KR20050034589A - 활성 성분의 방출이 연장되는 프로피베린 또는 그의약제학적으로 허용되는 염을 위한 경구용 투여 형태 - Google Patents

활성 성분의 방출이 연장되는 프로피베린 또는 그의약제학적으로 허용되는 염을 위한 경구용 투여 형태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4 내지 60mg의 프로피베린 또는 하나 이상의 프로피베린의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하고, 활성 성분의 연장된 방출을 나타내는 적절한 서방성 제형으로 제조되는 경구용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 활성 성분 및 경우에 따라 6.65 미만의 pKa 값을 갖는 하나 이상의 산성 물질을 함유하는 혼합물이 서방성 코팅으로 제공되거나 메트릭스에 매립되고, 경우에 따라 이들은 추가적인 서방성 층으로 코팅된다.

Description

활성 성분의 방출이 연장되는 프로피베린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 위한 경구용 투여 형태{ORAL DOSAGE FORM FOR PROPIVERINE OR ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS WITH AN EXTENDED RELEASE OF THE ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 활성 성분의 방출이 연장되는 프로피베린(propiverine) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 신규한 경구용 투여 형태에 관한 것이다.
화학적 명칭이 2,2-디페닐-2-(1-프로폭시)-아세트산-(1-메틸-피페리드-4-일) -에스테르인 프로피베린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 일반적으로 방광(과민성 방광) 부위의 고장성(hypertonic) 기능 이상을 치료하는데 유용한 것으로 알려져 있다(DE 2937589).
방광 진경제(spasmolytic)인 프로피베린은 항콜린성 약제로서 작용하고, 콜린성/무스카린(muscarine)성 신경 자극된 방광의 평활근을 그에 상응하는 수용체를 차단함으로써 진정시킨다. 활성 강화 차원에서 세포의 칼슘 소비를 줄이는 효과가 있다.
프로피베린은 급속한 방출성 경구용 투여 형태, 예를 들면 시판 제품 MictonormR과 같이 다양한 제제로서 수년 이래로 염산염 형태로 시판되어 왔다. 예를 들면 15mg의 염산프로피베린을 함유하는 당의정 MictonormR 을 1일 3회 투여하면, 1일 여러 번 주사를 통한 상대적으로 강하게 변동하는 혈액 수준으로 유도한다. 프로피베린의 항콜린성 활성 결과로서, 혈액 수준의 급격한 상승시 전형적인 항콜린성 부작용, 예를 들면 구강 건조증 및 안구 적응 장애를 감수하여야 한다. 따라서, 상기 부작용으로 인해 급격하게 방출되는 투여 형태의 가능한 1회 투여량의 양을 약 10-20mg으로 한정하여야 한다.
따라서, 프로피베린의 치료적으로 유효한 혈액 수준을 위해, 정확히 복용량의 조절이 필요하고, 이러한 복용량은 특히 방광의 고장성 기능 이상 상태를 갖는 주요 그룹 중 노인 환자인 경우 특히 문제점을 유발한다.
상술한 바를 토대로, 동일하거나 또는 개선된 치료 작용을 위해 1회 투여량에 대한 모든 공지된 효과를 갖는 하루 여러 번 투여되던 것을 감소시키는 것이 바람직하다.
24시간 간격으로 충분히 연장된 활성 성분 방출 및 치료 효과가 있는 혈액 수준을 갖는 적절한 경구용 투여 형태를 제조하기 위해, 상기 제형은 심층의 장 부위에서 그 활성 성분 함량의 실질적인 성분이 자연스럽게 방출되도록 하는 것이 고려될 수 있다.
약물 동력학 관점으로부터, 재흡수 속도는 혈액 수준에 대한 시간 변화를 실질적으로 측정하고, 유기체 내 물질의 재흡수 및 반감기의 정량적인 범위에 대해 투여 간격이 완료될 때, 즉 새로운 투여량을 투여하기 전에 효과적인 혈액 수준을 유지할 수 있는지를 결정하는 것이 알려져 있다. 따라서, 상이한 pH 값을 갖는 전체 위-장관 범위에 대해 충분한 재흡수 속도 및 충분한 활성 성분 흡수 범위가 필요하다.
pKa 값이 7.35±0.1(물, 25℃)인 약염기성 프로피베린은 일반적인 학설에 따르면 위에서는 수소화된 형태가 상대적으로 적은 양으로 존재하는 반면에, 장관에서는 염기로서, 즉 약한 염기성 중성 형태로서, 상대적으로 잘 재흡수된다.
그러나, 장의 내부 표면은 현미경적 미세한 박막형 물층으로 코팅되어 있기 때문에, 물질의 산-염기 특성 이외에도 재흡수된 염기의 용해도 및 친유성은 보다 중요한 의미를 갖는다.
pH 값에 대해 의존성이 있는 염산프로피베린의 분배 계수 및 용해도는 잘 알려져 있다(HPLC를 사용하여 수상 내에 존재하는 프로피베린의 함량 측정).
염산프로피베린의 분배 계수(1-옥탄올/물, 25℃)
pH K [pH 평균값, 3번 측정] Log [K]
1.0 22 1.3
5.0 13 1.1
6.0 227 2.4
6.5 884 2.9
6.8 6904 3.8
7.0 10346 4.0
7.2 15438 4.2
7.5 26068 4.4
8.0 52372 4.7
염산프로피베린의 수중 용해도
pH 온도[℃] 용해도[g/l]
5.8 24 >200
5.8 37 368
6.0 24 209
7.0 24 1.2
7.2 24 1.1
염산프로피베린의 물리화학적 특성은 서방성 제형을 제조하기 위해 부적합한 것으로 증명되었는데, 이는 수소화된 상태가 불리한 재흡수 범위 때문에 산성 범위의 수성 매질에서 프로피베린의 용해도가 너무 크기 때문이다. 이에 비해, 재흡수 대해 유리한 pH 6.65 이상의 pH-범위에서 실질적으로 불용성이면서 친유성인 프로피베린 염기가 침전한다. 침전 초기에는 소량의 불용성 프로피베린 염기가 코팅되고, 상응하는 염기에서 더 이상의 전환이 중지된다는 것이 실제적인 경험론으로부터 알려져 있다. 이러한 염산프로피베린의 물질 특성은 12- 또는 24-시간의 저장 수명을 거의 달성하지 못한다. 상술한 바를 토대로, 경피 시스템의 실현을 위한 몇몇 시도가 실패로 끝났다(Biol. Pharm. Bull. 1995,18 (7), 968-975).
또한, 프로피베린은 모노옥시게나아제에 의해 특히 강한 초기 통과(first-pass) 효과를 토대로 원하지 않는 유기체를 하전시키는 프로피베린-N-옥사이드를 생성하는 것으로 알려져 있다. 4가의 영구 양성 하전된 질소를 갖는 상기 프로피베린-N-옥사이드는 프로피베린과 대조적으로 전체 pH-범위에서 매우 양호한 수용성을 가지며(pH 4.0-8.0에서 용해도는 127g/l 내지 99g/l이다), 따라서 매우 약한 재흡수성을 갖는다.
장내 존재하는 모노옥시게나아제는 동일 중량으로 존재하는 프로피베린 염기를 N-옥사이드로 산화시킨다. 따라서, 수용성 N-옥사이드에 대해 프로피베린의 분리가 가능하다. 또한, 프로피베린의 상기 약물 동력학적 물질 특성은 치료적으로 유효한 혈액 수준 및 급속히 방출되는 시판 제품과 생물학적 동등성(bioequivalence)을 갖는 심층의 장 부위에서 방출되는 24-시간-저장의 실현을 성공적으로 나타내지 못하게 한다.
프로피베린 이외에, 3차 아민 옥시부티닌 및 톨테로딘(Tolterodin)은 통상적으로 방광의 고장성 기능 이상 상태를 위한 치료 표준 화합물이다. 실질적인 약물 동력학적 기준으로서 반감기는 옥시부티닌 및 톨테로딘의 급속 방출 시판 형태에 대해 약 2-3시간에 이르는 반면, 이에 비해 프로피베린에 대해서는 약 15시간에 이른다.
따라서, 다양한 생약 기술에 의해, 옥시부티닌(US 5912268, WO 9523593, WO 9612477, WO 9637202) 및 톨테로딘(WO 0012069, WO 0027369)의 활성 성분 방출이 연장된 경구용 투여 형태를 제조하고 있다.
프로피베린의 경우, 이러한 투여 형태는 별로 중요하지 않거나, 더욱이 긴 반감기는 치료 적절한 제형을 효과적으로 제조하는데 있어 방해가 된다.
약염기성 의약품에 대해, 단일-단위-제형 및 다중-단위-제형으로서 활성 성분의 방출이 연장된 경구용 투여 형태가 일반적인 현재의 기술 수준이다.
서방성 단일-단위-제형, 예를 들면 메트릭스(matrix)형 정제, 다층형 정제, 확산형 정제는 예를 들면 타르타르산(Int. J. Pharm. 1997, 157,181-187) 또는 숙신산(Pharm. Ind. 1991,53, 686-690)에 의해 추가적으로 확산을 제어할 수 있다. 이러한 부정형(monolithical) 형태의 분쇄시에, 서방성 효과에도 불구하고 활성 성분의 상당량을 갑자기 방출하게 되는데, 이 경우 의약품 안정성과 관련하여 높은 활성의 항콜린성이 문제가 될 수 있다.
다중-단위-투여 형태는 이러한 단점을 나타내지 않으며, 또한 약염기성의 의약품 또한 마찬가지이다(Pharm. Ind. 1989, 51, 98-101, 540-543; ebenda 1991, 53, 69-73, 595-600, 778-785; Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1998, 48, 540-604). pH 의존성에 대한 또 다른 기술적 해결 방법은 염기성 범위에서 거의 용해되지 않는 화합물, 예컨대 디피리다몰(EP 32562; EP 68191) 및 브롬헥신(EP 69259)이다.
도 1 및 2는 실시예 1, 2 및 3.1의 펠렛 제형의 투여 후, 프로피베린 및 프로피베린-N-옥사이드의 농도-시간-변화(혈액 수준)가 6개의 시험 표본의 평균값 곡선으로서 도시되어 있는 도면이다.
도 3은 실시예 3.1에 대한 실시예 2의 변환 결과를 나타내는 도면이다.
도 4는 실시예 2에 대한 실시예 3.1의 변환 결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 실시예 2의 투여 형태의 생체내 및 시험관내 방출 형태에 대한 결과를 나타내는 도면이다.
도 6은 실시예 3.1의 투여 형태의 생체내 및 시험관내 방출 형태에 대한 결과를 나타내는 도면이다.
본 발명의 목적은 단점으로 나타난 프로피베린 및 그의 염의 물리화학적 및 약물 동력학적 특성에도 불구하고, 먼저 활성 성분의 방출이 연장되는 경구용 투여 형태를 제공하는데 있으며, 이러한 투여 형태는 전체 위장관의 pH 값에 대해 독립적이며, 경우에 따라 위- 및 장의 연동 운동에도 무관하며, 혈액 수준과 임상적으로 관련있는 과민성 방광의 치료를 위해 적어도 24시간의 기간 동안 개인간 또한 개인내 차이에도 상대적으로 관련이 없으며, 동시에 감소된 부작용을 나타낸다.
