JPS638332A - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JPS638332A
JPS638332A JP62154265A JP15426587A JPS638332A JP S638332 A JPS638332 A JP S638332A JP 62154265 A JP62154265 A JP 62154265A JP 15426587 A JP15426587 A JP 15426587A JP S638332 A JPS638332 A JP S638332A
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minutes
ketotifen
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composition according
fat
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JP62154265A
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ハンスリュイジ・スレール
アルド・リバ
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、特に活性成分として４−（ｌ−メチル−４
−ピベリノリデン＞−４１−１−ベンゾ［４゜５］ノク
ロへブタｒｌ、２−ｂ］チオフェン−１０（９１（）−
オンを含み、ケトチフェンとしても知られている医薬組
成物および特に持効性または遅延性製剤である組成物に
関する。
ケトチフェンは、ドイツ国特許第２１１１０７１号に３
２．ｔｉ１２されている。それは抗アナフィラキシーお
よび抗ヒスタミン特性を有し、例えば喘、Ｑ、の予防お
よびアレルギーの処置に有用である。一般にケトチフェ
ンは１日２回投与される。成人は通常１ｍ９の単位用量
を服用する。
単位用量製剤を１日１回投与した場合に満足すべき治療
効果をもたらすケトチフェン製剤に関しては、特許およ
び技術文献にほとんど発表されていない。
ケトチフェンの生物薬剤学的および物理的特性に関する
広範な研究およびケトチフェン遅延性組成物の広範な試
験を行った後、商業的に許容し得るケトチフェン含有１
日１回経口用医薬組成物を発明するに至った。
この発明の医薬組成物は、初めてケトチフェンの１日１
回投与を可能にした。これらの医薬組成物は特に喘息予
防における使用に遇している。喘艷発作は早朝に突然起
きることも少なくない。
この発明の医薬組成物は、長期間にわたって有効ａ度の
ケトチフェンを提供し、そのような発作を抑える。
この発明の医薬組成物は、ケトデフエンの持続的で高い
吸収性を提供する。医薬組成物の定常状態における投与
で観察されたケトデフエンの血漿濃度の変動は予想外に
小さい。この発明の医薬組成物の投与は、意外なことに
ほとんど副作用を伴わない。
この発明は、１８１回投与に適した経口用ケトチフェン
医薬組成物を提供する。それは単位用量形態であり、好
ましくは２ミリグラムのケトデフエンを含有する。医薬
組成物は好ましくはマトリックス形態である。
この発明の医薬組成物の生物学的利用能は、例えば血漿
中の薬剤濃度を測定するための特異的ラジオイムノアッ
セイによる慣用的な方法で測定され得る。
ラジオイムノアッセイは、マンニッヒ反応によりケトデ
フエンのデスメチル誘導体を蛋白質としてのうし血清ア
ルブミンの遊離アミン基にコンジュゲートすることによ
り行うことができ、ポリクローナル抗体は羊におけるコ
ンジュゲートから産生される。生成した抗血清の一般的
な力価は１：８０００である。ラジオイムノアッセイは
６位かトリチウムで標識されたケトデフエンを用いて実
施される。標識および非標識化合物に抗体の有効な結合
部位の奪い合いをさせる。平衡時にデキストラン被覆活
性炭を用いて遊離のリガンドと結合したリガンドを分離
する。可溶性部分の全放射能を液体シンチレーンヨン計
数により測定することができる。
別の態様においてこの発明は、ケトデフエンを含み、投
与後の血漿中におけるケトデフエンの平均滞留時間が２
４〜２８時間である１日１回経Ｃｍ医薬組成物を提供す
る。
好ましくは２１１９のケトデフエンが投与される。
好ましくは平均残存時間は２５〜２７時間である。
血漿中における活性成分の平均滞留時間（〜ＩＲＴ）は
