ES2299287A1 - Formas orales de administracion de propiverina o sus sales farmaceuticamente aceptables con liberacion prolongada de la sustancia activa. - Google Patents
Formas orales de administracion de propiverina o sus sales farmaceuticamente aceptables con liberacion prolongada de la sustancia activa. Download PDFInfo
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Abstract
Formas de administración oral de propiverina o sus sales farmacéuticamente aceptables con liberación prolongada de la sustancia activa. Gracias a un retardo apropiado, se preparan composiciones farmacéuticas de administración oral que contienen de 4 a 60 mg de propiverina o una o varias de sus sales farmacéuticamente aceptables y presentan una liberación prolongada de la sustancia activa. Para ello, preferentemente, se recubre una mezcla de sustancia activa y por lo menos una o varias sustancias ácidas que tienen un valor pka inferior a 6,65 con un recubrimiento retardador o se aloja en una matriz y opcionalmente ésta se recubre con otras capas retardadoras.
Description
Formas orales de administración de propiverina o
sus sales farmacéuticamente aceptables con liberación prolongada de
la sustancia activa.
La invención se refiere a nuevas formas de
administración oral de propiverina o sus sales farmacéuticamente
aceptables con liberación prolongada de la sustancia activa.
La propiverina, cuya denominación química es
(1-metil-piperid-4-il)-éster
de ácido
2,2-difenil-2-(1-propoxi)-acético,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas
(véase el documento DE 2937589) y se usan para el tratamiento de
estados de funcionamiento hipertónico en el área de la vejiga
urinaria (vejiga hiperactiva).
La propiverina, que es un espasmolítico de
acción sobre la vejiga, actúa como anticolinérgico, impidiendo las
contracciones de la musculatura lisa de la vejiga urinaria inervada
colinérgica/muscarinérgicamente, bloqueando los correspondientes
receptores. Además, posee un efecto sobre la disponibilidad de
calcio de la célula que aumenta su efecto.
La propiverina se encuentra disponible en el
comercio desde hace años en diferentes preparados, como por ejemplo
Mictonorm®, en forma de su clorhidrato, en formas de administración
oral de liberación rápida. La administración de, por ejemplo, un
comprimido recubierto (gragea) de Mictonorm® de 15 mg de
clorhidrato de propiverina tres veces por día, según la dosis
aconsejada hasta ahora, produce un nivel en sangre con fluctuaciones
relativamente grandes, con varios picos diarios. Al aumentar
rápidamente el nivel en sangre, debe contarse con efectos
secundarios anticoliriérgicos característicos, como consecuencia de
la acción anticolinérgica de la propiverina, tales como sequedad
bucal y trastornos de acomodación. En las formas de administración
no modificadas, de liberación rápida, estos efectos secundarios
limitan la dosis única diaria posible a 10 - 20 mg.
De allí que para mantener un nivel en sangre
terapéuticamente efectivo de propiverina se requiere una observancia
exacta de los intervalos de administración, lo cual causa
inconvenientes, especialmente en pacientes mayores, que son el grupo
principal de pacientes que sufren funcionamiento hipertónico de la
vejiga urinaria.
Por las razones mencionadas, resulta deseable
reducir la administración de varias tomas por día, con todos sus
efectos conocidos, a una toma única diaria con el mismo o mejor
efecto terapéutico.
Para poder ofrecer formas apropiadas de
administración oral con liberación de la sustancia activa
suficientemente prolongada y un nivel en sangre terapéuticamente
efectivo durante un período de 24 horas, debe tenerse en cuenta que
tales formulaciones liberan, por naturaleza, proporciones
sustanciales de su contenido de sustancia activa en regiones
profundas del intestino.
Desde el punto de vista farmacocinético, es
sabido que la velocidad de absorción determina sustancialmente la
estructura temporal del nivel en sangre y que la medida cuantitativa
de la absorción y el semiperíodo de vida de la sustancia en el
organismo determina si al final de un intervalo entre dosis, es
decir, antes de la administración de la siguiente dosis, se
mantienen niveles en sangre efectivos. Por lo tanto son necesarias
una velocidad y una capacidad de absorción de la sustancia activa
suficientes en toda el área del tracto gastrointestinal a pesar de
sus diferentes valores de pH.
Según la opinión general de la literatura, la
propiverina, que es ligeramente básica y tiene un valor pK_{a} de
7,35 \pm 0,1 (agua, 25°C) debería ser absorbida relativamente mal
en forma protonada en el estómago; en cambio, en forma de base, es
decir, en forma neutra ligeramente básica, debería ser absorbida
relativamente bien en el tracto
intestinal.
intestinal.
Sin embargo, dado que la superficie interna del
intestino está recubierta con una capa de agua microscópicamente
delgada, son de significación determinante, además de las
propiedades de acidez/basicidad de una sustancia, la solubilidad y
la lipofilia de la base a absorber.
El coeficiente de distribución y la solubilidad
del clorhidrato de propiverina en función del valor del pH son
conocidos (determinación del contenido de propiverina en la fase
acuosa por medio de HPLC).
Por lo tanto, estas propiedades
físico-químicas del clorhidrato de propiverina
resultan inapropiadas para obtener una formulación de efecto
retardado, ya que sólo en el área ácida del medio acuoso existe una
solubilidad suficiente, lo que es desfavorable para la absorción de
la propiverina por la protonación presente. En cambio en el área de
pH más favorable para la absorción, por encima de pH 6,65,
prácticamente no es posible la solubilidad y la base de propiverina
lipófila precipita. Por otra parte, la experiencia práctica ha
demostrado que al empezar la precipitación de la base, ínfimas
cantidades de clorhidrato de propiverina ya son recubiertas con
propiverina básica insoluble y no prosigue la conversión en la
correspondiente base. Estas propiedades del clorhidrato de
propiverina hacen pensar que es poco probable lograr una forma de
depósito de 12 o 24 horas. Justamente por esos motivos han fracasado
los intentos de obtener sistemas transdérmicos (Biol. Pharm. Bull.
1995,18(7), 968-975).
También se sabe, que la propiverina sufre un
efecto de primer paso (first-pass)
extraordinariamente fuerte debido a monooxidasas y se convierte en
el indeseable N-óxido de propiverina que perjudica el organismo.
Contrariamente a la propiverina, el N-óxido de propiverina, con su
nitrógeno cuaternario, permanentemente con carga positiva, es muy
soluble en agua en todo el rango de pH. (Solubilidad de >127 a
>99 g/l con pH = 4,0 - 8,0) y por lo tanto, de absorción
disminuida.
Las monooxidasas presentes en el intestino
oxidan la propiverina básica presente en forma equilibrada y la
convierten en N-óxido. Con ello, es posible la eliminación de
propiverina a través de su N-óxido soluble en agua. También esta
propiedad farmacocinética de la propiverina hace presumir como poco
exitosa una forma de depósito de 24 horas que se libere en zonas
más profundas del intestino con un nivel en sangre terapéuticamente
efectivo o que sea bioequivalente a la forma de administración
comercial de liberación rápida.
Para el tratamiento de afecciones de
funcionamiento hipertónico de la vejiga urinaria son de uso
terapéutico estándar, además de la propiverina, las
amino-oxibutininas y tolterodinas terciarias. El
semiperíodo de vida, como criterio farmacocinético sustancial es
aproximadamente de sólo 2 a 3 horas para las formas comerciales de
oxibutinina y tolterodina, de liberación rápida, mientras que el de
la propiverina es de aproximadamente 15 horas.
Mediante diferentes técnicas galénicas se han
obtenido formas de administración oral de liberación retardada de
la sustancia activa oxibutinina (US 5912268, WO 9523593, WO
9612477, WO 9637202) y tolterodina (WO 0012069, WO 0027369).
En el caso de la propiverina parece poco posible
una forma de administración de ese tipo o el prolongado semiperíodo
de vida hasta puede impedir la obtención exitosa de una formulación
terapéuticamente útil.
Las formas de administración oral de liberación
retardada de la sustancia activa en forma de formulaciones de dosis
única y también de dosis múltiple de productos farmacéuticos
ligeramente básicos pertenecen al estado actual de la técnica.
En las formas de dosis única, tales como
comprimidos de matriz, comprimidos de varias capas, comprimidos de
difusión, se logra un control adicional de la difusión, por ejemplo,
por medio de ácido tartárico (Int. J. Pharm. 1997, 157,
181-187) o por medio de ácido succínico (Pharm. Ind.
1991, 53, 686-690). Sin embargo, al masticar una
forma monolítica de este tipo se libera repentinamente una gran
cantidad de sustancia activa, a pesar del retardo, lo cual podría
afectar la seguridad del medicamento en el caso de anticolinérgicos
muy efectivos.
Las formas de administración de dosis múltiples
no poseen estos inconvenientes y han sido descritos igualmente para
productos farmacéuticos ligeramente básicos (Pharm. Ind. 1989, 51,
98-101, 540-543; también 1991, 53,
69-73, 595-600,
778-785; Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1998, 48,
540-604). Existen otras soluciones técnicas para
compuestos que dependen del pH, poco solubles en el área básica,
por ejemplo para dipiridamol (EP 32562; EP 68191) y para bromhexina
(EP 69259).
El objeto de la invención es preparar por
primera vez, a pesar de sus propiedades
físico-químicas y fármaco-cinéticas
que pueden parecer adversas, formas de administración oral de
liberación prolongada de propiverina y sus sales que
independientemente del pH de todo el tracto gastrointestinal y de
posibles trastornos de los movimientos peristálticos del estómago y
del intestino, así como con relativa independencia de las
diferencias inter e intra individuales de los pacientes, presenten
un nivel en sangre constante, clínicamente efectivo para el
tratamiento de la vejiga hiperactiva durante un período de tiempo
de por lo menos 24 horas con menos efectos secundarios.
El objeto de la presente invención se alcanza
con las características que se mencionan en la reivindicación
independiente. En las reivindicaciones secundarias se definen
formas de realización ventajosas.
En una forma de realización preferida, el objeto
de la invención se alcanza con formas de administración oral que
contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de propiverina y/o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables que corresponde a 4 -
60 mg de propiverina y que presentan las siguientes tasas de
liberación in vitro, medidas en 750 ml HCl 0,1 N durante la
primera hora y a continuación, medidas en 750 ml tampón USP, pH =
5,8 usando el método de canastilla giratoria Ph. Eur. a 100 rpm y
37°C:
0 - 20% propiverina, liberada al cabo de 1
hora
10 - 45% propiverina, liberada al cabo de 3
horas
30 - 60% propiverina, liberada al cabo de 5
horas
40 - 75% propiverina, liberada al cabo de 7
horas
50 - 80% propiverina, liberada al cabo de 9
horas
\hskip0,3cm > 60% propiverina, liberada al
cabo de 12 horas,
muy preferentemente entre
60 y 90% propiverina, liberada al cabo de 12
horas,
\newpage
las que permiten esperar un nivel
en sangre clínicamente relevante durante un período prolongado,
bioequivalencia con respecto a preparados comerciales de liberación
rápida, menos efectos secundarios y finalmente, la posibilidad de
una mejor aceptación por el paciente debido a la posibilidad de
administrarlas en una toma diaria
única.
Por primera vez pudieron ser superadas las
desventajas resultantes de las propiedades
físico-químicas y fármaco-cinéticas
de la sustancia activa propiverina y las previsiones resultantes
del prolongado semiperíodo de vida y al mismo tiempo se logró un
progreso terapéutico.