본 발명의 목적에 대한 해결 방법은 독립 청구항의 특징으로부터 분명해진다. 바람직한 실시형태가 종속 청구항에 한정되어 있다.
바람직한 일실시형태에 따르면, 상기 목적은 4mg 내지 60mg의 프로피베린 및/또는 이에 상응하는 치료 유효량의 프로피베린의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구용 투여 형태에 의해 해결되며, 이러한 투여 형태는 하기 시험관내 방출 속도 - 최초 1시간 동안 750ml의 0.1N HCl 및 이후 Ph. Eur. Drehkorbchen-방법을 사용하여 100U/분 및 37℃에서 pH 5.8의 750ml USP-완충액에서 측정됨- 를 나타낸다:
0-20% 프로피베린, 1시간 후 방출
10-45% 프로피베린, 3시간 후 방출
30-60% 프로피베린, 5시간 후 방출
40-75% 프로피베린, 7시간 후 방출
50-80% 프로피베린, 9시간 후 방출
> 60% 프로피베린 12시간 후 방출, 특히 바람직하게는
60-90% 프로피베린, 12시간 후 방출.
이때, 연장된 기간 동안 임상 관련 혈액 수준, 급속 방출성 시판 제제에 대한 생물학적 동등성, 감소된 부작용 속도 및 최종적으로는 1회 투여 가능성에 의한 개선된 환자 건강 이행(compliance)이 기대될 수 있다.
먼저, 활성 성분 프로피베린의 물리화학 및 약물 동력학적 특성에 기인하는 단점, 및 연장된 반감기로부터 유래하는 단점이 극복될 수 있으며, 이에 따라 치료 개선이 달성될 수 있다.
바람직한 실시형태는 일반적으로 함께 4-60mg 프로피베린, 바람직하게는 9-45mg 프로피베린 이외에, 또는 pKa-값이 6.65 미만, 바람직하게는 1.8 내지 6.5를 갖는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 동일 당량을 포함하고, 위액 불용성이면서 장액 불용성이고/또는 위액 불용성이면서 장액 가용성인 물질을 포함하는 하나 이상의 서방성 층을 갖는 상기 2 성분이 코팅되고/또는 소량 또는 불용성인 물질을 포함하는 서방성 메트릭스에 매립되고, 경우에 따라 위액 불용성이면서 장액 용해성이거나 또는 불용성인 물질이 코팅될 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 투여 형태는 원칙적으로는 산성 물질의 첨가없이 제조될 수 있다.
바람직한 본 발명의 조성물은 활성 성분 이외에, pKa 값이 6.65 미만인 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기산, 특히 유기 가식성 산, 및 다가 산, 예를 들면 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 아디프산, 아스코르브산, 푸마르산, 나트륨- 또는 칼륨 수소 타르타레이트, 나트륨- 또는 칼륨-이수소 시트레이트, 디나트륨- 또는 디칼륨 수소 시트레이트, 등, 또는 프로피베린 또는 프로피베린염에 대한 상기 1가 산성 물질의 당량비 기준으로 상기 산과 염의 2: 1 내지 20: 1, 바람직하게는 3: 1 내지 10: 1의 혼합물을 포함한다.
이때, 상기 산 첨가는 pH-조절된 방출을 사용하지 않고, 프로피베린과 산의 "준-이온쌍"의 형성을 통해 실현되고, 프로피베린 및 그의 염의 pH-독립적 용해성 및 프로피베린 염, 바람직하게는 염산과 같은 강산의 염과 무관하게 전체 장관에서 충분히 방출될 수 있다. 따라서, 산 첨가에 의해 pH 7을 넘는 pH 값에서 불용성인 프로피베린 염기의 침전으로 프로피베린의 과포화 또는 농축 수성 활성 성분 용액의 형성이 방지된다. 형성된 이온쌍은 그의 확산 압력에 의해 서방성 입자로부터 적절한 방출을 야기하고, 수소화에 의해 강력한 N-산화반응 전에 프로피베린을 추가적으로 "보호"하며, 또한 재흡수성 유리 프로피베린 염기 및 약화된 재흡수성 수소화 형태 사이의 생리학적으로 조절된 동일 중량의 개선된 재흡수 비율은 약물 동력학적 데이터의 표준 편차가 작다는 사실로부터 본 발명에 따른 제형은 급속 방출성 시판 제제와 비교하면 명백해진다.
pH-의존적 또는 pH-독립적인 서방성, 필름 형성, 메트릭스 형성 또는 방출 변형성 시스템의 사용 재료는 일반적으로 당업자에게 잘 알려져 있으며 예를 들면 다음과 같은 시판 제제가 사용될 수 있다.
- EudragitR과 같은 아실- 및/또는 메타아크릴산 에스테르, KollidonR VA64과 같은 비닐아세테이트 및 비닐피롤리돈과 같은 중합체 및 공중합체
- MethocelR 및 AquacoatR 및 TyloseR과 같은 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르
- KelacidR, TexamidR과 같은 알기네이트
- KeltroR, RhodielR과 같은 크산탄, 키토산, 구아검 및 아라비아 검과 같은 다당류 또는 변성 다당류
- MowiolR과 같은 폴리비닐알코올
- AquatericR과 같은 셀룰로오스아세테이트프탈레이트
- CutinaR과 같은 모노-, 디- 및 트리글리세라이드
- 광물 글리콜 왁스와 같은 왁스류 -HOECHST 또는 쉘락(Schellack)과 같은 수지
- 단백질 및 변성 단백질
본 발명에 따라 서방성 코팅 및/또는 서방성 메트릭스와 조합한 산성 보조제를 사용하면 상술한 단일-단위-제형으로서 상술한 다중-단위 제형의 제조를 가능하게 한다.
특히 바람직한 일실시형태는 소위 펠렛 형태의 다중-단위-제형이다.
본 발명에 따르면 상기 펠렛 입자는 0.1mm 내지 2.5mm, 바람직하게는 0.6 내지 1.5mm의 입도를 나타낼 수 있고, 캡슐 또는 새세이(sachet)에 충전되거나 정제 보조제와 함께 정제로 압축될 수 있으며, 상기 구형 입자들은 동일하거나 상이한 크기로 제형 내에 함유될 수 있다.
많은 기술들을 조합하여, 공지 기술 및 방법으로 직경 0.1 내지 2.0mm, 바람직하게는 0.5 내지 1.2mm를 갖는 산성 물질, 예를 들면 입자 결정성 시트르산, 타르타르산 등의 구형 입자들을 유동층(fluidized bed) 공정으로, 예를 들면 락토오스와 같은 보조제, 예를 들면 시트르산과 같은 용해된 산, 예를 들면 폴리비닐비폴리돈과 같은 결합제, 예를 들면 활석과 같은 반-접착제로 구성된 현탁액에 의해 완성된다.
수중에서 높은 용해도를 갖는 가식성 산 또는 기타 다른 산성 물질의 용해력을 조절하기 위해, 본 발명에 따르면 산 코어(core)에는 예를 들면 유동층 공정으로 래커층이 제공된다.
위액 불용성이면서 pH-의존적인 장액 용해성 막의 물질 예를 들면 EudragitR S 및 EudragitR L이 통상적으로 사용된다. 경우에 따라 결합제 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 트리에틸시트레이트와 같은 연화제가 첨가될 수 있다.
프로피베린 또는 그의 염의 경우에 본 발명에 따른 제형에 대해 래커층을 형성하는 것이 매우 바람직하다는 것은 예기치 않은 것이다. 만일 래커층이 없다면, 활성 성분 함유 입자의 서방성 및 이들 입자의 후속적인 위액 저항성 서방성에도 불구하고 높은 확산압력에 의해 유발되고 방해받지 않는 확산은 프로피베린의 원치 않는 급속한 방출로 이어지고, 증가된 방출 비율로 산 저장부의 급속한 고갈에 의해 방출된 프로피베린의 양의 명백한 감소가 초래된다(실시예 7).
잘 알려진 기술 및 방법으로, 후속의 기술 단계, 예를 들면 유동층 공정에서, 프로피베린 또는 보조제, 접착제 및 결합제 및 기타 다른 성분을 첨가하면서 프로피베린의 염이 알코올-수성 현탁액으로서 상술한 산 또는 산성 물질의 필수적인 양이 도포된다. 이는 미세 결정성 보조제의 존재 또는 부재하에서 미세화된 활성 성분 및 상술한 산 또는 산성 물질을 서방성 산성 코어의 선행 분무 공정 후 분쇄 형태의 접착제 용액과 함께 도포할 수 있다. 래커 도포된 산 코어 내에 존재하는 산에 대한 비율로 동일하거나 또는 다양한 산의 구성 성분을 첨가하면, 후속의 서방층에 의해 침입하는 위액의 박리 작용을 통해 초기 용액/-방출을 달성하는데 있어 유리하다.
본 발명에 따른 조성물은 서서히 방출되고 또한 끝 무렵까지 방출이 제어되기 때문에 매우 유리하며, 활성 성분에 의해 하전되고, 서서히 방출되는 코어에 대해 후속의 기술 단계에서 하나 이상의 서방층을 각각 또는 결합제 및 보조제의 존재 및 부재하에서 함께 혼합하여 도포된다.
본 발명에 따라 사용된 위액 불용성이면서 pH-의존적인 장액 불용성 물질과 높은 투과성 및 위액 불용성이면서 pH-의존적인 장액 용해성 물질은 다음과 같은 제제로 구입가능하다: EudragitRRS, EudragitRRL 및 EudragitR S 및 EudragitR L.
각각의 구성 성분의 적정량 및 그에 상응하는 혼합물의 조성은 소정의 용해도 및 투과도를 가진 각각의 서방성 구성 성분의 형태 및 활성 성분인 프로피베린에 대한 산성 물질의 비율의 다양한 인자, 예를 들면 소망하는 서방성 효과에 따라 다르다. 이러한 인자들은 서로 완전히 독립적으로 변하며, 조절되고 장기간 지속되는 프로피베린의 방출에 대해 실질적인 의미를 갖는다.
복잡한 시험관내 및 생체내 시험을 통해, 측정된 생체내/시험관내 상관관계를 고려하면 상기 단점들이 해결될 수 있다. 측정된 생체내/시험관내 상관 관계에 의하면, 복잡한 임상 생체내 시험 없이도 시험관내 방출값을 단순히 측정하기만 하면 각각의 조성을 갖는 본 발명에 따른 프로피베린의 투여 형태의 제조가 가능하다. 측정된 방출값이 밝혀진 방출 범위에 포함되면, 본 발명의 투여 형태는 임상적으로 적절한 것이다.