、活性成分吸収の減速程度を測定する１つの認められた
方法であり、例えば血漿中における活性成分濃度の上昇
開始の遅延および／またはピーク活性成分濃度に達した
後の活性成分濃度低下の速度における減少により示され
る。
［式中、Ｃ（１）は単一用量投与試験を基礎とした時間
ｔにおける血漿中の活性成分の濃度である。］所望の血
漿濃度を、好ましくはレファレンス形態の対応値と比較
した定常状態生物学的利用能試験（実際一実施例７参照
またはシミュレーション（模擬）一実施例８参照）にお
ける最大および最小活性成分濃度（ＣｍａｘおよびＣｍ
ｉｎ）に関して分析する。
別の態様においてこの発明は、ケトデフエンを含有し、
定常状態で投与されると１．２〜２．４、例えば２．３
のＣｍａｘ／　Ｃｍｉｎ比を示す１日１回経Ｃｍ医薬組
成物を提供する。
好ましくはＣｍａｘ／　Ｃｍｉｎ比は１．４〜２．０で
ある。
血漿濃度は、１日２回投与されるケトデフエンの常用形
態例えば錠剤および／またはカプセルと比較され得る。
ケトデフエン１日用量の半分を用いた１２時間毎の定常
状態生物学的利用能試験においてこれらを投与する。
ＣｍａｘおよびＣｍｉｎ値は、試験医薬組成物において
比較され得る。好ましくは相対Ｃｍａｘは０５〜１．３
、特に０．７〜１．１である。好ましくは相対Ｃｌｌ１
ｉｎは０．６〜１．３、例えば〜１．１である。
所望により常用形格と比べた相対生物学的利用能を例え
ば次の商の形で決定することができる。
１１１ｇ用量当たりのＡＵＣ（遅延形組成物）１ｍｇ用
量当たりのＡＵＧ（レファレンス形）［ただし、ＡＵＣ
は、無限大に補性された曲線下領域であり、例えば単一
用量の場合０〜３３時間測定し、次いでさらに補性する
か（実施例５参照）または定常状態試験の場合に０〜２
４時間測定する。］ 好ましくは相対生物学的利用能は、７０〜１２５パーセ
ント、特に８０〜１０５パーセントである。
またケトデフエンを含有する好ましい経口用医薬組成物
は、特徴的なインビトロ放出データを示し得ることが判
った。
この発明のさらに別の態様では、５００１１２の０１１
Ｎ−ＨＣ（！中（１２０分後ｐＨ６、８に変化）３７℃
で１２０　ｒｐｍの回転バスケット法により、下記のイ
ンヒトロケトチフェン放出速度を有するケトチフェン含
有経口用医薬組成物か提供される。
１５分分後〜２０パーセント、 ３０分後１０〜２５パーセント、 ６０分後１５〜４０パーセント、 １２０分後２５〜６０パーセント、例、３５〜５０％、 １８０分後３５〜７０パーセント、 ２４０分後４０〜７５パーセント、 ３００分後４５〜８０パーセント。
この発明の別の態様では、５００村の蒸留水中に３７℃
で５０ｒｐｍの回転パドル法により下記のインヒトロケ
トチフェン放出速度を有するケトチフェン含有経口用医
薬組成物が提供される。
１２０分後１０〜３０パーセント、 ２４０分後２０〜５０パーセント、 ３６０分後３０〜６０パーセント、 ４８０分後４０〜７５パーセント、 ７２０分後５５〜９０パーセント、 ９６０分後７０〜９５パーセント、 １４４０分後８０〜１００パーセント。
この発明のさらに別の態様では、５００ｍＣの０゜１Ｎ
−ＨＣρ（１２０分後ｐＨ６、８に変化）中３７℃で１
２０　ｒｐｍの回転パドル法により下記のインヒトロケ
トチフェン放出速度を有するケトチフェン含有経口用医
薬組成物が提供される。
１５分後１０〜２０パーセント、 ３０分後１５〜２５パーセント、 ６０分後２５〜３５パーセント、 １２０分後３５〜５０パーセント、 １５０分後４０〜５５パーセント、 １８０分後４５〜６０パーセント。
上記３セツトの放出速度特性のうち初めの２セツトは、
好ましい特性である。
インビトロ放出データは常法により得ることができ、例
えば回転パドル／回転バスケット法について米国薬局方
ＸＸに記載されたものがある。Ｉ（ＰＬＯ（高速液体ク
ロマトグラフィー）または紫外線分光法を用いて放出さ
れたケトチフェンを測定することができる。
この発明の医薬組成物は常用の医薬用賦形剤を用いて製
造され得るが、ただしその中の少なくとも１種の賦形剤
がケトチフェンの放出および／または吸収を遅らす作用
を有するものとする。
広い範囲の医薬用賦形剤を用いることができる。
当然存在する特定の医薬用賦形剤の組み合わせおよび相
対量を常用の実験法により測定しなければならない。
ケトチフェンは好ましくは酸付加塩形管、特に酸性フマ
ル酸塩として存在する。所望により遊離塩基を用いるこ