Las formas de realización preferidas tienen en
común, en general, que contienen además de 4 - 60 mg de
propiverina, preferentemente de 9 - 45 mg de propiverina, o la
cantidad equivalente de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en caso dado una sustancia ácida con un valor pK_{a}
inferior a 6,65, preferentemente de 1,8 a 6,5, y que estos dos
componentes están recubiertos con una o varias capas retardadoras,
que incluyen un material resistente a los jugos gástricos y los
jugos intestinales y/o un material resistente a los jugos gástricos
y soluble en los jugos intestinales y/o están alojados en una
matriz retardadora, que contiene un material hinchable o insolubles
y que esta matriz puede estar recubierta opcionalmente con un
material resistente a los jugos gástricos y soluble o resistente a
los jugos intestinales.
Sin embargo, en principio, las formas de
administración orales de la invención también pueden presentarse sin
agregar una sustancia ácida.
Los compuestos preferidos de la invención
contienen, además de la sustancia activa, por lo menos un ácido
orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable que tiene un valor
pK_{a} inferior a 6,65, especialmente ácidos orgánicos y sales
farmacéuticamente aceptables de ácidos polibásicos, por ejemplo,
ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido
succínico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido fumárico, tartrato
ácido de sodio o potasio, citrato diácido de sodio o potasio,
citrato ácido disódico o dipotásico etcétera o mezclas de estos
ácidos y sales en una relación de 2:1 a 20:1, preferentemente de 3:1
a 10:1, referido a la relación de equivalentes molares de la
cantidad total de sustancia ácida monovalente y la propiverina o sal
de propiverina.
La adición de ácido no está destinada aquí a
favorecer la liberación que es controlada por el pH, sino que
permite que la propiverina y sus sales se solubilicen
independientemente del pH gracias a la formación de un
"cuasi-par de iones" de propiverina y ácido y
de esta manera una liberación suficiente en todo el tracto
intestinal, independientemente del tipo de la sal de propiverina
presente, por ejemplo también de sales de ácidos fuertes tales como
el clorhidrato. Gracias al agregado de ácido se impide la formación
de una solución de sustancia activa acuosa sobresaturada o
sobreconcentrada de propiverina, que con valores de pH superiores a
7 produce una precipitación inmediata de la propiverina básica
insoluble. Además, el par de iones formado provoca, por su presión
de difusión, una liberación óptima a partir de partículas retardadas
y una "protección" adicional de la propiverina ante la
N-oxidación excesiva por protonación y
probablemente una conducta resorsiva mejorada del equilibrio que se
crea fisiológicamente, entre la base libre de propiverina resorbible
y la forma protonada de difícil absorción, lo cual resulta de las
menores variaciones estándar de los datos farmacocinéticos de las
formas de la invención en comparación con las del preparado
comercial de liberación rápida.
Los materiales usados en los sistemas
retardadores dependientes o independientes del pH, formadores de
película, formadores de matriz o modificadores de la liberación, son
de conocimiento general para los técnicos y se encuentran
disponibles en el comercio, por ejemplo:
- -
- polímeros y copolímeros de ésteres de ácido acrílico y/o metacrílico, tales como Eudragit®, acetatos de vinilo y vinilpirrolidonas, tales como Kollidon® VA64;
- -
- éteres de celulosa y ésteres de celulosa tales como Methocel® y Aquacoat® y Tilose®;
- -
- alginatos tales como Kelacid®, Texamid®;
- -
- xantanos tales como Keltrol®, Rhodigel®, otros polisacáridos o polisacáridos modificados tales como quitosan, goma guar y goma arábiga;
- -
- polivinilalcoholes tales como Mowiol®;
- -
- ftalato acetato de celulosa tal como Aquateric®;
- -
- mono-, di- y triglicéridos tales como Cutina®;
- -
- ceras tales como cera montanglicólica - HOECHST o resinas tales como gomalaca;
- -
- albúminas y albúminas modificadas.
El uso de sustancias auxiliares ácidas en
combinación con recubrimientos retardadores y/o una matriz
retardadora de la presente invención permite tanto la preparación de
las formulaciones denominadas de múltiples dosis como las
denominadas de dosis única.
Una forma de realización particularmente
preferida es la de formulaciones de múltiples dosis en forma de
pellets.
Según la invención, estas partículas pueden
tener un tamaño de 0,1 mm a 2,5 mm, preferentemente de 0,6 a 1,5
mm, y ser envasados luego en cápsulas o sachets o prensados con
sustancias auxiliares para formar comprimidos, pudiendo contener una
formulación partículas esferoides de tamaño igual o diferente.
Combinando varios pasos tecnológicos, se forman,
en primer lugar, de manera conocida per se, partículas
esferoides de un diámetro de 0,1 a 2,0 mm, preferentemente de 0,5 a
1,2 mm de sustancias ácidas tales como partículas de ácido cítrico,
ácido tartárico cristalino, etcétera con el método de lecho
fluidificante con suspensiones consistentes en sustancias auxiliares
como lactosa, ácidos disueltos tales como ácido cítrico,
aglutinantes tales como polivinilpirrolidona y agentes
antiadhesivos tales como talco.
Según la invención, para dirigir la disolución
de los ácidos orgánicos muy solubles en agua o de las otras
sustancias ácidas, los núcleos ácidos redondeados son provistos de
una capa de laca, por ejemplo por fluidificación.
Los materiales de las membranas resistentes a
los jugos gástricos y solubles en los jugos intestinales según el
pH como Eudragit® S y Eudragit® L son de conocimiento general. Lo
mismo rige para la adición opcional de agentes aglutinantes o
plastificantes tales como polivinilpirrolidona o trietilcitrato.
No era previsible que en el caso de la
propiverina o sus sales, una tal capa de laca fuera extremadamente
ventajosa para las formas de administración de la invención. Si
falta dicha capa, la difusión condicionada por una elevada presión
de difusión y sin impedimentos puede provocar una liberación rápida
no deseada de propiverina, a pesar del retardo de las partículas que
contienen la sustancia activa y el subsiguiente retardo resistente
a los jugos gástricos de estas partículas, reduciendo claramente la
cantidad de propiverina liberada en el resto del período de
liberación por agotamiento prematuro del depósito ácido (Ejemplo de
realización 7).
En el siguiente paso tecnológico se aplican de
manera conocida per se, por ejemplo por fluidificación,
propiverina o una de sus sales con agregado de sustancias
auxiliares, agentes adhesivos y aglutinantes y otras porciones de
los ácidos o sustancias ácidas ya mencionadas en forma de suspensión
alcohólico-acuosa en la cantidad requerida. También
es posible, aplicar sustancia activa micronizada con y sin agregado
de sustancias auxiliares microcristalinas y los ácidos o las
sustancias ácidas mencionadas después de rociar los núcleos de
ácido retardados con una solución adhesiva en polvo. Es ventajoso
agregar cantidades de ácidos iguales o diferentes de los ácidos que
se encuentran en el núcleo de ácido esmaltado, para obtener una
disolución inicial/liberación por regulación del jugo intestinal que
pasa a través de la siguiente capa retardadora.
En las composiciones de liberación retardada y
controlada hasta el final de la misma de esta invención resulta
favorable aplicar en el siguiente paso una o varias capas de
retardo, ya sean individuales o mezcladas, con o sin adición de
aglutinantes y sustancias auxiliares sobre los núcleos retardados,
cargados de sustancia activa.
Los materiales resistentes a los jugos
gástricos, solubles en los jugos intestinales independientemente
del pH de permeabilidad diferente y los materiales resistentes a los
jugos gástricos, cuya solubilidad en el intestino depende del pH que
se usan en la presente invención se encuentran disponibles en el
comercio, por ejemplo Eudragit® RS, Eudragit® RL y Eudragit® S o
Eudragit® L.
Las cantidades óptimas de los distintos
componentes o la composición de las respectivas mezclas depende de
diferentes factores, tales como el efecto retardador deseado, el
tipo de los diferentes componentes retardadores, con su solubilidad
y permeabilidad específica y la relación de sustancia
ácida/sustancia activa propiverina. Estos parámetros varían de
manera completamente independiente entre sí y tienen una
significación sustancial para la liberación controlada y prolongada
de la propiverina.
Este inconveniente pudo ser salvado gracias a
importantes ensayos in vitro e in vivo, a raíz de
haberse descubierto una correlación in vivo/in vitro.
Esta correlación in vivo/in vitro permite preparar
formas de administración de propiverina de esta invención de
cualquier composición por medio de una sencilla determinación de los
valores de liberación in vitro. Si los valores de liberación
determinados corresponden al área de liberación comprobada, esta
forma de administración es clínicamente relevante.
Inesperadamente se comprobó que resulta
favorable que la capa retardadora pulverizada sobre los núcleos
ácidos que contienen la sustancia activa no se disuelva, en el caso
de la propiverina, en la parte del tracto gastrointestinal capaz de
absorberla hasta que prácticamente toda la sustancia activa en
forma de su par de iones de ácido haya sido extraído por difusión en
tiempo controlado. Ventajosamente, esta envoltura debería retener
el ácido que se encuentra en el núcleo hasta que la formación del
par de iones de ácido de propiverina ha concluido completamente. Si
la envoltura se disuelve prematuramente o se hace muy permeable, el
jugo intestinal que siempre se encuentra presente en exceso penetra
al interior de la partícula y neutraliza el ácido que se encuentra
allí. Con ello, prácticamente puede solubilizarse muy poca
sustancia activa y ser extraída de las partículas por difusión, dado
la escasa solubilidad de la propiverina en el área de pH de los
jugos intestinales. El ácido presente en el interior de las
partículas baja el valor pH de los líquidos intestinales entrantes
y forma luego el respectivo par de iones. A continuación, la
solución de propiverina-par de iones de ácido que se
forma en el interior se difunde a través de la membrana, hacia el
intestino. Si bien allí también reinan condiciones de pH
desfavorables, se producen evidentemente fenómenos de
sobresaturación, que aseguran una buena absorción de la sustancia
activa que en sí misma es apenas soluble. Naturalmente que en el
curso de la liberación se reduce cada vez más la cantidad de ácido
presente en las partículas, de manera que debería producirse una
fuerte disminución de la cantidad de propiverina a difundir o
liberar. Para impedir esto último, la capa retardadora que controla
la velocidad de liberación, debería ser "parcialmente soluble",
preferentemente en el intestino. El término "parcialmente
soluble" debe entenderse como una determinada permeabilidad o
resistencia a la difusión. Además, esta capa retardadora debe
garantizar adicionalmente, que en el interior de la partícula
siempre reinen condiciones de pH ácidas y que las fluctuaciones de
pH que puedan producirse por influencia de alimentos u otras
influencias sean equilibradas.
Aún pequeñas variaciones de la relación con
Eudragit® RS/Eudragit® RL/Eudragit® S producen modificaciones
drásticas del perfil de liberación. Si se modifica muy poco la
relación de Eudragit® RS/Eudragit® RL/Eudragit® S de 2:1:2
descubierta por casualidad, a 1,5:1:2,5 (Ejemplo 9), esta reducción
del componente resistente a los jugos intestinales con menos
permeabilidad (Eudragit® RS) y la mayor proporción de material
soluble en los jugos intestinales (Eudragit® S) produce una
liberación rápida de la sustancia activa o una difusión demasiado
fuerte del componente ácido.
El efecto se explica de la siguiente manera:
dado que el material resistente a los jugos gástricos, soluble en
los jugos intestinales de esta capa se disuelve en el jugo
intestinal después de cierto tiempo de residencia de las partículas,
la relación Eudragit® RS/Eudragit® L/Eudragit® S de 2:1:2 inhibe
efectivamente una liberación fuerte en la sección superior del
intestino y en general, la liberación de la sustancia activa se
traslada a la sección central y profunda del intestino. Esta capa
retardadora reduce así particularmente la absorción en la sección
superior del intestino, sin reducir la liberación total de la
sustancia activa contenida en las partículas. Esto conduce
indudablemente a una prolongación de la liberación de la sustancia
activa.
