EP2205566A2 - Dérives de nicotinamide. leur préparation et leur application en thérapeutique - Google Patents

Dérives de nicotinamide. leur préparation et leur application en thérapeutique

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Publication number
EP2205566A2
EP2205566A2 EP08859496A EP08859496A EP2205566A2 EP 2205566 A2 EP2205566 A2 EP 2205566A2 EP 08859496 A EP08859496 A EP 08859496A EP 08859496 A EP08859496 A EP 08859496A EP 2205566 A2 EP2205566 A2 EP 2205566A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pyridin
phenyl
ylmethyl
ureido
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08859496A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jerôme ARIGON
Claude Bernhart
Monsif Bouaboula
Pierre Casellas
Romain Combet
Samir Jegham
Sandrine Hllalret
Pierre Fraisse
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of EP2205566A2 publication Critical patent/EP2205566A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to nicotinamide derivatives, the compositions containing them and their therapeutic application, especially as anti-cancer agents.
  • the invention also relates to the process for the preparation of these compounds as well as to some of the intermediate products.
  • A denotes a carbocycle or heterocycle.
  • R 2 may especially be an aryl or alkyl group.
  • Z represents a phenyl or indanyl group and not a pyridinyl group.
  • R 13 may be a 2- or 3-pyridinyl group
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, an alkyl group , alkoxy, OH, -CF 3 or -CN.
  • a and B may each be 1, 3- or 1,4-paraphenylene or 2,4- or 2,5-thienylene
  • V is alkylene or NR 2 CO or NR 2 SO 2
  • U is alkylene group or a single bond.
  • Ring A may be substituted, more particularly with alkoxy groups or with a halogen atom.
  • These compounds all include the -CHR 2 COOR 1 motif that does not include the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention are characterized by the presence on the ZZ 'ring of substituents A and COR 2 which is not described in WO 00/35864.
  • a halogen atom a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • An alkyl group a saturated aliphatic hydrocarbon group comprising from 1 to 6 carbon atoms (advantageously from 1 to 4 carbon atoms) linear or, when the alkyl chain comprises at least 3 carbon atoms, branched or cyclic. Mention may be made, for example, of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, methylcyclopropyl, pentyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups. ;
  • An alkoxy group a -O-alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above;
  • a heteroatom a nitrogen, oxygen or sulfur atom
  • a cycloalkyl group a cyclic alkyl group comprising between 3 and 8 carbon atoms, all the carbon atoms being involved in the cyclic structure.
  • An aryl group a monocyclic aromatic group, for example a phenyl group
  • a heteroaryl group a monocyclic aromatic group comprising one or more heteroatoms engaged in the cyclic structure.
  • pyridine group By way of examples, mention may be made of the pyridine group; "A heterocycloalkyl group: a cycloalkyl group as defined above, further comprising from 1 to 4 heteroatoms engaged in the ring structure.
  • tetrahydrofuranyl azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, N-alkyl-piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, azepanyl, thiomorpholinyl, 1-oxo-thiomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl groups.
  • the present invention relates to a compound of formula (I):
  • A represents a group -NR 1 R 1 ! or (C r C 6 ) alkoxy
  • Ri and RS are such that: (i) R 1 represents: a hydrogen atom;
  • aryl group optionally substituted with one or more halogen atom (s); a heteroaryl group;
  • a (CrC 6 ) alkyl group optionally substituted with: one or more hydroxyl groups or (C 1 -C 6) alkyl groups, preferably (C 1 -C 4 ) alkoxy groups, an aryl group; (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, a heteroaryl group, a heterocycloalkyl group or a group -NR 3 R b in which R a and R b represent, independently of one another, a hydrogen atom or a or (C 1 -C 4 ) alkyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycloalkyl group optionally comprising another nitrogen atom; hydrogen or a group (CrC ⁇ Jalkyl, or
  • R 2 represents a group -QR 4 ;
  • Q represents an oxygen atom or the group -NH-.
  • R 4 represents:
  • A may represent a group -NRiR 1 'in which: (i) R 1 may be:
  • aryl group optionally substituted by one or more halogen atom (s) (preferably a fluorine atom).
  • s halogen atom
  • the aryl group may be the phenyl group;
  • a heteroaryl group such as, for example, the 3- or 4-pyridinyl group
  • a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group such as for example the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group
  • (CrC 6) alkyl optionally substituted by: one or more group (s) -OH or (C 1 -C 6 JaIcOXy 1 preferably (C r C 4) alkoxy: for example methoxy, o aryl for example, phenyl group, a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group: for example the cyclopropyl group, a heteroaryl group: for example the pyridinyl group, in particular 2-, 3- or 4-pyridinyl group; heterocycloalkyl: for example the 2-tetrahydrofuryl group; a -NR a R b group in which R 3 and R b represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably (C 1 -
  • R 3 and R b may be two groups (C r C 6 ) alkyl, for example two methyl groups.
  • the heterocycloalkyl formed by R a and R b can for example be the
  • R 1 from one of those described in Table I.
  • R * ! represents a hydrogen atom or a (C ⁇ CeJalkyle.
  • R 1 from any of those described in Table I. It may also choose a combination R 1 ⁇ 1 from one of those described in Table I.
  • R 1 and R'i together with the nitrogen atom to which they are attached form a group heterocycloalkyl, for example pyrrolidinyl ( N -), piperidinyl ) or
  • A may also represent a group (C 1 -C 6) alkyl, for example the ethoxy group.
  • heteroaryl group such as, for example, the pyridinyl group, in particular 2-, 3- or 4-pyridinyl;
  • a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group such as for example the cyclopropyl or cyclopentyl group; a (C 1 -C 6 ) alkyl group, optionally substituted by: one or more -OH or (C 1 -C 6 ) alkoxy groups, preferably (C 1 -C 4 ) alkoxy groups, for example methoxy; a heteroaryl group: for example the pyridinyl group, in particular 2-, 3- or 4-pyridinyl; a heterocycloalkyl group: for example the morpholinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl or piperidinyl group, more particularly by the 4-piperidinyl group; ), eg. 4-N-methyl-piperidinyl
  • the heterocycloalkyl group formed by R c and R d may be for example the pyrrolidinyl group
  • the heterocycloalkyl group formed by R 0 and R d may be optionally substituted by one or more substituents, which are identical to or different from each other when there are several of them, chosen from: -OH; (C 1 -C 4 ) alkoxy: for example methoxy; (C 1 -C 4) Alkyl: for example methyl, halogen atom: for example fluorine atom, thus substituted heterocycloalkyl
  • R 3 is in position 5 or 6 on the pyridine ring (the L group being in position 3 on this ring) as shown below: position 6 position 5
  • R 3 is even more preferentially in the 6- position.
  • R 3 represents an atom hydrogen or 5- or 6-NH 2 .
  • R 3 represents the -OH group in position 2 or 6 (see compound No. 123), the pyridine ring also exists in the 2-pyridone form: case of the -OH group in position 6
  • L may be one of those described in Table I.
  • R 1 and R 1 ! independently of one another represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • Q is -NH-; - R 4 represents a hydrogen atom or a group ⁇ C r C 6 ) alkyl.
  • R 1 represents a group (C 1 -C 6 ) alkyl and R 1 represents a hydrogen atom or R 1 and R 1 represent two groups (C 1 -C 6 alkyl).
  • R 1 and RS represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 alkyl) group
  • R 4 represents a group (CrC ⁇ ) alkyl substituted with one or more -OH or (C 1 -C 6) alkyl groups, preferably (C 1 -C 4) alkyl groups, and the group -NR 0 R d in which R 0 and R d independently of one another represent a hydrogen atom or a group (C r C 6 ) alkyl or together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocycloalkyl group selected from: pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or N- (C 1 -C 4 ) alkylpiperazinyl, azepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1-oxothythomorpholinyl, 1,1-dioxothiomorpholinyl, 3- or 4-hydroxy-piperidinyl, 4,4'-difluoro piperidinyl, 4-methoxy-piperidinyl, 2-methyl-pyrroli
  • R 1 represents a group (CrC 6 ) alkyl substituted with: o one or more group (s) -OH or (CrC 6 ) alkoxy, preferably (CrC 4 ) alkoxy; a group -NR a R b in which R 3 and R b represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, preferably (C 1 -
  • C 4 alkyl or together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycloalkyl group selected from: pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl or N-fCVC-Oalkyl-piperidinyl;
  • R 4 represents a group (C r C 6 ) alkyl.
  • R a and R b may be identical and both represent a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group or may be different and represent a hydrogen atom and a (C 1 -C 6 ) alkyl group.
  • R 1 represents a group (CrC 6 ) alkyl substituted by a phenyl group or 2-, 3- or 4-pyridinyl;
  • Q is -NH-; - R 4 represents a group (CrC ⁇ Jalkyl.
  • Ri represents a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group
  • Q is -NH-; - R 4 represents a group (CrC 6 ) alkyl or a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group.
  • R 1 may be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R 4 may be cyclopropyl or cyclopentyl.
  • R 1 represents a phenyl or 3- or 4-pyridinyl group
  • RY represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group.
  • R 1 represents a phenyl group optionally substituted by one or more halogen atom (s);
  • Q is -NH-;
  • R 4 represents a (C 1 -C 6) alkyl group optionally substituted with the group -NR c R d in which R c and R d together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycloalkyl group chosen from the group pyrrolidinyl or piperidinyl.
  • R 1 and R ' 1 represent, independently of one another, a hydrogen atom or a (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • R 4 represents a group (C r C 6 ) alkyl substituted by the 2-, 3 or 4-pyridinyl group.
  • R 1 , R 1 , R 4 are as defined above, in particular according to one of the combinations 1 to 8.
  • the compounds of the invention may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are also part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds also form part of the invention.
  • the compounds according to the invention may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the compounds may have one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures are part of the invention.
  • the invention provides the process for preparing compounds of to the invention as well as some of the reaction intermediates.
  • a Suzuki type coupling of P 3 and P 6 is carried out .
  • HaI represents a halogen atom (chlorine, bromine, iodine).
  • the coupling is carried out in the presence of a palladium complex (in the oxidation state (O) or (N)) such as for example Pd (PPh 3 J 4 , PdCl 2 (PPh 3 J 2 , Pd (OAc) 2 , PdCl 2 (dppf) or bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II)
  • the most frequently used complexes are palladium (O) complexes, the coupling being favored in the presence of of a base, which can be for example K 2 CO 3 , NaHCO 3 , and 3 N, K 3 PO 4 , Ba (OH) 2 , NaOH, KF, CsF, Cs 2 CO 3 ...
  • the coupling can be in a mixture of an ethereal solvent and an alcohol, for example a dimethoxyethane / ethanol mixture, it can also be a toluene / water mixture (see ex.19), the temperature can be between 50.degree. and 100 ° C. More details on the Suzuki coupling, the operating conditions as well as the palladium complexes usable in: N.Miyaura and A.Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483; A.Suzuki in "Metal-catalyzed cross-coupling reactions"; Diederich, F .; Stang, PJ. Eds. Wiley-VCH: Weinhein, Germany, 1998, Chapter 2, 49-97; Littke, A. and Fu, G., Angew. Chem. Int., Ed. (1999), 38, 3387-3388.
  • K and K ' represent a hydrogen atom, an alkyl or aryl group, optionally linked together to form together with the boron atom and the two oxygen atoms a 5 to 7-membered ring.
  • one of the following groups can be used:
  • P 2 is obtained from P 1 acid by monosubstitution in position 2 with an amine of formula R 1 R 1 T NH.
  • P 1 is a 2,6-dihalogenonicotinic acid, for example 2,6-dichloronicotinic acid, which is commercially available (see Example 1).
  • the reaction can take place at room temperature and in a protic solvent such as an alcohol or water.
  • P 2 is obtained from 2,4-dihydroxy-pyrimidine-5-carboxylic acid (see ex.11). .
  • P 3 is prepared by amidification by reacting P 2 with an excess of R 4 NH 2 amine. It is advantageous to use an acid activator ("coupling agent”) such as, for example, benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS:
  • an acid activator such as, for example, benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (or BOP, CAS:
  • reaction is preferably carried out in the presence of a base (such as triethylamine) at room temperature, in a solvent such as tetrahydrofuran (THF) or dimethylformamide (DMF).
  • a base such as triethylamine
  • THF tetrahydrofuran
  • DMF dimethylformamide
  • the reaction is conducted in the presence of triphosgene. It is also preferably conducted in the presence of a base such as for example triethylamine and at a temperature between -5 ° C. and room temperature in an ethereal solvent such as THF.
  • A- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -phenylamine has frequently been used for P 5 .
  • Example 8.1 presents an illustrative procedure for this reaction.
  • P 4 can be either commercial or prepared according to methods known to those skilled in the art.
  • 2-amino-5-aminomethylpyridine can also be prepared according to EP 0607804.
  • 2-amino-5-aminomethylpyridine and 6-amino-3-aminomethyl-5-methylpyridine can be prepared according to preparations D and F of EP 1050534.
  • 2-Fluoro-5-aminomethylpyridine (CAS No. 205744 -17-8) can be prepared according to Chinese Journal of Chemistry 2006, 24 (4), 521-526.
  • 5-Aminomethyl-2- (dimethylamino) pyridine (CAS No. 354824-17-2) is commercially available or can be prepared according to Journal of Agricultural and Food Chemistry 2008, 56 (1), 204-212.
  • 3-Fluoro-5-aminomethylpyridine (CAS No. 23586-96-1) and 2-fluoro-3-aminomethylpyridine can be prepared according to WO 2005066126 (preparations 46 and 47).
  • 2-Amino-3-methyl-5-aminomethylpyridine (CAS No.
  • Esterification is known to those skilled in the art and consists in reacting the acid function of P 2 or P 8 with the alcohol function of R 4 OH in the presence of a strong acid as a catalyst (Practical Organic Chemistry AI Vogel 3rd ed. page 382) or of an acid activator such as EDCI.
  • P 10 can be either commercial or prepared according to methods known to those skilled in the art.
  • trans-3- (3-pyridyl) acrylic acid is marketed by Sigma-Aldrich.
  • P 10 can also be prepared according to J.Org.Chem. 1998, 63, 8785-8789 from the ⁇ - corresponding formylpyridine.
  • P 12 can be either commercial or prepared according to methods known to those skilled in the art. For example, 3- (3-pyridinyl) propanoic acid is marketed by Sigma-Aldrich. P 12 can also be prepared by hydrogenation of P 10 (Journal of Medicinal Chemistry 1993, 36 (22), 3293-9).
  • P 13 can be obtained according to Scheme 6.
  • the amidation by R 4 NH 2 can be carried out in presence of an acid activator such as, for example, N, N'-carbonyl diimidazole (CDI) (see: R. Paul, GW Anderson (1960).) N.N'-Carbonyldiimidazole, a New Peptide Forming Reagent ', Journal of the American Chemical Society 82: 4596-4600).
  • the reaction may be conducted in a solvent such as THF. We can take inspiration from the conditions of ex.10.1.
  • the next step is performed in the presence of the alcoholate R ⁇ O ".
  • the reaction may be carried out in THF at a temperature of about 70 0 C. It will be guided by conditions ex.10.2 .
  • a protecting group to protect one or more chemical function (s), including a primary or secondary amine function.
  • PG protecting group
  • R c and R d both represent a hydrogen atom
  • the amidification of Scheme 2 is carried out using for R 4 NH 2 the compound 2 HN- (C r )
  • the function (s) is / are then obtained (s) by a deprotection step (final or intermediate) whose conditions depend on the nature of the function (s) protected (s) and protective group used.
  • the deprotection step is carried out in an acid medium using, for example, HCl or triflic acid. This gives the corresponding salt (hydrochloride or triflate) if appropriate; see compounds No. 5, 32, 94, 104, 119.
  • Another method of obtaining salts is to contact the compound in its base form with the acid.
  • the starting compounds and the reagents when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or they can be prepared according to methods described therein or which are known to those skilled in the art. Those skilled in the art may also be inspired by the operating conditions given in the examples which are described below.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound as defined above in combination with a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the excipient is selected from the usual excipients known to those skilled in the art according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • the mode of administration can be, for example, orally or intravenously.
  • the invention relates to a medicament which comprises a compound as defined above and the use of a compound as defined above for the manufacture of a medicament. It can be useful for treating a pathological condition, especially cancer. This drug may find use in therapy, particularly in the treatment or prevention of diseases caused or exacerbated by the proliferation of cells and in particular tumor cells.
  • the drug (as well as a compound according to the invention) can be administered in combination with one (or more) anticancer agents, in particular chosen from: "chemotherapy agents such as alkylating agents, platinum derivatives, antibiotic agents, antimicrotubule agents, taxoids, anthracyclines, group I and II topoisomerase inhibitors, fluoropyrimidines, cytidine analogues, adenosine analogs, enzymes, as well as estrogenic and androgenic hormones; • antivascular or anti-angiogenic agents.
  • chemotherapy agents such as alkylating agents, platinum derivatives, antibiotic agents, antimicrotubule agents, taxoids, anthracyclines, group I and II topoisomerase inhibitors, fluoropyrimidines, cytidine analogues, adenosine analogs, enzymes, as well as estrogenic and androgenic hormones; • antivascular or anti-angiogenic agents.
  • a treatment with radiation.
  • This treatment can be administered simultaneously, separately or sequentially.
  • the treatment will be adapted by the practitioner according to the patient and the tumor to be treated.
  • the invention also relates to a method of treatment of pathologies indicated above which comprises administering to a patient an effective dose of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt or hydrates or solvates.
  • the following examples illustrate the preparation of certain compounds according to the invention. These examples are not limiting and only illustrate the present invention.
  • the numbers of the compounds exemplified refer to those given in the table below, which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
  • the compounds were analyzed by HPLC-UV-MS coupling (liquid chromatography, ultraviolet (UV) detection and mass detection).