とができる。
この発明のさらに好ましい態様では、脂肪親和性材料中
にケトチフェンを含有する経口用医薬組成物が提供され
る。
別の態様においてこの発明は、ケトチフェンを含む経口
用１日１回医薬組成物の製造方法であって、ケトチフェ
ンを脂肪親和性材料、好ましくは脂肪を混合および所望
により顆粒化し、後処理により単位用型製剤、好ましく
は錠剤組成物とすることからなる方法を提供する。
医薬組成物は、例えば持効性製剤の製造に用いられる常
法により製剤化され得る。当技術分野で用いられる顆粒
化およびフィルム被覆技術を使用することができる。
好ましくは脂肪親和性材料は脂肪である。好ましい脂肪
には、セチルパルミテートおよび特にグリセリン脂肪酸
エステル例えばグリセリンパルミテートまたはステアレ
ートがある。
脂肪は好ましくはグリセリンパルミトステアレート、好
ましくはノトリパルミトステアレートである。好ましく
は、それは、約４０パーセントの完全トリエステル、パ
ルミトステアリン酸トリグリセリド、４５パーセントの
部分（ン）エステル、パルミトステアリン酸ジグリセリ
ド、１４パーセントの部分モノエステル、ステアリン酸
モノグリセリドおよび約１パーセントのグリセリンを含
む。
そのような生成物は、商標名プレノロール（Ｐｒｅｃ　
ｉｒｏｌ）、例えばブレシロール・アト５　（Ｐｒｅｃ
ｉｒｏＬ　　Ａｔ０５）の名称でフランス国ガトウフオ
シュ社から販売されている。
好ましくは脂肪はマトリックス中に存在する。
高用量の脂肪を含有する組成物、例えばケトチフェン対
脂肪が約１：１０〜約ｌ；３０、例えば１：２０〜１：
２５の割合である組成物が特に好ましい。
組成物は単位用量形態であり得る。それは好都合にはカ
プセル封入され得る。好ましくは錠剤化に適した組成物
である。このため好ましくはケトチフェンおよび脂肪は
顆粒形態である。好都合にはこの顆粒は、放出速度を調
節することができる希釈剤、充填剤またはバルク化剤、
例えばラクトース、澱粉、例えばコーンスターチ、微品
性セルロースなどを含む。所望により酸化鉄が存在し得
る。
脂肪顆粒を好ましくは錠剤化を助ける薬剤を含むプラセ
ボ顆粒と混合する。プラセボ顆粒もまた錠剤用のバルク
を提供し、錠剤製造機において粒子の流れを改善し、ケ
トチフェンの放出速度を僅かに変えるために用いられ得
る補助薬剤を含み得る。好ましくはプラセボ顆粒はラク
トースのような充填剤を含む。別法として、燐酸および
硫酸カルシウムが含まれる。好ましくは崩壊剤例えば澱
粉、特にコーンスターチが存在する。好ましくは結合剤
例えばポリビニルピロリドンが存在する。
プラセボ顆粒は好ましくは構造の崩壊を減速さ仕るため
の別の結合剤を含む。例として、セルロース誘導体例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは特にエチ
ルセルロースがある。
エチルセルロースは好ましくは１グルコ一ス部分当たり
２．４〜２．５のヒドロキシ基を含む。エチルセルロー
スは好ましくは５パーセント溶液において４〜２２、好
ましくは７　ｃｐｓの粘度を有する。
錠剤は慣用の方法により製造され得る。脂肪顆粒は、成
分を混合し、それらをふるいに掛け、僅かに高い温度、
例えば約５０℃で顆粒化し、約２０〜４０℃に冷却し、
塊をふるいに掛けるかまたは粉砕することにより製造さ
れ得る。プラセボ顆粒は例えば西ドイツ国特許公開第２
４２６８１１号記載の方法と同様の方法で製造され得る
。プラセボ顆粒は、例えば成分を混合し、ふるいに掛け
、例えばエタノールを用いて顆粒化し、乾燥し、ふるい
に掛けることにより製造される。次に脂肪およびプラセ
ボ顆粒が混合され得る。
錠剤化工程を助けるために、好ましくは脂肪顆粒および
プラセボ顆粒があればこれも外部滑沢相により被覆する
。所望ならば他の顆粒と混合する前に外部相の成分の少
なくとも一部または幾つかにより顆粒の１つを被覆する
ことができる。さらに次いで完全な外部相を提供する被
覆を行うことができる。滑沢剤の好ましい例にはステア
リン酸マグネシウムがある。グライダントも存在し得る
。
グライダントの好ましい例には、コロイド状シリカがあ
る。シリカの好ましい形態は無定形である。
これはエアロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）の名称で市販され
ている。所望によりヒドロキシプロピルメチルセルロー
スが存在し得る。