Para lograr una resistencia a los jugos
gástricos y, en general, tasas de liberación inicial no demasiado
elevadas o seguir modificando las características de liberación, las
normas estándar generales recomiendan aplicar nuevas capas
retardadoras de materiales resistentes a los jugos gástricos y
solubles en los jugos intestinales tales como Eudragit® L o
Eudragit® S.
Por otra parte, las capas retardadoras que se
pueden usar según esta invención pueden contener sustancias
auxiliares corrientes tales como, por ejemplo, plastificantes,
humectantes y antiadhesivos. Entre los ejemplos de plastificantes
farmacológicamente aceptables se cuenta: triacetato de glicerina,
polietilenglicoles y ésteres de ácido cítrico, como trietilcitrato.
La aplicación de las capas retardadoras sobre las partículas que
contienen la sustancia activa puede llevarse a cabo según métodos
conocidos per se, tales como por ejemplo en una paila en
rotación veloz o según el método de fluidificación pulverizando las
lacas. El subsiguiente secado de los pellets para retirar el
solvente residual de la suspensión pertenece al estado actual de la
técnica.
Las partículas retardadas obtenidas, que pueden
estar presentes en forma de pellets, granulados o partículas
compactas pueden envasarse, si así se desea, en cápsulas o sachets,
o como componente de una suspensión bebible, preferentemente en
cápsulas de gelatina dura. Es posible mezclar partículas de
diferentes grados de retardo y en caso necesario, también se pueden
agregar partículas de sustancia activa no retardada como dosis de
ataque. Las partículas retardadas también pueden ser prensadas para
formar comprimidos agregando sustancias auxiliares apropiadas,
tales como celulosa, lactosa, estearato de magnesio y similares.
Esto es posible especialmente cuando se trata de partículas
retardadas de un diámetro inferior a 1 mm sin daños apreciables en
las capas retardadoras. Un comprimido de ese tipo se desintegra en
menos de 1 minuto y entrega las partículas retardadas de propiverina
según la presente invención, lo mismo que las cápsulas de gelatina
dura.
Otra forma de realización preferida de las
formulaciones denominadas de múltiples dosis ofrece granulados y
partículas compactas que además de propiverina o una de sus sales
contienen una o varias sustancias ácidas que no están embutidas en
una matriz retardadora, sino que contienen esta mezcla recubierta
exclusivamente con uno o varios recubrimientos retardadores de la
liberación y que a continuación se prensan para formar
comprimidos.
Estas formulaciones denominadas de comprimidos
esferoides se preparan compactando a presión fuerte, propiverina o
una de sus sales farmacéuticamente útiles en la relación molar
prevista en la presente invención con una o varias sustancias
ácidas, con agentes que favorecen la formación de partículas
esferoides, como por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina,
hidroxipropilcelulosa, con agentes deslizantes, como por ejemplo,
estearato de magnesio y con otras sustancias auxiliares como, por
ejemplo, polivinilpirrolidona en forma microcristalina para formar
partículas de por ejemplo menos de 0,25 mm; luego se vuelve a
triturar y se tamizan a un tamaño de partícula de, por ejemplo, 0,5
- 1,5 mm; la parte de grano fino se vuelve a compactar y se repite
este paso hasta que toda la mezcla de partículas del granulado tiene
el tamaño deseado.
Además de la compactación descrita, tales
partículas granuladas también pueden obtenerse por otros procesos
tales como, por ejemplo, por extrusión/esferoidización.
Luego, las partículas granuladas se recubren con
sustancias retardadoras conocidas, resistentes a los jugos gástricos
y solubles en los jugos intestinales y/o resistentes a los jugos
gástricos e intestinales, tales como Eudragit® NE, Eudragit® L
etcétera. Se agregan sustancias auxiliares conocidas para formar
comprimidos, tales como celulosa microcristalina, crospovidona,
polivinilpirrolidona, estearato de magnesio etcétera, toda la
preparación se mezcla íntimamente y se prensa para formar
comprimidos. A continuación, los comprimidos obtenidos de esta
manera pueden ser provistos de recubrimientos apropiados, que
pueden modificar la liberación. También en este caso, las capas
retardadoras garantizan la formación de un par de ácido de
propiverina y su difusión controlada. Dado que las formulaciones de
la invención se desintegran en menos de 5 minutos y liberan así
cientos de partículas de ácido de propiverina, el tiempo de
desintegración no influye en la conducta de liberación.
Contrariamente a las denominadas formulaciones
de múltiples dosis, basadas en pellets o partículas esferoides,
básicamente los preparados retardados de propiverina también pueden
prepararse de otra manera, por ejemplo, como formulación de dosis
única.
Las características de liberación apropiadas
también pueden lograrse particularmente por medio de una matriz
retardadora, por ejemplo, por medio de un comprimido de matriz.
En esta forma de realización se prefiere usar
una de las sustancias ácidas ya mencionadas y embutir tanto la
sustancia ácida como también la sustancia activa en la matriz
retardadora. Para ello son apropiadas básicamente, las sustancias
ácidas, los polímeros, las dosis y las relaciones molares de
sustancia ácida/propiverina ya menciona-
dos.
dos.
Por ejemplo, para la obtención de los
comprimidos de matriz de la invención se mezcla íntimamente la
propiverina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
opcionalmente con una o varias sustancias ácidas en la relación
molar de la invención, con sustancias auxiliares retardadoras,
formadoras de matriz tales como, por ejemplo, éteres de celulosa,
ésteres de celulosa, alginatos, xantanos, polivinilalcoholes,
grasas, ceras y otras sustancias auxiliares para la formación de
comprimidos como, por ejemplo, estearato de magnesio en forma
microcristalina para obtener partículas de un tamaño,
preferentemente, de menos de 0,25 mm y se prensan para formar
comprimidos. En cuanto a la propiverina y sus sales se ha
comprobado, que la elección de las sustancias ácidas puede llevarse
a cabo independientemente de su solubilidad en agua. De allí que,
por ejemplo el ácido adípico, que es difícilmente soluble en agua, y
también el ácido tartárico, que es muy soluble en agua, producen
perfiles de liberación iguales al ser empleado de acuerdo con esta
invención. Al ponerse en contacto con agua, estos comprimidos forman
inmediatamente, por ejemplo cuando están en una matriz de
alquilcelulosas, una capa de gel de alta viscosidad que reduce la
difusión del par de iones de ácido de propiverina formado a la tasa
de liberación deseada.
Además de las formas de realización descritas,
consistentes en propiverina, una o varias sustancias ácidas y
materiales retardadores, también existe la posibilidad de retardar
de igual manera, combinaciones de propiverina o una o varias de sus
sales farmacéuticamente aceptables con una o varias otras
sustancias activas, independientemente de que las sustancias activas
combinadas sean o no sean sustancias ácidas, como en el caso del
ácido ascórbico que ya se ha mencionado.
La invención se explica más detalladamente con
relación a los siguientes ejemplos, sin que estos la limiten.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los porcentajes se refieren a porcentajes
en peso (% en peso), siempre que no se indique otra cosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Para la preparación de núcleos esféricos de
ácido cítrico se pulverizan 3,5 Kg de ácido cítrico de un tamaño de
partícula de 0,7 - 1,0 mm (Roche) a una temperatura ambiente 45°C,
por medio de toberas para dos materiales en lecho fluidificante,
con una suspensión isopropanólico-acuosa,
consistente en 105 g de polivinilpirrolidona (Kollidon® K25), 35 g
de ácido cítrico, 275 g de lactosa (Microtose®), 210 g de talco,
1500 g de 2-propanol y 300 g de agua y se obtiene
un rendimiento de 4,060 Kg (98,4% de la teoría, referido a material
libre de solvente) de pellets redondeados de ácido cítrico.
En el siguiente paso se retardan de manera
análoga 3,75 Kg de estos pellets redondeados de ácido cítrico con
una suspensión isopropanólicoacuosa, consistente en 600 g de
Eudragit® S 12,5 (que corresponden a 75 g de Eudragit® S), 600 g de
Eudragit® L 12,5 (que corresponden a 75 g de Eudragit® L), 20 g de
trietilcitrato, 100 g de talco, 1500 g de 2-propanol
y 300 g de agua. Se obtuvieron 4,013 Kg (99,8% de la teoría,
referido a material libre de solvente).
Para aplicar la sustancia activa se pulverizan
de manera análoga 3,95 Kg de los núcleos de ácido cítrico por medio
de toberas para dos materiales, en lecho fluidificante a 45°C de
temperatura del aire, con una suspensión
isopropanólico-acuosa de 1300 g de clorhidrato de
propiverina micronizada, 280 g de polivinilpirrolidona (Kollidon®
K25), 50 g de ácido cítrico, 200 g de talco, 50 g de estearato de
magnesio, 2100 g de 2-propanol y 400 g de agua. Se
obtuvieron 5,772 Kg de pellets de ácido cítrico que contienen la
sustancia activa, previamente retardados (90%, referido a material
libre de solvente).
El contenido de clorhidrato de propiverina de
los pellets se determinó por el método descrito en el ejemplo 6 y
era del 20,9% y el contenido de ácido cítrico era del 59,8%. De
aquí resulta una relación molar de clorhidrato de propiverina a
ácido cítrico de 1:6,0.
A partir de las cantidades de sustancia
empleadas se calcula una relación molar de clorhidrato de
propiverina/ácido cítrico de 1:5,2. Esta diferencia es atribuible a
mermas de pulverización y abrasión.
Para el envasado se adicionan 2000 g de los
pellets obtenidos con 10 g de talco microfino y se mezcla durante
15 minutos. Las tasas de liberación se determinaron por el método
descrito en el ejemplo 5 y se han documentado en la correspondiente
tabla.
A continuación se procede al tamizado y la
fracción que tiene un tamaño de partícula de 0,7 - 1,25 mm de
diámetro (98,0%) se sigue elaborando. Se envasan 215 mg de pellets
que corresponden a 45 mg de clorhidrato de propiverina en cápsulas
de gelatina dura y se usan para el estudio de biodisponibilidad
(Ejemplo 14).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Para la preparación de núcleos esféricos de
ácido cítrico se pulverizan 3500 g de ácido cítrico granulado
(Roche) de un tamaño de partícula de 0,7 - 1,0 mm de manera
técnicamente igual a lo descrito en el ejemplo 1, con una
suspensión de 30 g de polivinilpirrolidona (Kollidon®), 10 g de
ácido cítrico, 78 g de lactosa (Microse®) y 60 g de talco en 340 g
de 2-propano) y 75 g de agua en lecho
fluidificante. Se obtuvieron 3665 g de pellets redondeados de ácido
cítrico (99,7% de la teoría referido a la sustancia seca
empleada).
En el paso siguiente se pulverizan 3660 g de los
pellets de ácido cítrico descritos anteriormente con una suspensión
de 600 g de Eudragit® S 12,5 (75 g de sustancia seca Eudragit® S),
600 g de Eudragit L 12,5 (75 g de sustancia seca Eudragit® L), 20 g
de trietilcitrato y 100 g de talco microfino, en 1500 g de
2-propanol y 300 g de agua. Se obtuvieron 3930 g,
que corresponden al 100%, referido a material libre de solvente.
Se pulverizaron de la manera descrita
anteriormente 3650 g de estos pellets con una suspensión de 1000 g
de clorhidrato de propiverina micronizado, 215 g de
polivinilpirrolidona (Kollidon® K25), 40 g de ácido cítrico, 155 g
de talco microfino y 40 g de estearato de magnesio en 2100 g de
2-propanol y 310 g de agua desmineralizada. Se
obtuvieron 5030 g de pellets de sustancia activa. Esto significa un
rendimiento del 98,6%, referido a la masa
seca.
seca.