본 발명자는 프로피베린의 경우 위장관의 재흡수성 부분에서 산-이온쌍 형태의 전체 활성 성분이 시간 제어되는 방식으로 안으로 확산될 때까지 용해되지 않는다면, 활성 성분 함유 산 코어 상에 도포된 서방층이 유리하다는 것을 예기치 않게 발견하였다. 프로피베린-산-이온쌍의 형성이 완전히 완료될 때까지, 코어 내에 존재하는 산이 유지되도록 보호되는 것이 바람직하다. 상기 보호막에는 미리 틈새가 형성되어 있어 입자의 내부로 과량의 장액이 침입하여 내부에 존재하는 산을 중성화한다. 장액의 pH-범위에서의 프로피베린의 작은 용해도에 의해 활성 성분은 겨우 용액 상태로 존재하고, 입자로부터 안으로 확산된다. 상기 입자의 내부에 존재하는 산은 침입하는 장액의 pH-값을 낮춘 후, 상응하는 이온쌍을 형성한다. 이후, 내부에 생성된 프로피베린-산-이온쌍은 장내 막으로 확산된다. 비록 불리한 pH-비율이 지배하지만, 과포화 현상이 종종 나타나게 되는데 이는 거의 불용성인 활성 성분의 양호한 재흡수를 보장하게 된다. 상기 입자 내 존재하는 산은 방출이 진행됨에 따라 그 양이 감소되어 확산량의 상당한 감소 및 프로피베린의 방출량 감소가 초래되는 것은 자명하다. 이러한 문제점을 피하기 위해, 방출 속도를 조절하는 서방층은 장액에 부분 용해되는 것이 바람직하다. 용어 '부분 용해'라 함은 측정된 투과도의 차원에서 확산 저항으로서 이해된다. 상기 서방층은 부가적으로 입자의 내부에서 항상 pH-비율을 조절하고 경우에 따라서는 영양 효과 또는 기타 효과에 의해 나타나는 pH 변화를 조절할 수 있어야 한다.
EudragitR RS/EudragitR RL/EudragitR S의 비율에서 근소한 차이가 있으면, 방출 형태에 있어서는 급격한 변동이 유도된다. EudragitR RS/EudragitR RL/EudragitR S의 비율이 2: 1: 2에서 1.5: 1: 2.5로 미미하게 변화(실시예 9)하면, 작은 투과도(EudragitR RS) 및 장액 용해성 물질(EudragitR S)에 대한 높은 부분을 가진 장액 불용성 구성 성분의 감소는 급속한 활성 성분 방출 및 산성 구성 성분의 상당한 확산으로 유도된다.
상기 효과는 다음과 같이 설명할 수 있다: 위액 불용성이면서 장액 용해성인 물질이 이미 알려진 장액내 입자의 체류 시간 후 상기 층을 용해시킬 수 있기 때문에, EudragitR RS/EudragitR L/EudragitR S 비율 2: 1: 2에서 장의 표면 부위에서 강한 방출에 의해 감압되며, 전체적으로는 방출된 활성 성분이 중간층 및 심층의 장 부위로 이동하게 된다. 따라서, 상기 서방층은 입자로부터 활성 성분의 전체적인 방출이 감소되는 것 없이 특히 장 표면 부위에서 급속한 재흡수를 감소시킨다. 이는 명백히 활성 성분 방출의 연장으로 이어진다.
위액 저항성 및 너무 높지 않은 최초 방출값을 얻고 또한 방출 특성을 더 변형시키기 위해, 위액 불용성이고 장액 용해성인 물질 예를 들면 EudragitR L 및 EudragitR S을 갖는 추가적인 서방층이 통상적으로 당업자 표준으로 도포된다.
본 발명에 따라 사용 가능한 서방층은 예를 들면 연화제, 계면활성제 및 반-접착제와 같은 통상적인 보조제를 더 함유할 수 있다. 약리학적으로 통상 알려져 있는 연화제의 적절한 예로서는 글리세린아세테이트, 폴리에틸렌글리콜 및 트리에틸시트레이트과 같은 시트르산산 에스테르이 있다. 활성 성분 함유 입자 상에 서방층을 제공하는 것은 이미 알려진 방법, 예를 들면 급속 회전 보일러 또는 유동층 공정에 따라 래커를 분무함으로써 실시될 수 있다. 현탁액에 의해 함유되어 있는 잔류 용매를 제거하기 위해 펠렛을 후속적으로 건조시키는 과정이 현재의 기술 수준이다.
서방성 펠렛, 과립 또는 밀집형 정제의 형태로 존재할 수 있는 수득된 서방성 입자는 원하는 경우 캅셀 또는 새세이, 바람직하게는 경질-젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다. 이때, 혼합하기 위해 상이한 연장 단계의 입자 및 경우에 따라 연장되지 않은 활성 성분 입자를 초기 투여량으로 부가할 수도 있다. 그러나, 상기 서방성 입자는 예를 들면 셀룰로오스, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트 등과 같은 정제-보조제와 함께 정제 형태로 압축될 수 있다. 이는, 서방층의 상당한 손상 없이 1mm 미만의 직경을 가진 서방성 입자인 경우 특히 가능하다. 이러한 정제는 1분 이내에 분쇄되어 경질-캡슐과 같은 프로피베린-서방성 입자가 본 발명에 따른 형태로 방출된다.
또 다른 바람직한 일실시형태에 있어서, 소위 다중-단위-제형은 과립 및 밀집형 정제이며, 이들은 프로피베린 또는 그의 염 이외에 하나 이상의 산성 물질을 포함하며, 서방성 메트릭스에 매립되지 않고, 방출이 연장되는 하나 이상의 코팅을 갖는 혼합물을 포함하며, 정제 형태로 압축된다.
소위 구형 정제 제형은 그 내부에 하나 이상의 산성 물질과 예를 들면 락토오스, 미세 결정성 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 구형화제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 예를 들면 폴리비닐피롤리돈과 같은 기타 보조제와의 본 발명에 따른 몰비로 프로피베린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 예를 들면 0.25mm 미만의 입도를 갖는 미세 결정성 형태로 강한 압력하에서 밀집화되며, 추가적으로 분쇄된 다음 예를 들면 0.5-1.5mm 크기의 입경으로 체거름한 다음, 얻어진 미립자를 재차 밀집시켜 제조되는데, 이러한 기술적 공정은 과립형 입자의 전체 혼합물이 원하는 크기로 될 때까지 반복된다.
이러한 과립형 입자는 상기 기재된 밀집화 공정 이외에도 추가적인 공정 예를 들면 압출/구형화 공정을 통해 제조된다.
또한, 통상적으로 알려져 있는 위액 불용성이면서 장액 용해성이고/또는 위액 불용성이면서 장액 불용성인 서방화제, 예를 들면 EudragitR NE, EudragitR L 등에 의해 상기 과립 입자가 코팅된다. 일반적으로 알려져 있는 정제 보조제 예를 들면 미세 결정성 셀룰로오스, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트 등이 첨가되어, 전체 혼합물이 치밀하게 혼합되고 정제 형태로 압축된다. 또한, 상기 제조된 정제는 방출이 조절 가능하고 적절한 코팅물에 의해 코팅될 수 있다. 이 경우, 상기 서방층은 프로피베린-산-이온쌍의 형성 및 그의 확산이 조절될 수 있다. 본 발명에 따른 제형은 5분 내에 분쇄되어 수백의 서방성 프로피베린-산-입자들을 방출하기 때문에, 방출 비율에 대한 분쇄 시간은 어떠한 효과를 갖지 않는다.
펠렛 또는 구형 입자를 기재로 하는 소위 다중-단위-제형과 대조적으로 프로피베린의 서방성 제제는 원칙적으로 다른 기술 및 방법으로, 예를 들면 단일-단위-제형으로서 제조될 수 있다.
적절한 방출 특성은 메트릭스 서방성 제제, 예를 들면 메트릭스 정제에 의해 달성될 수 있다.
상기 실시형태에서, 바람직하게는 상술한 산성 물질이 사용되고, 마찬가지로 서방성 메트릭스 내에 활성 성분으로서 상기 산성 물질이 매립될 수 있다. 이때, 원칙적으로는 상술한 산성 물질, 중합체, 투여 형태 및 프로피베린에 산성 물질의 몰비가 적합하다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 메트릭스 매립된 프로피베린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해, 경우에 따라 본 발명에 따른 몰비로 하나 이상의 산성 물질과 함께 서방성, 메트릭스 형성용 보조제, 예를 들면 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 알기네이트, 크산탄, 폴리비닐알코올, 지방, 왁스 및 들면 마그네슘 스테아레이트와 같은 기타 정제 보조제와 함께 바람직하게는 0.25mm 미만의 입도를 갖는 미세 형태로 혼합되고, 정제 형태로 압축된다. 프로피베린 및 그의 염의 경우, 상기 산성 물질은 그의 수용성에 관계없이 선택될 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 수중에서 약한 용해성을 갖는 아디프산과 수중에서 약간의 용해성이 있는 타르타르산을 본 발명에 따라 사용할 때 동일한 방출 형태를 가지게 된다. 상기 정제와 물을 접촉시킬 때, 예를 들면 알킬 셀룰로오스로 구성된 메트릭스의 경우, 고점성의 겔 코팅은 형성된 프로피베린-산-이온쌍의 확산을 원하는 방출 속도로 감소시킨다.
프로피베린, 하나 이상의 산성 물질 및 서방성 물질로 구성된 상술한 투여 형태 이외에도, 사용된 조합 활성 성분이 예를 들면 상술한 아스코르브산과 같은 산성 물질인지 아닌지에 관계없이, 프로피베린 또는 하나 이상의 그의 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 다른 활성 성분의 조합물이 동일한 기술 및 방법으로 서방화될 수 있다.
하기 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 이들 실시예로 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
별다른 언급이 없는 한, 모든 퍼센트는 중량 퍼센트(중량%)를 의미한다.
실시예 1
염산프로피베린을 갖는 펠렛 제형 - 15분 후 100% 방출됨
구형의 시트르산 코어를 제조하기 위해, 0.7-1.0mm의 입경을 가진 3.5kg의 시트르산(Roche)을 45℃의 온도에서 2개의 노즐을 이용하여 105g 폴리피닐피롤리돈(KollidonR K25), 35g의 시트르산, 275g의 락토오스(MicrotoseR), 210g의 탤크, 1500g의 2-프로판올 및 300g의 물로 구성된 이소프로판올-수성 현탁액으로 유동층 공정에 의해 분무시켜, 원형의 시트르산 펠렛 4,060kg의 수율(무용매 물질 기준으로 이론치의 98.4%)로 수득하였다.
3.75kg의 상기 원형 시트르산 펠렛을 600g의 EudragitR S12.5(75g의 EudragitR S에 해당함), 600g의 EudragitR L12.5(75g의 EudragitR L에 해당), 20g의 트리에틸시트레이트, 100g의 탤크, 1500g의 2-프로판올 및 300g의 물로 이루어진 이소프로판-수성 현탁액으로 후속의 기술 단계에서 서방화하였다. 이렇게 얻은 수율은 4,013kg(무용매 물질 기준으로 이론치의 99.8%)이었다.
활성 성분의 도포를 위해, 3.95kg의 서방성 시트르산 코어를 후속의 단계에서 2개의 노즐을 이용하여 45℃의 공급 공기 온도에서 유동층 공정으로 1300g의 미세화 염산프로피베린, 280g의 폴리비닐피롤리돈(KollidonR K25), 50g의 시트르산, 200g의 탤크, 50g의 마그네슘 스테아레이트, 2100g의 2-프로판올 및 400g의 물로 구성된 이소프로판올-수성 현탁액으로 분무하였다. 활성 성분을 함유하고 이미 서방화된 시트르산 펠렛에 대한 수율 5,772kg을 수득하였다(90%, 무용매 물질 기준).
