positiva e negativa num modo de varrimento total (m/z 100-1500 Da) num Espectrómetro de Massa LCQ DECA XPplus (Thermo Electron Corp., San Jose, CA). O instrumento de Cromatografia Liquida De Alta Eficiência (HPLC) térmica é equipado com detetor Finnigan Surveyor PDA com auto amostrador com bomba MS e coluna 4.6 mm x 100 mm Luna C18 5 pm (Phenomenex) . O sistema solvente consistiu em água (solvente A) e acetonitrilo (Solvente B) . A fase móvel começa com 10% de solvente B e é linearmente aumentada para 100% de solvente B durante 20 min e depois mantida durante 4 min e finalmente retornada a 10% de solvente B durante 3 min e mantida durante 3 min. A taxa é de 0,5 mL/min. O volume de injeção foi de 10 yL e as amostras foram mantidas à temperatura ambiente num auto amostrador. Os compostos são analisados por LC-MS utilizando LC e cromatografia em fase reversa. Análise de espetroscopia de massa dos presentes compostos é realizada sob as seguintes condições: a taxa de fluxo do gás azoto foi fixado em 30 e 15 arb para o revestimento e taxa de fluxo aux/sweep, respetivamente. A ionização por eletropulverização foi realizada com uma tensão de pulverização ajustado a 5000 V e uma tensão capilar a 35,0 V. A temperatura capilar foi ajustada a 400 °C. Os dados foram analisados com software Xcalibur. O composto ativo Piliferolida A tem uma massa molecular de 295,65 em modo de ionização negativa. O cromatograma LC-MS para outro composto ativo sugere uma massa molecular de 297,74 em modo de ionização negativo.
[0100] Para a elucidação da estrutura, o composto
Piliferolida A purificado com um peso molecular 296 é ainda analisado utilizando um instrumento de RMN a 500 MHz; a referência é ajustada no padrão interno tetrametilsilano (TMS, 0,00 ppm) . O RMN XH do composto tem valores de δ 5, 62, 5, 42, 4, 55, 3, 97, 2,58, 2,35, 2, 04, 1,88, 1, 73, 1,64, 1,54, 1,39, 0, 92 e RMN 13C com δ 179, 1, 133,3, 131,3, 81,9, 72, 6, 37, 3, 35, 4, 32, 1, 31,3, 29,5, 29, 4, 29,0, 28,6, 27, 8, 25, 4, 25,3, 22,5, 13,3. A análise RMN ID e 2D detalhada confirma a estrutura para o composto como Piliferolida A como um conhecido composto.
[0101] O segundo composto purificado com um peso molecular 298 é ainda analisado utilizando um instrumento de RMN a 500 MHz, e tem RMN 3Η com valores de δ a 5,61, 5,41, 3,96, 2,27, 2, 04, 1,69, 1,51, 1, 42, 1,32, 0, 92 e 13C de δ 176,6, 133,2, 132,6, 73,5, 37,5, 33,9, 32,4, 31,6, 29,8, 29,7, 29,6, 29,4, 29,3, 29,1, 25,7, 24,9, 22,8, 14,3. A análise detalhada por RMN 2D e ID confirma a estrutura para o composto que não é reportada para a fonte microbiana: Fórmula molecular C18H34O3. A estrutura do composto, ácido ll-hidroxi-12-eno-octadecanóico é mostrada a seguir:
[0102] A potência dos compostos isolados a partir da cultura celular de Pseudomonas é testada utilizando os procedimentos descritos acima. Os resultados são apresentados abaixo na Tabela 4.
Tabela 4. Efeitos Moluscicidas de Piliferolida A e Ácido ll-Hidroxi-12-eno-octadecanóico
EXEMPLO 5: EFEITOS DE CAULINO
[0103] É testado o efeito da argila caulino sobre a eficácia de um biopesticida microbiano com base na bactéria P. fluorescens num estudo de biobox realizado a 11,8 0 C. No primeiro dia da experiência, a argila caulino é aplicada â biobox a partir de uma solução mãe concentrada através de uma bomba peristáltica de modo que a turbidez final na biobox seja de aproximadamente 20 NTU (Unidades De Turbidez Normalizadas). São colocados cinquenta mexilhões quagga em tubos de acrílico de 1 pé de comprimento fechados com uma malha de nylon em ambas as extremidades, e os tubos são colocados no fundo da biobox para o tratamento. A duração da aplicação de argila é de 6 horas, após o que os mexilhões nos tubos de acrílico foram expostos a água corrente fresca na biobox durante 18 horas. No dia seguinte, a argila extra é removida do fundo da biobox, e foi aplicado o biopesticida em suspensão aquosa através de uma bomba peristáltica até uma concentração final de 200 ppm. Após o tratamento de 6 horas com o biopesticida, os tubos são incubados na biobox com água corrente fresca a uma taxa de 1 galão por minuto. Os mexilhões são observados e contados semanalmente durante 5 semanas para determinação da % de mortalidade. Os tratamentos de controlo incluíram um controlo não tratado, um tratamento apenas com argila caulino (sem biopesticida) e um tratamento apenas com biopesticida (sem pré-tratamento de argila). Todos os tratamentos são executados em três repetições.