好ましい一興体例において、この発明は次のものを提供
する。
ａ）ケトチフェン、ラクトースおよびグリセリンパルミ
トステアレートを含有する脂肪、顆粒、ｂ）また澱粉お
よびポリビニルピロリドンおよび所望によりエチルセル
ロースを含有するラクトースプラセボ顆粒、 Ｃ）ステアリン酸マグネシウムおよび所望によりシリカ
を含有する外部相。
脂肪顆粒対プラセボ顆粒の一般的重量比は、約１：０．
１〜約１：１１例えば１：０．５〜０．７である。ケト
チフェン対全ラクトースの一般的重量比は、約ｌ二６〜
約１＝４０、例えば１：２０〜ｌ・４０である。外部相
は全重量の約０．１〜約２５、例えば０．５〜２パーセ
ントであり得る。
錠剤化は、高脂肪含有混合物の圧縮成形に関する常法に
より行なわれ得る。好ましい粉砕強度（硬度係数）は約
１５〜５０Ｎ、好都合には２０〜４ＯＮである。
一般的な錠剤は約１００〜２００ｓ９の重量を有し、約
２ｊ！９のフィルムコーティングを有する。
好都合には錠剤を例えば非腸溶コーティングに１より被
覆してそれらの外見を改善することができる。これは例
えばセルロースエーテル、例えばヒドロキンプロピルメ
チルセルロースであり得る。
他の賦形剤例えばシリカ、酸化チタン、タルク、ポリエ
チレングリコールまたは酸化鉄も存在し得る。そのよう
なフィルムは好ましくは遅延効果に重大な影響を及ぼさ
ない。
この発明の医薬組成物は、公知の錠剤と同じ適応症およ
び同じ方法で使用され得る。効果は、例えば喘息発作の
数を減少させることにより標準的臨床試験において測定
され得る。好都合にはこの発明の医薬組成物は２Ｈのケ
トデフエン用量を含み朝または夜に投与される。臨床試
験では、医薬組成物の優れた許容性、鎮静のような副作
用が殆ど無いこと、および１日１回の投与における優れ
た効果が示される。さらに、薬物動力学的試験において
顕著な用量ダンピングまたは相互作用の形跡ら無いと考
えられる。
〔実施例〕
以下、実施例によりこの発明を説明する。
記載されたすべての値、例えばＭＲＴの値は特記しない
限り平均値である。
グリセリンジトリパルミトステアレートは、好都合には
商標名プレンロール（１’ｒｅｃｉｒｏｌ）、好ましく
はプレンロール・アト（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ　　Ａｔｏ）
　５　（フランス国ガトゥフォシュ社製）である。シリ
カは好都合には商標名エアロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ））
　２００　（西ドイツ国、デグッサ社製）である。
ポリビニルピロリドンは、好都合には商標名プラストン
（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）Ｋ　−２９−３２である。エチル
セルロースは好都合には商標名エチルセルロースＮ７ｃ
ｐｓ（アメリカ合衆国ヘラクレス社製）である。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好都合にはフ
ィルム層では商標名メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｅ　
５　ｃｐｓおよび外部槽では好都合には商標名メトセル
に１５Ｍである。
さらにこれらの成分の組成の詳細は、フィートラ−、レ
キシコン・デル・ヒルフストッフエ（Ｌｅｘｉｃｏｎ　
　ｄｅｒ　　Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｒｅ）第２版（ニブイ
ト・カンドール、西ドイツ国アウレンドルフ）から得ろ
ことができる。
実施例１ 錠剤の成分 ａ）脂肪顆粒 ２．７５：Ｌ＋９ケトチフェン酸性フマル酸塩２３．５
０Ｂラクトース ２．５０巧コーンスターチ ０．０５ｘ９酸化鉄（赤または黄色） ４１．２０＋＋＋ｇグリセリンノトリパルミトステアレ
ート ｂ）プラセボ顆粒 ３５．５４．ｏラクトース １．３３Ｒ９コーンスターチ ２．３３ｚｙポリビニルピロリドン ０．４０ｍ９エチルセルロース Ｃ）外部槽 Ｑ２０ｍ９ノリプフ ０．２０７ｙステアリン酸マグネシウム＊　：　２　ｍ
９の塩基形ケトチフェンに相当。粉砕強度１５〜４ＯＮ
、厚さ２　、５　ｍｍ、直径７ｘｘ。
さらに後記実施例は上記組成物に関する乙のである。所
望により４１．２０ｘｙのグリセリンジトリパルミトス
テアレートの代わりに３０巧のグリセリンジトリパルミ