상기 펠렛 중 염산프로피베린의 함량은 후술하는 실시예 6에 기재된 방법에 의해 20.9%이고, 시트르산의 함량은 59.8%으로 측정되었다. 이로부터, 염산프로피베린과 시트르산의 몰비 1: 6.0을 얻었다. 사용된 물질량으로부터 염산프로피베린/시트르산의 몰비를 계산한 결과, 1: 5.2이었다. 이러한 차이는 분무- 및 마모 손실에 의한 것임이 명백하다.
충전을 위해 상기 얻어진 펠렛 2000g에 10g의 미세한 탤크를 부가하여 15분 동안 혼합하였다. 방출값은 후술하는 실시예 5에 기재된 방법에 따라 측정하고, 실시예 5의 표에 요약하였다.
이어서, 체질하여 얻어진 입도 0.7 내지 1.27mm 직경(98.0%)을 가진 분획물을 더 처리하였다. 45mg의 염산프로피베린에 해당하는 215mg의 펠렛을 경질 젤라틴 캡슐에 충전하고, 생체 적합성 연구(실시예 13)를 위해 사용하였다.
실시예 2
염산프로피베린을 갖는 펠렛 제형 - 3시간 후 방출율 약 50%
구형의 시트르산 코어를 제조하기 위해, 0.7-1.0mm의 입경을 가진 3500g의 과립형 시트르산(Roche)을 실시예 1에 기재된 바와 기술적으로 동일한 기술 및 방법으로 340g의 2-프로판올 및 75g의 물 중 30g의 폴리비닐피롤리돈(KollidonR), 10g의 시트르산, 78g의 락토오스(MicroseR) 및 60g의 탤크로 구성된 현탁액을 유동층 공정으로 분무하였다. 3665g의 원형 시트르산 펠렛을 수득하였다(사용된 건조 물질 기준으로 이론치의 99.7%).
상기 시트르산 펠렛 3660g을 후속의 단계에서 1500g의 2-프로판올 및 300g의 물 중 600g의 EudragitR S 12.5(75g의 건조 물질 EudragitR S), 600g의 EudragitR L 12.5(75g의 건조 물질 EudragitR L), 20g의 트리에틸시트레이트 및 100g의 미세 탤크로 구성된 현탁액으로 분무하였다. 상기 수율은 무용매 물질 기준으로 100%에 해당하는 3930g이었다.
3650g의 상기 펠렛을 2100g의 2-프로판올 및 310g의 탈염수 중 1000g의 미세화 염산프로피베린, 215g의 폴리비닐피롤리돈(KollidonR K25), 40g의 시트르산, 155g의 미세 탤크 및 40g의 마그네슘 스테아레이트로 구성된 현탁액을 사용하여 상술한 기술 및 방법을 이용하여 분무하였다. 이는 건조량 기준으로 98.6%의 수율에 해당하였다.
3500g의 상기 활성 성분 펠렛을 2개의 노즐에 의해 40-45℃의 공급 공기 온도에서 유동층 공정으로 후속의 기술 단계에서 420g의 EudragitR RS 12.5(52.5g의 EudragitR RS 건조량에 해당), 420g의 EudragitR RL 12.5(48.4g의 Eudragit R RL 건조량에 해당), 560g의 EudragitR S 12.5(75g EudragitR S 건조량에 해당), 20g의 트리에틸시트레이트, 120g의 탤크, 1400g의 2-프로판올 및 210g의 물로 구성된 이소프로판올-수성 현탁액으로 서방화시키고, 유동층 공정으로 집중적으로 건조하였다. 수율로서 3815g(이론치의 100%, 무용매 물질 기준)을 수득하였다.
약 2900g의 상기 서방화된 활성 성분 펠렛을 상술한 조건하에서 후속의 단계에서 1135g의 2-프로판올 및 380g의 물 중 1392g의 EudragitR L 12.5, 16g의 트리에틸시트레이트 및 105g의 미세 탤크로 구성된 현탁액으로 도포하였다. 3190g 펠렛(이론치의 99.8%, 건조물 기준으로)을 수득하였다.
더욱 서방화시키기 위해, 펠렛을 1370g의 2-프로판올 및 340g의 물 중 300g의 EudragitR RL 12.5(37,5g의 건조량), 4g의 트리에틸시트레이트, 35g의 미세 탤크 및 96,5g의 마그네슘 스테아레이트로 구성된 현탁액을 2500g의 상기 서방화시킨 활성 성분 펠렛 상에 도포하였다. 2583g의 펠렛을 수득한 바, 이는 건조량 대비 99.5% 수율에 해당한다.
충전 전에, 2500g의 펠렛을 12.5g의 미세 탤크와 함께 15분 동안 혼합하고, 이어서 체거름하였다. 2425g(96.5%)의 상기 펠렛은 0.7-1.25mm 직경의 입도를 나타내었다.
상기 펠렛 내 염산프로피베린의 함량은 후술하는 실시예 6에 기재되어 있는 방법을 이용하여 측정한 결과, 13.7%이었다.
마찬가지로, 상기 펠렛 내 시트르산의 함량은 후술하는 실시예 6에 기재되어 있는 방법을 이용하여 측정한 결과, 53.0%이었다. 이러한 결과로부터, 염산프로피베린-시트르산 몰비는 1: 8.1임을 확인하였다.
사용된 물질량으로부터 시트르산에 대한 염산프로피베린의 몰비는 1: 6.9이었다. 이러한 차이는 분무- 및 마모 손실에 의한 것임이 명백하다.
실시예 13의 생체 적합성 연구를 위해, 45mg 염산프로피베린에 해당하는 328mg의 펠렛을 경질 젤라틴 캡슐 내 충전하였다. 방출값은 후술하는 실시예 5에 기재된 방법을 이용하여 측정하였고, 그 결과를 실시예 5의 표에 나타내었다.
실시예 3
염산프로피베린을 갖는 펠렛 제형 - 3시간 후 방출율 약 20%, 10시간 후 방출율 약 80%
실시예 3.1: 기술 규모에서 첨가물 크기
동일한 기술 및 방법으로, 예를 들면 실시예 1에 기재된 바와 같은 동일한 첨가물 크기 및 동일한 물질 조성을 이용하여 염산프로피베린을 함유하고 미리 서방시킨 시트르산 펠렛 5638g(무용매 물질 기준으로 이론치의 96.7%)을 수득하였다.
2900g의 상기 활성 성분 펠렛을 1415g의 2-프로판올 및 220g의 탈염수 중 600g의 EudragitREudragitR RS 12.5(75g의 건조물질 EudragitR RS), 304g의 EudragitR RL 12.5(38g의 건조물질 EudragitR RL), 600g의 EudragitR S 12.5 (75 g 건조물질EudragitR S), 20g의 트리에틸시트레이트 및 120g의 미세 탤크로 구성된 현탁액으로 분무하였다. 3227g의 활성 성분 펠렛을 얻었다(무용매 물질 기준으로, 이론치 수율 100%에 해당함).
이후, 3100g의 상기 펠렛을 868g의 EudragitR S 12.5(108,5g의 EudragitR S 건조물), 11g의 트리에틸시트레이트, 65g의 미세 탤크, 840g의 2-프로판올 및 100g의 물로 구성된 현탁액으로 분무하였으며, 이때 수율은 무용매 펠렛 기준으로 이론치의 100%에 해당하였다.
충전 전에, 상기 수득된 펠렛 3200g을 16g의 미세 탤크를 첨가하면서 15분 동안 혼합한 다음, 체거름하였다. 0.7mm 내지 1.25mm의 입도 분획물(3120g, 이론치의 97%에 해당)은 염산프로피베린에 대해 18.8%의 실험치 함량을 나타내었다.
펠렛 내 시트르산 함량은 실시예 6에 기재되어 있는 전위차계 적정법을 이용하여 측정한 결과, 50.7%이었다.
실험적으로 조사된 함량으로부터, 활성 성분-시트르산의 몰비가 1: 5.7인 것으로 확인하였다.
사용된 물질량으로부터 계산된 이론치 몰비는 1:5.2이었다. 이러한 차이는 분무- 및 마모 손실에 의한 것임이 명백하다.
45mg 염산프로피베린에 해당하는 240mg의 상기 펠렛을 경질 젤라틴 캡슐에 충전하고, 실시예 13의 생체 적합성 연구를 위해 사용하였다.
방출값을 후술하는 실시예 5에 기재된 방법을 이용하여 측정하였고, 그 결과를 실시예 5의 표에 나타내었다.
실시예 3.2: 제조 관련 규모에서 첨가물 크기
출발 펠렛으로서 구형의 시트르산 코어를 제조하기 위해, 입도가 0.7mm 내지 1.0mm인 과립형 시트르산(Roche) 250.0kg을 89.3kg의 2-프로판올 및 19.6kg의 탈염수 중 7.5kg의 폴리비닐피롤리돈(KollidonR K25), 2.5kg 시트르산, 19.6kg의 락토오스 및 15.0kg의 미세 탤크로 구성된 현탁액으로 유동층 공정에 따라 2개의 노즐을 사용하여 분무하였다. 이러한 방법으로, 282.0kg의 구형 시트르산-출발 코어를 수득하였다(이론치의 95.7%, 무용매 물질 기준).
이어서, 200.0kg의 상기 출발코어를 94.0kg의 2-프로판올 및 11.0kg의 탈염수 중 4.0kg의 EudragitR S100, 4.0kg의 EudragitR L 100, 1.1kg의 트리에틸시트레이트 및 5.3kg의 미세 탤크로 구성된 현탁액으로 상술한 바와 기술적으로 동일한 기술 및 방법으로 도포하였다. 214.0kg을 수득하였고, 이는 사용된 건조물 기준으로 이론치의 99.8%이었다.
적절한 체거름 공정을 통해, 1.25mm 미만의 직경을 갖는 모든 펠렛을 분리하였다.
이렇게 얻어진 서방화된 출발 코어를 총 85.3kg의 염산프로피베린, 22.7kg의 폴리비닐피롤리돈(KollidonR K25), 8.5kg의 시트르산, 11.1kg의 미세 탤크, 0.802kg의 마그네슘 스테아레이트, 165.5kg의 2-프로판올 및 48.2kg의 탈염수로 구성된 현탁액으로 2단계로 이루어진 후속 기술 단계에서 분무하였다. 2단계에 대한 수율은 사용된 건조물 기준으로 94.8%이었다.
21.75% 염산프로피베린의 함량을 가진 위에서 얻어진 활성 성분 펠렛의 243.0kg을 유동층 공정으로 서방화시키기 위해 207.3kg의 2-프로판올 및 23.8kg의 탈염수 중 54.7kg의 EudragitR RS 12.5(6,7 kg의 EudragitR RS 건조물질), 27.8kg의 EudragitR RL(3,4kg의 EudragitR RL 건조물질), 6.7kg의 EudragitR S 100, 1.8kg의 트리에틸시트레이트 및 10.8kg의 미세 탤크로 구성된 현탁액으로 분무하였다. 수율은 무용매 서방성 입자에 대해 이론치의 99.2%이었다.