  • the device used consists of an Agilent chromatographic chain equipped with an Agilent diode array detector and a ZQ Waters single quadrupole mass spectrometer or a Quattro-MicroWaters triple quadrupole mass spectrometer.
  • the liquid chromatography / mass spectrometry (LC / MS) spectra were recorded in electrospray (ESI) positive mode, in order to observe the ions resulting from the protonation of analyzed compounds (MH + ) or the formation of adducts with other cations such as Na + , K + , etc.
  • the ionization parameters are as follows: cone voltage: 20 V; capillary voltage: 3 kV; source temperature: 120 ° C. desolvation temperature: 450 ° C; gas desolvation: N 2 to 450 Uh.
  • HPLC conditions are chosen from one of the following methods:
  • Example 11 4-Ethylamino-2- [4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) -phenyl] -pyrimidine-5-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl) -amide (compound no. 80) 11.1. 2,4-dichloro-pyrimidine-5-carbonyl chloride
  • Example 12 6- ⁇ 4- [3- (6-amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -phenyl ⁇ -2-ethylamino-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -nicotinamide (compound No. 81) 12.1. 6-Chloro-2-ethylamino-N- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -nicotinamide
  • Example 14 2- (Cyclopropylmethylamino) -N-methyl-6- [4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) phenyl] -nicotinamide (Compound No. 48)
  • Example 17 2- (2-Methoxy-ethylamino) -N-methyl-6- [4- (3-pyridin-3-ylmethyl-ureido) - phenyl] -nicotinamide (compound 51)
  • Example 19 4 '- [3- (6-Amino-pyridin-3-ylmethyl) -ureido] -3-ethylamino-biphenyl-4-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl) -amide (compound no.
  • the medium is stirred for 30 min at room temperature and under argon, and then 0.034 g (0.05 mmol) of bis (di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine) dichloropalladium (II) are added.
  • the reaction medium is stirred under reflux and under argon for 5 h.
  • the solvent is evaporated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in dichloromethane, washed successively with water and saturated NaCl solution and the organic phase is dried over sodium sulphate.
  • nBu n-butyl
  • tBu tert-butyl
  • iPr isopropyl for R3: 6-NH 2 means -NH 2 at the 6-position on the pyridine ring as indicated; 2-F means -F in position 5 on the pyridine ring

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Abstract

L'invention est relative à un composé de formule (I) : dans laquelle : A représente un groupe -NR1R'1 OU (C1-C6)aIcoxy; Z et Z' représentent respectivement N et CH; N et CF; N et N; CH et CH; CH et N; L représente un groupe -CH=CH- ou -CH2CH2- ou -(CH2)n-Y-; R1 et R'1 sont tels que : (i) R1 représente : - un atome d'hydrogène; - un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène; - un groupe hétéroaryle; - un groupe (C3-C6)cycloalkyle; - un groupe (C1-C6)alkyle et R'1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle; ou (ii) R1 et R'1 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle; R2 représente un groupe -Q-R4; Q représente un atome d'oxygène ou le groupe -NH-. R4 représente : - un atome d'hydrogène; - un groupe hétéroaryle; - un groupe (C3-C6)cycloalkyle; - un groupe (C1-C6)alkyle, éventuellement substitué R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine.

Description

DÉRIVÉS DE NICOTINAMIDE. LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN
THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de nicotinamide, les compositions les contenant et leur application en thérapeutique, notamment comme anticancéreux. L'invention se rapporte aussi au procédé de préparation de ces composés ainsi qu'à certains des produits intermédiaires.
[L'art antérieur]
La demande américaine US 2006/0216288 décrit des composés anticancéreux de formule générale :
dans laquelle le substituant R2 peut être notamment un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, amino, un groupe alkyle, alkynyle, un groupe phényle éventuellement substitué. La demande internationale WO 2006/028958 décrit des composés anticancéreux de formule générale :
dans laquelle A désigne un carbocycle ou hétérocycle.
La demande américaine US 2004/0067985 décrit des composés antiangiogénèse de formule générale :
dans laquelle R2 peut être notamment un groupe aryle ou alkyle.
La demande internationale WO 03/068747 décrit des composés inhibiteurs de l'enzyme P38 de formule générale :
La demande internationale WO 2005/003099 décrit des composés de formule générale dans laquelle A peut représenter un groupe phényle et comprenant le groupe -NR1R2
La demande internationale WO 2007/031829 décrit des composés de formule générale
Dans aucune de ces dem andes, le groupe particulier composés de l'invention n'est décrit ni suggéré.
La demande internationale WO 2005/051366 décrit des composés de formule générale :
dans laquelle Z représente un groupe phényle ou indanyle et non un groupe pyridinyle.
La demande internationale WO 97/48397 décrit des composés anticancéreux de formule générale : dans laquelle E représente un hétérocycle comprenant un atome d'azote et éventuellement d'oxygène.
La demande internationale WO 2007/016538 décrit des composés de formule générale :
dans laquelle Q peut représenter un groupe R13-NRi2-C(=O)-, R13 pouvant être un groupe 2- 3- ou 4- pyridinyle, R4 et R5 représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxy, OH, -CF3 ou -CN. Ces composés sont utilisés dans le traitement de l'obésité.
La demande internationale WO 00/35864 décrit des composés de formule générale :
dans laquelle A et B peuvent être chacun un groupe 1 ,3- ou 1 ,4-paraphénylène ou 2,4- ou 2,5-thiénylène, V représente un groupe alkylène ou NR2CO ou NR2SO2, U représente un groupe alkylène ou une liaison simple. Le cycle A peut être substitué, plus particulièrement par des groupes alcoxy ou par un atome d'halogène. Ces composés comprennent tous le motif -CHR2COOR1 que ne comprennet pas les composés de l'invention. De plus, les composés de l'invention sont caractérisés par la présence sur le cycle ZZ' des substituants A et COR2 ce qui n'est pas décrit dans WO 00/35864.
[Description de l'invention] Définitions utilisées Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par :
• un atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ;
• un groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (avantageusement, de 1 à 4 atomes de carbone) linéaire ou, quand la chaîne alkyle comprend au moins 3 atomes de carbone, ramifié ou cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso- butyle, tertio-butyle, méthyl-cyclopropyle, pentyle, 2,2-diméthylpropyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; « un groupe alcoxy : un groupe -O-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus ;
• un hétéroatome : un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre ;
• un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comprenant entre 3 et 8 atomes de carbone, tous les atomes de carbone étant engagés dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ;
• un groupe aryle : un groupe aromatique monocyclique, par exemple un groupe phényle ;
• un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique monocyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatome(s) engagé(s) dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer le groupe pyridine ; « un groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle tel que défini précédemment, comprenant en outre de 1 à 4 hétéroatomes engagé(s) dans la structure cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes tétrahydrofuranyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, N-^^Jalkyle-pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, azépanyle, thiomorpholinyle, 1-oxo-thiomorpholinyle, 1 ,1-dioxo-thiomorpholinyle.
Selon un 1er aspect, la présente invention a pour objet un composé de formule (I) :
dans laquelle :
• A représente un groupe -NR1R1 ! ou (CrC6)alcoxy ;
• Z et Z' représentent respectivement N et CH ; N et CF ; N et N ; CH et CH ; CH et N ; • L représente un groupe -CH=CH- ou -CH2CH2- ou -(CH2)n-Y- dans lequel le groupe Y (rattaché au C=O) représente un atome d'oxygène ou un groupe -NH- et n est un entier allant de 1 à 4 ;
• Ri et RS sont tels que : (i) R1 représente : - un atome d'hydrogène ;
- un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ; - un groupe hétéroaryle ;
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle ;
- un groupe (CrC6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) hydroxy ou (C1-C6JaIcOXy, de préférence (C1- C4)alcoxy ; o un groupe aryle ; o un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; o un groupe hétéroaryle ; o un groupe hétérocycloalkyle ; o un groupe -NR3Rb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CVCβJalkyle, de préférence (C1- C4)alkyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote ; et R'τ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβJalkyle ; ou
(ii) R1 et R'-i forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle ;
• R2 représente un groupe -Q-R4 ;
• Q représente un atome d'oxygène ou le groupe -NH-. • R4 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupe hétéroaryle ;
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle ;
- un groupe (CrC6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (CrC6)alcoxy, de préférence (C1-C4JaIcOXy o un groupe hétéroaryle ; o un groupe hétérocycloalkyle ; o un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle un autre hétéroatome tel qu'un atome d'azote, d'oxygène ou le groupe -S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un atome d'halogène ou un groupe -OH ; (C1-C4JaIcOXy ou (CrC4)alkyle ;
• R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (CrC4)alkyle, (CrC4)alcoxy, -OH, -CN ou -NReRf dans lequel Re et Rf représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle ou bien Re représente un atome d'hydrogène et Rf représente un groupe (CrC4)alkyle, - C(=O)O(C1-C4)alkyle ou -C(=O)(CrC4)alkyle.
A peut représenter un groupe -NRiR1' dans lequel : (i) R1 peut être :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène (de préférence un atome de fluor). Le groupe aryle peut être le groupe phényle ;
- un groupe hétéroaryle, tel que par exemple le groupe 3- ou 4-pyridinyle ; - un groupe (C3-C6)cycloalkyle, tel que par exemple le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ;
- un groupe (CrC6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) -OH ou (C1-C6JaIcOXy1 de préférence (CrC4)alcoxy : par exemple méthoxy ; o un groupe aryle : par exemple le groupe phényle ; o un groupe (C3-C6)cycloalkyle : par exemple le groupe cyclopropyle ; o un groupe hétéroaryle : par exemple le groupe pyridinyle, notamment 2-, 3- ou 4- pyridinyle ; o un groupe hétérocycloalkyle : par exemple le groupe 2-tétrahydrofuryle ; o un groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle, de préférence (C1-
C4)alkyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle un autre atome d'azote. R3 et Rb peuvent être deux groupes (CrC6)alkyle, par exemple deux groupes méthyle. L'hétérocycloalkyle formé par Ra et Rb peut être par exemple le
groupe pyrrolidinyle ( ) ou
N-(C1-C4)alkyle-pipéridinyle ) par ex. N-méthyl-pipéridinyle. On pourra choisir R1 parmi l'un de ceux décrits dans le tableau I.
et R* ! représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C^CeJalkyle. On pourra choisir R^ 1 parmi l'un de ceux décrits dans le tableau I. On pourra choisir aussi une combinaison R1^1 parmi l'une de celles décrites dans le tableau I.
(ii) R1 et R'i forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle, par exemple le groupe pyrrolidinyle ( N — ), pipéridinyle ) ou
azétidinyle ( ' — ' ).
A peut aussi représenter un groupe (C1-C6JaIcOXy, par exemple le groupe éthoxy.
R2 peut représenter un groupe -NHR4 (Q= -NH-) dans lequel R4 représente : - un atome d'hydrogène ;
- un groupe hétéroaryle, tel que par exemple le groupe pyridinyle, notamment 2-, 3- ou 4- pyridinyle ;
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle, tel que par exemple le groupe cyclopropyle ou cyclopentyle ; - un groupe (CrC6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) -OH ou (CrC6)alcoxy, de préférence (CrC4)alcoxy, par exemple méthoxy ; o un groupe hétéroaryle : par exemple le groupe pyridinyle, notamment 2-, 3- ou 4- pyridinyle ; o un groupe hétérocycloalkyle : par exemple le groupe morpholinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, plus particulièrement par le groupe 4-pipéridinyle ), par ex. 4-N-méthyl-pipéridinyle
o un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle un autre hétéroatome tel qu'un atome d'azote, d'oxygène ou le groupe -S(O )q avec q= 0, 1 ou 2.
Le groupe hétérocycloalkyle formé par Rc et Rd peut être par exemple le groupe pyrrolidinyle
( ), par ex. N-méthyl ou N-propyle-pipérazinyle, azépanyle ),
morpholinyle ), thiomorpholinyle ), 1-oxo-thiomorpholinyle 1 ,1-dioxo-thiomorpholinyle ).
Le groupe hétérocycloalkyle formé par R0 et Rd peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : -OH ; (CrC4)alcoxy : par exemple méthoxy ; (C1-C4JaIKyIe : par exemple méthyle ; atome d'halogène : par exemple atome de fluor . Ainsi, l'hétérocycloalkyle substitué
pourra être le groupe 3-hydroxypipéridinyle ( ) ou 4-hydroxy-pipéridinyle
), 4-méthoxy-pipéridinyle -méthyl-pyrrolidinyle ( ), c/s-2,6-diméthyl-morpholinyle ), le 3-fluoro-
Vc pyrrolidinyle ( N — ).
R2 peut représenter aussi un groupe -OR4 (Q= -O-) dans lequel R4 représente un groupe (C1-C4JaIRyIe éventuellement substitué par le groupe -NRcRd précédent. Il peut s'agir par
exemple du groupe pipéridinyle ( ^^ ).
On pourra choisir R2 ou R4 parmi l'un de ceux décrits dans le tableau I.
Le noyau pyridine peut comprendre de 1 à 4 substituants R3 choisi(s) parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (CrC4)alkyle, (C1-C4JaIcOXy, -OH, -CN ou -NReRf dans lequel Re et Rf représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC4)alkyle ou bien Re représente un atome d'hydrogène et Rf représente un groupe (C1-C4 )alkyle, -Ct=O)O(C1 -
C4)alkyle ou -C(=O)(CrC4)alkyle. On pourra choisir R3 parmi ceux décrits dans le tableau I.
De préférence, R3 est en position 5 ou 6 sur le noyau pyridine (le groupe L étant en position 3 sur ce noyau) comme cela est représenté ci-dessous : position 6 position 5
R3 est encore plus préférentiellement en position 6-. De préférence, R3 représente un atome g d'hydrogène ou le 5- ou 6-NH2. Lorsque R3 représente le groupe -OH en position 2 ou 6 (cf. composé n°123), le noyau pyridine existe aussi sous le forme 2-pyridone : cas du groupe -OH en position 6
L représente un groupe -CH=CH-, -CH2CH2- ou -(CH2Jn-Y- dans lequel le groupe Y (rattaché au C=O) représente un atome d'oxygène ou un groupe -NH- et n est un entier allant de 1 à 4. L peut être l'un de ceux décrits dans le tableau I. De préférence, L représente le groupe -CH2-NH-, -CH2-O- ou -CH=CH-. On préfère aussi, dans le cas où L représente le groupe -CH=CH-, les isomères E plutôt que les isomères Z.
Le cycle comprenant Z et Z' peut être l'un des cycles suivants :
Ci °2 °3 C< °5
Selon une 1ère combinaison,
- R1 et R1 ! représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ;
- Q représente le groupe -NH- ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe <CrC6)alkyle.
Plus particulièrement, R1 représente un groupe (CrC6)alkyle et R^ un atome d'hydrogène ou bien R1 et R^ représentent deux groupes (CrCβJalkyle.
Selon une 2ème combinaison,
- R1 et RS représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C^CeJalkyle ;
- Q représente le groupe -NH- ;
- R4 représente un groupe (CrCβJalkyle substitué par : o un ou plusieurs groupes -OH ou (C1-CeJaIcOXy, de préférence (C1-C4JaIcOXy ; o le groupe -NR0Rd dans lequel R0 et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle choisi parmi un groupe : pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou N-(C1-C4)alkyle-pipérazinyle, azépanyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, 1-oxo-thiomqrpholinyle, 1,1-dioxo- thiomorpholinyle, 3- ou 4-hydroxy-pipéridinyle, 4,4'-difluoro-pipéridinyle, 4-méthoxy- pipéridinyle, 2-méthyl-pyrrolidinyle, c/s-2,6-diméthyl-morpholinyle, 3-fluoro- pyrrolidinyle. Selon une 3ème combinaison,
- R1 représente un groupe (CrC6)alkyle substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) -OH ou (CrC6)alcoxy, de préférence (CrC4)alcoxy ; o un groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle, de préférence (C1-
C4)alkyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle choisi parmi un groupe : pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle ou N-fCVC-Oalkyle-pipéridinyle ;
- R^ représente un atome d'hydrogène ; - Q représente le groupe -NH- ;
- R4 représente un groupe (CrC6)alkyle.
Ra et Rb peuvent être identiques et représenter tous deux un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ou bien être différents et représenter un atome d'hydrogène et un groupe (CrC6)alkyle.
Selon une 4ème combinaison,
- R1 représente un groupe (CrC6)alkyle substitué par un groupe phényle ou 2-, 3- ou 4- pyridinyle ;
- R1 ! représente un atome d'hydrogène ;
- Q représente le groupe -NH- ; - R4 représente un groupe (CrCβJalkyle.
Selon une 5ème combinaison,
- Ri représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle ;
- R^ représente un atome d'hydrogène ;
- Q représente le groupe -NH- ; - R4 représente un groupe (CrC6)alkyle ou un groupe (C3-C6)cycloalkyle.
R1 peut être le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. R4 peut être le groupe cyclopropyle ou cyclopentyle.
Selon une 6ème combinaison,
- R1 représente un groupe phényle ou 3- ou 4-pyridinyle ; - RY représente un atome d'hydrogène ;
- Q représente le groupe -NH- ;
- R4 représente un groupe (C1-C6)alkyle.
Selon une 7ème combinaison, - Ri représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ;
- R\ représente un atome d'hydrogène ;
- Q représente le groupe -NH- ; - R4 représente un groupe (C1-C6JaIkYIe éventuellement substitué par le groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle choisi parmi le groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle.
Selon une 8ème combinaison,
- R1 et R'-i représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ;
- Q représente le groupe -NH- ;
- R4 représente un groupe (CrC6)alkyle substitué par le groupe 2-, 3 ou 4- pyridinyle.