[0104] Os resultados apresentados na Tabela 5 e na Figura 4 mostram um aumento significativo na mortalidade dos mexilhões expostos à argila caulino 18 horas antes do tratamento com biopesticida em comparação com os mexilhões sem pré-tratamento de argila. Este fenómeno pode ser explicado pelo aumento da atividade de sifonagem dos mexilhões colhidos e tratados em água fria (11,8 °C) durante o período de baixa atividade biológica. Este aumento de sifonagem resulta numa maior absorção do produto pesticida, o que por sua vez resulta num aumento da mortalidade do mexilhão.
Tabela 5. Eficácia do biopesticida expresso como % de mortalidade medida em cada ponto temporal (dias)
Exemplo 6: Efeitos da gama-dodecalactona e N- (decenoil)pirrolidina em caracóis [0105] Experiências com caracol: Uma quantidade apropriada de um composto de teste é dissolvida primeiro em acetona (2 mL). Adiciona-se a solução a 2,5 gramas de amido de milho e mistura-se bem. A mistura resultante é transferida para uma placa de Petri (Φ 25 mm). A placa de Petri é então colocada numa campânula para secagem natural. Após a secagem, adiciona-se água (2 mL) à placa de Petri para fazer a pasta.
[0106] Os caracóis castanhos de jardim (Cantareus aspersus) são recolhidos de um jardim de uma casa e levados pelo menos no dia 1 em laboratório com couve ou cenoura vermelha. São escolhidos cinco indivíduos com tamanho semelhante para cada tratamento e transferidos para um copo de 1 L. Para fazer o caracol ativo, é pulverizada uma certa quantidade de água sobre os mesmos no copo usando pulverizador manual. Após a pulverização de água, a placa de Petri com amido de milho que contém os químicos é colocada no copo, o copo é coberto no topo com folha de alumínio. Regista-se o comportamento alimentar, quantidade de amido de milho consumida e mortalidade em 24 h.
[0107] Os dados indicam (apresentados na Tabela 6) que a gama-dodecalactona (SAR-014) a 100 mg/grama de amido de milho repeliria fortemente caracóis castanhos de jardim. No entanto, N-(decenoil)pirrolidina (SAR-030) a 100 mg/grama de amido de milho mataria todos os caracóis castanhos de jardim depois de comerem.
Tabela 6: Efeitos químicos em caracóis castanhos de jardim
Embora esta invenção tenha sido descrita com referência a formas de realização específicas, os seus pormenores não devem ser interpretados como limitantes, pois é óbvio que se podem usar vários equivalentes, alterações e modificações e ainda estar no âmbito da presente invenção, que é definido pelas reivindicações
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citada pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. Não faz parte do documento de patente europeia. Apesar ter sido tomado de grande cuidado na compilação das referências, não podem ser excluidos erros ou omissões e EPO não assume qualquer responsabilidade a este respeito.
Documentos de patentes citados na descrição •US 6194194 B, Molloy, D. P. [0006] [0067] [0071] •WO 61227412 A [0010] [0063] •WO 2008065451 A [0010] •US 61944194 B [0066]
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Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método para controlar um ou mais moluscos num local onde é desejado controlo, que compreende a introdução no referido local de um ou mais compostos isolados capazes de controlar um ou mais moluscos, em que o um ou mais compostos referidos isolados é(são) selecionado(s) a partir de (a) γ-dodecalactona, δ-tridecalactona e cc-heptil-γ-butirolactona; (b) uma amida selecionada entre N-ciclopentildecanamida e N-ciclopentildecenamida; (c) piliferolida A; (d) ácido ll-hidroxi-12-eno-octadecanóico; e (e) N-(decenoil)pirrolidina, e controlar o um ou mais molusco referido.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos referidos moluscos serem controlados induzindo a morte nos referidos moluscos.
  3. 3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo molusco ser um membro de uma classe de Gastropoda ou Bivalivia.
  4. 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo molusco ser uma espécie Dreissana sp.
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