상술한 서방화된 활성 성분 펠렛 237.4kg을 유동층 공정으로 44.6kg의 2-프로판올 및 5.4kg의 탈염수 중 5.7kg의 EudragitR S 100, 0.582kg의 트리에틸시트레이트 및 3.5kg의 미세 탤크로 구성된 현탁액으로 코팅하였다.
상기 펠렛을 충전 전에 60시간 동안 70℃에서 건조하였다. 이어서, 13.0kg의 상기 펠렛을 65g의 탤크와 함께 10분 동안 혼합한 후, 1.25mm 체를 이용하여 체거름하였다. 1.25mm 미만의 입도를 가진 12.8kg의 상기 펠렛 분획물을 실시예 6에 기재된 방법에 따라 측정한 결과, 염산프로피베린의 함량은 18.8%이고, 시트르산의 함량은 49.8%이었다. 상기 활성 성분-시트르산-몰비는 1:5.6이었다.
염산프로피베린 45mg에 상응하는 상기 펠렛의 240mg을 경질 젤라틴 캡슐에 충전하고, 실시예 14의 생체 적합성 연구를 위해 사용하였다.
상기 펠렛으로부터 프로피베린의 방출은 실시예 5에 기재된 조건하에서 실시하였다. 그 결과를 실시예 5의 표에 나타내었다.
실시예 4
프로피베린을 갖는 펠렛 제형
실시예 3.2에 기재된 바와 동일한 기술 및 방법으로 제조되는 2400g의 구형 시트르산 코어를 48g의 EudragitR S100, 48g의 EudragitR L100, 13g의 트리에틸시트레이트, 65g의 미세 탤크, 1860g의 이소프로판올 및 200g의 물로 구성된 현탁액으로 40~75℃의 공급 공기 온도에서 유동층 공정으로 코팅하였다.
이렇게 얻은 서방화된 출발코어 2500g을 동일한 기술적 조건하에서 3100g의 2-프로판올 및 400g의 물 중 828g의 프로피베린-염기, 177g의 폴리비닐피롤리돈(KollidonR K25), 63g의 시트르산, 200g의 미세 탤크 및 32g의 마그네슘 스테아레이트로 구성된 현탁액으로 분무하였다. 3740g의 활성 성분 펠렛을 수득하였고, 이는 사용된 건조물질 기준으로 이론치의 98.4%에 해당한다.
3250g의 상기 활성 성분 펠렛을 동일한 기술 및 방법으로 1930g의 2-프로판올 및 300g의 탈염수 중 720g의 EudragitR RS 12.5(90g의 건조물 EudragitR RS), 368g의 EudragitR RL12.5(46g의 EudragitR RL 건조물), 90g의 Eudragit R S100, 24g의 트리에틸시트레이트 및 146g의 미세 탤크로 이루어진 현탁액으로 분무하였다.
이렇게 얻어진 서방화된 활성 성분 펠렛 3500g을 동일한 조건하에서 유동층 공정으로 86g의 EudragitR S100, 9g의 트리에틸시트레이트, 52g의 미세 탤크, 129.9g의 2-프로판올 및 80g의 물로 구성된 현탁액으로 분무하였다.
이렇게 얻어진 펠렛을 실시예 6에 기재된 방법으로 측정한 결과, 염산프로피베린의 함량은 19.4%이었고, 시트르산의 함량은 40.4%이었다. 이로부터, 활성 성분-시트르산-몰비는 1:4.0임을 확인하였다.
상기 펠렛으로부터 프로피베린의 방출은 실시예 5에 기재된 방법으로 측정하였고, 그 결과를 실시예 5의 표에 나타내었다.
실시예 5
방출값의 측정 - 실시예 1-4, 7-13의 방출값의 비교
기재된 모든 경구용 투여 형태로부터 염산프로피베린 및 프로피베린의 방출을 Ph. Eur. 3, 2.93에 기재되어 있는 회전 플라스크-장치를 이용하여 17시간 동안 100rpm에서 측정하였다.
이를 위해, 45mg의 염산프로피베린에 상응하는 양의 펠렛을 6개의 회전 플라스크에 계량하였다. 37℃의 750ml 위액 매질(0.1M 염산 용액)에서 먼저 1시간 동안 방출을 실시하였다. 1시간 동안 방출값을 측정한 후, 상기 매질을 제거하고, 37℃, pH 5.8의 50mM 칼륨 이수소 인산 완충액 750ml에서 방출을 16시간 동안 실시하였다.
방출 매질 중 염산프로피베린 및 프로피베린의 정량 분석은 라인-연결된 UV/VIS-분광기를 이용하여 측정하였다. 측정을 위해, 각각의 방출조로부터 소정의 시간에 VV/VIS 분광기의 유동로에서 폴리프로필렌 필터를 통한 6-관 호스 펌프 상에서 방출 매질을 펌프하였다. 감소량을 239nm에서 측정하였고, 이때 바탕값으로서 감소량을 247nm에서 추가적으로 측정하였다. 측정 파장의 소멸값으로부터 바탕 파장의 소멸값을 뺌으로써 염산프로피베린/프로피베린의 함량을 계산하였다.
방출값은 UV/VIS-분광기의 동일한 조건하에서 측정한 시험 기준 물질에 대해 계산하였다. 0.1M 염산에서 최초 1시간 동안 방출된 염산프로피베린 및 프로피베린의 양을 또 다른 방출값에 추가하였다.
이렇게 얻어진 방출값을 6번 측정한 후 그 평균값으로서 하기 표 1 및 2에 나타내었다.
백분율로 측정한 염산프로피베린/프로피베린의 방출 - 실시예 1-4(n.b.- 측정하지 않음)
시간[h] 실시예 1(펠렛)염산프로피베린-15분 후 100% 실시예 2(펠렛)염산프로피베린- 3시간 후 50% 실시예 3.1(펠렛)염산프로피베린-3시간 후 20%, 10시간 후 80% 실시예 3.2(펠렛)염산프로피베린-3시간 후 20%, 10시간 후 80% 실시예 4(펠렛)염산프로피베린-3시간 후 20%, 10시간 후 70%
0.08 103.06 n.b. n.b. n.b. n.b.
0.17 101.41 n.b. n.b. n.b. n.b.
0.25 100.05 n.b. n.b. n.b. n.b.
0.5 n.b. 0.43 0.00 0.69 0.59
1 101.08 6.41 0.85 1.00 2.76
1.5 - 14.75 4.70 1.38 7.57
2 - 23.92 10.01 5.26 13.01
3 - 42.07 22.65 20.61 23.64
4 - 57.78 35.87 33.37 32.80
5 - 70.11 48.18 44.82 41.13
6 - 79.16 58.83 55.28 48.49
7 - 85.44 67.55 64.15 54.84
8 - 89.62 74.38 71.03 60.66
9 - 92.29 79.53 76.16 65.48
10 - 93.94 83.29 79.88 69.73
11 - 94.93 85.96 82.50 72.95
12 - 95.51 87.80 84,58 75.78
13 - 95.83 89.03 86.22 78.33
14 - 96.01 89.84 87.42 79.89
15 - 96.11 90.36 88.44 81.81
16 - 96.16 90.69 89.33 83.05
17 - 96.19 90.89 90.04 85.78
백분율로 측정한 염산프로피베린/프로피베린의 방출 - 실시예 1-4(n.b.- 측정하지 않음)
시간[h] 실시예 7 (펠렛)프로피베린·HCl, 서방화되지 않음. 시트르산 코어 실시예 8(펠렛)프로피베린·HCl, 시트르산 1:12 실시예 9 (펠렛)프로피베린·HCl, Eudragit RS/RL/S 1.5: 1: 2.5 실시예 10(구형 정제)프로피베린·HCl, 시트르산 실시예 11(겔 메트릭스 정제) 프로피베린·HCl, 타르타르산 실시예 12(겔 메트릭스 정제)프로피베린·HCl, 아디프산 실시예 13(겔 메트릭스 정제)산 첨가물 없음
0.08 n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b.
0.17 n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b.
0.25 n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b. n.b.
0.5 0.30 0.00 0.52 0.35 2.69 0.16 4.64
1 0.56 0.00 1.47 1.80 6.17 5.12 9.55
1.5 5.58 3.41 10.48 3.26 11.08 10.66 15.63
2 17.42 8.80 28.60 6.41 14.54 14.61 20.38
3 37.14 35.46 48.91 16.54 20.96 21.75 27.99
4 55.53 59.52 67.24 26.82 26.92 28.23 34.34
5 63.46 78.80 78.84 38.45 32.43 34.29 39.52
6 68.17 83.27 83.36 49.61 37.57 39.91 44.19
7 71.00 87.54 84.00 59.24 42.30 45.03 48.25
8 73.81 90.13 84.82 65.53 46.75 49.95 52.14
9 75.90 91.38 85.56 71.55 50.94 54.47 55.71
10 77.48 91.72 86.22 75.12 54.80 58.74 58.70
11 77.81 92.01 86.90 77.83 58.33 62.73 61.81
12 78.26 92.42 87.72 80.67 61.61 66.14 64.65
13 78.65 92.76 88.41 82.98 64.75 69.42 67.34
14 79.00 93.10 89.19 84.82 67.61 72.58 69.71
15 79.46 93.51 89.75 85.36 70.36 75.44 72.06
16 79.81 93.54 89.93 86.16 72.91 79.99 74.14
17 80.20 94.32 90.26 86.40 75.33 80.49 76.74
실시예 6
HPLC를 이용한 프로피베린/염산프로피베린의 함량 측정, 전위차계(potentiometer) 적정법을 이용한 시트르산의 함량 측정 및 GC를 이용한 2-프로판올 함량 측정
1. 다양한 투여 형태의 프로피베린/염산프로피베린의 정량 분석을 위해, 분석물질 중 메트릭스 구성성분을 분리할 수 있는 활성 성분 특이적 HPLC-방법을 사용하였다.
이때 사용된 방법은 분석 물질에 대한 선택성과 관련이 있고, 소정의 처리 범위에서 선형성(linearity), 정확도 및 정밀도가 유효하기 때문에 매우 정확한 결과를 도출할 수 있다.
활성 성분 함유 투여 형태 내 프로피베린/염산프로피베린의 정량 분석을 위해, 예를 들면, 100ml-플라스크 중의 미세 분쇄된 투여 형태의 15.0mg 염산프로피베린에 상응하는 양을 정확히 계량하고, 50ml의 메탄올 및 0.1M 염산을 적가하고, 초음파 조에서 약 10분 동안 처리하였다. 이어서, 40ml 물을 부가하고, 현탁액을 약 10분 동안 초음파 조에서 재처리하였다. 상온까지 냉각한 후, 물로 보정 표시선까지 채웠다.
기준 용액으로서, 100ml의 플라스크 중에 60.0mg의 염산프로피베린을 정확히 계량하고, 50ml 메탄올과 0.1M 염산을 적가하고, 약 10분 동안 초음파 처리하였다. 이어서, 40ml 물을 부가하고, 상기 용액을 약 10분 동안 초음파 조에서 재처리하였다. 상온까지 냉각한 후 보정 표시선까지 채웠다.