On distingue le sous-groupe de composés de formule (I') :
dans laquelle R1, R^ , R2, R3 et L sont tels que définis précédemment, en particulier selon l'une des combinaisons 1 à 8. Plus particulièrement, L représente le groupe -(CH2Jn-Y- dans lequel n est un entier allant de 1 à 4 (n = 1 , 2, 3 ou 4) et Y représente un atome d'oxygène ou un groupe NH. Plus particulièrement, L représente le groupe -CH2NH-.
On distingue également le sous-groupe de composés de formule (I") :
dans laquelle R1, R^ , R4 sont tels que définis précédemment, en particulier selon l'une des combinaisons 1 à 8.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer ceux du Tableau I. Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés font également partie de l'invention. Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Les composés peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges font partie de l'invention.
Selon un 2ème aspect, l'invention a pour objet le procédé de préparation des composés de l'invention ainsi que certains des intermédiaires réactionnels.
Préparation des composés de formule (I) pour lesquels L = -(CHy)nY et R? = -NHRΛ On peut préparer ces composés selon l'un des schémas 1-3 suivants.
Schéma 1
R2= -NHR4
Schéma 1
On réalise un couplage de type Suzuki de P3 et P6. HaI représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode). Le couplage est réalisé en présence d'un complexe de palladium (à l'état d'oxydation (0) ou (N)) tel que par exemple Pd(PPh3J4, PdCI2(PPh3J2, Pd(OAc)2, PdCI2(dppf) ou le bis(di-ferf-butyl(4-diméthylaminophényl)phosphine)dichloropalladium(ll). Les complexes les plus fréquemment utilisés sont des complexes de palladium(O). Le couplage est favorisé en présence d'une base, qui peut être par exemple K2CO3, NaHCO3, Et3N, K3PO4, Ba(OH)2, NaOH, KF, CsF, Cs2CO3... Le couplage peut être conduit dans un mélange d'un solvant éthéré et d'un alcool, par exemple un mélange diméthoxyéthane/éthanol ; il peut s'agir aussi d'un mélange toluène/eau (voir ex.19). La température peut être comprise entre 50 et 10O0C. On trouvera plus de détails sur le couplage de Suzuki, sur les conditions opératoires ainsi que sur les complexes de palladium utilisables dans : N.Miyaura et A.Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483; A.Suzuki dans "Metal-catalyzed cross-coupling reactions"; Diederich, F.; Stang, PJ. Eds. Wiley-VCH: Weinhein, Germany, 1998, chapitre 2, 49-97 ; Littke, A. et Fu, G., Angew. Chem. Int., Ed. (1999), 38, 3387-3388.
K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 chaînons. Par exemple, on peut utiliser l'un des groupes suivants :
P2 est obtenu à partir de l'acide P1 par monosubstitution en position 2 par une aminé de formule R1R1 TNH. Dans le cas où Z et Z' représentent respectivement N et CH, P1 est un acide 2,6-dihalogénonicotinique, par exemple l'acide 2,6-dichloronicotinique qui est commercial (cf. ex.1). La réaction peut avoir lieu à température ambiante et dans un solvant protique tel qu'un alcool ou l'eau.
Dans le cas où Z et Z' représentent tous les deux N, et HaI représente un atome de chlore, P2 est obtenu à partir de l'acide 2,4-dihydroxy-pyrimidine-5-carboxylique (cf. ex.11).
Schéma l'
P3 est préparé par amidification en faisant réagir P2 avec un excès d'aminé R4NH2. On peut utiliser avantageusement un activateur d'acide (« coupling agent ») comme par exemple le benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophosphate (ou BOP, CAS :
56602-33-6, voir aussi B.Castro., Dormoy, J. R. Tetrahedron Letter 1975, 16, 1219). La réaction est conduite de préférence en présence d'une base (telle que la triéthylamine) à température ambiante, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) ou le diméthylformamide (DMF).
P6 est préparé en faisant réagir P4 et P5 en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=O" (par exemple le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de N1N'- disuccinimidyle DSC). Avantageusement, la réaction est conduite en présence de triphosgène. Elle est conduite aussi de préférence en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine et à une température comprise entre -50C et la température ambiante dans un solvant éthéré tel que le THF. On a utilisé fréquemment pour P5 le A- (4,4,5, 5-tétraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine. L'exemple 8.1 présente un mode opératoire illustratif pour cette réaction.
P4 peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, les composés 3-picolylamine (CAS N°3731-52-0), 3-(2-aminoéthyl)pyridine (CAS N°20173-24-4), 3-pyridine-méthanol (CAS N°100-55-0), 2-pyridinecarbonitrile-5- aminométhyl (CAS N°181130-14-3), 2-amino-5-aminométhylpyridine (CAS N° 156973-09-0), 2-fluoro-3-aminométhylpyridine (CAS N° 205744-16-7), 2,5,6-fluoro-3-aminométhyl-pyridine (CAS N°771582-56-0), 2-méthyl-5-aminométhylpyridine (CAS N°56622-54-9), 3-méthyl-5- aminométhylpyridine (CAS N "771574-45-9), 2-méthoxy-3-aminométhylpyridine (CAS N°354824-19-4), 5-aminométhyl-1 H-pyridin-2-one (CAS N°131052-84-1), 2-(BOC-amino)-5- aminométhyl-pyridine (CAS N°187237-37-2) sont des produits commerciaux. Le 2-amino-5- aminométhylpyridine peut aussi être préparé selon EP 0607804. Le 2-amino-5- aminométhylpyridine et le 6-amino-3-aminométhyl-5-rnéthylpyridine peuvent être préparés selon les préparations D et F de EP 1050534. Le 2-fluoro-5-aminométhylpyridine (CAS N°205744-17-8) peut être préparé selon Chinese Journal of Chemistry 2006, 24(4), 521-526. Le 5-aminométhyl-2-(diméthylamino)pyridine (CAS N°354824-17-2) est commercial ou peut être préparé selon Journal of Agricultural and Food Chemistry 2008, 56(1 ), 204-212. Le 3- fluoro-5-aminométhylpyridine (CAS N°23586-96-1) et le 2-fluoro-3-aminométhylpyridine peuvent être préparés selon WO 2005066126 (préparations 46 et 47). Le 2-amino-3-méthyl- 5-aminométhylpyridine (CAS N°187163-76-4) peut être obtenu par hydrogénation catalytique du composé 6-amino-5-méthyl-pyridinecarbonitrile (CAS N°183428-91-3), la fonction aminé étant doublement protégée par le BOC. De même, l'hydrogénation catalytique du N-(5- cyano-2-pyridinyl)acétamide (CAS N°100130-61 -8) et du N-(5-cyano-2- pyridinyl)isobutyramide permet d'obtenir les équivalents aminométhylés. On obtient de même par hydrogénation catalytique à partir du 6-isopropylaminonicotinonitrile (CAS N°160017-00- 5) et du 6-éthylamino-3-pyridinecarbonitrile (CAS N°1016813-34-5) les équivalents aminométhylés. L'hydrogénation catalytique du 6-méthylamino-3-pyridinecarbonitrile (CAS N° 261715-36-0) permet d'accéder au 2-méthylamino-5-aminométhylpyridine. Schéma 2
et
Schéma 2 Dans le Schéma 2, on réalise d'abord le couplage de Suzuki (tel que décrit précédemment) entre P2 (par exemple HaI=CI lorsque Z et Z' représentent respectivement N et CH) et P6 pour conduire à P8, puis on introduit le groupe R4 en faisant réagir la fonction acide de P8 avec un excès d'aminé R4NH2 (amidification). On utilise avantageusement un activateur d'acide comme par exemple le BOP pour activer la réaction. Dans le cas où R4 représente un groupe pyridine (cf. composés n°67 et 68), l'activateur peut être par exemple l'EDCI (1-(3- diméthylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimide hydrochloride).
Schéma 3
(I) avec L=-(CH2)nY et R2= -NHR4
Schéma 3 Dans le Schéma 3, on réalise le couplage de Suzuki de P3 et P5 pour donner P9, puis on fait réagir P9 et P4 en présence d'un agent permettant d'introduire le motif "C=O" et éventuellement d'une base telle que la triéthylamine. La réaction est conduite dans un solvant éthéré tel que le THF, de préférence à température ambiante. De préférence, on utilise le DSC pour introduire le motif "C=O".
Préparation des composés de formule (I) pour lesquels L = -(CH?)nY- et R? = -ORj
Selon une variante du Schéma 2, ces composés sont préparés par estérification de P8 et de R4OH (Schéma 2'). Schéma 2'
Selon une variante du Schéma 3, on peut également utiliser P'3 à la place de P3. P3 est obtenu par estérification de P2 et de R4OH (Schéma 3') :
(I) avec L-(CH2JnY et R2= -OR4
Schéma 3'
L'estérification est connue de l'homme du métier et consiste à faire réagir la fonction acide de P2 ou P8 avec la fonction alcool de R4OH en présence éventuelle d'un acide fort comme catalyseur (cf. Practical Organic Chemistry A. I. Vogel 3ème éd. page 382) ou d'un activateur d'acide tel que l'EDCL.
Préparation des composés de formule (I) pour lesquels L = -CH=CH- et R? = -NHR4
Ces composés sont obtenus par couplage de type Suzuki de P3 (par exemple, HaI = Cl lorsque Z et Z' représentent respectivement N et CH) et de Pu. Pu est obtenu par une réaction d'amidification entre P5 et P10. L'amidification peut être réalisée avantageusement en présence d'un activateur d'acide comme par exemple le BOP.
= -NHR4
10 11
Schéma 4
P10 peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art.
Par exemple, l'acide trans-3-(3-pyridyl)acrylique est commercialisé par Sigma-AIdrich. P10 peut être aussi préparé selon J.Org.Chem. 1998, 63, 8785-8789 à partir de la β- formylpyridine correspondante.
Selon le Schéma 5, on fait réagir P10 avec Pg, avantageusement en présence d'un activateur d'acide comme par exemple le BOP.
rio P9 (I) avec L= -CH=CH- et R2-NHR4
Schéma 5
Préparation des composés de formule (I) pour lesquels L = -CH9CH?- et R? = -NHR4
Pour ces composés, on peut utiliser le Schéma 4 précédent en utilisant Pi2 à la place de P10
12 P12 peut être soit commercial soit préparé selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, l'acide 3-(3-pyridinyl)propanoïque est commercialisé par Sigma-AIdrich. P12 peut être aussi préparé par hydrogénation de P10 (Journal of Médicinal Chemistry 1993, 36(22), 3293-9).
On peut également utiliser P12 à la place de P10 dans le Schéma 5 précédent.
Préparation des composés de formule (I) pour lesquels L = -CH=CH- ou -CH9CH?- et R7 = -ORΛ
On fait réagir P11 et P'3 (à la place de P3) dans le Schéma 4 précédent pour obtenir les composés de formule (I) pour lesquels L = -CH=CH- et R2 = -OR4. De même, à partir de P'3 et de P12, on obtient les composés de formule (I) pour lesquels L= -CH2CH2- et R2= -OR4.
Les composés pour lesquels A représente un groupe (C1-C6JaIcOXy sont obtenus selon des Schémas équivalents aux précédents à partir d'un composé équivalent P13.
Schéma 6
P13 peut être obtenu selon le Schéma 6. L'amidification par R4NH2 peut être réalisée en présence d'un activateur d'acide comme par exemple le N,N'-carbonyl diimidazole (CDI) (voir à ce propos : R.Paul, G.W. Anderson (1960). "N.N'-Carbonyldiimidazole, a New Peptide Forming Reagent'", Journal of the American Chemical Society 82: 4596-4600). La réaction peut être conduite dans un solvant tel que le THF. On pourra s'inspirer des conditions de l'ex.10.1. L'étape suivante est réalisée en présence de l'alcoolate R^O". La réaction peut être conduite dans le THF à une température de l'ordre de 700C. On pourra s'inspirer des conditions de l'ex.10.2.
protection de la fonction aminé primaire ou secondaire
II peut être nécessaire d'utiliser à au moins une des étapes un groupe protecteur (PG) afin de protéger une ou plusieurs fonction(s) chimique(s), notamment une fonction aminé primaire ou secondaire. Par exemple, lorsque Rc et Rd représentent tous deux un atome d'hydrogène, l'amidification du Schéma 2 est réalisée en utilisant pour R4NH2 le composé 2HN-(Cr
C6)alkyle-NH-PG, où PG représente avantageusement le BOC (tert-butoxycarbonyle). Ainsi, pour le composé n°32, on a utilisé pour R4NH2 le composé 2NH-(CH2)6-NHBOC. De même, lorsque le groupe hétérocycloalkyle formé par Rc et Rd représente le groupe pipérazinyle
( Vs"" ), on peut en protéger avantageusement la fonction -NH-. On utilise dans ce cas le
2HN-(C1-CeJaIkYIe-N N-PG composé suivant ^ — / , où PG représente avantageusement le BOC. De même, lorsque R3 représente -NH2 ou -NH-alkyle, on protège de préférence la fonction - NH-, avantageusement à l'aide du BOC (voir par ex. composés n°81 , 87, 93, 94, 98) ce qui permet d'augmenter le rendement en produit recherché.
La/les fonction(s) est/sont ensuite obtenue(s) par une étape de déprotection (finale ou intermédiaire) dont les conditions dépendent de la nature de la/des fonction(s) protégée(s) et de groupe protecteur utilisé. Dans le cas de la protection des fonctions -NH2 ou -NH- par le BOC, l'étape de déprotection est conduite en milieu acide à l'aide par exemple de HCI ou de l'acide triflique. On obtient ainsi le cas échéant le sel associé (chlorhydrate ou triflate) ; voir composés n°5, 32, 94, 104, 119. Une autre méthode d'obtention des sels consiste à mettre en contact le composé sous sa forme base avec l'acide.
Dans les Schémas précédents, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. L'homme du métier pourra aussi s'inspirer des conditions opératoires données dans les exemples qui sont décrits ci-après. Selon un 3eme aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé tel que défini précédemment en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'excipient est choisi parmi les excipients habituels connus de l'homme du métier selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Le mode d'administration peut être par exemple par voie orale ou par intraveineuse.
Selon un 4eme aspect, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé tel que défini précédemment ainsi que l'utilisation d'un composé tel que défini précédemment, pour la fabrication d'un médicament. Il peut être utile pour traiter un état pathologique, en particulier le cancer. Ce médicament peut trouver un emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement ou la prévention des maladies causées ou exacerbées par la prolifération des cellules et en particulier des cellules tumorales.
Le médicament (ainsi qu'un composé selon l'invention) peut être administré en association avec un (ou plusieurs) anticancéreux, en particulier choisi(s) parmi : « les agents de chimiothérapie tels que les agents alkylants, les dérivés du platine, les agents antibiotiques, les agents antimicrotubules, les taxoïdes, les anthracyclines, les inhibiteurs de topoisomérases des groupes I et II, les fluoropyrimidines, les analogues de cytidine, les analogues d'adénosine, les enzymes, ainsi que les hormones oestrogéniques et androgéniques ; • les agents antivasculaires ou anti-angiogéniques.
Il est également possible d'associer un traitement par des radiations. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou bien séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade et de la tumeur à traiter.
Selon un 5ème aspect, l'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies indiquées précédemment qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
[Exemples]
Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les composés ont été analysés par couplage HPLC-UV-MS (chromatographie liquide, détection d'ultraviolet (UV) et détection de masse). L'appareil utilisé est composé d'une chaîne chromatographique Agilent équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse simple quadripôle ZQ Waters ou un spectromètre de masse triple quadripôle Quattro-MicroWaters.
conditions de spectrométrie de masse
Les spectres de chromatographie phase liquide/spectromètre de masse (LC/MS) ont été enregistrés en mode électrospray (ESI) positif, afin d'observer les ions issus de la protonation de composés analysés (MH+) ou de la formation d'adduits avec d'autres cations tels que Na+, K+, etc...Les paramètres d'ionisation sont les suivants : tension de cône: 20 V ; tension capillaire: 3 kV ; température source: 1200C ; température désolvatation: 450°C ; gaz désolvatation : N2 à 450 Uh.
Les conditions de HPLC sont choisies parmi l'une des méthodes suivantes :
TFA : acide trifluoroacétique Exemple 1 : 2-Ethylamino-N-méthyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-ureido)-phényl]- nicotinamide (composé n°1)
1.1 : Acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique
Dans un ballon 26,1 g (0,136 M) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique est mélangé à 180 mL de solution aqueuse d'éthylamine à 70% dans l'eau. La solution est agitée à température ambiante pendant 5 jours, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml d'eau. Le milieu réactionnel est refroidi par un bain de glace et acidifié à pH 3 avec une solution HCI 5N. Enfin, le précipité est filtré et lavé avec de l'eau froide pour être enfin séché sous vide sur P2O5 à 600C. On obtient 24,93 g (rendement rdt = 91 ,4%) de solide blanc. PF (point de fusion) =157-1590C 1.2 : δ-Chloro^-éthylamino-N-méthyl-nicotinamide
A une solution de 1,003 g (5 mM) de composé obtenu à l'étape 1.1 dans 40 ml de THF, est ajoutée successivement 2,09 ml (15 mM) de triéthylamine, 5 ml (10 mM) d'une solution 2 N de méthylamine dans THF et 2,06 g (5 mM) de BOP. Le milieu est agité à température ambiante pendant 18 h, suivi d'une évaporation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis lavé successivement avec de l'eau, une solution à 3% de KHSO4 dans l'eau, une solution à 10% de Na2CO3 dans l'eau et une solution saturée en NaCI. On obtient 1 ,06 g de nicotinamide. Le rendement est quantitatif. (LC/MS; MH+214, temps de rétention tr=7,48 min)
1.3 :1 -Pyridinyl-3-ylméthyl-3-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phényl]-urée A un mélange de 15 g (68,47 mM) de 4-(4,4,5,5-tetraméthyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)- phénylamine et de 12,19 g (41 ,08 mM) de triphosgène dans 1 ,5 L de THF, refroidi par un bain glace/eau, à une température comprise entre 00C et 5°C, est introduit goutte à goutte 57,2 ml (410,8 mM) de triéthylamine. Après agitation pendant 1 h à une température comprise entre 00C et 5°C, on ajoute au milieu réactionnel 8,29 g (76,68 mM) de 3- (aminométhyl)pyridine. On agite le mélange pendant 20 h en laissant monter la température à l'ambiante. Le THF est évaporé. Le résidu est repris dans de l'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le résidu est recristallisé dans un minimum d'acétate d'éthyle. On obtient 13 g (rdt = 53,8%) de solide blanc composé de 89% de composé attendu et 11 % d'acide boronique correspondant (LC/MS; MH+ 354 et 272 tr =6,25 et 3,65 min).