トステアレートを用いることかてきる。
実施例２ 錠剤の成分 ａ）脂肪顆粒 ２．７５Ｈケトチフェン酸性フマル酸塩２６．０ｍ９ラ
クトース ０．０５ｍｇ酸化鉄（赤または黄色） ４１．２０１９グリセリンジトリパルミトステアレート ｂ）プラセボ顆粒 １２．４５．ｒ９ラクトース ０．４５ｘ９コーンスターチ １．００ｘ９ポリビニルピロリドン ０．７０ｍｇエチルセルロースおよび Ｃ）外部相 ０，２０尻タシリカ ２５、Ｏｘｙヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．２０１１９ステアリン酸マグネシウム重量１１０ｍ
９、粉砕強度３０〜４ＯＮ１厚さ２゜５′！Ｉπ、直径
７次次。
実施例３ 錠剤の成分 ａ）脂肪顆粒 ２．７５ｘｙケトチフェン酸性フマル酸塩３１．５　屑
７微品性セルロース ０．０５ｍｇ酸化鉄（赤または黄色） ３５７　巧グリセリンジトリパルミトステアレート ｂ）プラセボ顆粒 ５７．０　次９ラクトース ７．０ｔｔｔｇコーンスターチ ５．５１ポリビニルピロリドンおよび Ｃ）外部相 ０．５　　ｍｇステアリン酸マグネシウム重量１４０肩
９、粉砕強度４０〜Ｄ　ＯＮ、厚さ２゜８■、直径７龍
。
実施例１〜３の錠剤は、下記成分のフィルムにより常法
で被覆され得ろ。
重量部 ヒドロキンプロピルメチル セルロース　　　　　　　　　　０．２５０二酸化チタ
ン　　　　　　　　　０．０４７５タルク　　　　　　
　　　　　　　０．０２５酸化鉄　　　　　　　　　　
　　０．００６実施例４ インビトロおよびインビボ放出 実施例１の錠剤からのケトチフェンのインビトロ放出速
度は、３７℃テ５００．ｖＮノＨＣｆ２（０，１Ｎ）中
１２Ｏｒｐｍの回転パドル法（米国薬局方ＸＸ）により
測定され得る。
１２０分後緩衝液を加えることによりｌ）Ｈを６゜８に
変える。
放出速度は下記のようになり得る。
１５分後１０〜２０パーセント、 ３０分後１５〜２５パーセント、 ６０分後２５〜３５パーセント、 １２０２０分後３５〜５０パーセン ト５０５０分後４０〜５５パーセン ト８０８０分後４５〜６０パーセン トじ条件下（ｐＨを６．８に変える）で行なわれた回転
バスケット法によると、実施例１の場合例えば下記の放
出速度を示した。
１５分後１６パーセント、 ３０分後２２パーセント、 ６０分後３２パーセント、 ！２０２０分後４６パーセン ト８０８０分後５５パーセン ト４０４０分後５９パーセン ト００００分後６４パーセン ト８０８０分後７９パーセン ト表的な放出速度を添付の第１図に示す。
朝食の１０分萌にこの発明による２種の医薬組成物を８
名の健康な対象（女性４名および男性４名）に投与し、
５．５０！！９のケトチフェン酸性フマル酸塩に相当す
る衆を含む前記２種の錠剤からのインビボ放出を測定し
た。
１２個の血液試料を採取することにより、血漿中の薬剤
濃度を４８時間にわたって追跡した。
濃度は第２図による平均曲線を示す。動力学プロフィー
ルは実施例５の場合と類似している。
実施例５ 相対生物学的利用能の測定 実施例１，２および３の非被覆持効性錠剤を下記の組成
を有する非持効性レファレンスカプセルと比較した。
ケトチフェン酸性フマル酸塩　　１．３８．Ｈ＊シリカ
　　　　　　　　　　　　０．３０究９ステアリン酸マ
グネシウム　　　１．４０ｘｇコーンスターチ　　　　
　　　　５６．００１９マンニトール　　　　　　　　
８０．９２ｘ９＋４０．１）０フタ ＊　：　ｌ　、ｗ９の遊離塩基に相当する。
最初の試験では、９名の健康なボランティアにおいて実
施例３の錠剤をレファレンスカプセルと比較し、一定間
隔で両形態の血漿プロフィールを測定する。
２回目の試験では、実施例１および２の錠剤を最初の試
験の場合と同様の条件下８名の健康なボランティアにお
いて試験する。血漿プロフィールを測定する。
レファレンスカプセルおよび実施例１および２の錠剤の
血漿プロフィールを３３時間および実施例３の錠剤を２
８時間追跡する。
持効性形態として２錠剤（＝４＋ｙケトチフェン塩基）
の単一用量およびレファレンス形態として２カプセル（
−２Ｈケトチフェン塩基）を投与した。
レファレンスの血漿濃度を２倍して比較した。
レファレンスの２倍値を、第３図では実施例１の錠剤の
血漿プロフィールと共に、第４図では実施例２の錠剤の
血漿プロフィールと共に、および第５図では実施例３の
錠剤の血漿プロフィールと共に示す。（血漿プロフィー
