CN103804270B - 5-(4-甲脒基苄氧基)色氨酸衍生物、其制法及应用 - Google Patents

5-(4-甲脒基苄氧基)色氨酸衍生物、其制法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类5-（4-甲脒基苄氧基）色氨酸衍生物(I)及其在抗血小板活性方面的应用，其中R1、R2的定义同说明书。药效学试验证明本发明的化合物可用于制备GPIIb/IIIa受体抑制剂及治疗血栓疾病。

Description

5-(4-甲脒基苄氧基)色氨酸衍生物、其制法及应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类5-(4-甲脒基苄氧基)色氨酸衍生物及其在抗血小板活性方面的应用。
背景技术
随着我国人口老龄化程度日益加剧,血栓性疾病的发生率不断上升,它是一种常见的心脑血管病,常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。全球每年死于该类疾病的人数接近世界总死亡人数的1/4，成为严重危害人类健康和生命安全的头号杀手。
现在临床使用的抗血小板聚集的药物主要有以下几类：
1)以阿司匹林为代表的影响花生四烯酸代谢药。
2)TXA2合成酶抑制药和TXA2受体拮抗药，代表药物有利多格雷(ridogrel)、奥扎格雷(ozagrel)等。
3)干扰ADP介导的抗血小板药，代表药物有噻氯匹定(ticlopidine)和氯吡格雷(clopidogrel)。
4)血小板GPIIb/IIIa受体拮抗剂，包括3类：GPⅡb/Ⅲa受体的单抗(阿昔单抗abciximab)、人工合成的含有RGD或KGD序列的多肽(如依替巴肽integrilin)和低分子量非肽仿生物(如拉米非班lamifiban和替罗非班tirofiban等)。
血小板GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原(fibrinogen,Fg)结合，是血小板聚集的共同最后通路，且阻断GPIIb/IIIa受体可影响血小板的聚集，并被认为是目前最高效、最强的抗血小板聚集的方法，因而从理论上讲，GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用较传统抗血小板药物(阿司匹林、氯吡格雷等)更全面、彻底、有效，因此，近年来新一代的强力抗血小板制剂-血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂日益受到人们的关注。
发明内容
本发明公开了一类具有良好的抗血小板聚集活性的5-(4-甲脒基苄氧基)色氨酸的衍生物(I)，结构式如下：
其中R1表示H或CH3；
R2表示其中R3表示任意取代的C1-C7的烷基、任意取代的苯基、任意取代的苄基或含4到7个原子的芳杂环，所述芳杂环含有1至3个独立选自N、O或S的杂原子，该杂环还可被1至4个下列取代基取代：甲基、乙基、丙基、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基或氨甲基；
R2还表示其中R4表示任意取代的C1-C10的烷基、任意取代的苯基或任意取代的苄基；
上述烷基的取代基是氢、卤素、羟基、氰基或氨基；上述苯基或苄基的取代基是氢、卤素、硝基、氨基、羟基或C1-C7的烷氧基。
其中R2优选表示丁酰基、丁磺酰基、苄氧羰基、苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、苯磺酰基、2-乙酰氨基-4-氨基甲酰基-丁酰氨基、吡啶-4-羰基。
本发明的化合物优选用下列方法制备：
本发明优选的化合物如下：
2-丁酰基氨基-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(化合物1)
2-(丁烷-1-磺酰氨基)-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(化合物2)
2-苄氧基羰基氨基-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(化合物3)
2-苯甲酰氨基-3-[5-(4-甲脒基苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(化合物4)
2-(3-氟-苯甲酰基氨基)-3-[5-(4-甲脒基苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(化合物5)
2-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-3-[5-(4-甲脒基苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(化合物6)
2-苯磺酰氨基-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(化合物7)
2-(2-乙酰氨基-4-氨基甲酰基-丁酰氨基)-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(化合物8)
3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-丙酸(化合物9)