1.4 :2-Ethylamino-N-méthyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-ureido)-phényl]-nicotinamide
A température ambiante sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,320 g (1 ,5 mM) de composé obtenu à l'étape 1.2 et 0,648 g (1 ,65 mM) de composé obtenu à l'étape 1.3 dans 40 ml de diméthoxyéthane et 8 ml d'éthanol, est ajouté 16 ml de solution saturée en NaHCO3, puis 0,173 g (0,15 mM) de Pd(PPh3J4. On plonge le milieu réactionnel dans un bain d'huile préchauffé à 1000C et on chauffe à cette température pendant 3 h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange dichmorométhane (DCM)/eau. Le précipité est filtré. Le filtrat est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice (DCM:MeOH-10:0,7). Après évaporation des solvants le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle puis filtré. Le filtrat est alors séché sous vide à 600C. On obtient 0,387 g d'un solide. Ainsi le rendement est de 63,7%. PF=260-263°C (LC/MS; MH+405 tr =5,61 min). RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) : 1,21 (t, 3); 2,75 (d, 3); 3,52 (qd, 2); 4,35 (d, 2); 6,80 (t, 1); 7,09 (d, 1); 7,38 (dd, 1); 7,52 (d, 2); 7,74 (td, 1 ); 7,93 (d, 1 ); 8,02 (d, 2); 8,41 (m, 1); 8,47 (m, 1 ); 8,48 (m, 1 ); 8,55 (d, 1 ); 8,88 (s, 1 ). Exemple 2 : 2-amino-N-méthyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-ureido)-phényl]-nicotinamide
(composé n° 3)
2.1 : Acide 2-amino-6-chloro nicotinique
Dans un autoclave en verre 9,6 g (50 mM) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique est mélangé à 60 ml de solution aqueuse d'ammoniaque à 32%. On plonge le milieu réactionnel dans un bain d'huile préchauffé à 1300C et on chauffe à cette température pendant 68 h. On laisse la solution revenir à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 200 ml d'eau et de glace et acidifié à pH 2 avec une solution HCI concentrée. On ajoute de l'acétate d'éthyle, puis on agite pendant 5 minutes et filtre le milieu. On décante la phase aqueuse et lave la phase organique avec une solution saturée en NaCI. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le solvant. On obtient 5,83 g de produit (Rdt : 67,5%) (LC/MS;MH+173, ^=6,03 min)
2.2 : 2-amino-6-chloro-N-méthyl-nicotinamide
A une solution de 2,59 (15 mM) de composé obtenu à l'étape 1.1 dans 50 mL de THF anhydride est ajoutée successivement 6,26 ml (45 mM) de triéthylamine, 15 ml (30 mM) d'une solution 2N de méthylamine dans le THF et 6,17g (14 mM) de BOP. Le milieu est agité à température ambiante pendant 18 h, suivi d'une évaporation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis lavé successivement avec de l'eau, une solution à 3% de KHSO4 dans l'eau, une solution à 10% de Na2CO3 dans l'eau et une solution saturée en NaCI. On obtient 2,046 g de nicotinamide. Le rendement est quantitatif. PF=204-207°C (LC/MS;MH+186, tr=6,72 min)
2.3 :2-amino-N-méthyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylméthyl-ureido)-phényl]-nicotinamide
A température ambiante sous atmosphère d'argon, on ajoute à une solution de 0,317 g (2 mM) de composé obtenu à l'étape 2.2 et 0,777 g (2,20 mM) de composé obtenu à l'étape 1.3 dans 40 ml de diméthoxyéthane et 8 ml d'éthanol, 16 ml de solution saturée en NaHCO3, puis 0,231 g (0,20 mM) de Pd(PPh3J4. On plonge le milieu réactionnel dans un bain d'huile et on chauffe à 1000C pendant 3 h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans un mélange DCM/eau. Le précipité est filtré, puis purifié par chromatographie sur colonne de silice (dichlorométhane (DCM):MeOH-10:1) On obtient 0,507 g de dérivé de nicotinamide. Ainsi le rendement est de 67,3%. PF=234-236°C (LC/MS; MH+377 tr =4,47 min). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 2,75 (d, 3); 4,33 (d, 2); 6,79 (t, 1); 7.10 (d, 1); 7,15 (si. 2); 7,36 (dd, 1); 7,49 (d, 2); 7,72 (td, 1); 7,91 (d, 1); 7,95 (d, 2); 8,34 (q, 1); 8,46 (d, 1); 8,53 (si, 1); 8,84 (s, 1). Exemple 3 : 2-(2-dimethvlamino-ethylamino)-Λ/-methvl-6-r4-(3-pyridin-3-vlmethvl- ureido)-phenyl]-nicotinamide (composé n° 7)
3.1 : Acide 6-Chloro-2-(2-dimethylamino-ethylamino)-nicotinique chlorhydrate Dans un ballon 24,0 g (0,125M) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique est mélangé à 124,53 ml de N,N'-dimethylaminoethylamine. Puis la solution est agitée à température ambiante pendant 6 jours. L'excès d'aminé est ensuite évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans un minimum d'eau. Le milieu réactionnel est refroidi par un bain de glace et acidifié à pH 3 avec une solution HCI 5N. Enfin, le précipité est filtré et lavé avec de l'eau froide pour être enfin séché sous vide sur P2O5 à 600C. On obtient 26 g (rdt=87.7%) de solide blanc. PF=170- 172°C (LC/MS.MH+244 ^=4,73 min).
3.2 6-Chloro-2-(2-diméthylamino-éthylamino)-Λ/-méthyl-nicotinamide
A une solution de 0,400 g (1 ,6 mM) de composé obtenu à l'étape 3.1 dans 20 mL de THF et 2 goûtes de DMF, est ajouté successivement 0,62 ml (4,9 mM) de triéthylamine, 1,64 ml (3,3 mM) d'une solution 2N de méthylamine dans le THF et 0,68 g (1 ,52 mM) de BOP. Le milieu est agité à température ambiante pendant une nuit, suivi d'une évaporation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle puis lavé successivement avec de l'eau, une solution à 3% de KHSO4 de l'eau, une solution à 10% de Na2CO3, de l'eau et une solution saturée en NaCI. On obtient 0,3 g (rdt= 71%) de dérivé nicotinamide. (LC/MS;
Mh+257 tr=4,24 min)
3.3 2-(2-dimethylamino-ethylamino)-Λ/-méthyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]- nicotinamide
Dans un tricol, à température ambiante sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,300 g (1 ,2 mM) de composé obtenu à l'étape 3.2 et 0,454 g (1 ,29 mM) de composé obtenu à l'étape 1.3 dans 40 ml de diméthoxyéthane et 8 ml d'éthanol, est ajouté 20 ml de solution saturée en NaHCO3, puis 0,135 g (0,12 mM) de Pd(PPh3J4. On chauffe à 1000C pendant 3h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est repris dans de l'eau. Le précipité est filtré puis purifié par flash-chromatographie (DCM;MeOH 10-30%; NH4OH 1%) On obtient 0,070 g de solide. Ainsi le rendement est de 13,8%. PF=163-165°C (LC/MS; MH+448 tr=4,53 min). RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) : 2,22 (s, 6); 2,50 (m, 2); 2,75 (d, 3); 3,59 (q, 2); 4,34 (d, 2); 6,82 (t, 1); 7,08 (d, 1); 7,37 (dd, 1); 7,51 (d, 2); 7,73 (d, 1); 7,92 (d, 1); 8,01 (d, 2); 8,36 (q, 1); 8,46 (dd, 1); 8,54 (s, 1); 8,58 (t, 1); 8,88 (s, 1).
Exemple 4 : Λ/-(2-Diisopropylamino-ethyl)-2-ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl- ureido)-phenyl]-nicotinamide (composé n°8)
4.1 :Acide 2-Ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinique Dans un tricol, à température ambiante sous atmosphère d'argon, à une solution de 2,0 g (9,97 mM) de composé obtenu à l'étape 1.1 et 3,873 g (10,97 mM) de composé obtenu à l'étape 1.3 dans 200 ml de diméthoxyéthane et 40 ml d'éthanol, est ajouté 50 ml de solution saturée en NaHCO3, puis 1 ,152 g (1 ,00 mM) de Pd(PPh3J4. On chauffe à 90°C pendant 2Oh. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange d'acétate d'éthyle/eau. La phase aqueuse est décantée puis acidifié à pH=6 avec une solution de HCI concentrée. Le précipité est filtré, lavé avec de l'eau et séché à l'étuve. On obtient 3,8 g de solide, rdt : 97,4%. PF=216-218°C (LC/MS; MH+392 tr=5,20min)
5 4.2 :Λ/-(2-Diisopropylamino-ethyl)-2-ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]- nicotinamide
A une solution de 0,250 g (0,64 mM) de composé obtenu à l'étape 4.1 dans 20 ml de THF, est ajouté successivement 0,27 ml (1,92 mM) de triéthylamine, 0,22 ml (1 ,28 mM) de 2- diisopropylaminoethylamine et 0,263 g (0,60 mM) de BOP. Le milieu réactionnel est agité à
10 température ambiante pendant 3 jours, suivi d'une évaporation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans du DCM puis lavé successivement avec de l'eau, une solution saturée en NaCI. La phase organique est enfin séchée et concentrée. Le résidu est purifié par flash-chromatographie (DCM;MeOH 5-30%; NH4OH 1%). On obtient 0,25 g (rdt= 75,5%) de solide blanc. PF=160-162°C (LC/MS; MH+518 tr=5,32 min). RMN 1H (DMSO-d6,
15 250 MHz) : 0,98 (d, 12); 1 ,21 (t, 3); 2,52 (m, 2); 2,97 (m, 2); 3,17 (m, 2); 3,52 (m, 2); 4,34 (d, 2); 6,79 (t, 1); 7,08 (d, 1); 7,36 (dd, 1); 7,50 (d, 2); 7,72 (td, 1 ); 7,92 (d, 1); 8,00 (d, 2); 8,33 (t, 1 ); 8,46 (m, 2); 8,54 (s, 1); 8,86 (s, 1).
Exemple 5 : N-Methyl-2-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)- phenyl]-nicotinamide (composé n°15) 0 5.1 :Acide 6-Chloro-2-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-nicotinique
Dans un autoclave en verre, une solution de 1 ,2 g (6,25 mM) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique et de 1,91 ml (18,75 mM) de 4-pyridylméthylamine dans 10 ml d'isopropanol est chauffée à 9O0C pendant 12 h. Le précipité est filtré et lavé avec de l'acétate d'éthyle. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 2 ml d'eau. On acidifie le milieu 5 réactionnel à laide d'acide acétique jusqu'à précipitation. Le précipité est filtré puis lavé avec de l'eau froide pour être enfin séché à l'étuve sur P2O5. On obtient 1 ,1 g (rdt= 66,7%) de solide blanc. PF=217-220°C (LC/MS; MH+264 ^=4,99 min)
5.2 : 6-Chloro-Λ/-methyl-2-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-nicotinamide
A une solution de 0,400 g (1,5 mM) de composé obtenu à l'étape 5.1 dans 20 ml de THF est 0 ajouté successivement 0,47 ml (4,6 mM) de triéthylamine, 1 ,52 ml (3,0 mM) d'une solution 2N de méthylamine dans THF et 0,497 g (1,12 mM) de BOP. Le milieu est agité à température ambiante pendant 18 h, suivi d'une évaporation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans du DCM puis lavé successivement avec de l'eau, une solution à 3% de KHSO4 de l'eau, une solution à 10% de Na2CO3, de l'eau et une solution saturée en NaCI. La5 phase organique est séchée et le DCM est évaporée. Le résidu est purifié par flash- chromatographie (DCM ; MeOH 1-5%). On obtient 0,3 g de nicotinamide (rdt=71 ,4%) (LC/MS; MH+277 tr=5,04 min)
5.3 Λ/-Methyl-2-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]- nicotinamide A une solution, à température ambiante sous atmosphère d'argon, de 0,300 g (1 ,1 mM) de composé obtenu à l'étape 5.2 et 0,421g (1 ,19 mM) de composé obtenu à l'étape 1.3 dans 40 ml de diméthoxyéthane et 8 ml d'éthanol, est ajoutée 20 ml de solution saturée en NaHCO3, puis 0,173 g (0,15 mM) de Pd(PPh3J4. On chauffe à 1000C pendant 6 h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange DCM/eau. Le précipité est filtré. La phase organique après extraction est concentrée. Le précipité et le résidu sont ensuite purifiés par flash-chromatographie (DCM:MeOH 1-15%). On obtient 0,4 g de solide. Ainsi le rendement est de 80%. PF=218-219°C (LC/MS; MH+ 468 tr =4,96 min). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) : 2,78 (s, 3); 4,33 (m, 2); 4,75 (m, 2); 6,78 (q, 1 ); 7,13 (m, 1 ); 7,35 (m, 3); 7,44 (m, 2); 7,71 (m, 1); 7,84 (m, 2); 7,97 (m, 1 ); 8,49 (m, 4); 8,53 (m, 1); 8,80 (m, 1); 9,03 (m, 1).
Exemple 6 : 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-Λ/- methyl-nicotinamide (composé n°21 )
6.1 : 6-(4-Amino-phenyl)-2-ethylamino-Λ/-methyl-nicotinamide
A une solution, à température ambiante sous atmosphère d'argon, de 0,600 g (2,81 mM) de composé obtenu à l'étape 1.2 et 0,677 g (3,1 mM) de 4-(4,4,5,5-tetraméthyl-
[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phénylamine dans 40 ml de diméthoxyéthane et 8 ml d'éthanol, est ajouté 20 ml de solution saturée en NaHCO3, puis 0,325 g (0,28 mM) de Pd(PPh3J4. On chauffe à 900C pendant 3 h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange DCM/eau. Le précipité est filtré. La phase organique après lavage avec de l'eau et une solution saturé de NaCI est séchée et concentrée. Le filtrat et le résidu sont ensuite purifiés par flash-chromatographie (DCM ; MeOH 0-1 %). On obtient 0,680 g de solide blanc. Ainsi le rendement est de 89,5%. (LC/MS; MH+271 tr=6,01 min)
6.2 :6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-Λ/-methyl-nicotinamide A une solution de 0,680 g (2,52 mM) de composé obtenu à l'étape 6.1 dans 80 ml de THF anhydre, à température ambiante sous atmosphère d'argon, est ajouté 0,369 g (3,02 mM) de diméthylaminopyridine et 0,773 g (3,02 mM) de disuccinimidyl-carbonate puis agitée pendant 12 h. Après l'ajout de 2,10 ml (15,09 mM) de triéthylamine et 0,482 g (3,02 mM) de 5-aminométhylpyridin-2-ylamine le mélange est agité à température ambiante pendant 18 h. Le milieu réactionnel est ensuite concentré. Le résidu est repris dans de l'eau et du DCM puis filtré. L'insoluble est une nouvelle fois lavé avec de l'eau et du DCM pour être enfin séché à l'étuve. Le produit est purifié par flash-chromatographie (DCM; MeOH 1-10%) On obtient 0,45 g (rdt 42,6%) de produit. PF= 223-226°C (LC/MS; MH+420 tr=5,26 min). RMN 1H (DMSO-de, 250 MHz) : 1,16 (t, 3); 2,67 (d, 3); 3,47 (m, 2); 4,06 (d, 2); 5,80 (si, 2); 6,38 (d, 1); 6,47 (t, 1); 7,03 (d, 1); 7,31 (dd, 1); 7,45 (d, 2); 7,82 (d, 1); 7,88 (d, 1); 7,96 (d, 2); 8,34 (q, 1); 8,42 (t, 1); 8,66 (s, 1).