펌프, 자동 샘플링기, 컬럼 퍼니스(furnace) 및 UV/VIS-검출기를 구비한 시판 중인 장치로, 유속 1.0ml/분, 40℃의 컬럼 온도 및 검출 파장 220nm에서 크로마토그래피 분리하였다. 이때 경과시간은 5분이었고, 주사된 시험 및 기준 용액의 양은 20㎕이었다. 고정상으로서, 역상 물질(LiChrospher 60 Select B, 5㎛, 125 x 4mm, Fa. Merck)이었고, pH 1.0의 10mM 칼륨 이수소 인산 완충액(85% 인산 함유)의 56 부피비 및 아세토니트릴 44 부피비로 구성된 이동상을 사용하였다.
시험 용액 중 프로피베린/염산프로피베린의 정량 분석은 동일한 파장에서 기준 용액의 크로마토그램에서 상응하는 피크에 대해 2번 측정함으로써 수행하였다. 투여 형태 중에 질량 백분율로서 얻어진 결과를 나타내었다.
2. 다양한 투여 형태에서 시트르산의 정량 분석을 시트르산의 최초 당량점의 전위차계 적정법을 이용하여 수행하였다.
상기 적용된 방법은 특이성, 정확성 및 정밀성과 관련하여 유효하였고, 그 결과는 보조제 또는 염산프로피베린에 의해 변하지 않았다.
미세 분쇄된 투여 형태 50.0mg을 정확히 계량하고, 50ml 탈염수를 부가하고, 약 5분 동안 초음파 조에서 처리하였다. 이어서, 0.1M 가성 소다로 최초 당량점까지 적정하였다. 사용된 가성 소다 1ml는 6.403mg의 시트르산에 상응하였다.
3. 펠렛 제형 중 2-프로판올의 정량 분석은 가스 크로마토그래피법에 의해 실시하였다. 이 방법은 분석물질에 대한 선택성과 관련이 있고, 소정의 처리 범위에서 선형성, 정확도 및 정밀도가 유효하기 때문에 매우 정확한 결과를 도출할 수 있다.
펠렛 투여 형태 중 2-프로판올의 측정을 위해, 다양한 원심분리기 내에 각각의 형태 100mg을 정확히 계량하고, 1.0ml의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 이어서, 상기 현탁액을 초음파 조에서 2분 동안 추출하고, 3분 동안 10,000rpm에서 원심분리하고, 상층액을 바이알에 분주하였다.
기준 용액으로서, 100ml 플라스크 중에 100mg의 2-프로판올을 계량하고, 디메틸포름아미드로 100ml까지 채웠다. 상기 용액 2.5ml를 디메틸포름아미드로 50ml까지 채웠다(시험 용액 중 펠렛 양 기준으로 500ppm).
스플릿 주사 장치, 온도 조절가능한 컬럼 퍼니스 및 불꽃 이온화 검출기를 구비하고, 헬륨을 운반 가스로 사용하는 시판 중의 가스 크로마토그래프를 사용하여 크로마토그래피 분리하였다.
고정상으로서, 예를 들면 길이 10m, 내부 직경 0.53mm 및 필름 두께 1.0㎛의 BTR-CW-컬럼을 사용하였다. 컬럼 유속 6ml/분, 주사 부피 1㎕ 및 컬럼 온도 60℃에서 약 0.6분 후에 2-프로판올이 용출되었다.
시험 용액 중 2-프로판올의 정량 분석은 기준 용액의 크로마토그램에서 상용하는 피크에 대해 2번 측정함으로써 수행하였다. 상기 결과를 투여 형태 중 ppm으로 구하였다.
실시예 7
구형 시트르산의 서방화
실시예 1에 기재된 바와 동일한 기술 및 방법으로 동일한 첨가물 크기에서 3990g(무용매 물질 기준으로 이론치의 96.7%에 해당)의 구형 시트르산 코어를 수득하였다.
활성 성분의 도포를 위해, 3650g의 상기 서방화되지 않은 구형의 시트르산 코어를 2개의 노즐을 이용하여 45℃의 기온에서 1200g의 염산프로피베린, 260g의 폴리비닐피롤리돈(KollidonR K25), 45g의 시트르산, 185g의 탤크, 45g의 마그네슘 스테아레이트, 1940g의 2-프로판올 및 370g의 탈염수로 구성된 이소프로판올-수성 현탁액으로 분무하였다. 수율로서, 활성 성분 함유 서방화되지 않은 시트르산 펠렛 5250g을 수득하였다(무용매 물질 기준으로 97.5%).
이렇게 얻어진 활성 성분 펠렛 3500g을 40-45℃의 공급 공기 온도에서 유동층 공정으로 후속의 기술 단계에서 2개의 노즐을 사용하여 1700g의 2-프로판올 및 264g의 물 중 720g의 EudragitR RS 12.5(90g의 건조물질 EudragitR RS), 365g의 EudragitR RL 12.5(45g의 EudragitR RL 건조물질에 해당), 720g의 EudragitR S 12.5(90g의 EudragitR S 건조물질), 24g의 트리에틸시트레이트 및 144g의 미세 탤크로 구성된 이소프로판올-수성 현탁액으로 분무하였다. 서방화된 활성 성분 펠렛 3700g을 수득하였다. 이는 건조 물질 기준으로 95.0%의 이론치 수율에 상응한다.
이렇게 얻어진 펠렛 2800g을 동일한 기술적 조건하에서 760g의 2-프로판올 및 90g의 물 중 781g의 EudragitR S 12.5(98g의 EudragitR S 건조물질에 해당), 100g의 트리에틸시트레이트 및 58,5g의 미세 탤크로 구성된 현탁액으로 분무하였다. 2960g의 펠렛을 수득하였다. 이는 무용매 펠렛 기준으로 이론치의 100%의 수율에 상응하는 것이다.
충전 전에, 상기 얻어진 펠렛 2900g을 15g의 탤크와 혼합하고, 이어서 체거름하였다. 0.7mm 내지 1.25mm의 입도 분획물(2650g, 이론치의 91%에 해당) 중 염산프로피베린의 함량을 실시예 5에 따라 측정한 결과, 19.0%이었다. 시트르산의 함량은 실시예 6에 기재된 적정법을 이용하여 측정한 결과, 53%이었다.
실험적으로 측정된 함량으로부터, 활성 성분-시트르산-몰비는 1: 5.8임을 확인하였다.
상기 펠렛으로부터 염산프로피베린의 방출은 실시예 5에 기재된 방법으로 조사하였다. 그 결과를 실시예 5의 표에 제시하였다.
실시예 8
염산프로피베린을 갖는 펠렛 제형 - 활성 성분-시트르산 몰비 1: 12
실시예 1에 기재된 바와 동일한 기술 및 방법으로, 동일한 첨가물 크기에서 4019g(건조 물질 기준으로 이론치의 97.4%에 해당)의 구형 시트르산 코어를 수득하였다.
이렇게 얻어진 코어 3750g을 실시예 1에 기재된 동일한 기술 및 방법으로 으로 600g의 EudragitR S 12.5(75g의 EudragitR S에 해당), 600g의 Eudragit R L 12.5(75g의 EudragitR L에 해당), 20g의 트리에틸시트레이트, 100g의 탤크, 1500g의 2-프로판올 및 300g의 물로 구성된 이소프로판올-수성 현탁액으로 서방화하였다. 수율은 4000g으로, 이는 무용매 물질 기준으로 이론치의 99.5%에 해당하는 것이다.
이렇게 얻은 서방화된 구형 시트르산 3500g을 45℃의 공급 공기 온도에서 유동층 공정으로 2개의 노즐을 사용하여 575g의 염산프로피베린, 250g의 폴리비닐피롤리돈(KollidonR K25), 45g의 시트르산, 175g의 탤크, 45g의 마그네슘 스테아레이트, 1860g의 2-프로판올 및 350g의 물로 구성된 이소프로판올-수성 현탁액으로 분무하였다. 수율로서, 4490g의 활성 성분 펠렛(무용매 물질 기준으로 97.8%에 해당)을 수득하였다.
이렇게 얻은 활성 성분 펠렛 3500g을 동일한 기술 조건하에서 1700g의 2-프로판올 및 264g의 물(탈염) 중의720g의 EudragitR RS 12.5(90g의 EudragitR RS 건조물질에 해당), 365g의 EudragitR RL 12.5(45g의 EudragitR RL 건조물질에 해당), 720g의 EudragitR S 12.5(90g의 EudragitR S 건조물질에 해당), 24g의 트리에틸시트레이트 및 144g의 미세 탤크로 구성된 이소프로판올-수성 현탁액으로 분무하였다. 서방화된 활성 성분 펠렛 3894g을 수득하였다. 이는 건조된 물질 기준으로 이론치의 100%의 수율에 해당한다.
이어서, 이렇게 얻은 서방화된 활성 성분 펠렛 3100g을 동일한 기술 및 방법으로 840g의 2-프로판올 및 100g의 물 중 865g의 EudragitR S 12.5(108g의 EudragitR S 건조물질), 110g의 트리에틸시트레이트, 65g의 탤크로 구성된 현탁액으로 분무하였다. 2번 래커 도포된 활성 성분 펠렛 3380g을 수득하였다(무용매 물질 기준으로 이론치의 99.9%).
충전 전에, 상기 수득된 펠렛 3000g을 15g의 탤크와 혼합한 다음 체거름 하였다. 0.7mm 내지 1.25mm의 입도 분획물(2750g, 이론치의 91.7%에 해당)을 실시예 6에 의거 측정한 결과, 염산프로피베린의 함량은 9.8%이었고, 시트르산의 함량은 실시예 6에 기재된 적정법을 이용하여 측정한 결과 55.2%이었다. 이로부터, 활성 성분-시트르산의 몰비가 1: 11.8인 것으로 확인하였다.
상기 펠렛으로부터 염산프로피베린의 방출은 실시예 5에 기재된 방법에 따라 측정하였다. 상기 결과를 표에 나타내었고, 활성 성분 방출은 실시예 3.1와 유사하게 최초 1 및 2시간에 급격히 감소하였다. 시간이 더 경과했을 때, 시트르산의 양이 급격히 증가하였는데, 이는 높은 삼투압 및 따라서 급속한 활성 성분의 방출 때문이다.
실시예 9
염산프로피베린을 갖는 펠렛 제형 - Eudragit RS/RL/S의 비율 1.5: 1: 2.5
실시예 1에 기재된 바와 동일한 기술 및 방법으로, 동일한 첨가물 크기에서 4000g의 구형 시트르산 코어(무용매 물질 기준으로 이론치의 97.0%에 해당)를 수득하였다.
서방화를 위해, 상기 얻어진 출발 코어 3750g을 동일한 방법 및 기술로 실시예 1에 기재한 바와 동일한 조성의 현탁액으로 분무하였다. 서방화된 시트르산 코어 3980g을 수득하였으며, 이는 무용매 물질 기준으로 99.0%의 수율에 해당한다.
이렇게 얻은 서방화된 구형 시트르산 3500g을 공급 공기 온도 45℃에서 유동층 공정으로 2개의 노즐을 이용하여 1100g의 염산프로피베린, 250g의 폴리비닐피롤리돈(KollidonR K25), 45g의 시트르산, 175g의 탤크, 45g의 마그네슘 스테아레이트, 1860g의 2-프로판올 및 350g의 물로 구성된 이소프로판올-수성 현탁액으로 분무하였다. 수율로서, 4990g의 활성 성분 펠렛(무용매 물질 기준으로 97.5%에 해당)을 수득하였다.