本发明化合物通过抗血小板聚集实验，表现出良好的抗血小板聚集活性。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐可用于制备GPIIb/IIIa受体抑制剂及治疗血栓疾病的药物的用途。
本发明中，通式(Ⅰ)化合物药学上可接受的盐包括源于药学上可接受的无机和有机的盐。例如可以与盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、杏仁酸、苹果酸以及类似的已知可以接受的酸成盐。
本发明还公开了一种药物组合物，其中含有本发明的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果：
取家兔颈动脉血，置于含有1ml的3.8％枸橼酸钠的15ml离心管中(每管最终的体积约为10ml)，离心500r/min，5min，得到上层液即富血小板血浆(plateletrichplasma,PRP)，余下血样以3000r/min离心15min,得到贫血小板血浆(plateletpoorplasma,PPP)。吸取300微升PPP调零，再吸取260微升PRP置于预热槽中，加入不同浓度的受试品30微升，预热3分钟后置于测试区，加入诱导剂(ADP)10微升，同时测定5min内血小板聚集率。其中，空白对照为生理盐水，阳性对照为阿司匹林(sigma公司，货号A5376)
以上活性数据为化合物的抗血小板聚集率，同一试验中阿司匹林为阳性对照。实验结果表明，本发明化合物在1mM浓度下的抗血小板聚集活性比相同浓度的阳性对照阿司匹林高。其中化合物5和7抗血小板聚集活性达67.40％、67.63％,值得进一步进行GPⅡb/Ⅲa受体结合实验和体内活性方面的研究。
具体实施方式
实施例1
2-丁酰基氨基-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(化合物1)
步骤一：2-正丁酰氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸的合成
将5.00g(0.0227mol)5-羟基色氨酸，30ml水加入250ml三颈瓶中，控制温度在0℃，滴加25％的NaOH调节pH值至9左右，缓慢的同时滴加7.10g(0.045mol)丁酸酐，维持反应液的pH值在9～10左右。滴毕，室温反应1小时。TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝1:1)原料消失。将反应液控制温度0℃，用6mol/L的盐酸调节pH值到2～3，有灰白色固体析出，过滤，水洗，烘干得灰白色固体5.40g，收率82.1％。m.p.135℃～137℃；分子式：C15H18N2O4，HRMS(FAB)(m/z)：291.1453(M+H)+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.11(s,1H,-COOH),10.6(s,1H,indole-NH),8.33(s,1H,-OH)，8.21(d,1H,J＝7.74Hz,-NH-CO2-)，7.26(d,1H,J＝8.7Hz,indole-H),7.13(s,2H,indole-H),6.84(d,1H,J＝8.7Hz,indole-H),4.54(m,1H,-CH2-CH-NH-),3.56(s,3H,-CH3),3.19～2.90(m,2H,-CH 2 -CH-),2.11(t,2H,J＝5.94Hz,-CH 2 -CH2-CH3),1.46(m,2H,-CH2-CH 2 -CH3),0.79(t,3H,J＝7.41Hz,-CH2-CH2-CH 3 )ppm。
步骤二：2-正丁酰氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的合成
将4.00g(0.0137mol)化合物2-正丁酰氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，30ml甲醇加入100ml三颈瓶中，控制温度0℃，缓慢滴加1.96g(0.0165mol)氯化亚砜，滴毕，控制温度40℃反应8小时，TLC检测(乙酸乙酯：石油醚＝2:1)原料消失。将反应液旋干，加入30ml甲苯溶解，继续旋干，得到棕色油状物3.56g，收率88.0％。m.p.178℃～180℃；分子式：C16H20N2O4，HRMS(FAB)(m/z)：305.1367(M+H)+。
步骤三：2-丁酰基氨基-3-[5-(4-氰基苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯的合成
将2g(0.006mol)化合物2-正丁酰氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯，1.4g(0.007mol)溴甲基苯甲腈，1.65g(0.012mol)碳酸钾，20ml乙腈加入100ml三颈瓶中，加热至65℃回流反应过夜，TLC检测(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)原料消失。柱层析分离得到类白色固体2.3g，收率81.1％。m.p.189℃～191℃；分子式：C24H25N3O4，HRMS(FAB)(m/z)：420.1322(M+H)+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.7(s,1H,indole-NH),8.21(d,1H,J＝7.71Hz,-NH-CO2-)，7.86～7.68(d,2H,J1＝8.19Hz,Ar-H),7.68(d,2H,J＝8.19Hz,Ar-H),7.25(d,1H,J＝8.7Hz,indole-H),7.11(s,2H,indole-H),6.83(d,1H,J＝8.7Hz,indole-H),5.21(s,2H,-CH 2 -O-),4.52(m,1H,-CH2-CH-NH-),3.58(s,3H,-CH3),3.19～2.90(m,2H,-CH 2 -CH-),2.05(t,2H,J＝1.5Hz,-CH 2 -CH2-CH3),1.45(m,2H,-CH2-CH 2 -CH3),0.77(t,3H,J＝7.35Hz,-CH2-CH2-CH 3 )ppm