Exemple 7 : Λ/-Methyl-2-phenylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]- nicotinamide (composé n°22)
7.1 : Acide 6-Chloro-2-phénylamino-nicotinique
Dans un tricol sous argon dissoudre 1 ml (10,9 mM) d'aniline dans 15 ml de THF anhydre, 16,7 ml (16,7 mM) de lithium bis(triméthylsilyl)amide (1 M dans THF) est ajoutée goutte à goutte à une température de -75°C. Ce milieu est agité pendant 1 h à cette température. 1 g (5,2 mM) d'acide 2,6-dichloro-nicotinique dissout dans 10 ml de THF anhydride est ajouté au milieu réactionnel. On laisse le milieu revenir à température ambiante et agite à cette température pendant 12 h. Au milieu réactionnel est ajouté 2-3 ml d'eau. Puis il est refroidi par un bain de glace et acidifié à pH 2 avec une solution HCI 5N. On extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite extraite plusieurs fois avec acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite lavées avec de l'eau et une solution saturé NaCI. La phase organique est séchée puis concentrée. (Le résidu est purifié par chromatoflash). On obtient 1,1 g (85,3%) de solide blanc. PF=181-185°C (LC/MS; MH+249 tr=6,99 min)
7.2 : 6-Chloro-Λ/-methyl-2-phenylamino-nicotinamide
A une solution de 0,500 g (2,01 mM) de composé obtenu à l'étape 7.1 dans 20 ml de THF est ajoutée successivement 0,84 ml (6 mM) de triéthylamine, 2,01 ml (4,0 mM) d'une solution 2N de méthylamine dans du THF et 0,658 g (1,5 mM) de BOP. Le milieu est agité à température ambiante pendant 18H, suivi d'une évaporation du solvant sous pression réduite. Le résidu est repris dans du DCM puis lavé successivement avec de l'eau, une solution saturée en NaCI. La phase organique est séchée puis concentrée. Le résidu est purifié par flash- chromatographie (DCM:Heptane-1 :1). On obtient 0,35 g de nicotinamide. (Rdt=66,5%). (LC/MS; MH+262 tr=9,49 min)
7.3 : Λ/-Methyl-2-phenylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide A une solution, à température ambiante sous atmosphère d'argon, de 0,350 g (1 ,3 mM) de composé obtenu à l'étape 7.2 et 0,520 g (1 ,5 mM) de composé obtenu à l'étape 1.3 dans 40 ml de diméthoxyéthane et 8 ml d'éthanol, est ajoutée 15 ml de solution saturée en NaHCO3, puis 0,155 g (0,13 mM) de Pd(PPh3)4. On chauffe à 900C pendant 4h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange DCM/eau. Le précipité est filtré. La phase organique après lavage avec de l'eau et une solution saturé de NaCI est séchée et concentrée. Le précipité et le résidu sont ensuite purifiés par flash- chromatographie (DCM; MeOH 1-10%). On obtient 0,530 g de solide blanc. Ainsi, le rendement est de 87,6%. PF=234-236°C (LC/MS; MH+453 tr=6,70 min). RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) : 2,77 (d, 3); 4,30 (d, 2); 6,79 (t, 1); 6,94 (t, 1); 7,27-7,38 (massif, 4); 7,52 (d, 2); 7,69 (td, 1); 7,74 (d, 2); 7,99 (d, 2); 8,09 (d, 1); 8,43 (d, 1); 8,51 (d, 1); 8,67 (q, 1); 8,85 (s, 1); 11,15 (s, 1).
Exemple 8 : [4-(6-Ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phenyl]-carbamic acid pyridin-3-ylmethyl ester (composé n°29)
8.1 :[[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényl]carbamate de pyridin-3-ylméthyle A un mélange de 1,5 g (6,85 mM) de 4-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)- phénylamine et de 1 ,219 g (4,11 mM) de triphosgène dans 200 ml de THF, refroidi par un bain glace/eau, à une température comprise entre 0°C et 50C, est introduit goutte à goutte 5,72 ml (41 ,08 mM) de triéthylamine. Après agitation pendant 1 h à une température comprise entre 0°C et 5°C, on ajoute au milieu réactionnel 0,837g (7,67 mM) de 3- pyridylcarbinol. On agite le milieu réactionnel pendant 2Oh en laissant monter la température à l'ambiante. Le THF est évaporé. Le résidu est repris dans de l'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec H2O puis avec une solution H2O/NaCI pour être ensuite séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le résidu est ensuite purifié par flash-chromatographie (DCM MeOH 1-5%). On obtient 2,0 g (rdt = 82,5%) de solide blanc composé de 76% de composé attendu et 24% d'acide boronique correspondant (LC/MS; MH+ 355 et 273, t, = 8,62 et 5,78 min)
8.2 : [4-(6-Ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phenyl]-carbamic acid pyridin-3- ylmethyl ester
A température ambiante sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,250 g (1,17 mM) de composé obtenu à l'étape 1.2 et 0,456 g (1,29 mM) de composé obtenu à l'étape 8.1 dans 38 ml de diméthoxyéthane et 7 ml d'éthanol, est ajouté 15 ml de solution saturée en NaHCO3, puis 0,135 g (0,12 mM) de Pd(PPh3J4. On plonge le milieu réactionnel dans un bain d'huile préchauffé à 900C et on chauffe à cette température pendant 3 h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est repris dans un mélange DCM/H2O. Le précipité est filtré. Le filtrat est ensuite purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (DCM ;
MeOH-5-10%). Après évaporation des solvants le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle puis filtré. Le filtrat est alors séché sous vide à 600C. On obtient 0,230 g de solide. Ainsi le rendement est de 48,5%. PF=234-235°C (LC/MS; MH+ 406 t- = 6,74).
Exemple 9 : 2-Ethylamino-Λ/-(2-piperidin-1 -yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)- phenyl]-nicotinamide (composé n°13)
A une solution de 0,25 g (0,64 mM) du composé obtenu à l'étape 4.1 dans 20 ml_ de THF est ajouté successivement 0,27 mL (1 ,92 mM) de triéthylamine, 0,18 ml_ (1 ,28 mM) de 2- (pipéridin-i-yl)ethylamine et 0,263 g (0,60 mM) de BOP. Le mélange est agité à température 5 ambiante pendant 18 h. Le milieu est concentré, puis le résidu est par de l'eau. On extrait avec du DCM et on lave successivement avec de l'eau, puis une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par flash-chromatographie (DCM-MeOH 1-20%). On obtient 0,23 g (rdt=71,9%) PF=164-165°C LCMS MH+ 502 tr=5,31 min. RMN 1H (DMSO-d6, 250 MHz) : 10 1,21 (t,3) ; 1 ,29-1 ,56 (massif,6) ; 2,33-2,48 (massif,6) ; 3,30 (m,2) ; 3,52 (m,2) ; 4,36 (d,2) ; 6,79 (t,1) ; 7,09 (d,1 ) ; 7,37 (t,1) ; 7,51 (d,2) ; 7,73 (d,1 ) ; 7,92 (d,1 ) ; 8,00 (d,2) ; 8,33 (t,1) ; 8,41 (t,1) ; 8,46 (d,1) ; 8,54 (s,1) ; 8,86 (s,1).
Exemple 10 : 2-Ethoxy-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]- nicotinamide (composé n°63)
15 10.1 : 2,6-Dichloro-N-méthyl-nicotinamide
Dans un ballon de 25 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout 1 ,0 g (5,2 mmol) d'acide 2,6- dichloro-nicotinique dans 10 mL de THF anhydre. On ajoute 930 mg (5,7 mmol) de N1N'- carbonyldiimidazole et on agite 30 min à température ambiante. On ajoute 2,8 mL (5,7 mmol) d'une solution de méthylamine à 2,0 M dans le THF et on agite 4 h à température ambiante. 0 Le mélange est hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de NH4CI (10 mL) et extrait à l'acétate d'éthyle (4x10 mL). Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 10 mL d'une solution aqueuse saturée en NaCI. Après séparation, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 μm) (éluant: AcOEt). Les fractions pures 5 sont collectées, puis le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 380 mg (1.8 mmol) du composé sous la forme d'une poudre blanche. Rdt: 36%. RMN 1H CDCI3 300 MHz : 2,98 (d, J=4,9 Hz, 3H) ; 6,77 (bs, 1H) ; 7,30 (d, J=8.0 Hz, 1H) ; 7,95 (d, J=8,0 Hz, 1H).
10.2 : 2-chloro-6-éthoxy-N-méthyl-nicotinamide
Dans un ballon de 25 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout 380 mg (1 ,8 mmol) du 0 composé 10.1 dans 10 mL d'éthanol absolu. On ajoute 47 mg (2,0 mmol) de sodium puis on agite 16 h à 7O0C. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans 25 mL de DCM. Le précipité est filtré, trituré dans de l'éther éthylique et séché. On isole 300 mg (1,4 mmol) de composé sous la forme d'un solide blanc. Rdt: 74%. RMN 1H CDCI3 (300 MHz) 1,40 (t, J=7,1 Hz, 3H) ; 2,92 (d, J=6,7 Hz1 3H) ; 4,47 (q, J=7,1 Hz, 2H) ; 6,95 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,73 (bs, 1H) ; 8,36 (d, J=8,0 Hz, 1H).
10.3. 6-(4-amino-phenyl)-2-ethoxy-N-méthyl-nicotinamide
Dans un ballon de 100 mL, on dissout 300 mg (1,4 mmol) de composé 10.2 dans un 5 mélange de 40 mL de DME et 10 mL d'éthanol. On ajoute 340 mg (1 ,5 mmol) d'ester p- aniline boronique suivi de 15 mL d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3. On dégaze le mélange à l'aide d'un courant d'azote puis on ajoute 162 mg (0,1 mmol) de Pd(PPh3)4 et on chauffe Ie mélange 16 h à reflux. Après retour à température ambiante, le mélange est filtré sur papier filtre et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu est repris dans
10 25 mL d'eau puis extrait avec 3x25 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont réunies puis lavées avec 25 mL d'une solution aqueuse saturée en NaCI. Après séparation, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice (40-63 μm) (éluant: EtOAc). Les fractions pures sont collectées puis le solvant est évaporé sous pression réduite afin
15 d'obtenir 380 mg (1,4 mmol) de composé sous la forme d'une poudre jaune pâle. Rdt : quantitatif. RMN 1H CDCI3 (300 MHz) 1,51 (t, J=7,1 Hz, 3H) ; 3,02 (d, J=4,8 Hz, 3H) ; 3,90 (bs, 2H) ; 4,67 (q, ,7=7,1 Hz, 2H) ; 6,73 (d, J=8,7 Hz, 2H) ; 7,37 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,90 (d, v7=8,7 Hz, 2H) ; 8,01 (bs, 1H) ; 8,49 (d, J=8,0 Hz, 1H).
10.4 : 2-Ethoxy-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide 0 Dans un ballon de 100 mL, sous atmosphère d'azote, on dissout 380 mg (1 ,4 mmol) de composé 10.3 dans 50 mL de THF anhydre. On ajoute 540 mg (2,1 mmol) de N1N'- disuccinimidyl carbonate et 256 mg (2,1 mmol) de dimethylamino-pyridine puis on agite le mélange 16 h à température ambiante. On ajoute 585 μL (4,2 mmol) de triéthylamine et une solution de 230 mg (2,1 mmol) de pyridin-3-yl méthylamine dissout dans 10 mL de THF 5 anhydre puis on agite le mélange 8 h à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (40-63 μm) (éluant: DCM/MeOH, 90-10). Les fractions pures sont collectées puis le solvant est évaporé sous pression réduite afin d'obtenir 20 mg (0,05 mmol) du composé recherché sous la forme d'une poudre blanche. Rdt : 3% ; PF= 2000C. RMN 1H CDCI3 (300 MHz) 1 ,44 (t, 0 J=7,0 Hz, 3H) ; 2,84 (d, J=4J Hz1 3H) ; 4,34 (d, J=5,8 Hz, 2H) ; 4,60 (q, J=7,0 Hz, 2H) ; 6,81 (t, J=5,8 Hz, 1H) ; 7,37 (m, 1H) ; 7,54 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 7,59 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,72 (d, J=7,8 Hz, 1H) ; 8,03 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 8,12 (m, 1H) ; 8,20 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 8,46 (m, 1 H) ; 8,54 (s, 1H) ; 8,91 (s, 1H). Exemple 11 : 4-Ethylamino-2-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-pyrimidine-5- carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide (composé n°80) 11.1. 2,4-dichloro-pyrimidine-5-carbonyl chloride
On disperse l'acide 2,4-dihydroxy-pyrimidine-5-carboxylique (10 g, 64 mmol) dans POCI3 (45 ml) à 00C. On ajoute doucement PCI5 (46,6 g, 224 mmol) et le mélange est agité sous léger reflux pendant 16 h. On évapore la solution légèrement jaunâtre sous pression réduite et on lave le solide avec du toluène, et la solution est filtrée et le filtrat évaporé pour donner 13,4 g (rdt : 99%) du composé. RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) 9,13 (s, 1H).
11.2 : 2,4-dichloro-pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester On dissout le composé 11.1 (13,5 g, 64 mmol) dans du THF (100 ml_). On ajoute de l'éthanol (15 ml_) et on agite à température ambiante pendant 10 min. On évapore les solvants et on récupère une huile qui hydrolysée par une solution saturée de K2CO3 et extraite avec AcOEt (3x250 ml_). On lave la phase organique avec une solution de NaCI (100 mL) et on sèche sur Na2SO4. Après filtration et évaporation, on récupère une huile orange (14 g, rdt : 99%). RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) 9,16 (s, 1H) ; 4,37 (q, 2H, J=7,11 Hz) ; 1 ,34 (t, 3H, J=7,11 Hz).
11.3 : 2-chloro-4-éthylamino-pyrimidine-5-carboxylic acid ethyl ester
On dissout le composé 11.2 (14 g, 63,3 mmol) dans 150 mL de THF. On ajoute de la triéthylamine (13 mL, 94,95 mmol) et une solution d'éthylamine dans le THF (32 mL, 63,3 mmol). On agite 16 h à température ambiante. On filtre et on évapore le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (40-63 μm, éluant : AcOEt/cyclohexane : 20/80). Les fractions sont récupérées et on évapore le solvant. On obtient un solide blance (9,2 g, rdt : 63%). RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) 8,59 (s, 1 H) ; 8,50 (bs, 1H) ; 4,30 (q, 2H, J=7,08 Hz) ; 3,47 (m, 2H, J=7,08 Hz) ; 1,15 (t, 3H, J=7,17 Hz).
11.4. Acide 2-chloro-4-éthylamino-pyrimidine-carboxylique On dissous le composé 11.3 (9,2 g, 40 mmol) dans du THF (250 mg). On ajoute de l'eau, puis LiOH-H2O (2,5 g, 60 mmol) et on laisse agiter pendant 16 h à température ambiante. On évapore le solvant et on ajoute une solution HCI 1N jusqu'à complète précipitation. Après filtration, on sèche le solide à 6O0C pendant une nuit. On obtient 8,0 g (rdt : 99%) du composé sous forme d'un solide blanc. RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) 8,65 (bs, 1H) ; 8,55 (s, 1H) ; 3,45 (m, 2H), 1 ,15 (t, 3H, J=7,17 Hz).
11.54-Ethylamino-2-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-pyrimidine-5-carboxylic acid Dans un tricol sous atmosphère d'argon, placer 1,613 g (8 mM) de composé obtenu à l'étape
11.4 , 3,11 g (8,8 mM) de composé obtenu à l'étape 8.1 , 160 mL de DME, 32 mL d'éthanol et 40 mL de solution saturée de NaHCO3. Dégazer pendant 30 min puis ajouter 0,925 g (0,8 mM) de Pd(PPh3)4. Chauffer à 1000C pendant 6 h. Evaporer les solvants et reprendre le résidu par de l'eau. Ajuster le pH à 3-4 avec une solution HCI 1N. Filter le précipité et sécher sous vide sur P2O5. Reprendre le précipité par 400 ml_ de methanol à reflux et laisser refroidir. Filtrer et sécher sous vide. On obtient 859 mg utilisés tel quel pour étape suivante (LCMS : MH+ 393 ^=4,90)
11.6 4-Ethylamino-2-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-pyrimidine-5-carboxylic acid (2- piperidin-1 -yl-ethyl)-amide
Dans un ballon, placer 0,44 g (1 ,12mM) de composé obtenu à l'étape 11.5 dans 30 ml_ de THF. Ajouter 0,47mL (3,36 mM) de triéthylamine, 0,32mL (2,24 mM) de 2-(pipéridinyl- 1 )ethylamine et 0,496 g (1 ,12 mM) de BOP. Agiter à température ambiante 18 h. Evaporer les solvants et reprendre le résidu par de l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCI. Sécher sur Na2SO4, filtrer et évaporer. Purifier par chromatoflash (DCM:MeOH 99:1 à 80:20). On obtient 220 mg Rdt :33,6% (LCMS MH+503 tr=4,71) 1H NMR (250 MHz, DMSO-O(6J δ ppm 1,21 (t, 3) ; 1 ,44 (m, 2) ; 1,60 (m, 4) ; 2,70 (m, 6) ; 3,46 (m, 2) ; 3,58 (quint, 2) ; 4,35(d, 2) ; 6,95 (t, 1) ; 7,38 (dd, 1) ; 7,54 (d, 2) ; 7,74 (dt, 1) ; 8,27 (d, 2) ; 8,47 (m, 1) ; 8,55 (d, 1) ; 8,72 (m, 3) ; 9,11 (s, 1 ).