En el siguiente paso se retardan 3500 g de estos
pellets de sustancia activa en lecho fluidificante a una
temperatura del aire de 40 - 45ºC por medio de toberas para dos
materiales, con una suspensión isopropanólico-acuosa
de 420 g de Eudragit® RS 12,5 (que corresponden a 52,5 g de masa
seca de Eudragit® RS), 420 g de Eudragit® RL 12,5 (que corresponden
a 48,4 g de masa seca de Eudragit RL), 560 g de Eudragit® S 12,5
(que corresponden a 75 g de masa seca de Eudragit® S), 20 g de
trietilcitrato, 120 g de talco, 1400 g de
2-propanol y 210 g de agua y se seca a fondo en
lecho fluidificante. Se obtuvieron 3815 g (100% de la teoría,
referido a material libre de solven-
te).
te).
En el siguiente paso se aplica sobre 2900 g de
los pellets de sustancia activa retardados, en las condiciones
descritas anteriormente, una suspensión de 1392 g de Eudragit® L
12,5, 16 g de trietilcitrato y 105 g de talco microfino en 1135 g
de 2-propanol y 380 g de agua. Se obtuvieron 3190 g
de pellets (99,8% del rendimiento teórico, referido a la masa
seca).
Para aumentar el retardo de los pellets, a
continuación se aplica una suspensión de 300 g de Eudragit® RL 12,5
(37,5 g de masa seca), 4 g de trietilcitrato, 35 g de talco
microfino y 96,5 g de estearato de magnesio en 1370 g de
2-propanol y 340 g de agua sobre 2500 g de los
pellets de sustancia activa retardados. Se obtuvieron 2583 g de
pellets, lo que corresponde a un rendimiento del 99,5% de la teoría,
referido a la masa seca.
Antes de envasar se mezclaron 2500 g de pellets
con 12,5 g de talco microfino durante 15 minutos y a continuación
se tamizaron. 2425 g (96,5%) de los pellets presentan un tamaño de
partícula de 0,7 - 1,25 mm de diámetro.
El contenido de clorhidrato de propiverina de
los pellets fue determinado según el método descrito en el ejemplo 6
y era del 13,7%.
El contenido de ácido cítrico de estos pellets
también fue determinado según el método descrito en el ejemplo 6 y
era del 53,0%. Así resulta una relación molar de clorhidrato de
propiverina-ácido cítrico de 1:8,1.
A partir de las cantidades de sustancia
empleadas se calculó una relación molar de clorhidrato de
propiverina/ácido cítrico de 1:6,9. También esta diferencia es
atribuible a mermas de pulverización y abrasión.
\newpage
Para el estudio de biodisponibilidad del ejemplo
13, se cargan 328 mg de pellets, correspondientes a 45 mg de
clorhidrato de propiverina, en cápsulas de gelatina dura. Las tasas
de liberación fueron determinadas por el método que se describe en
el ejemplo 5 y se indican en la correspondiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.1
De la misma manera, con las mismas cantidades y
la misma composición de materiales que se ha descrito en el ejemplo
1, se obtienen nuevamente 5638 g (96,7% de la teoría, referido a
material libre de solvente) de pellets de ácido cítrico que
contienen clorhidrato de propiverina previamente retardados.
Se pulverizan 2900 g de los pellets de sustancia
activa que se describen anteriormente con una suspensión de 600 g de
Eudragit® RS 12,5 (75 g de sustancia seca Eudragit® RS), 304 g de
Eudragit® RL 12,5 (38 g de sustancia seca Eudragit® RL), 600 g de
Eudragit® S 12,5 (75 g de sustancia seca Eudragit®S), 20 g de
trietilcitrato y 120 g de talco microfino en 1415 g de
2-propanol y 220 g de agua desmineralizada. Se
obtuvieron 3227 g de pellets de sustancia activa retardados (que
corresponden al 100% del rendimiento teórico, referido a material
libre de solven-
te).
te).
A continuación se pulverizan 3100 g de estos
pellets con una suspensión consistente en 868 g de Eudragit® S 12,5
(108,5 g de masa seca de Eudragit S), 11 g de trietilcitrato, 65 g
de talco microfino, 840 g de 2-propanol y 100 g de
agua. El rendimiento de pellets fue de 3285 g, lo que corresponde al
100% de la teoría, referido a pellets libres de solvente.
Antes de envasar, se mezclaron 3200 g de los
pellets así obtenidos con 16 g de talco microfino durante 15
minutos y luego se tamizó. La fracción con tamaño de partícula de
0,7 mm a 1,25 mm (3120 g, correspondiente al 97% de la teoría)
presenta un contenido de clorhidrato de propiverina determinado
experimentalmente del 18,8%.
El contenido de ácido cítrico de los pellets que
era del 50,7% fue determinado por titración potenciométrica como se
describe en el ejemplo 6.
A partir de los contenidos calculados
experimentalmente resulta una relación molar de sustancia
activa-ácido cítrico de 1:5,7.
La relación teórica, calculada sobre la base de
las masas empleadas es de 1:5,2. La diferencia es atribuible
igualmente a pérdidas de pulverización y abrasión.
Se cargan 240 mg de los pellets descritos
anteriormente, correspondientes a 45 mg de clorhidrato de
propiverina, en cápsulas de gelatina dura y se usan para el estudio
de biodisponibilidad del ejemplo 14.
Las tasas de liberación fueron determinadas
aplicando el método que se describe en el ejemplo 5 y se documentan
en la correspondiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.2
Para la preparación de núcleos esféricos de
ácido cítrico como pellets iniciales, se pulverizaron 250,0 Kg de
granulado de ácido cítrico (Roche) de un tamaño de partícula de
entre 0,7 mm y 1,0 mm por medio de toberas para dos materiales en
lecho fluidificante, con una suspensión de 7,5 Kg de
polivinilpirrolidona (Kollidon® K25), 2,5 Kg de ácido cítrico, 19,6
Kg de lactosa y 15,0 Kg de talco microfino en 89,3 Kg de
2-propanol y 19,6 Kg de agua desmineralizada. De
esta manera se obtuvieron 282,0 Kg de núcleos esféricos iniciales de
ácido cítrico (95,7% de la teoría, referido a un material libre de
solvente).
A continuación se pulverizaron de igual manera
200,0 Kg de los núcleos iniciales con una suspensión de 4,0 Kg de
Eudragit® S100, 4,0 Kg de Eudragit L100, 1,1 Kg de trietilcitrato y
5,3 Kg de talco microfino en 94,0 Kg de 2-propanol
y 11,0 Kg de agua desmineralizada. Se obtuvieron 214,0 Kg, que
corresponden al 99,8% de la teoría, referido a la masa seca
empleada.
\newpage
Por medio de un siguiente tamizado se aislaron
todos los pellets con un diámetro inferior a 1,25 mm.
En el siguiente paso, los núcleos iniciales
retardados así obtenidos fueron pulverizados en dos etapas con una
suspensión de un total de 85,3 Kg de clorhidrato de propiverina,
22,7 Kg de polivinilpirrolidona (Kollidon® K25), 8,5 Kg de ácido
cítrico, 11,1 Kg de talco microfino, 0,802 Kg de estearato de
magnesio, 165,5 Kg de 2-propanol y 48,2 Kg de agua
desmineralizada. El rendimiento de las dos etapas fue del 94,8%,
referido a la masa seca
empleada.
empleada.
243,0 Kg de los pellets de sustancia activa así
obtenidos, con un contenido del 21,75% de clorhidrato de propiverina
fueron recubiertos para su retardo, en lecho fluidificante, con una
suspensión de 54,7 Kg de Eudragit® RS 12,5 (6,7 Kg de sustancia
seca Eudragit® RS), 27,8 Kg de Eudragit RL (3,4 Kg de sustancia
seca Eudragit RL), 6,7 Kg de Eudragit® S100, 1,8 Kg de
trietilcitrato y 10,8 Kg de talco microfino en 207,3 Kg de
2-propanol y 23,8 Kg de agua desmineralizada. Se
obtuvieron el 99,2% de la teoría de partículas retardadas libres de
solven-
te.
te.
Se recubrieron en lecho fluidificante, 237,4 Kg
de los pellets de sustancia activa retardados descritos
anteriormente, con una suspensión de 5,7 Kg de Eudragit® S100,
0,582 Kg de trietilcitrato y 3,5 Kg de talco microfino en 44,6 Kg
de 2-propanol y 5,4 Kg de agua desmineralizada.
Los pellets se secaron durante 60 h a 70ºC antes
de ser envasados. A continuación, se mezclaron 13,0 Kg de los
pellets con 65 g de talco durante 10 minutos y luego se pasaron por
una malla de 1,25 mm. 12,8 Kg de esta fracción de pellets, que
tenía un tamaño de partícula inferior a 1,25 mm tenía un contenido
de clorhidrato de propiverina, determinado por el método descrito
en el ejemplo 6, del 18,8% y del 49,8% de ácido cítrico. La relación
molar de sustancia activa-ácido cítrico es de 1:5,6.
Se cargaron cápsulas de gelatina dura, en cada
caso con 240 mg de los pellets obtenidos, que corresponde a 45 mg
de clorhidrato de propiverina y se usaron para el estudio de
bioequivalencia del ejemplos 15.
La liberación de propiverina de los pellets se
llevó a cabo en las condiciones descritas en el ejemplo 5. Los
resultados se han volcado en la correspondiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se recubrieron en lecho fluidificante 2400 g de
núcleos esféricos de ácido cítrico, obtenidos de manera igual a lo
ya descrito en el ejemplo 3.2, a una temperatura del aire de 40 -
75ºC con una suspensión consistente en 48 g de Eudragit® S100, 48 g
de Eudragit L100, 13 g de trietilcitrato, 65 g de talco microfino,
1860 g de isopropanol y 200 g de agua.
2500 g de los núcleos iniciales retardados así
obtenidos fueron pulverizados en las mismas condiciones técnicas,
con una suspensión de 828 g de propiverina básica, 177 g de
polivinilpirrolidona (Kollidon® K25), 63 g de ácido cítrico, 200 g
de talco microfino y 32 g de estearato de magnesio en 3100 g de
2-propanol y 400 g de agua. Se obtuvieron 3740 g de
pellets de sustancia activa, que corresponden al 98,4% de la teoría,
referido a la sustancia seca empleada.
Se pulverizaron de igual manera 3250 g de los
pellets de sustancia activa con una suspensión de 720 g de Eudragit®
RS 12,5 (90 g de masa seca Eudragit® RS), 368 g de Eudragit® RL
12,5 (46 g de masa seca de Eudragit® RL), 90 g de Eudragit® S100,
24 g de trietilcitrato y 146 g de talco microfino en 1930 g de
2-propanol y 300 g de agua desmineralizada.
Se pulverizaron en lecho fluidificante y bajo
las mismas condiciones, 3500 g de los pellets retardados de
sustancia activa así obtenidos, con una suspensión consistente en
86 g de Eudragit® S100, 9 g de trietilcitrato, 52 g de talco
microfino, 129,9 g de 2-propanol y 80 g de agua.
Los pellets así obtenidos presentaban un
contenido del 19,4% de propiverina, determinado por el método que se
describe en el ejemplo 6 y un contenido de ácido cítrico del 40,4%.
Así resulta una relación molar de sustancia activa-ácido cítrico de
1:4,0.
La liberación de propiverina de los pellets fue
determinada por el método descrito en el ejemplo 5 y se ha vertido
en la correspondiente tabla.