步骤四：2-丁酰基氨基-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯的合成
将1g(0.00238mol)化合物2-丁酰基氨基-3-[5-(4-氰基苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯，1ml无水甲醇，5ml乙醚加入100ml三颈瓶中，控制温度-5℃，通入干燥的氯化氢气体，反应过夜，TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝10:1)原料消失。将反应液旋干，用甲醇溶解，室温下通入干燥的氨气，反应3～4小时，TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝3:1)原料消失。柱层析得到棕色固体0.499g，收率38.1％。m.p.195℃～197℃；分子式：C24H28N4O4，HRMS(FAB)(m/z)：437.2432(M+H)+。
步骤五：2-丁酰基氨基-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸的合成
将0.200g(0.000458mol)化合物2-丁酰基氨基-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯，0.0367g(0.00917mol)氢氧化钠，1ml水，5ml四氢呋喃，1ml甲醇加入50ml三颈瓶中，控制温度40℃，搅拌反应过夜，TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝1:1)原料消失。旋干有机相，低温下滴加6mol/L的盐酸，调pH值至2～3，有固体析出，过滤，干燥，得灰色固体0.0619g，收率31.9％。m.p.203℃～205℃；分子式：C23H26N4O4，HRMS(FAB)(m/z)：423.2062(M+H)+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.23(s,1H,-COOH),10.9(s,1H,indole-NH),9.43～9.26(s,3H,-NH﹦C-NH2-),8.19(d,1H,J＝7.81Hz,-NH-CO2-)，7.86(d,2H,J＝8.04Hz,Ar-H),7.70(d,2H,J＝8.04Hz,Ar-H),7.31～7.11(m,3H,indole-H),6.85(s,1H,indole-H),5.23(s,2H,-CH 2 -O-),4.53(m,1H,-CH2-CH-NH-),3.19～3.01(m,2H,-CH 2 -CH-),2.02(t,2H,J＝5.58Hz,-CH 2 -CH2-CH3),1.41(m,2H,-CH2-CH 2 -CH3),0.73(t,3H,J＝3.27Hz,-CH2-CH2-CH 3 )ppm
实施例2
2-(3-氟-苯甲酰基氨基)-3-[5-(4-甲脒基苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(化合物2)
步骤一：2-(3-氟-苯甲酰基氨基)-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸的合成
将5.00g(0.0230mol)5-羟基色氨酸，30ml水加入250ml三颈瓶中，控制温度在0℃，滴加25％的NaOH调节pH值至9左右，缓慢的同时滴加5.33g(0.0340mol)3-氟苯甲酰氯，维持反应液的pH值在9～10左右。滴毕，室温反应1小时。TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝1:1)原料消失。过滤，得滤液，控制温度0℃，用6mol/L的盐酸调节滤液pH值到2～3，有灰白色固体析出，过滤，水洗，烘干得灰白色固体6.32g，收率82.1％。m.p.122℃～124℃；分子式：C18H15FN2O4，HRMS(FAB)(m/z)：343.1334(M+H)+。
步骤二：2-(3-氟-苯甲酰基氨基)-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯的合成