Exemple 12 : 6-{4-[3-(6-amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-(2- piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (composé n°81) 12.1. 6-Chloro-2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide
Dans un ballon dissoudre 5,0 g (24,92 mM) d'acide 6-chloro-2-éthylamino-nicotinique (ex 1.1 ) dans 300 mL de THF. Ajouter 10,41 mL (74,77 mM) de triéthylamine, puis 7,08 mL (49,84 mM) de 1-(2-aminoéthyl)pipéridine et ensuite 11,02 g (24,92 mM) de BOP. Agiter à température ambiante durant 15 h. Evaporer le solvant et reprendre le résidu par de l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCI. Sécher sur Na2SO4, filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par flah chromatographie (gradient CH2CI2-MeOH 1 à 10%). On obtient 7,5 g (rdt : 96,8%) (LCMS : MH+ 311 tr=1,01 min)
12.2. 6-(4-Amino-phenyl)-2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide
Dans un tricol sous atmosphère d'argon, placer 6,0 g (19,3mM) de composé obtenu à l'étape 12.1 , 4,65 g (21,23 mM) de 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline, 400 mL de DME, 60 mL d'éthanol et 250 mL d'une solution saturée de NaHCO3. Dégazer pendant 30 min puis ajouter 2,23 g (1,93 mM) de Pd(PPh3)4. Porter à reflux pendant 10 h. Evaporer les solvants et reprendre le résidu par CH2CI2. Laver la phase organique avec de l'eau puis une solution saturée en NaCI. Sécher la phase organique sur Na2SO4, filtrer et évaporer. Le résidu est purifié par flash chromatographie (gradient CH2CI2-MeOH 1 à 15%) ; on obtient 6,4g (rdt 90,2%) (LCMS : MH+368 tr=0,65 min)
12.3. [5-(3-{4-[6-Ethylamino-5-(2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-phenyl}- ureidomethyl)-pyridin-2-yl]-carbamic acid tert-butyl ester
Dans un ballon, placer 0,8 g (2,18 mM) de composé obtenu à l'étape 12.2 dans 80 mL de THF. Ajouter 0,67 g (2,61 mM) de DSC et 0,319 g (2,61 mM) de DMAP. Agiter à température ambiante pendant 18 h. Ajouter ensuite 0,91 mL (6,53 mM) de triéthylamine et 0,583 g (2,61 mM) de (5-aminomethyl-pyridin-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester et agiter à température ambiante 15 h. Evaporer les solvants et filtrer. Purifier par flash chromatographie (gradient CH2CI2-MeOH 1 à 20%). On obtient 1 g (rdt 74,5%). (LCMS MH+617 tr=6,6 min)
12.4. 6-{4-[3-(6-amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl- ethyl)-nicotinamide
Dissoudre 0,8 g (1 ,3 mM) de composé obtenu à l'étape 12.3 dans 20 mL de CH2CI2. Ajouter 11 ,35 mL (45,4 mM) de solution HCI 4M dans le dioxane. Agiter à température ambiante 18 h. Concentrer ; reprendre le résidu par une solution Na2CO3, filtrer et laver avec de l'eau. Sécher sous vide sur P2O5. On obtient 0,38 g (rdt 53%). LCMS MH+517 tr=4,94 min; 1H NMR (250 MHz, DMSO-O(6J δ ppm 1,21 (t, 3 H), 1 ,29 - 1 ,61 (m, 6 H), 2,32 - 2,47 (m, 6 H), 3,24 - 3,39 (m, 2 H), 3,44 - 3,58 (m, 2 H), 4,10 (d, 2 H), 5,84 (s, 2 H), 6,42 (d, 1 H), 6,51 (t, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,50 (d, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 8,01 (d, 2 H), 8,35 (t, 1 H), 8,42 (t, 1 H), 8,71 (s, 1 H).
Exemple 13 : 2-Ethylamino-N-(2-piperazin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)- phenyl]-nicotinamide (composé n°5) RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1 ,22 (t, 3); 3,25 (t, 2); 3,30-3,48 (massif, 8); 3,54 (q, 2); 3,58 (t, 2); 4,47 (d, 2); 7,12 (d, 1); 7,18 (t, 1); 7,53 (d, 2); 7,86 (dd, 1 ); 7,98 (d, 1); 8,02 (d, 2); 8,29 (d, 1); 8,41 (massif, 2); 8,63 (t, 1); 8,74 (d, 1); 8,78 (s, 1); 9,22 (s, 1 ); 9,27 (massif, 3).
Exemple 14 : 2-(Cyclopropylmethyl-amino)-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)- phenylj-nicotinamide (composé n°48) RMN 1H DMSOd6 (300 MHz) δ 0,24 (m, 2H) ; 0,45 (m, 2H) ; 1 ,06 (m, 1H) ; 2,73 (d, ./=4,1 Hz, 3H) ; 3,35 (t, .7=6,1 Hz, 2H) ; 4,31 (d, J=5,1 Hz, 2H) ; 6,76 (t, .7=6,0 Hz, 1H) ; 7,05 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 7,33 (t, J=5,2 Hz, 1H) ; 7,48 (d, .7=8,6 Hz, 2H) ; 7,69 (d, J=7,8 Hz, 1H) ; 7,90 (d, J=8,1 Hz, 1H) ; 7,97 (d, J=8,6 Hz, 2H) ; 8,36 (m, 1H) ; 8,43 (m, 1H) ; 8,51 (m, 1H) ; 8,58 (t, .7=5,1 Hz, 1H) ; 8,82 (s, 1H).
Exemple 15 : N-Methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyI-ureido)-phenyl]-2-pyrrolidin-1-yl- nicotinamide (composé n°49)
RMN 1H DMSO-dβ (300 MHz) δ 1,85 (m, 4H) ; 2,72 (d, J=4,6 Hz, 3H) ; 3,40 (m, 4H) ; 4,32 (d, J=5,8 Hz, 2H) ; 6,74 (t, ./=5,9 Hz, 1 H) ; 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1H) ; 7,32-7,37 (m, 1 H) ; 7,49 (m, 3H) ; 7,70 (m, 1H) ; 7,95 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 8,16 (m, 1H) ; 8,44 (m, 1H) ; 8,52 (m, 1H) ; 8,78 (s, 1 H).
Exemple 16 : N-Methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-2-[(tetrahydro-furan-2- ylmethyl)-amino]-nicotinamide (composé nc50)
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) δ 1 ,59-1,63 (m, 1H) ; 1,80-1 ,93 (m, 3H) ; 2,74 (d, .7=4,4 Hz, 3H) ; 3,52-3,56 (m, 1H) ; 3,63-3,69 (m, 2H) ; 3,75-3,85 (m, 1H) ; 4,03-4,06 (m, 1H) ; 4,33 (d, J=5,8 Hz, 2H) ; 6,76 (t, J=6,0 Hz, 1H) ; 7,08 (d, .7=8,1 Hz, 1 H) ; 7,33-7,38 (m, 1H) ; 7,50 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 7,69-7,73 (m, 1H) ; 7,92 (d, J=8.1 Hz, 1H) ; 7,99 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 8,37 (m, 1H) ; 8,45 (m, 1H) ; 8,53 (m, 1H) ; 8,66 (t, .7=5,3 Hz, 1H) ; 8,83 (s, 1 H).
Exemple 17 : 2-(2-Methoxy-ethylamino)-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)- phenyl]-nicotinamide (composé n°51) RMN 1H DMSOd6 (300 MHz) δ 2,75 (d, .7=4,3 Hz, 3H) ; 3,31 (s, 3H) ; 3,55 (t, .7=5,2 Hz, 2H) ; 3,68 (m, 2H) ; 4,35 (d, .7=5,7 Hz, 2H) ; 6,78 (t, J=5,7 Hz, 1H) ; 7,10 (d, .7=8,1 Hz, 1H) ; 7,35- 7,39 (m, 1H) ; 7,51 (d, .7=8,7 Hz, 2H) ; 7,73 (m, 1H) ; 7,94 (d, .7=8,1 Hz, 1 H) ; 8,00 (d, .7=8,7 Hz, 2H) ; 8,39 (m, 1H) ; 8,47 (m, 1H) ; 8,54 (m, 1H) ; 8,62 (t, .7=5,0 Hz, 1H) ; 8,84 (s, 1 H).
Exemple 18 : 2-(2-Hydroxy-ethylamino)-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)- phenyl]-nicotinamide (composé n°52)
RMN 1H DMSO-d6 (300 MHz) δ 2,74 (d, .7=4,4 Hz, 3H) ; 3,55-3,62 (m, 4H) ; 4,33 (d, .7=5,8 Hz, 2H) ; 4,77 (t, J=4,9 Hz, 1H) ; 6,78 (t, .7=5,8 Hz, 1H) ; 7,07 (d, .7=8,0 Hz, 1 H) ; 7,34-7,39 (m, 1H) ; 7,50 (d, .7=8,8 Hz, 2H) ; 7,71 (m, 1 H) ; 7,91 (d, J=8,1 Hz, 1H) ; 7,99 (d, J=8,8 Hz, 2H) ; 8,38 (m, 1H) ; 8,45 (m, 1H) ; 8,53 (m, 1H) ; 8,61 (m, 1H) ; 8,85 (s, 1H).
Exemple 19 : 4'-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-ethylamino-biphenyl-4- carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide (composé n°105) 19.1.4-Chloro-2-ethylamino-benzoic acid A une suspension dans l'eau (20 ml) de 2 g (10,47 mmoles) d'acide 2,4-dichlorobenzoique est ajouté 1 ,19 ml (20,94 mmoles) d'ethylamine en solution aqueuse à 70%, 0,7 g (5,24 mmoles) de carbonate de potassium, 0,066 g (1,05 mmoles) de cuivre en poudre et 0,42 ml (5,24 mmoles) de pyridine. Le milieu est chauffé à 1300C durant 5 h puis agité à température ambiante pendant 48 h. Le milieu réactionnel est filtré, puis une solution de HCI 5N est ajoutée jusqu'à précipitation du composé. Le produit est filtré puis séché à l'étuve en présence de P2O5. On obtient 1,7 g (Rdt = 85%) d'une poudre blanche. LC-MS : MH+ = 200, tr = 8,72 min (conditions : C)
19.2 4-Chloro-2-ethylamino-N-(2-piperidin-1 -yl-ethyl)-benzamide
A une solution de 1 g (5,01 mmoles) de 4-chloro-2-ethylamino-benzoic acid dans le THF (20 ml) est ajouté 0,85 ml (6,01 mmoles) de 2-piperidin-1-yl-ethylamine, 1,96 g (6,01 mmoles) de
• BOP et 1,54 ml (15,02 mmoles) de triéthylamine. Le mélange est agité à température ambiante durant 12 h. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane, lavé successivement avec de l'eau et une solution saturée en NaCI puis la phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Le résidu est purifié par chromatoflash (gradient : CH2CI2 100% à CH2CI2/Me0H 90%/10%). On obtient 1 ,4 g (Rdt = 90%) d'un solide blanc. LC-MS : MH+ = 310, tr = 4,33 min (conditions : A)
19.3. δ-jS-tS'-Ethylamino^'^-piperidin-i-yl-ethylcarbamoyO-biphenyl^-ylJ-ureidomethyl}- pyridin-2-yl)-carbamic acid tert-butyl ester
A une solution de 0,3 g (0,97 mmoles) de 4-chloro-2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)- benzamide dans un mélange toluène-eau (18/2 ml) est ajouté 0,68 g (1 ,45 mmoles) de 2(5- {3-[4-(4,4,5,5-tétramethyl-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-yl)-phenyl]-ureidomethyl}-pyridin-2-yl)- carbamic acid tert-butyl ester et 0,26 g (6,01 mmoles) de carbonate de potassium. Le milieu est agité pendant 30 min à température ambiante et sous argon, puis 0,034 g (0,05 mmoles) de bis(di-te/f-butyl(4-dimethylaminophenyl)phosphine)dichloropalladium(ll) sont ajouté. Le milieu réactionnel est agité à reflux et sous argon durant 5 h. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane, lavé successivement avec de l'eau et une solution saturée en NaCI puis la phase organique est séchée sur Sulfate de sodium. Le résidu est purifié par chromatoflash (gradient : CH2CI2 100% à CH2CI2/Me0H 80%/20%). On obtient 0,31 g (Rdt = 52%) d'un solide jaune. LC-MS : MH+ = 616, tr = 4,13 min (conditions : A) 19.4. 4'-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-ethylamino-biphenyI-4-carboxylic acid (2-piperidin-1 -yl-ethyl)-amide
A une solution dans le dichlorométhane (15 ml) de 0,2 g (0,32 mmoles) de 5-{3-[3'- Ethylamino-4'-(2-piperidin-1-yl-ethylcarbamoyl)-biphenyl-4-yl]-ureidomethyl}-pyridin-2-yl)- carbamic acid tert-butyl ester est ajouté 0,59 g (16,24 mmoles) d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. Le milieu est agité pendant 2 h à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane, lavé successivement avec une solution saturé en K2CO3, de l'eau et une solution saturée en NaCI puis la phase organique est séchée sur Sulfate de sodium. Les phases organiques sont rassemblées puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. On obtient 0,1 g (Rdt = 45%) d'un solide jaune. LC-MS : MH+ = 516, tr = 6,43 min (conditions : C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-Cf6J § ppm 1 ,23 (t, 3 H), 1,34 - 1,78 (m, 6 H), 2,47 - 3,07 (m, 6 H), 3,17 -3,27 (m, 2 H), 3,40 - 3,56 (m, 2 H), 4,11 (d, 2 H), 5,82 (s, 2 H), 6,43 (d, 1 H), 6,55 (t, 1 H), 6,78 - 6,85(m, 2 H), 7,34 (d, 1 H), 7,49 (d, 2 H), 7,58 (d, 2 H), 7,63 (d, 1 H), 7,82 - 7,94 (m, 2 H), 8,37 (br. s., 1 H),8,74 (s, 1 H)
CH, CF
Tableau I
o
nBu : n-butyle ; tBu : tert-butyle ; iPr : isopropyle pour R3 : 6-NH2 signifie -NH2 en position 6 sur le cycle pyridine telle qu'indiquée ; 2-F signifie -F en position 5 sur le cycle pyridine
Les composés du Tableau I ont pour nom chimique (obtenus à partir du logiciel Autonom®)
• 2-Ethylamino-Λ/-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide (composé n°1)
• 2-Ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-yImethyl-ureido)-phenyl]-N-(2-pyrτolidin-1 -yl-ethyl)-nicotinamide (n°2)
• 2-Amino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°3) • 2-Efhylamino-N-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-niootinamide (n°4)
• 2-Ethylamino-N-(2-piperazin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyr]-nicotinamide (n°5)
• N-Methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-nicotinamide (n°6)
• 2-(2-Dimethylamino-ethylamino>-N-rnethyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide (n°7)
• N-(2-Diisopropylamino-ethyl)-2-ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°8) • N-(2-Dimethylamino-ethyl)-2-ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°9)
• 2-Ethylamino-N-(1-methyl-piperidin^-ylmethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinarnide (n°10)
• N-Methyl-2-[2-(4-mettiyl-piperazin-1 -yl)-ethylamino]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n° 11 )
• N-Methyl-2-[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide (n°12)
• 2-Ethylamino-Λ/-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°13) • N-Methyl-2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°14)
• N-Methyl-2-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°15)
• 2-Ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°16)
• N-Methyl-2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°17)
• 2-Ethylamino-N-[2-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide (n°18) • 2-Benzylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°19)
• 2-Ethylamino-Λ/-[2-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-6-[4-(3-pyridin-3-ylrnethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide (n°20)
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-methyl-nicotinamide (n°21 )
• N-Methyl-2-phenylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°22)
• 2-Cyclopropylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°23) • 2-Amino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide (n°24)
• 2-Diethylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°25)
• 2-Ethylamino-N-(2-hydroxy-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°26)
• 2-Ethylamino-Λ/-(2-methoxy-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°27)
• 2-Ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinic acid ethyl ester (n°28) • [4-(6-Ethylamino-5-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phenyl]-carbamic acid pyridin-3-ylmethyl ester (n°29)
• 2-Ethylamino-N-methyl-6-{4-[3-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-ureido]-phenyl}-nicotinamide (n°30)
• 2-Ethylamino-N-(2-isopropylarnino-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmetriyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°31)
• N-(6-Amino-hexyl)-2-ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°32)
• 2-Phenylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°33) • 2-Ethylamino-N-(2-hydroxy-1,1-bis-hydroxymethyl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinarnide (n°34)
• 2-lsopropylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°35)
• 2-Cyclohexylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n"36)
• 2-Cyclopentylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°37)
• 2-Cyclobutylarnino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°38) • 2-Phenylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridiπ-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°39)
• 2-Ethylamino-N-[2-(4-hydroxy-piperidin-1-ylHthyl]-6-[4-(3φyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinarnide (n°40)
• N-[2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-yl)^thyl]-2^thylamincH6-[4-(3φyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinarnide (n°41 )
• 2-Ethylamino-N-[2-(3-hydroxyφiperidin-1-yl)^thyl]-6-[4-(3φyridin-3-ylmetrιyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n<'42)
• 2-Ethylamino-N-[2-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinarnide (n°43) • 2-(3-Fluoro-phenylamino)-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide ((1"44J
• 2-(4-Fluoro-phenylamino)-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide ([1"4O) • 2-(2-Fluoro-phenylamino)-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinarnide (n°46)
• 4-Ethylamino-2-[4-(3-pyridin-3-ylrτiethyl-ureido)-phenyl]-pyrimidine-5-carboxylic acid methylamide (n°47)
• 2-(Cyclopropylmethyl-amino)-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinainide (n°48)
• N-Methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-2-pyrrolidin-1-yl-nicotinamide (n°49) • N-Methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-2-[(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-amino]-nicotinamide (n°50)
• 2-(2-Methoxy-ethylamino)-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide (n°51 )
• 2-(2-Hydroxy-ethylamino)-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°52)
• N-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°53)
• N-Methyl-2-(pyridin-4-ylamino)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°54) • 4-Ethylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide (n°55)
• 2-Ethylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-yl-propionylamino)-phenyl]-ni∞tinamide (n°56)
• 2-Cyclopropylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide (n°57)
• N-Cyclopropyl-2-cyclopropylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide (n°58)
• N-Butyl-2-cyclopropylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°59) • N-Cyclopentyl-2-cyclopropylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°60)
• 2-Cyclopropylamino-N-ethyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°61 )
• 3-Ethylamino-4'-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-biphenyl-4-carboxylic acid methylamide (n°62)
• 2-Ethoxy-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide (n°63)
• 2-Ethylamino-N-pyridin-3-ylmethyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n064) • 2-Ethylamino-N-pyridin-4-ylmethyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide (n°65)
• 2-Ethylamino-N-pyridin-2-yImethyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°66)
• 2-Ethylamino-N-pyridin-4-yl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide (n°67)
• 2-Ethylamino-N-pyridin-3-yl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°68)
• 2-Ethylamino-N-(3-piperidin-1-yl-propyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide (n°69) • 2-Ethylamino-N-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°70)
• 2-Ethylamino-N-(1-pyridin-3-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridiπ-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide (n°71 )
• 2-Ethylamino-N-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°72)
• 2-Ethylamino-N-methyl-6-[4-((E)-3-pyridin-3-yl-acryloylamino)-phenyl]-nicx)tinamide (n°73)
• N-(2-Diisopropylamino-ethyl)-2-ethylamino-6-[4-((E)-3-pyridin-3-yl-acryloylamino)-phenyl]-ni∞tinamide (n°74) • 2-Ethylamino-N-(2-piperidin-1 -yl-ethyl)-6-[4-((E)-3-pyridin-3-yl-acryloylamino)-phenyl]-nicotinamide (n°75)
• 2-Ethylamino-N-(4-piperidin-1 -yl-butyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (N°76)
• 2-Ethylamino-N-pyridin-2-yl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide (n°77)
• 2-Ethylamino-5-fIuoro-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n°78)
• 2-Ethylamino-5-fIuoro-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide (n"79) • 4-Ethylamino-2-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-pyrimidine-5-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide (n°80)
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°81)