ルは投与後の時間Ｔ（時）に対し、ナノグラム／肩ρで
示す。）結果 第３図（実施例１の錠剤） 相対生物学的利用能−８５，５％ 第４図（実施例２の錠剤） 相対生物学的利用能＝８５％ 第５図（実施例３の錠剤） 相対生物学的利用能＝９０．１％ この発明の医薬組成物の相対生物学的利用能は好ましく
は７０〜１２５％、特に８０〜１０５％、さらに限定す
れば〜８８％である。
相対生物学的利用能を計算するために曲線を無限大に補
性する。
実施例６ 平均滞留時間および相対的ＣｍａｘおよびＣｙｉｎおよ
びＣｍａｘ／　Ｃ１ｎｉｎの測定 これらのパラメーターは単一用量試験から得られ、得ら
れた結果は実施例１の持効性組成物を用いた２４時間に
わたる定常状態試験に写した。この試験において２．７
５Ｉｌ＋９のケトチフェン酸性フマル酸塩（＝２ｘｇ塩
基）の持効性単一１日用量の血漿曲線を２４時間にわた
って測定し、１２時間にわたって測定された非持効性レ
ファレンス形態の１単位用量の血漿曲線と比較する。（
第７．８および９図において、点線の血漿曲線を０〜１
２時間レファレンス曲線と比較するが、ただしそれらの
図においてこの曲線は次に１２〜２４時間の間隔へ引き
写した。） 第６図では比較と１．て（点線）単−用型投与後２゜７
５．７Ｉ９のケトチフェン酸性フマル酸塩（＝２１１１
９塩基）を含む非持効性錠剤を２４時間測定し、それぞ
れ第０時および第１２時における２つの単−投与後の非
持効性レファレンス形態単位用量血漿曲線と比較する。
第６．７．８および９図に示した曲線から下記の結果が
得られる。
一般に血漿中における平均残存時間は、この発明の医薬
組成物の場合２４〜２８、および特に２５〜２７時間で
ある。
単一１日経口投与後の相対ＣｍａＸは、半日用量におい
て１２時間にわたる非持効性形態に基づくと特に０．５
〜１．３、例えば０．７〜１．１であり、相対Ｃｍｉｎ
は、特に０．６〜１．３、例えば０６〜１．１であり、
Ｃｍａｘ／　Ｃｍｉｎは特に１．２〜２．３、例えば１
．４〜２，０である。
実施例７ 実施例６と同様、１２名の健康な対象において実施例１
の持効性錠剤（朝に投与）およびレファレンス形態（実
施例５参照）（朝および１２時間後に投与）を用いた完
全定常状態試験を行った。結果を第１Ｏ図に示す。
実施例６における試験との違いは、持効性製剤の曲線（
太線）は第７日月以後に得られたもので補性は行なわれ
ていないという事実に存する。２番目のレファレンス曲
線はレファレンス形態に由来す２）。
この定常状態試験においてこの発明の医薬組成物の相対
生物学的利用能は７３％であった（０〜２４時間のＡＵ
Ｇに基づく）。Ｃｍａｘの相対比は第７白目に基づくと
８３％であり、Ｃｍｉｎ（第７白目に基づく）は８４％
であり、第７白目におけるＣｍａｘ対Ｃｍｉｎの比率は
この発明の医薬組成物の場合１．６３およびレファレン
スの場合１．６５であった。
実施例８ 錠剤製造 成　　分　　　　　　　　　　　　　重　量（ｍ９）脂
肪顆粒 ケトチフェン酸性フマル酸塩　　　　　　２．７５ラク
トース（２００メツシユ）　　　　　　２３．５５コー
ンスターチ　　　　　　　　　　　　　２．５グリセリ
ンジトリパルミトステアレート４１．２プラセボ顆粒 ラクトース（２００メツシユ）　　　　　　３５．６コ
ーンスターチ　　　　　　　　　　　　　１．３ポリビ
ニルピロリドン　　　　　　　　　　２．３エチルセル
ロース　　　　　　　　　　　０．４へ乳抵 シリカ　　　　　　　　　　　　　　　　０．２ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　０２フイルムコー
テイング ヒドロキシプロビルメチル セルロース　　　　　　　　　　　　１．２５ポリエチ
レングリコール６０００　　０．１２５二酸化チタン　
　　　　　　　　　　０．３５６タルク　　　　　　　
　　　　　　　　０．１２５シリカ　　　　　　　　　
　　　　　０．１２５酸化鉄、黄色　　　　　　　　　
　　０．０１８ｇ全重ｆｆｉ（１１２ｍｇ、コア１１０
ｍｇ、フィルム・コーティング２ｍｇ）。
脂肪顆粒 脂肪顆粒を２バツチ製造する。ｌバッチの製法は次の通
りである。
２．７５に９のケトチフェン酸性フマル酸塩を５分間８
．５５に９のラクトースと混合する。塊をふるいに掛け
る（振動によるふるい、メツツユ幅５００、孔サイズ２
５０ミクロン）。
１５７ｇのラクトースおよび２　、５　ｋｇのコーンス
ターチを別にふるいに掛けて混合する（振動によるふる