\newpage
Ejemplo
5
La determinación de la liberación de clorhidrato
de propiverina o propiverina de todas las formas de administración
orales descritas se lleva a cabo con ayuda del aparataje de
canastilla giratoria que se describe en Ph. Eur. 3, 2,93 a 100 rpm
durante 17 horas.
Para ello se incorpora una cantidad de pellets
correspondiente a 45 mg de clorhidrato de propiverina a cada una de
6 canastillas giratorias. La liberación se lleva a cabo, en primer
lugar durante una hora en 750 ml de medio gástrico (solución de
ácido clorhídrico 0,1 M) a 37°C. Este medio se desecha después de
medir la tasa correspondiente a 1 hora y se prosigue la liberación
en 750 ml de un tampón de fosfato ácido de potasio 50 mM, pH 5,8 a
37°C durante otras 16 horas.
La cuantificación del clorhidrato de propiverina
o la propiverina en el medio de liberación se llevó a cabo con
ayuda de un espectrofotómetro UV/VIS acoplado en línea. Para
realizar la medición se bombea, con una bomba de manguera de 6
canales, el medio de liberación en tiempos definidos fuera de los
respectivos recipientes de liberación, pasando por filtros de
polipropileno, a la cubeta de paso de caudal del espectrofotómetro
UV/VIS. La medición de la extinción se lleva a cabo a 239 nm,
determinándose también la extinción a 247 nm como base. Para
calcular el contenido de clorhidrato de propiverina/propiverina se
resta el valor de extinción a la longitud de onda de la base, del
valor de extinción, a la longitud de onda de la medición.
El cálculo de las tasas de liberación se lleva
cabo en relación con una muestra de sustancia de referencia que se
mide en el espectrómetro UV/VIS en las mismas condiciones. La
cantidad de clorhidrato de propiverina o propiverina que se libera
en la primera hora con ácido clorhídrico 0,1 M se suma a los
siguientes valores de liberación.
Los valores de liberación obtenidos se han
consignado en las tablas 1 y 2 como valores promedio de una
determinación en sextuplicado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
1. Para la determinación cuantitativa de
propiverina/clorhidrato de propiverina en las diferentes formas de
administración se aplica un método de HPLC específico de la
sustancia activa, el que permite separar los componentes de la
matriz, de sustancias a analizar.
El método aplicado condujo a resultados
correctos, ya que son válidos en cuanto a su selectividad de las
sustancias a analizar, su linearidad en el área de trabajo
asignada, su fidelidad y precisión, lo cual pudo demostrarse por
medio de los experimentos habituales.
Para la determinación cuantitativa de
propiverina/clorhidrato de propiverina en las formas de
administración que contienen la sustancia activa se coloca una
cantidad de la forma de administración finamente pulverizada que
corresponde a exactamente 15,0 mg de clorhidrato de propiverina en
un matraz de medición de 100 ml, se mezcla con 50 ml metanol y una
gota de ácido clorhídrico 0,1 M y se trata en baño de ultrasonidos
durante aproximadamente 10 minutos. A continuación se agregan 40 ml
agua y la suspensión se trata nuevamente durante aproximadamente 10
minutos en baño de ultrasonido. Después de haberse enfriado a
temperatura ambiente se completa con agua hasta la marca de
medición.
Como solución de referencia se colocan
exactamente 60,0 mg de clorhidrato de propiverina en un matraz de
medición de 100 ml, se mezclan con 50 ml de ácido clorhídrico 0,1 M
y se trata en baño de ultrasonidos durante aproximadamente 10
minutos. A continuación se agregan 40 ml agua y la solución se trata
nuevamente con ultrasonidos durante aproximadamente 10 minutos.
Después de enfriarse a temperatura ambiente se completa con agua
hasta la marca de medición.
La cromatografía se lleva a cabo en un aparato
disponible en el comercio, consistente en bomba, autosampler, horno
de columna y detector UV/VIS, con un caudal de 1,0 ml/min, una
temperatura de columna de 40°C y una longitud de onda de detección
de 220 nm. El tiempo es de 5 minutos y la cantidad de solución de
muestra o de referencia es de 20 \mul. Como fase estacionaria se
utiliza un material de fase inversa (Reversed
Phase-Material) (LiChrospher 60 Select B, 5 \mum,
125 x 4 mm, Fa. Merck) y una fase móvil, consistente en 56 partes
por volumen de un tampón de fosfato ácido de potasio 10 mM, pH 1,0
(con ácido fosfórico al 85%) y 44 partes por volumen de
acetonitrilo.
La cuantificación de propiverina/clorhidrato de
propiverina en la muestra se lleva a cabo como determinación doble
contra el correspondiente pico en el cromatograma de la solución de
referencia a la misma longitud de onda. El resultado se indica como
porcentaje de masa de la forma de administración.
2. La determinación cuantitativa de ácido
cítrico de las diferentes formas de administración se lleva a cabo
por medio de titración potenciométrica del primer punto de
equivalencia del ácido cítrico.
El método empleado fue validado en cuanto a su
especificidad, fidelidad y precisión, pudiendo demostrarse que las
sustancias auxiliares o el clorhidrato de propiverina no falsean el
resultado.
Para su aplicación se pesaron exactamente 50,0
mg de la forma de administración finamente molida, se mezclaron con
50 ml agua desmineralizada y se trataron aproximadamente 5 minutos
en baño de ultrasonido. A continuación se titró hasta el primer
punto de equivalencia con hidróxido de sodio 0,1 M.
1 ml del hidróxido de sodio usado corresponde a
6,403 mg de ácido cítrico.
3. La determinación cuantitativa del
2-propanol de las formulaciones de pellets se lleva
a cabo por medio de cromatografía de gas. Este método conduce a
resultados correctos, ya que son válidos en cuanto a su selectividad
de las sustancias a analizar, su linearidad en el área de trabajo
asignada, su fidelidad y precisión, lo cual pudo demostrarse por
medio de los experimentos habituales.
Para la determinación de
2-propanol en las formulaciones de los pellets se
colocan 100 mg de la respectiva forma de administración en
diferentes tubitos de centrífuga y se mezclan con 1,0 ml
dimetilformamida. A continuación se extrae la suspensión durante 2
minutos en baño de ultrasonido, se centrifuga 3 minutos a 10.000
rpm y el sobrenadante se decanta en viales.
Como solución de referencia se colocan 100 mg de
2-propanol en un matraz de medición de 100 ml y se
completa con dimetilformamida hasta 100 ml. 2,5 ml de esta solución
se completan hasta 50 ml con dimetilformamida (500 ppm referido a
la masa de los pellets de la solución de ensayo).
La cromatografía se realiza con un cromatógrafo
de gas disponible en el comercio, equipado con un dispositivo de
inyección split, un horno de columna temperable y un detector de
ionización de llama y que se acciona con helio como gas
portador.
Como fase estacionaria se usa, por ejemplo, una
columna BTR-CW de 10 m de longitud, un diámetro
interior de 0,53 mm y un espesor de película de 1,0 \mum. Con un
caudal de columna de 6 ml/min, un volumen de inyección de 1 \mul
y una temperatura de columna de 60ºC, el 2-propanol
fluye al cabo de aproximadamente 0,6 minutos.
La cuantificación de 2-propanol
de la muestra se lleva a cabo como determinación doble contra el
correspondiente pico del cromatograma de la solución de referencia.
El resultado se indica en ppm de la forma de administración.
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Ejemplo
7
De la misma manera que se ha descrito en el
ejemplo 1 y con las mismas cantidades de componentes se obtienen
3990 g (que corresponden al 96,7% de la teoría, referido a material
libre de solvente) de núcleos esféricos de ácido cítrico.
Para aplicar la sustancia activa se pulverizan
3650 g de los núcleos esféricos de ácido cítrico
no-retardados, a una temperatura del aire de 45°C,
por medio de toberas para dos sustancias en lecho fluidificante, con
una suspensión isopropanólico-acuosa, consistente en
1200 g de clorhidrato de propiverina, 260 g de polivinilpirrolidona
(Kollidon® K25), 45 g de ácido cítrico, 185 g de talco, 45 g de
estearato de magnesio, 1940 g de 2-propano) y 370 g
de agua desmineralizada. Se obtuvieron 5250 g de pellets de ácido
cítrico no-retardados, que contienen la sustancia
activa (97,5%, referido a material libre de solvente).
En el siguiente paso, 3500 g de los pellets de
sustancia activa así obtenidos se pulverizan en lecho fluidificante
a una temperatura del aire de 40 - 45°C por medio de toberas para
dos sustancias, con una suspensión
isopropanólico-acuosa de 720 g de Eudragit® RS 12,5
(90 g de sustancia seca Eudragit® RS), 365 g de Eudragit® RL 12,5
(que corresponden a 45 g de sustancia seca Eudragit® RL), 720 g de
Eudragit® S 12,5 (90 g de sustancia seca Eudragit® S), 24 g de
trietilcitrato y 144 g de talco microfino en 1700 g de
2-propanol y 264 g de agua. Se obtuvieron 3700 g de
pellets de sustancia activa retardados. Esto corresponde a un
rendimiento teórico del 95,0%, referido al material
seco.
seco.
2800 g de los pellets así obtenidos se
pulverizan bajo las mismas condiciones con una suspensión de 781 g
de Eudragit® S 12,5 (que corresponden a 98 g de Eudragit® S,
sustancia seca), 100 g de trietilcitrato y 58,5 g de talco
microfino, en 760 g de 2-propanol y 90 g de agua. El
rendimiento de pellets fue de 2960 g. Esto corresponde a un
rendimiento del 100% de la teoría, referido a pellets libres de
solvente.
Antes de envasar, se agregan 15 g de talco y se
mezclan 2900 g de los pellets así obtenidos y a continuación se
tamizan. La fracción con tamaño de partícula de 0,7 mm a 1,25 mm
(2650 g, que corresponden al 91% de la teoría) presenta un
contenido del 19,0% de clorhidrato de propiverina, determinado por
el método descrito en el ejemplo 5. El contenido de ácido cítrico
fue determinado por titración, como se describe en el ejemplo 6 y
era del 53%.
De los contenidos determinados experimentalmente
resulta una relación molar sustancia activa-ácido cítrico de
1:5,8.
La liberación de clorhidrato de propiverina de
los pellets descritos anteriormente se calculó con ayuda del método
descrito en el ejemplo 5. Los resultados se han consignado en la
correspondiente tabla.
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Ejemplo
8
De la misma manera que se ha descrito en el
ejemplo 1 y con las mismas cantidades de componentes se obtienen
4019 g (que corresponden al 97,4% de la teoría, referido a la
sustancia seca) de núcleos esféricos de ácido
cítrico.
cítrico.
Se retardan 3750 g de los núcleos así obtenidos
de la misma manera que se describe en el ejemplo 1, con una
suspensión isopropanólico-acuosa, consistente en
600 g de Eudragit® S 12,5 (que corresponden a 75 g de Eudragit® S),
600 g de Eudragit® L 12,5 (que corresponden a 75 g de Eudragit® L),
20 g de trietilcitrato, 100 g de talco, 1500 g de
2-propanol y 300 g de agua. Se obtuvieron 4000 g,
lo que corresponde al 99,5% de la teoría, referido a material libre
de solvente.
3500 g de los esfereoides de ácido cítrico
retardados así obtenidos se pulverizan por medio de toberas para
dos sustancias en lecho fluidificante, a 45°C de temperatura del
aire, con una suspensión isopropanólico-acuosa de
575 g de clorhidrato de propiverina, 250 g de polivinilpirrolidona
(Kollidon® K25), 45 g de ácido cítrico, 175 g de talco, 45 g de
estearato de magnesio, 1860 g de 2-propanol y 350 g
de agua. Se obtuvieron 4490 g de pellets de sustancia activa (que
corresponden al 97,8%, referido a material libre de solvente).