将4.00g(0.0117mol)化合物2-(3-氟-苯甲酰基氨基)-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸，30ml甲醇加入100ml三颈瓶中，控制温度0℃，缓慢滴加1.67g(0.0140mol)氯化亚砜，滴毕，控制温度40℃反应8小时，TLC检测(乙酸乙酯：石油醚＝2:1)原料消失。将反应液旋干，加入30ml甲苯溶解，继续旋干，得到棕色油状物3.54g，收率85.0％。m.p.140℃～142℃；分子式：C19H17FN2O4，HRMS(FAB)(m/z)：357.1229(M+H)+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H,indole-NH),8.61(d,1H,J＝7.5Hz,-NH-CO2-)，8.51(s,1H,-OH),7.70～7.43(m,4H,Ar-H),7.41(d,1H,J＝8.5Hz,indole-H),7.23(s,2H,indole-H),6.87(d,1H,J＝8.5Hz,indole-H),4.63(m,1H,-CH2-CH-NH-),3.64(s,3H,CH3),3.16～3.12(m,2H,-CH 2 -CH-)ppm
步骤三：2-(3-氟-苯甲酰基氨基)-3-[5-(4-氰基苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯的合成
将2.00g(0.00562mol)化合物2-(3-氟-苯甲酰基氨基)-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯，1.13g(0.00674mol)溴甲基苯甲腈，1.54g(0.0111mol)碳酸钾，20ml乙腈加入100ml三颈瓶中，加热至65℃回流反应过夜，TLC检测(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)原料消失。柱层析分离得到类白色固体2.14g，收率80.9％。m.p.174℃～176℃；分子式：C27H22FN3O4，HRMS(FAB)(m/z)：472.1354(M+H)+。
步骤四：2-(3-氟-苯甲酰基氨基)-3-[5-(4-甲脒基苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯的合成
将1.00g(0.00212mol)化合物2-(3-氟-苯甲酰基氨基)-3-[5-(4-氰基苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯，1ml无水甲醇，5ml乙醚加入100ml三颈瓶中，控制温度-5℃，通入干燥的氯化氢气体，反应过夜，TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝10:1)原料消失。将反应液旋干，用甲醇溶解，室温下通入干燥的氨气，反应3～4小时，TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝3:1)原料消失。柱层析得到棕色固体0.497g，收率48.1％。m.p.200℃～202℃；分子式：C27H25FN4O4，HRMS(FAB)(m/z)：488.1359(M+H)+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.73(s,1H,indole-NH),9.43～9.23(s,3H,-NH﹦C-NH2-),8.93(d,1H,J＝7.5Hz,-NH-CO2-),7.86(d,2H,J＝8.31Hz，Ar-H),7.69(d,2H,J＝8.31Hz，Ar-H),7.70～7.34(m,4H,Ar-H),7.26(d，1H,J＝8.45,indole-H),7.15(s,2H,indole-H)，6.83(d，1H,J＝8.45,indole-H)，5.17(s,2H,-CH 2 -O-),4.68(m,1H,-CH2-CH-NH-),3.66(s,3H,-CH3),3.16～3.12(m,2H,-CH 2 -CH-)ppm
步骤五：2-(3-氟-苯甲酰基氨基)-3-[5-(4-甲脒基苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸的合成
将0.200g(0.000409mol)化合物2-(3-氟-苯甲酰基氨基)-3-[5-(4-甲脒基苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸甲酯，0.0327g(0.00819mol)氢氧化钠，1ml水，5ml四氢呋喃，1ml甲醇加入50ml三颈瓶中，控制温度40℃，搅拌反应过夜，TLC检测(乙酸乙酯：甲醇＝1:1)原料消失。旋干有机相，低温下滴加6mol/L的盐酸，调pH值至2～3，有固体析出，过滤，干燥，得灰色固体0.0815g，收率42.0％。m.p.220℃～222℃；分子式：C26H23FN4O4，HRMS(FAB)(m/z)：475.1354(M+H)+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.89(s,1H,-COOH),11.01(s,1H,indole-NH),9.41～9.20(s,3H,-NH﹦C-NH2-),8.77(d,1H,J＝7.5Hz,-NH-CO2-),7.86(d,2H,J＝8.31Hz，Ar-H),7.70(d,2H,J＝8.31Hz，Ar-H),7.61～7.31(m,4H,Ar-H),7.29(d，1H,J＝8.76Hz,indole-H)，7.13(s，2H,indole-H)，6.82(d，1H,J＝8.76Hz,indole-H)，5.19(s,2H,-CH 2 -O-),4.60(m,1H,-CH2-CH-NH-),3.28～3.24(m,2H,-CH 2 -CH-)ppm