い、孔サイズ１６００ミクロン、ワイヤー直径６３０ミ
クロン）。グリセリンジトリパルミトステアレートをふ
るいに掛け（メツシュ幅１６００、孔サイズ６３０ミク
ロン）、その４１．２に９を２つの予めふるいに掛けら
れた塊と混合すると、約３０分にわたり約５０℃でケト
チフェン脂肪顆粒を生成する。脂肪顆粒を約２０〜３０
℃に冷却する。ふるい（孔サイズ１　、５　ａｍ）を用
いて塊を粉砕する。全重量（２バツチ）１４０＆９゜プ
ラセボ顆粒 ７１．２に９のラクトース、２　、６　ｋｇのコーンス
ターチ、４　、６　ｋｇのポリビニルピロリドンおよび
０゜８に９のエチルセルロースＮ７をふるいに掛け（振
動によるふるい、メツシュ幅１６００、孔サイズ６３０
ミクロン）、約２分間混合する。８に９の９４％エタノ
ールを加え、塊を顆粒化する。塊を５０℃の室温（顆粒
温度３６℃）で乾燥する。脂肪顆粒と同様塊を粉砕して
プラセボ顆粒を製造する。
全重量７９．２ｋｇ。
錠剤組成物 ０　、４　ｋｇのシリカを４に９の脂肪顆粒と混合して
ふるい（メツシュ幅１０００、孔サイズ４００ミクロン
）に掛け、ふるいに掛けられた塊を残りの脂肪顆粒と混
合する。３ｋｇのブラセポ顆粒および０４に９のステア
リン酸マグネシウムを混合し、ふるいに掛ける（メツシ
ュ幅１０００、孔サイズ４００ミクロン）。この塊を残
りのプラセボ顆粒、次いでシリカ／脂肪顆粒塊と混合す
る。＋５０に９の塊は２００万個の錠剤の製造に充分で
ある。
例えばフェッチｌ０００ベルフ工クタ機を用いて錠剤製
造を行うと、３−６ＫＮの圧力下重量２２０ｍｇ、厚さ
２，８■の錠剤が得られる。
フィルムコーティング ４　、５　ｋｇのヒドロキンプロピルメチルセルロース
、０　、４　ｋｇのポリエチレングリコールおよび６７
　、５　ｋｇの脱イオン水からなる溶液を調製し、０１
８に９の２５％アンモニアを加える。８　、１　ｋｇの
脱イオン水を加える。１．２８２５ｋｙの二酸化チタン
、０．４５に９のタルク、０．４５に９のソリ力および
０．０６７５ｋｙの黄色酸化鉄を混合し、粉砕し、７．
０２ｋｇの水と混合し、前記溶液に加えるとフィルム懸
濁液（９８に９）が得ちれる。錠剤を約３５℃でコーテ
ィングパン（アクセラ−フタ４８インチ）中面記溶液に
より被覆する。
インビトロ放出速度 ６錠剤において５００１の蒸留水中３７℃て５０　ｒｐ
ｍの回転バドル法により放出速度を測定。
時間（分）　　　放出のパーセント　　９８Ｍ１２０　
　　　１６．０　　　　　　　２．７２４０　　　　３
４．５　　　　　　　２．４３６０　　　　４７．３　
　　　　　　２．９４８０　　　　５６．３　　　　　
　　４．８６００　　　　６３．５　　　　　　　３．
７７２０　　　　７Ｑ、９　　　　　　　３．＋９６０
　　　　８０．５　　　　　　　４．８１２００　　　
８９．５　　　　　　　３．９１４４０　　　９２．１
　　　　　　　３．２５００ｉＣの０．Ｉ　Ｎ−Ｈ（＋
２（２時間後ｐＨ６，８に変化）中３７℃でｌ　２０　
ｒｐｍの回転バスケット法により放出速度を測定。
時間（分）　　　　　　放出のパーセント＋２０　　　
　　　　３４ ３００　　、　　　　　４６
【図面の簡単な説明】
第１図および第２図は実施例４の試験結果を示し、第１
図はバスケット法、第２図はインビボ試験において実施
例１の錠剤から得た濃度曲線である 第３図、第４図および第５図は実施例５の試験結果を示
し、それぞれ実施例１．２および３の錠剤をレファレン
スと比較して示す血漿５度曲線である。 第６図、第７図、第８図および第９図は実施例６の試験
結果を示し、それぞれレファレンス、実施例１．２およ
び３の錠剤を用いｆコ場合（点線）を１２時時間段与と
比較した図である。 第１Ｏ図は実施例７の試験結果を示し、実施例１の錠剤
（太線）とレファレンスを比較した図である。 特許出願人　サンド・アクチエノゲゼルンヤフト代　理
　人　弁理士　青山葆　はか１名第３図 時間 第４図 時間 第５図 ０　３　　Ｇ　　？　　１２　１５　１８２１２４２７
３０３３９’を聞 ｎｇ／ｍＬ ｎｇ／ｍＬ ｎｇ流し ｎｇ／ｍｌ

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）１日１回投与に適した経口用ケトチフェン医薬組
    成物。
  2. （２）２ｍｇのケトチフェンを含有する特許請求の範囲
    第１項記載の組成物。
  3. （３）ケトチフェンを含有し、投与した場合血漿中にお