Se pulverizan 3500 g de los pellets de sustancia
activa así obtenidos en las mismas condiciones técnicas con una
suspensión isopropanólico-acuosa, consistente en 720
g de Eudragit® RS 12,5 (que corresponden a 90 g de sustancia seca
de Eudragit® RS), 365 g de Eudragit® RL 12,5 (que corresponden a 45
g de Eudragit® RL, sustancia seca), 720 g de Eudragit® S 12,5 (que
corresponden a 90 g de Eudragit® S, sustancia seca), 24 g de
trietilcitrato y 144 g de talco microfino en 1700 g de
2-propanol y 264 g de agua desmineralizada. Se
obtuvieron 3894 g de pellets de sustancia activa retardados. Esto
corresponde a un rendimiento del 100% de la teoría, referido a la
sustancia
seca.
seca.
A continuación se pulverizan de la misma manera,
3100 g de los pellets de sustancia activa retardados así obtenidos
con una suspensión de 865 g de Eudragit® S 12,5 (108 g de Eudragit®
S, sustancia seca), 110 g de trietilcitrato, 65 g de talco en 840 g
de 2-propanol y 100 g de agua. Se obtuvieron 3380 g
de los pellets de sustancia activa con doble capa de laca (99,9% de
la teoría, referido a material libre de solvente).
Antes de envasar en cápsulas de gelatina dura se
agregan 15 g de talco a 3000 g de los pellets así obtenidos y se
mezcla y a continuación se procede al tamizado. La fracción con
tamaño de partícula de 0,7 mm a 1,25 mm (2750 g, que corresponden
al 91,7% de la teoría) presenta un contenido de clorhidrato de
propiverina del 9,8%, determinado por el método descrito en el
ejemplo 6. El contenido de ácido cítrico fue determinado por
titración, como se describe en el ejemplo 6 y era del 55,2%. Así
resulta una relación molar de sustancia activa-ácido cítrico de
1:11,8.
La liberación de clorhidrato de propiverina de
los pellets descritos anteriormente fue determinada por medio del
método descrito en el ejemplo 5. Los resultados se consignan en la
correspondiente tabla y demuestran que la liberación de sustancia
activa se reduce fuertemente en la primera y la segunda hora, lo
mismo que en el ejemplo 3.1. Sin embargo, en el resto del proceso se
hace notar la cantidad aumentada de ácido cítrico, lo que produce
una presión osmótica superior y con ello, una liberación rápida de
la sustancia activa.
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Ejemplo
9
De la misma manera que lo descrito en el ejemplo
1, se obtienen, con las mismas cantidades de componentes, 4000 g
(que corresponden al 97,0 0/0 de la teoría, referido a material
libre de solvente) de núcleos esféricos de ácido
cítrico.
cítrico.
Para el retardo se pulverizan de la misma
manera, 3750 g de los núcleos iniciales así obtenidos con una
suspensión de la misma composición cuantitativa que la descrita en
el ejemplo 1. Se obtuvieron 3980 g de núcleos de ácido cítrico, lo
que significa un rendimiento del 99,0%, referido a material libre
de solvente.
Se pulverizan 3500 g de los esferoides de ácido
cítrico retardados así obtenidos por medio de toberas para dos
sustancias en lecho fluidificado, a 45°C de temperatura del aire,
con una suspensión isopropanólico-acuosa de 1100 g
de clorhidrato de propiverina, 250 g de polivinilpirrolidona
(Kollidon® K25), 45 g de ácido cítrico, 175 g de talco, 45 g de
estearato de magnesio, 1860 g de 2-propanol y 350 g
de agua. Se obtuvieron 4990 g de pellets de sustancia activa (que
corresponden al 97,5%, referido a material libre de solvente).
4000 g de los pellets de sustancia activa así
obtenidos se pulverizan, en las mismas condiciones técnicas, con
una suspensión isopropanólico-acuosa, consistente en
615 g de Eudragit® RS 12,5 (que corresponden a 77 g de Eudragit®
RS, sustancia seca), 410 g de Eudragit® RL 12,5 (que corresponden a
51 g de Eudragit® RL, sustancia seca), 1025 g de Eudragit® S 12,5
(que corresponden a 128 g de Eudragit® S, sustancia seca), 27 g de
trietilcitrato y 165 g de talco microfino en 1950 g de
2-propanol y 300 g de agua desmineralizada. Se
obtuvieron 4440 g de pellets de sustancia activa retardados. Esto
corresponde a un rendimiento del 99,8% de la teoría, referido a la
sustancia seca.
Se pulverizan de la misma manera 3100 g de los
pellets de sustancia activa retardados así obtenidos con la misma
suspensión que se describió en el ejemplo 8. De esta manera se
obtuvieron 3100 g de los pellets de sustancia activa laqueados
(rendimiento del 91,6% de la teoría, referido a material libre de
solvente).
Antes de envasar en cápsulas de gelatina dura se
agregan 15 g de talco microfino a 2500 g de los pellets de
sustancia activa laqueados así obtenidos y se tamiza. La fracción
con tamaño de partícula de 0,7 mm a 1,25 mm (2450 g, que
corresponden al 98,0% de la teoría) presenta un contenido de
clorhidrato de propiverina, determinado de acuerdo con el ejemplo 6,
del 18,5%. El contenido de ácido cítrico fue determinado por
titración, como se describe en el ejemplo 6, y era del 49%. Resulta
así la relación molecular de propiverina a ácido cítrico del rango
habitual de 1:5,6.
La liberación de clorhidrato de propiverina de
los pellets laqueados descritos anteriormente fue determinada por
el método descrito en el ejemplo 5. Los resultados de la liberación
también se consignan en la tabla.
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Ejemplo
10
Para la preparación de un comprimido de
partículas esferoides resistente a los jugos gástricos se mezclaron
durante 5 minutos en un equipo Rhön 1,25 Kg de clorhidrato de
propiverina (tamaño de partícula inferior a 0,25 mm), 2,97 Kg de
ácido cítrico (tamaño de partícula inferior a 0,25 mm), 0,80 Kg de
polivinilpirrolidona (Kollidon® K 25), 1,44 Kg de lactosa
(Tablettosé ). Para separar las aglomeraciones, la mezcla se pasó
por un tamiz con orificios de 0,81 mm y se mezcló nuevamente
durante 5 minutos. A continuación se agregó a esta mezcla, a través
de un tamiz de malla de 0,5 mm, 0,05 Kg de estearato de magnesio y
toda la masa se volvió a mezclar durante 2 minutos. La mezcla tiene
una relación molar de clorhidrato de propiverina/ácido cítrico de
1:5.
La mezcla así obtenida fue compactada y los
trozos así obtenidos fueron triturados. La fracción de 0,6 - 1,2 mm
fue retirada por tamizado. Los componentes de grano fino fueron
compactados, triturados y tamizados nuevamente, hasta que todas las
partícula tenían el tamaño deseado. Se obtuvieron 5,28 Kg, que
corresponden al 81,1% de la
teoría.
teoría.
3,5 Kg de las partículas del granulado obtenido
fueron pulverizadas en lecho fluidificante, con una suspensión
acuosa de 967 g de Eudragit® NE 30 D (que corresponden a 290 g de
masa seca), 467 g de Eudragit® L 30D (que corresponden a 140 g de
masa seca), 100 g de talco y 3300 g de agua mediante una tobera
para dos sustancias, a una temperatura del aire de 50°C y a
continuación, se volvieron secar a una temperatura del aire de 40°C
y cantidad de aire reducida. Se obtuvieron 3,985 Kg, que
corresponden al 93,8% de la teoría, referido a material libre
de
solvente.
solvente.
3,0 Kg de las partículas retardadas así
obtenidas se mezclaron en un equipo Rhön durante 20 minutos con 5,0
Kg de celulosa microcristalina (Tipo 101), 0,52 Kg de
polivinilpirrolidona (Kollidon® K 25) y 1,0 Kg de crospovidona XL.
A continuación, se agregó a la mezcla 0,1 Kg de estearato de
magnesio, pasándolo a través de un cedazo de malla de 0,50 mm y se
mezcló nuevamente durante 5 minutos.
La mezcla para prensado así obtenida fue
prensada en una prensa circular provista de una herramienta de sello
oblonga (longitud 19 mm, ancho 8,5 mm, radio de curvatura 8 mm)
para obtener comprimidos de una masa de 865 mg y una resistencia a
la rotura de 100 - 140 N.
Por medio del método descrito en el ejemplo 6 se
determinó un contenido de clorhidrato de propiverina del 5,2% y de
ácido citrico del 11,8%. De aquí resulta una relación molar de
sustancia activa/ácido cítrico de 1:4,8. También esta diferencia se
justifica por pérdidas atribuibles a abrasión y pulverización en los
diferentes pasos del proceso.
La liberación de clorhidrato de propiverina de
los comprimidos arriba descritos fue determinada por el método que
se describe en el ejemplo 5. Los valores obtenidos se consignan en
la correspondiente tabla.
\newpage
Ejemplo
11
Para la preparación de un comprimido de matriz
de gel resistente a los jugos gástricos con clorhidrato de
propiverina y ácido tartárico se mezclan 132,5 g de ácido tartárico
de un tamaño de partícula inferior a 250 \mum (100%), 112,5 g de
clorhidrato de propiverina, 187,5 g de hipromelosa (Methocel® K100)
y 62,5 g de celulosa microcristalina durante 10 minutos en el equipo
Rhön, se pasa por un tamiz con orificios de 0,81 mm de diámetro y se
mezcla nuevamente durante 10 minutos. Una parte de la mezcla se
tritura con 5,0 g de estearato de magnesio y el material resultante
se incorpora a través de un tamiz de malla de 500 \mum al resto
de la mezcla previa. A continuación, se mezcla nuevamente durante 2
minutos.
La mezcla prensable que se obtiene se prensa en
una prensa circular con una herramienta de 8 mm (radio de
curvatura, 9 mm) para formar núcleos de comprimidos que tienen una
resistencia a la rotura de 50 N - 70 N y una abrasión inferior al
0,5%.
350 g de los núcleos para comprimidos así
obtenidos se pulverizan en lecho fluidificante, por medio de
toberas para dos sustancias, con una suspensión de 48 g de Eudragit®
L 12,5 (6,0 g de Eudragit® L, sustancia seca), 60 mg de estearato
de magnesio, 600 mg de talco y 600 mg de trietilcitrato en 40 g de
2-propanol.
Se obtuvieron 355 g de comprimidos de matriz de
gel resistentes a los jugos gástricos, lo que significa a un
rendimiento del 99,4 %.
El contenido de clorhidrato de propiverina fue
determinado por el método descrito en el ejemplo 6 y era del 22,3%.
Así resulta una relación molar de sustancia activa-ácido tartárico
de 1:3,2. La liberación de clorhidrato de propiverina de los
comprimidos de matriz descritos anteriormente fue determinada por el
método del ejemplo 5 y se consigna en la respectiva tabla.
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Ejemplo
12
Para la preparación de un comprimido con matriz
de gel resistente a los jugos gástricos con clorhidrato de
propiverina y ácido adípico se mezclan 132,5 g de ácido adípico de
un tamaño de partícula inferior a 250 \mum (100%), 112,5 g de
clorhidrato de propiverina, 187,5 g de hipromelosa (Methocel® K100)
y 62,5 g de celulosa microcristalina durante 10 minutos en el equipo
Rhön, se vierten en un tamiz con orificios de 0,81 mm de diámetro y
se mezcla nuevamente durante 10 minutos. Una parte de la mezcla se
tritura con 5,0 g de estearato de magnesio y el material triturado
resultante se vierte en un tamiz con orificios de 500 \mum de
diámetro para mezclarlo con el resto. A continuación, se mezcla
nuevamente durante 2 minutos.