• 2-Ethylamino-6-{4-[3-(2-fluorc-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°82)
• 2-Ethylamino-6-{4-[3-(6-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°83)
• 2-Ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-{4-[3-(2,5,6-trifluoro-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-nicotinamide (n°84) • 2-Ethylamino-6-{4-[3-(5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°85)
• 2-Ethylamino-6-{4-[3-(2-methoxy-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°86)
• 6-{4-[3-(5-Ainino-pyridiπ-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°87)
• 2-Ethylamino-6-{4-[3-(5-fluoro-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n'>88)
• 2-Ethylamino-6-{4-[3-(6-fluoro-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°89) • 6-{4-[3-(6-Dimethylamino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°90)
• 6-{4-[3-(6-Cyano-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-(2-piperidin-1 -yl-ethyl)-nicotinamide (n°91 )
• 6-{4-[3-(6-tert-Butoxycarbonylaminc-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-nicotinic acid 2-piperidin-1 -yl-ethyl ester (n°92)
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-nicotinic acid 2-piperidin-1-yl-ethyl ester (n°93)
• 2-Ethylamino-6^4-[3-(6-methylamino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyI}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-ni∞tinarnide (n°94)
• 644-[3-(6-AmincH5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyI}-2^thylamino-N-(2φiperidin-1-yl-ethyl)-ni∞tinamide (n°95) • 644-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylaιτιino-N-(2-moφholin-4-yl-ethyl)-nicotinarnide (n"96)
• 6^4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl^N-[2-(1 ,1κlioxo-1-thiomoφholin-4-yl)-ethyl]-2-ethylamino- ni∞tinamide (n°97)
• 644-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-phenylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinarnide (n°98)
• 644-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2^ydopropylamino-N-(2-piperidin-1-yl^thyl)-nicoUnarnide (n°99) • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-(2-thiornoφholin-4-yl-ethyl)-nicotinamide (n°100)
• 6^4-[3-(6-Aœtylamino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2^thylamino-N-(2-piperidin-1-yl^thyl)-ni∞tinamide (n°101)
• 6-{4-[(E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acryloylamino]-phenyl}-2-etrιylamiπo-N-(2-piperidin-1 -yl-ethyl)-ni∞tinamide (n° 102)
• 644-[3-(6-Aminoφyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-^
(n°103) • 6^4-[3-(6-Aminι>pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2^thylamino-N-(2-isopropylamino-ethyl)-nicotinamide (n°104)
• 4'-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-ethylamino-biphenyl-4-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide (n°105)
• 4'-[3-(6-Amino-5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-ethylamino-biphenyl-4-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide
(n°106)
• 2-Ethylamino-6^4-[3-(6-isobutyrylarnino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl)-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°107)
• 2-Ethylamino-6^4-[3-(6-isopropylamino-pyridin-3-ylrnethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinarnide (n°108)
• 2-Ethylamino-6-{4-[3-(6^thylamino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-etrιyl)-nicotinarnide (n°109)
• {5-[3-(4^5-[2-(1 ,1-Dioxo-1-thiomorpholin^-yl)^thylœrbamoyl]-6^thylamino-pyridin-2-yl}-phenyl)-ureidomethyl]-pyridin-2- yl}-carbamic acid tert-butyl ester (n°110) • {5-[3-(4^5-[2-(cis-2,6-Dimethyl-moφholin^-yl)^thylrartamoyl]-6^thylamincHpyridin-2-yl}-phenyl)-ureidornethyl]-pyridin- 2-yl}-carbamic acid tert-butyl ester (n°111 )
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-cyclopropyl-2-cyclopropylamino-nicotinamide (n°112)
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-butyl-2-cyclopropylamino-nicotinamide (n°113)
• 644-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-[2-(cis-2,6-dimethyl-rnoφholin-4-yl)-ethyl]-2-ethylarnino- nicotinamide (n°114)
• 6-{4-[3-(6-Arnino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylarnino-N-(2-hydroxy-ethyl)-nicotinamide (n°115)
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-azetidin-1-yl-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinarnide (n°116)
• 6-{4-[3-(6-Arnino-pyridin-3-ylrnethyl)-ureido]-phenyl}-N-cyclopentyl-2-cyclopropylarnino-nicotinamide (n°117)
• 6-{4-[3-(6-Arnino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-cyclopropylamino-N-ethyl-nicotinamide (n°118) • 4'-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-cyclopropylamino-biphenyl-4-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide (n°119)
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylarnino-N-(2-rnethoxy-ethyl)-nicotinamide (n°120)
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylrnethyl)-ureido]-prιenyl}-N-(2-azepan-1-yl-ethyl)-2-ethylarτiino-nicotinamide (n°121 )
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-eϋiylamino-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-nicotiπamide (n°122) • 2-Ethylamino-6-{4-[3-(6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide n°123)
• 6^4-[3-(2-Amino-pyridin-3-ylrnethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide (n°124)
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-[2-(3-fIuoro-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-nicotinarnide
(n°125) • 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-4-ethylamino-pyrimidine-5-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)- amide (n°126)
• 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-4-cyclopropylamino-pyrimidine-5-carboxylic acid (2-piperidin-1 -yl- ethyl)-amide (n°127)
• 644-[3-(6-Amin<>pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-2-pyιτolidin-1-yl-ni∞tinarnide (n°128)
• 6'-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,21bipyridinyl-3'-carboxylic acid (2-piperidin-
1-yl-ethyl)-amide (no129) Les composés décrit dans le Tableau I ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité anticancéreuse. Ils ont été testés in vitro sur les lignées tumorales suivantes : HCT116 (ATCC-CCL247) et PC3 (ATCC-CRL1435). La prolifération et la viabilité cellulaire ont été déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-5-(3- carboxyméthoxyphényl)-2-(4-sulfophényl)-2/-/-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et al. Oncology 2003, 64(4), 399-406. Dans ce test, on mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures d'incubation du composé testé. La concentration en composé qui conduit à 50% de perte de prolifération et de viabilité cellulaire est notée IC50.
Tableau II
Pour les composés du Tableau I, on trouve une IC50<10000 nM (10 μM) sur les lignées HCT116 et PC3. On constate que certains des composés présentent une valeur d'IC50<500 nM, certains étant très actifs avec une IC50 de 0,1 nM (cf. valeurs du Tableau II). Ainsi, les composés entraînent une perte de prolifération et de viabilité des cellules tumorales, et ont donc une activité anticancéreuse.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I) :
dans laquelle : « A représente un groupe -NR1R1 ! ou (CrC6)alcoxy ;
• Z et Z' représentent respectivement N et CH ; N et CF ; N et N ; CH et CH ; CH et N ;
• L représente un groupe -CH=CH- ou -CH2CH2- ou -(CH2)n-Y- dans lequel le groupe Y (rattaché au C=O) représente un atome d'oxygène ou un groupe -NH- et n est un entier allant de 1 à 4 ;
• Ri et R'i sont tels que :
(i) R1 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ;
- un groupe hétéroaryle ;
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle ;
- un groupe (C1-C6JaIkVIe, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) hydroxy ou (CrC6)alcoxy, de préférence (C1- C4)alcoxy ; o un groupe aryle ; o un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; o un groupe hétéroaryle ; o un groupe hétérocycloalkyle ; o un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle, de préférence (CrC4)alkyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote ; et R1 ! représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ; ou
(ii) R1 et R'i forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle ;
• R2 représente un groupe -Q-R4 ; • Q représente un atome d'oxygène ou le groupe -NH-.
• R4 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupe hétéroaryle ;
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; - un groupe (CrC6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (CrCβJalcoxy, de préférence (C1-
C4)alcoxy ; o un groupe hétéroaryle ; o un groupe hétérocycloalkyle ; o un groupe -NR0Rd dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCθJalkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement dans le cycle un autre hétéroatome tel qu'un atome d'azote, d'oxygène ou le groupe -S(O)q avec q= 0, 1 ou 2 et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi un atome d'halogène ou un groupe -OH ; (C1- C4)alcoxy ou (d-C4)alkyle ;
• R3 représente au moins un substituant du noyau pyridine choisi parmi un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe (CrC4)alkyle, (CrC4)alcoxy, -OH, -CN ou -NReRf dans lequel Re et Rf représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4)alkyle ou bien RΘ représente un atome d'hydrogène et Rf représente un groupe (C1- C4)alkyle, -C(=O)O(C1-C4)alkyle ou -C(=O)(CrC4)alkyle.
2. Composé de formule :
dans laquelle :
• A représente un groupe (CrC6)alcoxy ou un groupe -NR1R1 I ;
• Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre N ou CH ;
• L représente un groupe -CH=CH- ou -CH2CH2- ou -(CH2Jn-Y- dans lequel le groupe Y (rattaché au C=O) représente un atome d'oxygène ou un groupe -NH- et n est un entier allant de 1 à 4 ;
• R1 et R^ sont tels que :
(i) Ri représente :
- un atome d'hydrogène ; - un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ;
- un groupe hétéroaryle ;
- un groupe (C3-C6)cycloalkyle ;
- un groupe (Ci-C6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) hydroxy ou (Ci-C6)alcoxy, de préférence (C1-
C4)alcoxy ; o un groupe aryle ; o un groupe (C3-C6)cycloalkyle ; o un groupe hétéroaryle ; o un groupe hétérocycloalkyle ; o un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle, de préférence (CrC4)alkyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote ; et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ou
(ii) R1 et R'i forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle ;
• R2 représente un groupe (C1-C6JaIcOXy, de préférence (C1-C4JaIcOXy, ou un groupe -NHR4 ;
• R3 représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe -NH2 ;
• R4 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupe hétéroaryle ; - un groupe (C3-C6)cycloalkyle ;
- un groupe (CrC6)alkyle, éventuellement substitué par : o un ou plusieurs groupes hydroxy ou (C1-C6)BlCOXy, de préférence (C1- C4)alcoxy ; o un groupe hétéroaryle ; o un groupe hétérocycloalkyle ; o un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CTCβJalkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe hétérocycloalkyle comprenant éventuellement un autre atome d'azote et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents les uns des autres lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : hydroxy ; (Ci-CβJalcoxy, de préférence (C1-C4JaIcOXy ; (CrCβJalkyle, de préférence (CrC4)alkyle ; atome d'halogène.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que Ri est : o un groupe phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou le groupe 3- ou 4-pyridinyle ; cyclopropyle ; cyclobutyle ; cyclopentyle ; cyclohexyle ; o un groupe (CrCβJalkyle ; o un groupe (CrC6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupe(s) -OH ou (C1-
C4)alcoxy ; o un groupe substitué par un groupe phényle ; cyclopropyle ; 2-, 3- ou 4-pyridinyle ; 2-tétrahydrofuryle ; o un groupe (CrC6)alkyle substitué par le groupe -NRaRb dans lequel R3 et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle, de préférence (CrC4)alkyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote un groupe pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle, N-(C1-
C4)alkyle-pipéridinyle.
4. Composé selon la revendication 3 caractérisé en ce que R1 est l'un des groupes
suivants : . CVJ . 2N
CH2CH2OH ; -CH2CH2OMe ; W Me
5. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que Ri et R'i forment ensemble le groupe pyrrolidinyle.
6. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que R1 et R^ forment ensemble le groupe pipéridinyle ou azétidinyle.
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que R2 représente le groupe -NHR4 dans lequel R4 représente : o le groupe 3- ou 4-pyridinyle, cyclopropyle, cyclopentyle ; o un groupe (CrC6)alkyle ; o un groupe (CrC6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupe(s) -OH ou (C1- C4)alcoxy ; o un groupe (CrC6)alkyle substitué par le groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle ; o un groupe (CrC6)alkyle substitué par le groupe morpholinyle, pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle ou 4-N-(CrC4)alkyl-pipéridinyle ; o un groupe (CrC6)alkyle substitué par un groupe -NRcRd dans lequel Rc et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (d-C6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou N-(C1- C4)alkyle-pipérazinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituant(s), identiques ou différents lorsqu'il y en a plusieurs, choisi(s) parmi : -OH ; (CrC4)alcoxy ; (Ci-C4)alkyle ; atome d'halogène.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que R2 représente un groupe -NHR4 dans lequel R4 représente : o le groupe 2-pyridinyle ; o un groupe (CrC6)alkyle substitué par un groupe -NRcRd dans lequel R0 et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβ)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe azépanyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, 1-oxo- thiomorpholinyle, 1 , 1 -dioxo-thiomorpholinyle.
9. Composé selon la revendication 7 ou 8 caractérisé en ce que le groupe -NRcRd est choisi parmi : 3-hydroxypipéridinyle, 4-hydroxy-pipéridinyle, 4,4'-difluoro-pipéridinyle,
4-méthoxy-pipéridinyle, 2-méthyl-pyrrolidinyle, c;s-2,6-diméthyl-morpholinyle, 3-fluoro- pyrrolidinyle.
10. Composé selon la revendication 7 caractérisé en ce que R2 est choisi parmi : - NHCH2CH2OMe ; -NHC(CH2OH)
11. Composé selon la revendication 7 ou 8 caractérisé en ce que R2 est choisi parmi :
12. Composé selon la revendication 1 à 6 caractérisé en ce que R2 représente le groupe -OR4 dans lequel R4 représente un groupe (CrC4)alkyle.
13. Composé selon la revendication 1 à 6 caractérisé en ce que R2 représente le groupe -OR4 dans lequel R4 représente un groupe (C1-C4JaIkVIe substitué par le groupe -
15 NRcRd dans lequel R0 et Rd forment ensemble le groupe pipéridinyle.
14. Composé selon la revendication 13 caractérisé en ce que R2 représente
CT"*
15. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que :
- Ri et R\ représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène et un groupe (C1-C6JaIKyIe ;
- Q représente le groupe -NH- ; - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle.
16. Composé selon la revendication 15 caractérisé en ce que R1 représente un groupe (Ci-C6)alkyle et R'i un atome d'hydrogène ou bien R1 et R'-i représentent deux groupes (CrC6)alkyle.
17. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que : - R1 et R\ représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C^C^alkyle ;
- Q représente le groupe -NH- ;
- R4 représente un groupe (CrC6)alkyle substitué par : o un ou plusieurs groupes -OH ou (C1-C6JaIcOXy, de préférence (CrC4)alcoxy ; o le groupe -NRcRd dans lequel R0 et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle choisi parmi un groupe : pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle ou N-(C1-C4)alkyle- pipérazinyle, azépanyle, morpholinyle, thiomorpholinyle, 1-oxo-thiomorpholinyle, 1,1-dioxo-thiomorpholinyle, 3- ou 4-hydroxy-pipéridinyle, 4,4'-difluoro-pipéridinyle,
4-méthoxy-pipéridinyle, 2-méthyl-pyrrolidinyle, c/s-2,6-diméthyl-morpholinyle, 3- fluoro-pyrrolidinyle.
18. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que :
- R1 représente un groupe (CrC6)alkyle substitué par : o un ou plusieurs groupe(s) -OH ou (Ci-C6)alcoxy, de préférence (CrC4)alcoxy ; o un groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6JaIk^e, de préférence (C1- C4)alkyle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle choisi parmi un groupe : pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyle ou N-(C1-C4)alkyle-pipéridinyle ;
- R^ représente un atome d'hydrogène ;
- Q représente le groupe -NH- ;
- R4 représente un groupe
19. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que - R1 représente un groupe (CrC6)alkyle substitué par un groupe phényle ou 2-, 3- ou 4-pyridinyle ;
- R^ représente un atome d'hydrogène ;
- Q représente le groupe -NH- ; - R4 représente un groupe (CrCβJalkyle.
20. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que :
- R1 représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle ;
- R^ représente un atome d'hydrogène ;
- Q représente le groupe -NH- ; - R4 représente un groupe (CrC6)alkyle ou un groupe (C3-C6)cycloalkyle.
21. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que :
- R1 représente un groupe phényle ou 3- ou 4-pyridinyle ;
- R'τ représente un atome d'hydrogène ;
- Q représente le groupe -NH- ; - R4 représente un groupe (CrC6)alkyle.
22. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que :
- R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ;
- R^ représente un atome d'hydrogène ; - Q représente le groupe -NH- ;
- R4 représente un groupe (CrCβîalkyle éventuellement substitué par le groupe - NRcRd dans lequel Rc et Rd forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocycloalkyle choisi parmi le groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle.
23. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que : - R1 et R^ représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (CrCβJalkyle ;
- Q représente le groupe -NH- ;
- R4 représente un groupe (CrC6)alkyle substitué par un groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle.
24. Composé de formule (I1) : dans laquelle R1, R^ , R2, L et R3 sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 23.
25. Composé de formule générale (I") :
dans laquelle R1, R^ , R3 et R4 sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 23.