    けるケトチフェン平均滞留時間が２４〜２８時間である
    １日１回経口用医薬組成物。
  4. （４）定常状態で投与した場合Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比が
    １．２〜２．４であるケトチフェン含有１日１回経口用
    医薬組成物。
  5. （５）投与した場合、１日２回投与の常用形態と比較し
    て相対Ｃｍａｘが０．５〜１．３および相対Ｃｍｉｎが
    ０．６〜１．３である、特許請求の範囲第４項記載の医
    薬組成物。
  6. （６）５００ｍｌの０．１Ｎ−ＨＣｌ（１２０分後ｐＨ
    ６．８に変化）中３７℃で１２０ｒｐｍの回転パドル法
    により下記のインビトロケトチフェン放出速度を有する
    ケトチフェン含有経口用医薬組成物。 １５分後１０〜２０パーセント、 ３０分後１５〜２５パーセント、 ６０分後２５〜３５パーセント、 １２０分後３５〜５０パーセント、 １５０分後４０〜５５パーセント、 １８０分後４５〜６０パーセント。
  7. （７）５００ｍｌの蒸留水中３７℃で５０ｒｐｍの回転
    パドル法により下記のインビトロケトチフェン放出速度
    を有するケトチフェン含有経口用医薬組成物。 １２０分後１０〜３０パーセント、 ２４０分後２０〜５０パーセント、 ３６０分後３０〜６０パーセント、 ４８０分後４０〜７５パーセント、 ７２０分後５５〜９０パーセント、 ９６０分後７０〜９５パーセント、 １４４０分後８０〜１００パーセント。
  8. （８）５００ｍｌの０．１Ｎ−ＨＣｌ（１２０分後ｐＨ
    ６．８に変化）中３７℃で１２０ｒｐｍの回転バスケッ
    ト法により下記のインビトロケトチフェン放出速度を有
    するケトチフェン含有経口用医薬組成物。 １５分後５〜２０パーセント、 ３０分後１０〜２５パーセント、 ６０分後１５〜４０パーセント、 １２０分後２５〜６０パーセント、 １８０分後３５〜７０パーセント、 ２４０分後４０〜７５パーセント、 ３００分後４５〜８０パーセント。
  9. （９）１日２回投与の常用形態と比較して７０〜１２５
    パーセントの相対的定常状態生物学的利用能を有する、
    特許請求の範囲第１〜８項のいずれか１項記載の医薬組
    成物。
  10. （１０）脂肪親和性材料中にケトチフェンを含有する１
    日１回経口用医薬組成物。
  11. （１１）投与した場合、１日２回投与の常用形態と比較
    して７０〜１２５パーセントの相対的定常状態生物学的
    利用能を有する、特許請求の範囲第１０項記載の医薬組
    成物。
  12. （１２）脂肪親和性材料が脂肪である、特許請求の範囲
    第１０または１１項記載の医薬組成物。
  13. （１３）脂肪がグリセリンパルミトステアレートである
    、特許請求の範囲第１２項記載の医薬組成物。
  14. （１４）脂肪が混合物形態である、特許請求の範囲第１
    ２項記載の医薬組成物。
  15. （１５）組成物が錠剤組成物である、特許請求の範囲第
    １〜１４項のいずれか１項記載の医薬組成物。
  16. （１６）ケトチフェン対脂肪の比が１：１０〜１：３０
    である、特許請求の範囲第１２〜１４項記載の医薬組成
    物。
  17. （１７）ケトチフェンが脂肪顆粒状である、特許請求の
    範囲第１２〜１６項のいずれか１項記載の医薬組成物。
  18. （１８）ケトチフェンをプラセボ顆粒と混合した状態で
    ある、特許請求の範囲第１〜１７項のいずれか１項記載
    の医薬組成物。
  19. （１９）ケトチフェンが外部滑沢相で被覆されている、
    特許請求の範囲第１７または１８項記載の医薬組成物。
  20. （２０）ケトチフェンおよびグリセリンパルミトステア
    レートを含む脂肪顆粒、澱粉およびポリビニルピロリド
    ンを含むラクト−スプラセボ顆粒およびステアリン酸マ
    グネシウムを含む外部滑沢相を含む医薬組成物。
  21. （２１）非腸溶性被覆された錠剤形態である、特許請求
    の範囲第１〜２０項のいずれか１項記載の医薬組成物。
  22. （２２）実質的に後記実施例のいずれか１つに引用され
    た経口用ケトチフェン医薬組成物。
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