La mezcla prensable así obtenida se prensa en
una prensa circular que tiene una herramienta de 8 mm (radio de
curvatura 9 mm) para formar núcleos de comprimidos que tienen una
resistencia a la rotura de 50 N - 70 N y una abrasión inferior al
0,5%.
350 g de los núcleos para comprimidos así
obtenidos se pulverizan en lecho fluidificante por medio de toberas
para dos sustancias, con una suspensión de 48 g de Eudragit® L 12,5
(6,0 g de Eudragit® L, sustancia seca), 60 mg de estearato de
magnesio, 600 mg de talco y 600 mg de trietilcitrato en 40 g de
2-propanol.
Se obtienen 356 g de comprimidos con matriz de
gel resistentes a los jugos gástricos, lo que significa un
rendimiento del 99,6%.
El contenido de clorhidrato de propiverina fue
determinado por el método descrito en el ejemplo 6 y era del 22,7%.
La relación molar de sustancia activa-ácido adípico también es de
1:3,2. La liberación de clorhidrato de propiverina de los
comprimidos de matriz descritos fue determinada por el método que
se describe en el ejemplo 5 y se consigna en la respectiva
tabla.
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Ejemplo
13
Para preparar una tableta con matriz de gel
modificada sin sustancias ácidas, con clorhidrato de propiverina,
se mezclan 45 g de clorhidrato de propiverina de un tamaño de grano
inferior a 0,25 mm, 247 g de celulosa microcristalina (tipo 101) y
67 g de hipromelosa (Methocel®K 100) en un mezclador de rueda Rhön
durante 10 minutos, se pasa por un tamiz de malla de 0,25 mm y se
vuelve a mezclar durante 10 minutos. Una parte de la mezcla se
machaca con 3,6 g de estearato de magnesio y el producto machacado
resultante se agrega a la mezcla restante, previo paso por un tamiz
de malla de 0,25 mm. A continuación se vuelve a mezclar durante 2
minutos en la mezcladora Rhön.
La mezcla así obtenida se prensa para formar
tabletas con una resistencia a la rotura de 100 - 150 N, una masa
promedio de 244 mg y una abrasión inferior al 0,5%, en una prensa de
tabletas circular con herramientas biconvexas de 8 mm (radio de la
bóveda, 9 mm) y una ranura de rotura en el sello superior.
300 g de los núcleos de tabletas obtenidos se
rocían en lecho fluidizado y con ayuda de toberas para dos
sustancias con una suspensión de 40 g de Eudragit®L 12,5
(correspondiente a 5,0 g de sustancia seca de Eudragit®L), 0,05 g
de estearato de magnesio, 0,5 g de talco y 0,5 g de trietilcitrato
en 60 g de 2-propanol.
Se obtienen 304 g de tabletas de matriz de gel
rociadas, lo que implica un rendimiento del 99%.
El contenido de clorhidrato de propiverina se
ajustó al 12,2% con el método descrito en el ejemplo 6. Resulta así
un contenido de 30,3 mg de clorhidrato de propiverina por tableta.
Por ello, en la determinación de la tasa de liberación realizada de
acuerdo con el ejemplo de realización 5, la cantidad de sustancia
de referencia fue de 30 mg de clorhidrato de propiverina en lugar de
45 mg. La corrección del contenido se tuvo en cuenta al calcular la
tasa de liberación. Todos los demás parámetro de liberación quedaron
sin cambios. Los valores de liberación hallados se han volcado en
la Tabla 5 como valores promedio de una determinación séxtuple.
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Ejemplo
14
En un estudio clínico se comparó la
biodisponibilidad y la farmacocinética de las formulaciones de
pellets de los ejemplos 1, 2 y 3.1.
Para ello se administró a 6 participantes la
formulación de los pellets que contienen 45 mg de clorhidrato de
propiverina en régimen cruzado, en cada caso en forma de dosis
única. El nivel en sangre se comprobó 25 veces con intervalos de 20
minutos a 12 horas durante un total de 48 horas. El contenido en
suero de propiverina y su principal metabolito, el óxido de
N-propiverina, se determinó por medio de un método
de HPLC validado. Para ello se mezclaron 0,5 ml de las muestras de
suero o de control congeladas, después de descongelarlas, con 0,5
ml ácido fosfórico (4%) y luego se extrajo por medio de fases
sólidas (cartuchos Nexus, 1 ml, 30 mg). Las elusiones fueron
concentradas hasta secar y tomadas en 100 \mul de fase móvil.
La cromatografía se llevó a cabo con un
dispositivo comercial, consistente en bomba, autosampler, horno de
columna y detector de diodos, con un caudal de 1,2 ml/min, una
temperatura de columna de 40°C y una longitud de onda de detección
de 202 nm. El tiempo necesario fue de aproximadamente 5 minutos y
la cantidad de las muestras o solución de referencia (muestra de
suero ciega con igual tratamiento, con adición de clorhidrato de
propiverina y óxido de N-propiverina) fue de 20 pl.
Como fase estacionaria se usó un material de fase inversa
(reversed-phase) (columna previa: LiChrocart 10 x 2
mm, LiChrospher 60, RP-select B, 5 \mum (Merck);
columna de resolución: LiChrospher 60 - 5, select B, 125 x 2 mm
(Macherey-Nagel)) y como fase móvil, una mezcla de
70 partes por volumen de acetonitrilo y 30 partes por volumen de
tampón fosfato de pH 7,3 (2 mM fosfato ácido de potasio y fosfato
ácido disódico). La detección y la evaluación de los datos se llevó
a cabo por medio del sistema Chromeleon Chromatography
Data.
Data.
En estas condiciones analíticas, se volvió a
encontrar el 99% del propiverina y el 95% de óxido de
N-propiverina. AI repetir la medición (n = 5) de
muestras de suero tratado (10 ng/ml propiverina o 20 ng/ml N-óxido)
el coeficiente de variación de las concentraciones medidas fue
uniformemente del 6%.
Con las concentraciones medidas se trazaron
curvas de concentración-tiempo (nivel en sangre) de
un período de 48 horas y se calculó la superficie de debajo de la
curvas (Area Under the Curve = AUC). Este parámetro es una medida
de la cantidad de propiverina u óxido de
N-propiverina disponible en el sistema circulatorio
durante ese tiempo (biodisponibilidad).
Los valores AUC obtenidos para propiverina, por
medio de este estudio de biodisponibilidad (véase Tabla) demuestran
que un retardo de la liberaliberación inmediata (ejemplo 1). Por lo
tanto, se demuestra que cuando se administra propiverina en la
forma de las formulaciones retardadas de la invención, se conserva
la disponibilidad de propiverina aún en zonas más profundas del
intestino. Es decir que al liberar la propiverina en zonas más
profundas del intestino no se produce la disminución de la
biodisponibilidad que es habitual en las sustancias farmacéuticas
básicas y que es previsible en la propiverina debido a sus
propiedades fisicoquímicas conocidas.
Contrariamente a la presunción de que esto se
debería a una absorción de propiverina invariable en zonas profundas
del intestino, sorprendentemente se comprobó que la causa es la
menor transformación en óxido de N-propiverina
(metabolito). La cantidad de óxido de propiverina (AUC) que se
forma o la relación entre metabolito y sustancia madre disminuye a
medida que aumenta el retardo (véase tabla). Por lo tanto, al
administrar formas de administración orales retardadas de
propiverina o sus sales farmacéuticamente aceptables, se produce un
menor gravamen sistémico del organismo por el producto de
metabolización indeseable que es el óxido de
N-propiverina y se conserva la misma
biodisponibilidad de la sustancia activa.
La sorprendente comprobación de que la
variabilidad individual de la cantidad de propiverina disponible
(AUC), expresada como coeficiente de variación (VK), se reduce muy
claramente con el retardo (véase tabla) debe considerarse como
clínicamente ventajoso para una dosificación individual segura. Del
62% para la formulación de pellets de liberación rápida del ejemplos
1, se reduce al 27% para la formulación más retardada del ejemplos
3.1.
En las figuras 1 y 2 se han representado las
relaciones concentración/tiempo (nivel en sangre) de propiverina u
óxido de N-propiverina después de administrar las
formulaciones de pellets de los ejemplos 1, 2 y 3.1 como curvas
promedio de los 6 pacientes analizados. Para su comparación, también
se ha representado el nivel en sangre después de administrar 3
comprimidos recubiertos (de 15 mg de clorhidrato de propiverina
cada uno) del preparado comercial Mictonorm® (curva de valor
promedio de 34 pacientes). Según esto, la formulación de los
pellets del ejemplos 1 puede servir de referencia para el preparado
comercial.
Los niveles en sangre de las figuras 1 y 2
muestran que el retardo produce una disminución drástica de la
velocidad en el aumento de la concentración de propiverina y óxido
de N-propiverina. Además, disminuye la concentración
máxima (ejemplo 1 versus ejemplo 2). Cuando el retardo es
fuerte, como en el ejemplos 3.1, ventajosamente ya no se observa
una concentración máxima discreta, es decir que se crea un nivel en
sangre más uniforme, con concentraciones relativamente constantes
durante un período prolongado, sin que la biodisponibilidad sea
reducida por el
retardo.
retardo.
Por otra parte, se advierte que gracias a las
formas de administración de esta invención, por ejemplo la del
ejemplo 3.1, y teniendo en cuenta la correlación in
vitro/in vivo, pudieron lograrse niveles en sangre
clínicamente efectivos durante 24 horas.
Además, el hecho que se evitan picos de
concentración hace prever una disminución de la frecuencia y/o la
gravedad de los efectos secundarios anticolinérgicos.
Los resultados del estudio de biodisponibilidad
después de la administración de las formulaciones de pellets de los
ejemplos 1 2 y 3.1 se han volcado como valores promedio en la
siguiente tabla.
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Ejemplo
15
En un estudio de bioequivalencia, relevante para
la habilitación, realizado según los lineamientos previstos se
comparó la biodisponibilidad de propiverina de la forma comercial de
liberación rápida (Mictonorm®) con la formulación de pellets del
ejemplo 3.2.
Para ello, se administraron a 12 varones y a 12
mujeres sanas, al azar, en diseño cruzado
(Cross-over-Design) durante 7 días,
3 veces por día, un comprimido recubierto de Mictonorm® (de 15 mg
de clorhidrato de propiverina cada uno) o 1 vez por día la
formulación de pellets del ejemplos 3.2 (45 mg de clorhidrato de
propiverina). Al cabo de una fase de neutralización de 14 días se
cambió la medicación. El séptimo día se midió el nivel en sangre en
estado estable (estado estable) 28 veces con intervalos de 30
minutos a 2 horas durante un total de 24 horas. Se determinó en
suero la propiverina y su metabolito principal, óxido de
N-propiverina, por medio del método de HPLC
descrito en el ejemplo 13.
Con las concentraciones medidas se
confeccionaron curvas de concentración-tiempo en las
condiciones de la administración múltiple (nivel en sangre en
estado estable) para un período de 24 horas y se calculó la
superficie de debajo de estas curvas (Area Under the Curve =
AUC_{0-24\ h,\ ss}). Este parámetro es una medida
de la cantidad de propiverina u óxido de
N-propiverina disponible en el sistema circulatorio
en 24 horas.
Los resultados (véase tabla de datos de
bioequivalencia) confirman, también para condiciones de estado
estable, las observaciones que se consignan en el ejemplo 13, de que
la biodisponibilidad de propiverina no cambia cuando se la
administra en forma de formulaciones de pellets retardados. Existe
bioequivalencia entre el preparado comercial (3 x 15 mg) y la
formulación de pellets del ejemplos 3.2 (1 x 45 mg). También las
concentraciones en suero, medidas durante 24 horas, son iguales
(véase C_{average} en la tabla).