26. Composé selon l'une des revendications 1 à 25 caractérisé en ce que L représente le groupe -CH2NH-, -CH2O-, -CH2CH2- ou -CH=CH-, de préférence -CH2NH-.
10 27. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 26 caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène ou le groupe -NH2, de préférence en position 6 sur le noyau pyridine.
28. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
15 29. Composé choisi parmi l'un des suivants :
• 2-Ethylamino-Λ/-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamicle
• 2-Ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide
• 2-Amino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 2-Ethylamino-N-[2-(4-rnethyl-piperazin-1-yl)-eUiyl]-6-[4-(3-pyridin-3-ylrnethyl-ureido)-phenyl]-nicotinarnide 0 • 2-Ethylamino-N-(2-piperazin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• N-Methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-2-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-ni∞tinamide
• 2-(2-Dimethylamino-ethylarnino)-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylrnethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tiπarτiide
• N-(2-Diisopropylamino-ethyl)-2-ethylamino-6-[4-(3-pyridiπ-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• N-(2-Dimethylamino-ethyl)-2-ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide • 2-Ethylamino-N-(1-methyl-piperidin-4-ylrnethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylrnethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinarnide
• N-Methyl-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-ethylamino]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• N-Methyl-2-[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 2-Ethylamino-W-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide • N-Methyl-2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• N-Methyl-2-[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicx3tinamide
• 2-Ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide
• N-Methyl-2-(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 2-Ethylamino-N-[2-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-ethyl]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide • 2-Benzylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 2-Ethylamino-Λ/-[2-(2-methyl-pyπ-olidin-1-yl)^thyl]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotiπarnide
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-methyl-ni∞tinamide
• N-Methyl-2-phenylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 2-Cyclopropylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide • 2-Amino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 2-Diethylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 2-Ethylamino-N-(2-hydroxy-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 2-Ethylamino-/V-(2-methoxy-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide
• 2-Ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinic acid ethyl ester • [4-(6-Ethylamino-5-methyfcarbamoyl-pyridin-2-yl)-phenyl]-carbamic acid pyridin-3-ylmethyl ester
• 2-Ethylamino-N-methyl-6-{4-[3-(2-pyridin-3-y!-ethyl)-ureido]-phenyl}-ni∞tinamide
• 2-Ethylamino-N-(2-isopropylamino-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• N-(6-Amino-hexyl)-2-ethylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 2-Phenylarπino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-nicotinaιτiide • 2-Ethylamino-N-(2-hydroxy-1 , 1 -bis-hydroxymethyl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 2-lsopropylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide
• 2-Cyclohexylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 2-Cyclopentylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide
• 2-Cyclobutylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide • 2-Phenylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 2-Ethylamino-N-[2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-etrιyl]-6-[4-(3-pyridin-3-ylrnethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• N-[2-(4,4-Difluor(>piperidin-1-yl)^thyl]-2^thylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylrnethyl-ureido)-phenyl]-nicotinarnide
• 2-Ethylamino-N-[2-(3-hydroxy-piperidin-1-yl)-etrιyl]-6-[4-(3-pyridin-3-ylrnethyl-ureido)-phenyl]-nicx)tinamide
• 2-Ethylamino-N-[2-(4-rnethoxy-piperidin-1-yl)-ethyl]-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinarnide • 2-(3-Fluoro-phenylamino)-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinarnide
• 2-(4-Fluoro-phenylamino)-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 2-(2-Fluoro-phenylamino)-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 4-Ethylamino-2-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-pyrimidine-5-carboxylic acid methylamide
• 2-(Cyclopropylrτiethyl-amino)-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinaιτiide • N-Methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-2-pyrrolidin-1 -yl-nicotinamide
• N-Methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-2-[(tetrahydro-furan-2-ylmethyl)-arnino]-nicotinamide
• 2-(2-Methoxy-ethylamino)-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 2-(2-Hydroxy-ethylamiπo)-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• N-Methyl-2-(pyridin-3-ylamino)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide • N-Methyl-2-(pyridin-4-ylamino)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 4-Ethylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 2-Ethylamino-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-yl-propionylamino)-phenyl]-nicotinamide • 2-Cyclopropylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• N-Cyclopropyl-2-cyclopropylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide
• N-Butyl-2-cyclopropylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-πicotinamide
• N-Cyclopentyl-2-cyclopropylamino-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide • 2-Cyclopropylamino-N-ethyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide
• 3-Ethylamino-4'-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-biphenyl-4-carboxylic add methylamide
• 2-Ethoxy-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide
• 2-Ethylamino-N-pyridin-3-ylmethyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-πi∞tinamide
• 2-Ethylamino-N-pyridin-4-ylmethyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide • 2-Ethylamino-N-pyridin-2-ylmethyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide
• 2-Ethylamino-N-pyridin-4-yl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide
• 2-Ethylamino-N-pyridin-3-yl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide
• 2-Ethylamino-N-(3-piperidin-1-yl-propyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nic≈tinamide
• 2-Ethylamino-N-(2-pyridiπ-2-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-nicotinamide • 2-Ethylamino-N-(1-pyridin-3-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide
• 2-Ethylamino-N-(2-pyridin-4-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-yimethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide
• 2-Ethylamino-N-methyl-6-[4-((E)-3-pyridin-3-yl-acryloylamino)-phenyl]-ni∞tinamide
• N-(2-Diisopropylamino-ethyl)-2-ethylamino-6-[4-((E)-3-pyridin-3-yl-acryloylamino)-phenyl]-nicotinamide
• 2-Ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-((E)-3-pyridin-3-yl-acryloylamino)-phenyl]-ni∞tinamide • 2-Ethylamino-N-(4-piperidin-1 -yl-buty!)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide
• 2-Ethylamino-N-pyridin-2-yl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide
• 2-Ethylamino-5-fluoro-N-methyl-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide
• 2-Ethylamino-5-fluoro-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-ni∞tinamide
• 4-Ethylamino-2-[4-(3-pyridin-3-ylmethyl-ureido)-phenyl]-pyrimidine-5-carboxylic acid (2-piperidin-1 -yl-ethyl)-amide • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-yImethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicx)tinarτiide
• 2-Ethylamino-6-{4-[3-(2-fluoro-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide
• 2-Ethylamino-6-{4-[3-(6-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-ni∞tinamide
• 2-Ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-6-{4-[3-(2,5,6-trifIuoro-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-nicotinamide
• 2-Ethylamino-6-{4-[3-(5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide • 2-Ethylarnino-6-{4-[3-(2-methoxy-pyridin-3-ylrnethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide
• 6-{4-[3-(5-Artiino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide
• 2-Ethylamino-6-{4-[3-(5-fluoro-pyridin-3-ylmethyI)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-πi∞tinamide
• 2-Ethylamino-6-{4-[3-(6-fIuoro-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide
• 6-{4-[3-(6-Dimethylamino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-ni∞tinarnide • 6-{4-[3-(6-Cyano-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-ni∞tinamide
• 6-{4-[3-(6-tert-Butoxycarbonylamino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-ni∞tinic acid 2-piperidin-1-yl-ethyl ester
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-ni∞tinic acid 2-piperidin-1-yl-ethyl ester
• 2-Ethylamino-6^4-[3-(6-methylamino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-ni∞tinamide • 6^4-[3-(6-Amino-5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl)-2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide
• 6-{4-[3-(6-Arnin(>pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2^thylamino-N-(2-moφholin^-yl^thyl)-nicotinarnide
• 6^4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-[2-(1 ,1^ioxo-1-thiomoφholin-4-yl)-ethyl]-2-ettiylarnino- nicotinamide
• 6^4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-phenylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-ni∞tinamide • 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-cyclopropylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-ni∞tinamide
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-(2-thiomoφholin-4-yl-ethyl)-nicotinamide
• 6^4-[3-(6-Aœtylarnino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide • 644-[(E)-3-(6-Amino-pyridin-3-yl)-acryloylamino]-phenyl}-2^thylarnino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-πi∞tinamide
• 6^4-[3-(6-Aminoφyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2^thylamino-N-[2-(1<)xo-1-thiomoφholin^-yl)^thyl3-nicoBnarrιide
• 6^4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylaιτiino-N-(2-isopropylarnino-ethyl)-ni∞tinamide
• 4'-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-ethylamino-biphenyl-4-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-etrιyl)-amide • 4'-[3-(6-Amino-5-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-ethylamino-biphenyl-4-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide
• 2-Ethylamino-644-[3-(6-isobutyrylamino-pyridin-3-ylrnethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide
• 2-Ethylamino-6-{4-[3-(6-isopropylamino-pyridin-3-ylme-hyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-ni∞tinamide (n°108)
• 2-Ethylamino-6-{4-[3-(6-ethylaminc)-pyridin-3-ylrnethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-ni∞tinamide
• {5-[3-(4-{5-[2-(1 , 1 -Dioxo-1 -thiomoφholin-4-yl)-ethylcarbarnoyl]-6-ethylamino-pyridin-2-yl}-phenyl)-ureidomethyl]-pyridin-2- yl}-carbamic acid tert-butyl ester
• {5-[3-(4-{5-[2-(cis-2,6-Dimethyl-morpholin^-yl)-ethylcarbamoyl]-6^thylamin(^pyridin-2-yl}-phenyl)-ureidomethyl]-pyridin-
2-yl}-carbamic acid tert-butyl ester
• 644-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-cyclopropyl-2-cyclopropylarnino-nicotinarnide
• β^-p-fβ-Amino-pyridin-S-ylmethylJ-ureidol-phenylJ-N-butyl^-cyclopropylamino-nicotinamide • θ^-IS-Ce-Amino-pyridin-S-ylmethylJ-ureidol-phenylJ-N-p-tcis^.θ-dimethyl-morpholin-Φ-yO-ethyll^-etriylarnino- nicotinamide
• 644-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylrnethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-(2-hydroxy-ethyl)-nicotinarrιide
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-azetidin-1-yl-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinamide
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-cyclopentyl-2-cyclopropylamino-nicotinamide • 6-{4-[3-(6-Arninc)-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-cyclopropylamino-N-ethyl-nicotinarnide
• 4'-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-3-cyclopropylamino-biphenyl-4-carboxylic acid (2-piperidin-1-yl-ethyl)-amide
• 644-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylrnethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylarnino-N-(2-metrioxy-ethyl)-nicotinarnide
• 6-{4-[3-(6-Arnino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-azepari-1-yl-ethyl)-2-ethylarnino-nicotinartiide
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylamino-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-nicotinarnide • 2-Ethylamino-6-{4-[3-(6-oxo-1 ,6-dihydro-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1 -yl-ethyl)-nicotinamide
• 6-{4-t3-(2-Amino-pyridin-3-ylrnethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylarnino-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-nicotinarnide
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-2-ethylarnino-N-[2-(3-fluoro-pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-nicotinamide
• 2-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylrnethyl)-ureido]-phenyl}-4-etrιylaπrιinc3-pyrimidine-5-carboxylic acid (2-piperidin-1 -yl-ethyl)- amide • 2-{4-t3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-4-cyclopropylamino-pyrimidine-5-carboxylic acid (2-piperidiπ-1-yl- ethyl)-amide
• 6-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-N-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-2-pyrrolidin-1-yl-nicotinamide
• 6'-{4-[3-(6-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-ureido]-phenyl}-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,21bipyridinyl-3'-carboxylic acid (2-piperidin-
1-yl-ethyl)-amide sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
30. Procédé de préparation d'un composé de formule :
consistant à coupler en présence d'un complexe de palladium, de préférence à l'état d'oxydation (0) ou (II), et éventuellement d'une base, le composé de formule
avec le composé de formule N
5 formules dans lesquelles R1, R^ , R3, R4, L, Z et Z' sont tels que définis à l'une des revendications 1 à 29, HaI représente un atome d'halogène et K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 chaînons.
10 31. Procédé selon la revendication 30 caractérisé en ce qu'on utilise l'un des groupes
-B(OK)(OK') suivants :
32. Procédé de préparation d'un composé de formule :
consistant à faire réagir un composé de formule avec 5 R4NH2 avantageusement en présence d'un activateur d'acide, de préférence le BOP, formules dans lesquelles R1, R^, R3, R4, L, Z, Z' sont tels que définis à l'une des revendications 1 à 29.
33. Procédé de préparation d'un composé de formule : consistant à faire réa gir un composé de formule
avec le composé de P4 formule en présence d'un agent qui permet d'introduire le motif "C=O" et éventuellement d'une base, formules dans lesquelles R1, R\, R3, R4, L, Z, Z' et n sont tels que définis à l'une des revendications 1 à 29.
34. Procédé selon la revendication 33 caractérisé en ce que l'agent permettant d'introduire le motif "C=O" est le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de N1N'- disuccinimidyle.
10 35. Procédé de préparation d'un composé de formule :
i
consistant à faire réagir respectivement le composé de formule ou
avec le composé de formule HzN avantageusement en présence d'un activateur d'acide, de préférence le BOP, formules dans lesquelles R1, RY R3, R4, Z et Z' sont tels que définis à l'une des revendications 1 à 29.
36. Procédé selon l'une des revendications 30 à 35 caractérisé en ce que lorsque R3 5 et/ou R4 comprend une fonction aminé primaire ou secondaire, celle-ci est protégée à l'aide d'un groupe protecteur PG, de préférence le BOC, lequel est ensuite libéré au cours d'une étape ultérieure de déprotection.
37. Composé de formule :
10 dans laquelle L représente un groupe -CH=CH- ou -CH2CH2- ou -(CH2Jn-Y- dans lequel le groupe Y (rattaché au C=O) représente un atome d'oxygène ou un groupe - NH- et n est un entier allant de 1 à 4, R3 est tel que défini à la revendication 1, 2 ou 27 et K et K' représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, éventuellement reliés entre eux pour former ensemble avec l'atome de bore et les
15 deux atomes d'oxygène un cycle de 5 à 7 chaînons.
38. Composé selon la revendication 37 caractérisé en ce que -B(OK)(OK') représente
l'un des groupes suivants :
39. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 29.
20 40. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'un des revendications 1 à 29 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
41. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 29 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer.
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2439736T3 (es) 2005-11-08 2014-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
CN104447716A (zh) 2007-05-09 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
CN101910156B (zh) 2007-12-07 2013-12-04 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
CA2989620C (fr) 2007-12-07 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Procedes de fabrication d'acides cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoiques
EP2271622B1 (fr) 2008-02-28 2017-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dérivés d'hétéroarènes en tant que modulateurs de CFTR
FR2943669B1 (fr) * 2009-03-24 2011-05-06 Sanofi Aventis Derives de nicotinamide,leur preparation et leur application en therapeutique
FR2943670B1 (fr) * 2009-03-24 2011-05-06 Sanofi Aventis Derives anticancereux,leur preparation et leur application en therapeutique
FR2943675A1 (fr) * 2009-03-24 2010-10-01 Sanofi Aventis Composes anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2012529535A (ja) * 2009-06-12 2012-11-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼモジュレーターとして有用なニコチンアミド化合物
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
CN103819393A (zh) * 2010-03-01 2014-05-28 瑞科西有限公司 化合物及其治疗应用
DK3150198T3 (da) 2010-04-07 2021-11-01 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropancarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoesyre og indgivelse deraf
US8827372B2 (en) 2010-07-07 2014-09-09 Frontis Corp. Blowing system
FR2965263A1 (fr) * 2010-09-24 2012-03-30 Sanofi Aventis Derives de thienopyridine nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US9169246B2 (en) 2011-09-26 2015-10-27 Sanofi Pyrazoloquinolinone derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
ES2527188T3 (es) * 2011-09-26 2015-01-21 Sanofi Derivados de pirazolquinolinona, su preparación y su uso terapéutico
CN103012397B (zh) * 2011-09-26 2017-03-01 赛诺菲 吡唑并喹啉酮衍生物、其制备方法及其治疗用途
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
CN103804270B (zh) * 2014-01-23 2016-06-22 中国药科大学 5-(4-甲脒基苄氧基)色氨酸衍生物、其制法及应用
JP6494757B2 (ja) 2014-11-18 2019-04-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ハイスループット試験高速液体クロマトグラフィーを行うプロセス
WO2017219935A1 (fr) 2016-06-22 2017-12-28 复旦大学 Dérivé de biaryle urée ou son sel, sa fabrication et son application
CN107522641B (zh) * 2016-06-22 2020-05-05 复旦大学 联芳基脲类衍生物或其盐及其制备方法和用途
WO2019213570A1 (fr) * 2018-05-04 2019-11-07 Remedy Plan, Inc. Traitements du cancer ciblant des cellules souches cancéreuses
CN110396065A (zh) * 2019-06-25 2019-11-01 南京普锐达医药科技有限公司 一种2,4-二氯-5-嘧啶甲酰氯的合成方法
CN114929672A (zh) * 2019-11-06 2022-08-19 治疗方案股份有限公司 靶向癌症干细胞的癌症治疗

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4301110A1 (de) * 1993-01-18 1994-07-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-5-aminomethyl-pyridin
ES2249059T3 (es) * 1998-12-16 2006-03-16 Bayer Healthcare Ag Nuevos compuestos de bifenilo y analogos de bifenilo como antagonista de integrina.
DE10063008A1 (de) * 2000-12-16 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
US20040067985A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-08 Fortuna Haviv Method of inhibiting angiogenesis
EP1689376A2 (fr) * 2003-11-28 2006-08-16 Novartis AG Derives de diaryluree utilises en traitement de maladies dependant de proteines kinases
US20060216288A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Amgen Inc Combinations for the treatment of cancer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2009074749A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
AR066171A1 (es) 2009-07-29
RU2010116765A (ru) 2011-11-27
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WO2009074749A2 (fr) 2009-06-18
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KR20100065165A (ko) 2010-06-15
US20100222319A1 (en) 2010-09-02

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