이렇게 얻어진 활성 성분 펠렛 4000g을 동일한 기술적 조건하에서 1950g의 2-프로판올 및 300g의 물(탈염) 중 615g의 EudragitR S 12.5(77g의 EudragitR RS 건조물질에 해당), 410g의 EudragitR RL 12.5(51g의 EudragitR RL 건조물질에 해당), 1025g의 EudragitR S 12.5(128g의 EudragitR S 건조물질에 해당), 27g의 트리에틸시트레이트 및 165g의 미세 탤크로 구성된 이소프로판올-수성 현탁액으로 분무하였다. 서방화된 활성 성분 펠렛 4440g을 얻었다. 이는 건조된 물질 기준으로 이론치의 99.8%의 수율에 해당한다.
이렇게 얻은 서방화된 활성 성분 펠렛 3100g을 동일한 기술 및 방법으로 실시예 8에 기재된 바와 동일한 조성의 현탁액으로 분무하였다. 이러한 방법으로, 래커 도포된 활성 성분 펠렛 3100g(무용매 무질 기준으로 이론치의 수율 91.6%)을 수득하였다.
경질 젤라틴 캡슐에 충전하기 전에, 상기에서 얻은 래커 도포된 활성 성분 펠렛 2500g와 15g의 미세 탤크와 혼합한 후 체거름하였다. 0.7mm 내지 1.25mm의 입도 분획물(2450g, 이론치의 98.0%에 해당)을 실시예 6에 따라 측정한 결과, 염산프로피베린의 함량은 18.5%이었다. 시트르산의 함량은 실시예 6에 기재된 적정법에 따라 측정한 결과 49%이었다. 시트르산에 대한 프로피베린의 상술한 범위 내에서의 몰비는 1: 5.6 이었다.
상술한 래커 도포된 펠렛으로부터 염산프로피베린의 방출을 실시예 5에 기재된 방법에 따라 측정하였다. 방출 결과를 표에 나타내었다.
실시예 10
염산프로피베린으로 구형 정제 제형화
위액 저항성 구형 입자로부터 정제를 제조하기 위해, 1.25kg의 염산프로피베린(0.25mm 미만의 입도), 2.97kg 시트르산(0.25mm 미만의 입도), 0.80kg의 폴리비닐피롤리돈(KollidonR K 25), 1.44kg의 락토오스(TablettoseR)를 5분간 혼합하였다. 응집물을 분리하기 위해, 상기 혼합물을 구멍 직경 0.81mm의 구멍 체 상에서 체거름하고, 5분 동안 재차 혼합하였다. 이어서, 상기 혼합물에 마그네슘 스테아레이트 0.05kg을 0.5mm의 메쉬 크기를 갖는 체 상에서 체거름하고, 전체 혼합물을 재차 2분 동안 혼합하였다. 상기 혼합물에서, 염산프로피베린과 시트르산의 몰비는 1: 5이었다.
이렇게 얻은 혼합물을 농축한 다음, 얻어진 입자를 분쇄하였다. 0.6 내지 1.2mm의 분획물을 체거름하였다. 얻어진 미세 성분을 상술한 크기의 과립형 입자 내 총량이 얻어질 때까지 반복하여 농축하고, 분쇄하고 체거름하였다. 수율은 이론치의 81.1%에 상응하는 5.28kg이었다. 상기 얻어진 과립형 입자 3.5kg을 유동층 공정으로 공급 공기 온도 50℃에서 2개의 노즐을 사용하여 967g의 EudragitR NE 30 D(290g의 건조물에 해당), 467g의 EudragitR L 3OD(140g의 건조물에 해당), 100g의 탤크 및 3300g의 물로 구성된 수성 현탁액으로 분무한 다음, 40℃의 공급 공기 온도 및 보다 적은 공기량으로 건조하였다. 수율은 무용매 물질 기준으로 이론치의 93.8%에 해당하는 3.985kg이었다.
이렇게 얻은 서방화된 입자 3.0kg을 5.0kg 미세 결정성 셀룰로오스(Typ 101), 0.52kg의 폴리비닐피롤리돈(KollidonR K 25) 및 1.0kg의 Crospovidon XL을 포함하는 혼합물에서 20분 동안 혼합하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0.1kg의 마그네슘 스테아레이트와 0.50mm의 메쉬 크기를 가진 체 상에서 체거름하고, 재차 5분 동안 혼합하였다.
이렇게 얻어진 압축 혼합물을 직방형 스탬프 툴(stamp tool, 길이 19mm, 폭 8.5mm, 굴곡 반경 8mm)을 이용하여 회전 압력 상에서 중량 865mg 및 100-140N의 파쇄 강도를 가진 정제로 압축하였다.
실시예 6에 기재된 방법에 따라, 염산프로피베린의 함량과 시트르산의 함량을 측정한 결과, 5.2% 및 11.8%이었다. 이로부터, 시트르산에 대한 활성 성분의 몰비는 1: 4.8로 나타났다. 이러한 차이는 다양한 기술 단계 중에 발생하는 마모- 및 분무 손실에 의한 것임이 명백하다.
상기 정제로부터 염산프로피베린의 방출을 실시예 5에 기재된 방법으로 측정하였다. 측정된 값을 실시예 5의 표에 나타내었다.
실시예 11
염산프로피베린 및 타르타르산으로 겔 메트릭스 정제 제형화
염산프로피베린 및 타르타르산으로 위약 저항성 겔 메트릭스 정제를 제조하기 위해, 100% 250㎛ 미만의 입도를 가진 132.5g의 타르타르산, 112.5g의 염산프로피베린, 187.5g의 하이프로멜로우스(Hypromellose)(MethocelR K100) 및 62.5g의 미세 결정성 셀룰로오스를 10분 동안 혼합하고, 0.81mm의 구멍 크기를 가진 구멍 체상에서 체거름하고, 10분 동안 재차 혼합하였다. 상기 혼합물 중 일부를 5.0g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 그 결과 얻어진 분쇄물을 500㎛의 메쉬 크기를 가진 체 상에서 잔여 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 2분 동안 재차 혼합하였다.
이렇게 얻어진 압축 혼합물을 8mm 툴(굴곡 반경 9mm)를 가진 회전 압력으로 파쇄 강도 50N-70N 및 0.5% 미만의 마모를 가진 정제 코어로 압축하였다.
이렇게 얻어진 정제 코어 350g을 2개의 노즐을 이용하는 유동층 공정으로 40g의 2-프로판올 중의 48g의 EudragitR L 12.5(6.0g의 EudragitR L 건조물질), 60mg의 마그네슘 스테아레이트, 600mg의 탤크 및 600mg의 트리에틸시트레이트로 구성된 현탁액으로 분무하였다.
99.4%의 수율에 해당하는 위액 저항성 겔 메트릭스 정제 355g을 얻었다.
염산프로피베린의 함량을 실시예 6에 기재된 방법으로 측정한 결과 22.3%로 나타났다. 이로부터, 활성 성분-타르타르산 몰비가 1: 3.2임을 확인하였다. 상기 메트릭스 정제로부터 염산프로피베린의 방출을 실시예 5에 기재된 방법으로 측정하고, 그 결과를 실시예 5의 표에 나타내었다.
실시예 12
염산프로피베린 및 아디프산으로 겔 메트릭스 정제 제형화
염산프로피베린 및 아디프산으로 위약 저항성 겔 메트릭스 정제를 제조하기 위해, 100% 250㎛ 미만의 입도를 가진 132.5g의 아디프산, 112.5g의 염산프로피베린, 187.5g의 하이프로멜로우스(Hypromellose)(MethocelR K100) 및 62.5g의 미세 결정성 셀룰로오스를 10분 동안 혼합하고, 0.81mm의 구멍 크기를 가진 구멍 체상에서 체거름하고, 10분 동안 재차 혼합하였다. 상기 혼합물 중 일부를 5.0g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 그 결과 얻어진 분쇄물을 500㎛의 메쉬 크기를 가진 체 상에서 잔여 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 2분 동안 재차 혼합하였다.
이렇게 얻어진 압축 혼합물을 8mm 툴(굴곡 반경 9mm)를 가진 회전 압력으로 파쇄 강도 50N-70N 및 0.5% 미만의 마모를 가진 정제 코어로 압축하였다.
이렇게 얻어진 정제 코어 350g을 2개의 노즐을 이용하는 유동층 공정으로 40g의 2-프로판올 중의 48g의 EudragitR L 12.5(6.0g의 EudragitR L 건조물질), 60mg의 마그네슘 스테아레이트, 600mg의 탤크 및 600mg의 트리에틸시트레이트로 구성된 현탁액으로 분무하였다.
99.6%의 수율에 해당하는 위액 저항성 겔 메트릭스 정제 356g을 얻었다.
염산프로피베린의 함량을 실시예 6에 기재된 방법으로 측정한 결과 22.7%로 나타났다. 이로부터, 활성 성분-아디프산 몰비가 1: 3.2임을 확인하였다. 상기 메트릭스 정제로부터 염산프로피베린의 방출을 실시예 5에 기재된 방법으로 측정하고, 그 결과를 실시예 5의 표에 나타내었다.
실시예 13
산 첨가 없이 염산프로피베린으로 겔 메트릭스 정제 제형화
산성 물질 없이 염산프로피베린으로만 변형된 겔 메트릭스 정제를 제조하기 위해, 0.25 미만의 입도를 가진 45g의 염산프로피베린, 247g의 미세 결정성 셀룰로오스(Typ 101) 및 67g의 하이프로멜로오스(MethocelR K 100)를 10분 동안 혼합하고, 0.25mm의 구멍 크기를 가진 구멍 체상에서 체거름하고, 10분 동안 재차 혼합하였다. 상기 혼합물 중 일부를 5.0g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 그 결과 얻어진 분쇄물을 500㎛의 메쉬 크기를 가진 체 상에서 잔여 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 2분 동안 재차 혼합하였다.
이렇게 얻어진 혼합물을 8mm-2중 볼록 툴(굴곡 반경 9mm)를 가진 회전 압력으로 파쇄 노치(notch) 100N-150N로, 평균 질량 244mg 및 0.5% 미만의 마모를 가진 정제 코어로 압축하였다.
이렇게 얻어진 정제 코어 300g을 2개의 노즐을 이용하는 유동층 공정으로 60g의 2-프로판올 중의 40g의 EudragitR L 12.5(5.0g의 EudragitR L 건조물질에 해당), 0.05g의 마그네슘 스테아레이트, 0.5g의 탤크 및 0.5g의 트리에틸시트레이트로 구성된 현탁액으로 분무하였다.
99%의 수율에 해당하는 분무된 겔 메트릭스 정제 304g을 얻었다.
염산프로피베린의 함량을 실시예 6에 기재된 방법으로 측정한 결과 12.2%로 나타났다. 이로부터, 정제 당 30.3mg 염산프로피베린의 함량을 얻었다. 실시예 5에 따라 실시된 방출 측정에서 기준 물질로서, 45mg 대신에 30mg 염산프로피베린을 사용하였다. 방출 계산시 함량 보정을 고려하였다. 모든 다른 방출 파라미터는 변하지 않았다. 측정된 방출 값을 6번 측정하여 그의 평균값으로 실시예 5의 표에 나타내었다.