实施例3
2-(丁烷-1-磺酰氨基)-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(化合物3)
以5-羟色氨酸、正丁磺酰基、溴甲基苯甲腈为原料，参照实施例2的合成方法合成得到灰色固体2-(丁烷-1-磺酰氨基)-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸。分子式：C23H28N4O5S，HRMS(FAB)(m/z)：calcdforC23H28N4O5S473.1872(M+H)+
实施例4
2-苄氧基羰基氨基-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(化合物4)
以5-羟色氨酸、氯甲酸苄酯、溴甲基苯甲腈为原料，参照实施例2的合成方法合成得到灰色固体2-苄氧基羰基氨基-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸。分子式：C27H26N4O5，HRMS(FAB)(m/z)：487.2043(M+H)+
实施例5
2-苯甲酰氨基-3-[5-(4-甲脒基苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(化合物5)
以5-羟色氨酸、苯甲酰氯、溴甲基苯甲腈为原料，参照实施例2的合成方法合成得到灰色固体2-苯甲酰氨基-3-[5-(4-甲脒基苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸。分子式：C27H26N4O5，HRMS(FAB)(m/z)：457.1895(M+H)+
实施例6
2-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-3-[5-(4-甲脒基苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(化合物6)
以5-羟色氨酸、4-甲氧基苯甲酰氯、溴甲基苯甲腈为原料，参照实施例2的合成方法合成得到2-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-3-[5-(4-甲脒基苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸。分子式：C27H26N4O5，HRMS(FAB)(m/z)：487.1987(M+H)+
实施例7
2-苯磺酰氨基-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(化合物7)
以5-羟色氨酸、苯磺酰氯、溴甲基苯甲腈为原料，参照实施例2的合成方法合成得到白色固体2-苯磺酰氨基-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸。分子式：C25H24N4O5S，HRMS(FAB)(m/z)：492.1545(M+H)+
实施例8
2-(2-乙酰氨基-4-氨基甲酰基-丁酰氨基)-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸(化合物8)
以5-羟色氨酸、2-乙酰天冬酰胺、溴甲基苯甲腈为原料，参照实施例2的合成方法合成得到2-(2-乙酰氨基-4-氨基甲酰基-丁酰氨基)-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸。分子式：C26H30N6O6，HRMS(FAB)(m/z)：523.2319(M+H)+
实施例9
3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-丙酸(化合物9)
以5-羟色氨酸、4-吡啶甲酰氯、溴甲基苯甲腈为原料，参照实施例2的合成方法合成得到2-(2-乙酰氨基-4-氨基甲酰基-丁酰氨基)-3-[5-(4-甲脒基-苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸。分子式：C26H30N6O6，HRMS(FAB)(m/z)：457.1819(M+H)+。

Claims (6)

1.通式(I)的5-(4-甲脒基苄氧基)色氨酸衍生物或其药学上可接受的盐：
其中R1表示H；
R2表示丁酰基、丁磺酰基、苄氧羰基、苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、苯磺酰基、2-乙酰氨基-4-氨基甲酰基-丁酰氨基或吡啶-4-羰基。
2.权利要求1的衍生物的制备方法，包括：
其中R2的定义同权利要求1。
3.一种药物组合物，其中含有权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
4.权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐用于制备GPIIb/IIIa受体抑制剂的用途。
5.权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗血栓疾病的药物的用途。
6.权利要求1的衍生物或其药学上可接受的盐用于制备抗血小板聚集的药物的用途。
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