Además, se confirma la ventaja prevista en el
ejemplo 13, de una menor variabilidad interindividual de la
biodisponibilidad de propiverina cuando se administra la
formulación de pellets, en comparación con el preparado comercial.
El coeficiente de variación del AUC de propiverina es sólo del 15%
para la formulación de pellets (preparado comercial: 31%). Con
ello, es clínicamente posible una dosificación individualizada.
La comparación intraindividual de los 24
participantes del estudio demuestra una disminución del AUC de óxido
de N-propiverina cuando se administra la formulación
de pellets, en comparación con el preparado comercial. Resulta así
un promedio significativamente menor del AUC después de administrar
la formulación de los pellets, en comparación la del preparado
comercial. También la concentración en suero observada en 24 horas
es significativamente menor cuando se administra la formulación de
los pellets (véase C_{average} en la tabla). Con ello se confirma
la disminución del gravamen clínicamente no necesario del producto
de transformación -óxido de N-propiverina- que se
producía en la administración múltiple (estado estable), tal como se
ha descrito en el ejemplo 13.
Los valores de propiverina invariables para el
AUC y C_{average} que resultan al administrar la formulación de
los pellets demuestran también, que la liberación retardada no
produce una acumulación de propiverina, es decir que no se produce
un aumento del nivel en sangre.
En este estudio se incluyen, además de los datos
de biodisponibilidad y farmacocinética, los efectos secundarios. En
la siguiente tabla se indica la frecuencia de los efectos
secundarios relacionados con la administración de propiverina, los
que fueron clasificados por un médico como "seguros",
"probables" o por lo menos "posibles". Se observa que con
la administración de la formulación de pellets, la frecuencia de
los efectos secundarios anticolinérgicos típicos de la propiverina
se reducen casi a la mitad (trastornos de acomodación y mayor
sensibilidad a la luz) o en una cuarta parte (sequedad bucal). La
frecuencia total de todos los efectos secundarios informados se
reduce en aproximadamente un tercio.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Para simular los procesos de liberación de
sustancias activas de diferentes formas de administración se
relaciona el comportamiento de liberación in vitro con los
respectivos datos in vivo. Si se establece una correlación de
los datos in vivo e in vitro, es posible prever el
comportamiento de liberación in vivo de otras formas de
administración sobre la base del comportamiento in vitro.
Como primera condición para una correlación
in vivo/in vitro debe demostrarse que el mecanismo de
liberación in vitro de las formas de administración
consideradas es idéntico. Esto se demuestra por homomorfismo
(igualdad de forma) de los respectivos perfiles de liberación.
Para ello se describieron los datos de
liberación in vitro determinados de acuerdo con el ejemplo 5
para las formulaciones de pellets que contienen clorhidrato de
propiverina descritos en los ejemplos 2 y 3 1 por medio de una
función Weibull:
\hskip2.75cmM_{(t)} = M_{0}(1-e^{-\{\lambda \cdot (\tau - \tau)\}^{\beta}})
M_{(t)} = cantidad de clorhidrato
de propiverina liberada en el momento
t
con
- M_{0}
- = cantidad total de clorhidrato de propiverina liberada [%]
- \lambda
- = constante de liberación [1/h]
- \beta
- = factor de elevación
- \tau
- = factor de desplazamiento de la función sobre el eje de tiempo (lag-time) [h]
La adaptación de las curvas se realiza por
separado para todas las formas de administración y se lleva a cabo
con ayuda de un software apropiado, por ejemplo software para PC
HOEGIP, según el método de los menores cuadrados de error.
Para la comparación matemática de ambos perfiles
de liberación in vitro, se normalizaron las curvas en 100% de
clorhidrato de propiverina liberada al interrumpir los
experimentos. A continuación se adaptaron los valores de tiempo por
medio de la siguiente transformación lineal:
ti,Bsp 2, trans = (ti, Bsp 2 -
\tauBsp 2) \cdot (\lambdaBsp 2/\lambdaBsp3.1) +
\tauBsp3.1
o
ti, Bsp3.1, trans = (ti,Bsp3.1 -
\tauBsp3.1)
(\lambdaBsp3.1/\lambdaBsp2)+\tauBsp2
con
- ti, Bsp2, trans
- = valor tiempo transformado, del valor de medición i en el tiempo t_{i} de la forma de administración {}\hskip0.2cm del ejemplo 2
- ti, Bsp2
- = tiempo no transformado, del valor de medición i de la liberación in vivo del ejemplo 2
- \tauBsp2
- = lag-time de la liberación del ejemplo 2
- \lambdaP2
- = contraste de liberación para los valores de medición de la forma de administración del ejemplo {}\hskip0.2cm 2
Lo mismo rige para los índices del ejemplo
3.1.
Los resultados se han representado en la figura
3 (transformación del ejemplo 2 en ejemplo 3.1) y en la figura 4
(transformación del ejemplo 3.1 en ejemplo 2). Los coeficientes de
correlación para la transformación fueron de 0,9997 para la
transformación del ejemplo 2 en ejemplo 3.1 o de 0,99969 para la
transformación del ejemplo 3.1 en ejemplo 2. Este valor indica que
los perfiles de liberación in vitro contemplados son casi
iguales. Con ello se da la condición para la comparación de los
datos in vivo con los datos in vitro.
En un paso siguiente, los valores promedio de
propiverina en suero de 6 participantes del ensayo, después de la
administración única de las formas de administración de los
ejemplos 2 o 3.1, representados en el ejemplo 13, se suman por
medio del método de la deconvolución a un perfil de acumulación de
liberación in vivo. Para ello se consideran las respectivas
cantidades de sustancia activa por unidad de tiempo disponibles en
suero, teniendo en cuenta la desintegración metabólica de la
sustancia activa en el tiempo.
A continuación se intenta transferir los
perfiles de liberación in vitro así obtenidos, por medio de
la transformación lineal del eje de tiempo descrita anteriormente, a
los perfiles de liberación in vivo.
\newpage
En las figuras 5 y 6 se han representado los
resultados de este procedimiento para los perfiles de liberación
in vivo o in vitro de las formas de administración de
los ejemplos 2 y 3.1. Se aprecia que las curvas representadas
indican una buena coincidencia de los perfiles de liberación en
ambas formas de administración.
Por lo tanto, se ha podido demostrar que los
perfiles de liberación in vivo de los ejemplos 2 y 3.1
pueden ser determinados por medio de experimentos de liberación
in vitro apropiados. De allí que es posible generar
conclusiones sobre la relación de la liberación in vivo de
formas de administración que no fueron ensayadas en seres humanos a
partir de los perfiles de liberación in vitro y pronosticar
su utilidad para conseguir niveles en sangre clínicamente relevantes
y por lo tanto su relevancia práctica.
Claims (11)
1. Composición farmacéutica para administración
oral con liberación prolongada de la sustancia activa que contiene
propiverina y/o una o varias de sus sales farmacéuticamente
aceptables, caracterizada porque la composición presenta las
siguientes tasas de liberación in vitro, medidas en 750 ml
HCl 0,1 N durante la primera hora y a continuación, medidas en 750
ml tampón USP, pH = 5,8 usando el método de canastilla giratoria
Ph. Eur. a 100 rpm y 37ºC:
0 - 20% propiverina, liberada al cabo de 1
hora
10 - 45% propiverina, liberada al cabo de 3
horas
30 - 60% propiverina, liberada al cabo de 5
horas
40 - 75% propiverina, liberada al cabo de 7
horas
50 - 80% propiverina, liberada al cabo de 9
horas
60 - 90% propiverina, liberada al cabo de 12
horas.
2. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizada porque contiene de 4 mg a 60 mg de
propiverina o la respectiva cantidad equivalente de una sal de
propiverina o de una mezcla de las mismas.
3. Composición de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque contiene además,
por lo menos, una o varias sustancias ácidas que tienen un valor
pK_{a} inferior a 6,65.
4. Composición de acuerdo con la reivindicación
3, caracterizada porque dicha o dichas sustancias ácidas
tienen un valor pK_{a} de 1,8 a 6,5.
5. Composición de acuerdo con la reivindicación
3, caracterizada porque la relación de equivalentes molares
de la cantidad total de sustancia ácida monovalente y la
propiverina o sal de propiverina o mezclas de ambas es de 2:1 a
20:1.
6. Composición de acuerdo con la reivindicación
5, caracterizada porque la relación de equivalentes molares
de la cantidad total de sustancia ácida monovalente y la
propiverina o sal de propiverina o mezclas, es de 3:1 a
10:1.
10:1.
7. Composición de acuerdo con una de las
reivindicaciones 3 o 4, caracterizada porque la sustancia
ácida es un ácido orgánico incluido en el grupo formado por ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido
succínico, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido adípico o sales
farmacéuticamente aceptable de ácidos polibásicos como citrato
diácido de sodio o de potasio, citrato ácido disódico o dipotásico,
tartrato ácido de sodio o de potasio, o una mezcla de estos ácidos
y/o sales.
8. Composición de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque contiene por lo
menos una sustancia retardadora del grupo formado por: polímeros y
copolímeros de derivados de ácido acrílico y/o metacrílico, tales
como Eudragit® L, Eudragit® S, Eudragit® RL, Eudragit® RS, Eudragit®
E o Eudragit® NE 30D vinilpirrolidonas, acetatos de vinilo como
éteres de celulosa, ésteres de celulosa, polisacáridos, alginatos,
xantanos, polivinilalcoholes, ftalatos de acetato de celulosa,
grasas, ceras, albúminas y gomalaca.
9. Composición de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque está en la
forma de una formulación de dosis múltiple que contiene pellets,
partículas granuladas o compactas, consistiendo dichas partículas
en un núcleo opcionalmente retardado que contiene ácido recubierto
con propiverina o sal de propiverina y/o otras cantidades de ácido y
sustancias auxiliares y porque este núcleo que contiene sustancia
activa está rodeado también con una capa retardadora de polímeros
insolubles en general en los jugos gástricos e intestinales o de
una combinación de polímeros insolubles en los jugos gástricos e
intestinales con polímeros insolubles en los jugos gástricos pero
solubles en los jugos intestinales, y porque la composición se
envasa finalmente en cápsulas o sachets o se usa como componente de
una suspensión bebible.
10. Composición de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque está en la
forma de una formulación de dosis múltiple que comprende
comprimidos esferoidales que consisten en partículas granuladas
prensadas, recubiertas, con un material insoluble en los jugos
gástricos e insoluble en los jugos intestinales o soluble en los
jugos intestinales, consistiendo dichas partículas a su vez, en una
mezcla compactada de propiverina o sal de propiverina, sustancia
ácida, medios de esferoidización tales como lactosa, celulosa
microcristalina, hidroxipropilcelulosa, agentes lubricantes y
excipientes tales como polivinilpirrolidona, crospovidona, y porque
los comprimidos están recubiertos adicionalmente con materiales
retardadores.
\newpage
11. Composición de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque está en la forma
de una formulación de dosis única que comprende formulaciones de
comprimidos de matriz, consistentes en mezclas de propiverina o sal
de propiverina, opcionalmente una o varias sustancias ácidas,
sustancias auxiliares retardadoras tales como éteres de celulosa,
ésteres de celulosa, alginatos, xantanos, grasas, ceras o
polivinilalcoholes, prensadas en forma de comprimidos y provistas
opcionalmente de un recubrimiento de polímeros de derivados de
ácido acrílico y/o metacrílico o éteres de celulosa, ésteres de
celulosa, vinilacetatos, vinilpirrolidonas o gomalaca.
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