실시예 14
실시예 1, 2 및 3.1의 펠렛 제형의 비교 생체 적합성 연구
임상 연구에서, 실시예 1, 2 및 3.1의 펠렛 제형의 생체 적합성 및 약물 동력학을 비교하였다.
45mg 염산프로피베린을 함유한 상기 펠렛 제형들을 교차 시험(Cross-over-Design)으로 개별 투여로서 6개의 표본들을 얻었다. 혈액 수준을 20분 내지 12시간 간격으로 25개의 시점에서 총 48시간 동안 수행하였다. 프로피베린 및 주요 대사 산물인 프로피베린-N-옥사이드를 유효 HPLC-법을 사용하여 혈청 내에서 측정하였다. 이때 해동시킨 후 급속 동결시킨 혈청- 및 대조군 0.5ml에 0.5ml 인산(4%)을 첨가한 후, 고정상(Nexus cartideges, 1ml, 30mg)을 사용하여 추출하였다. 상기 용출액을 증발 건조하고, 100㎕의 이동상에 함유시켰다.
유속 1.2ml/분, 컬럼 온도 40℃ 및 검출 파장 202nm에서 펌프, 자동 샘플러, 컬럼 퍼니스 및 다이오드 어레이-검출기로 구성된 시판 장치로 크로마토그래피 분리하였다. 이때, 경과 시간은 약 5분이었고, 시험 용액 및 기준 용액의 양(염산프로피베린 및 프로피베린-N-옥사이드의 첨가하에서 동일하게 처리하는 바탕 혈청 시험)은 20㎕이었다. 고정상으로서, 역상 물질(전컬럼: LiChrocart 10 x 2 mm, LiChrospher 60, RP-select B, 5㎛ (Merck); 분리 컬럼: LiChrospher 60-5, select B, 125 x 2mm(Macherey-Nagel)) 및 이동상으로서 70 부피비의 아세토니트릴 및 30 부피비의 pH 7.3의 인산 완충액(2mM 칼륨 이수소 인산염 및 이나트륨 수소 인산염)을 사용하였다. 데이터 수집 및 평가는 Chromeleon Chromatography Data System을 이용하여 수행하였다. 이러한 분석 조건하에서, 프로피베린 99% 및 프로피베린-N-옥사이드 95%를 얻었다. 충전시킨 혈청 시험 표본(10ng/ml 프로피베린 및 20ng/ml N-옥사이드)의 반복 측정시(n=5), 측정된 농도의 변화 계수는 6%이었다.
측정된 농도에 의해 농도-시간-곡선(혈액 수준)을 48시간 동안 도시하고, 상기 곡선의 면적을 계산하였다(곡선 면적 = AUC). 이 파라미터는 프로피베린과 프로피베린-N-옥사이드에 대해 시간 대비 혈액 순환 중에 이용할 수 있는 양에 대한 척도이다(생체적합성).
프로피베린에 대해 상기 생체 적합성 연구에 의해 얻은 AUC-값은 의약품 방출의 서방성(실시예 2 및 3.1)은 즉시 방출되는 펠렛 제형(실시예 1)과 비교하여 생체 적합성의 감소로 이어지지 않았음을 증명하였다. 본 발명에 따른 서방성 제형 형태의 프로피베린의 투여시, 심층의 장 부위로부터 프로피베린을 이용 가능함을 보여주고 있다. 즉, 심층의 장 부위에서 프로피베린의 방출은 통상적으로 기본 의약품에 대해서 관찰되었고, 프로피베린의 공지의 물리화학적 특성을 토대로 생체 적합성의 감소가 전혀 기대할 수 없음을 보여준다.
심층의 위 부위에서 변하지 않는 프로피베린-흡수는 인과성이 있을 수 있다는 가설에 대해, 프로피베린-N-옥사이드(대사산물)로의 전환이 감소되었다는 사실은 놀랄만한 것이다. 형성된 프로피베린-N-옥사이드의 양(AUC) 및 대사 산물/모 물질의 비율은 서방성이 증가하면서 감소하였다(표 참조). 따라서, 서방화된 경구용 프로피베린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 형태를 투여할 때, 활성물질인 프로피베린은 원하지 않는 대사 산물인 프로피베린-N-옥사이드를 갖는 유기체의 전신 투여가 감소된다.
개별적으로 안전성이 있는 투여량에 대한 임상적인 장점으로서, 변화 계수(VK)로서 나타낸 이용가능한 프로피베린 양(AUC)의 개인간 변화는 서방성과 함께 매우 실질적으로 감소되었다는 놀랄만한 관찰 결과가 고려된다(표 참조). 즉시 방출되는 실시예 1의 펠렛 제형에 대해서는 62%가 강하게 서방화된 실시예 3.1의 제형에 대해서는 약 27%가 감소되었다.
도 1 및 2에는, 실시예 1, 2 및 3.1의 펠렛 제형의 투여 후, 프로피베린 및 프로피베린-N-옥사이드의 농도-시간-변화(혈액 수준)가 6개의 시험 표본의 평균값 곡선으로서 도시되어 있다. 비교를 위해, 시판중인 MictonormR(34개의 표본의 평균값 곡선)의 3개의 당의정(15mg 염산프로피베린 함유)을 투여한 후 혈액 수준을 나타내었다. 이후, 실시예 1의 펠렛 제형을 기준 물질로서 시판 제제에 적용하였다.
도 1 및 2의 혈액 수준은 서방화 효과가 프로피베린 및 프로피베린-N-옥사이드의 농도 상승 속도의 급격한 감소로 이어졌음을 나타낸다. 또한, 농도 최대치의 높이가 감소하였다(실시예 1과 2 비교). 실시예 3.1과 같이 서방성이 강한 경우에는 불연속적인 농도 최대값이 더 이상 관찰되지 않았으며, 이는 즉 장기간 동안 상대적으로 일정한 농도를 갖는 혈액 수준이 서방화를 통한 생체 적합성 감소 없이 형성되었음을 의미한다.
또한, 본 발명에 따른 투여 형태에 의해, 예를 들면 실시예 3.1의 투여 형태는 시험관내/생체내 상관 관계를 고려하면 24시간 동안 임상적으로 효과적인 혈액 수준이 달성될 수 있음이 명백하다.
또한, 최대 농도의 감소에 의해 항콜린성 부작용의 빈번도 및/또는 중량의 감소가 기대될 수 있은 물론이다.
실시예 1, 2 및 3.1의 펠렛 제형의 투여 후, 생체 적합성에 대한 결과는 하기 표에 평균값으로 나타내었다.
표: 프로피베린 및 프로피베린-N-옥사이드의 생체 적합성(AUC)
파라미터 펠렛-제형 실시예 1 펠렛-제형 실시예 2 펠렛-제형 실시예 3.1
프로피베린AUC0-48시간 [ng·h·ml-1] VK[%] 166762 170547 159627
프로피베린-N-옥사이드AUC0-48시간 [ng·h·ml-1] 13076 8779 7829
프로피베린-N-옥사이드/프로피베린의 AUC-비율 7.8:1 5.15:1 4.9:1
실시예 1 기준으로 프로피베린-N-옥사이드의 AUC [%] 100 71 63
실시예 15
시판 중의 Mictonorm R 대비 실시예 3.2의 펠렛 제형의 생물학적 동등성
허가 관련 지침에 적합한 생물학적 동등성 연구는 급속하게 방출하는 시판 제품(MictonormR)로부터 프로피베린과 실시예 3.2의 펠렛 제형의 생체 적합성을 비교하였다.
이를 위해, 12명의 건강한 남성 및 12명의 여성 표본을 교차 시험으로 무작위로 7일 동안 1일 3회 당의정 MictonormR(염산프로피베린 15mg) 또는 1일 3회 실시예 3.2의 펠렛 제형(염산프로피베린 45mg)을 투여하였다. 의학적 변화를 14일간의 여과기 후에 측정하였다. 7일째 되는 날, 정상 상태 혈액 수준을 30분-2시간 간격으로 총 24시간 동안 28시점에서 수행하였다. 프로피베린 및 그의 주요 대사 산물인 프로피베린-N-옥사이드는 실시예 13에 기재된 HPLC-법을 이용하여 혈청에서 측정하였다.
측정된 농도에 의해, 반복 투여의 조건하에서(정상 상태 혈액 수준) 농도-시간 곡선을 24시간에 걸쳐 도시하고, 곡선 면적으로 계산하였다(곡선 면적 = AUC0-24시간, ss). 이 파라미터는 프로피베린과 프로피베린-N-옥사이드에 대해 시간 대비 혈액 순환 중에 이용할 수 있는 양에 대한 척도이다.
상기 결과(생체 적합성에 대한 표의 데이터 참조)는 또한 실시예 13에서 수행된 관찰 결과를 정상 상태 조건에 대해 확인하는 것으로, 서방화된 펠렛 제형의 형태로 가질 때 프로피베린의 생체 적합성은 변하지 않았음을 알 수 있다. 시판 제제(3x15mg) 및 실시예 3.2의 펠렛 제형(1x45mg) 사이에 생물학적 동등성에 따른 것이다. 24시간에 걸친 혈청 농도의 평균값은 동일하였다(표에서 C평균 참조).
실시예 13으로부터 기대되는 장점은 시판 제제와 비교하여 펠렛 제형의 투여시 프로피베린의 생체 적합성의 감소된 개인별 변화이다. 프로피베린-AUC에 대한 변화 계수를 펠렛 제형에 대해 확인한 결과, 15%이었다(시판 제제: 31%). 따라서, 개별적 투여가 임상적으로 가능하다.
시판 제제와 비교하여 펠렛 제형의 투여시 프로피베린-N-옥사이드의 AUC의 감소와 모든 24개의 표본을 개인별 비교하였다. 그 결과, 시판 제제와 비교하여 펠렛 제형의 투여 후 AUC의 유의적으로 작은 평균값이 얻어졌다. 24시간에 걸친 평균 혈청 농도는 펠렛 제형의 투여시 유의적으로 낮았다( 표에서 C평균을 참조). 따라서, 실시예 13에 기재된 투여 감소는 임상적으로 실시되지 않은 전환 생성물 프로피베린-N-옥사이드에 의해 반복 투여의 조건(정상 상태)에 대해 확인되었다.
펠렛 제형의 투여시, AUC 및 C평균에 대한 변하지 않은 프로피베린-값은 서방성에 의해 시간에 대한 혈액 수준의 증가 차원에서 프로피베린의 축적에 기인하지 않음을 증명해 주고 있다.
표: 생물학적 동등성에 대한 데이터
파라미터 MictonormR 3x15mg 펠렛 제형 실시예 3.1 1x45mg
프로피베린AUC0-24시간, ss [ng·h·ml-1]VK[%] 167731 171115
프로피베린-N-옥사이드AUC0-24시간, ss[ng·h·ml-1] 11080 9316*
프로피베린-N-옥사이드/프로피베린의 AUC-비율 6.6: 1 5.4: 1
MictonormR 기준으로 프로피베린-N-옥사이드의 AUC0-24시간, ss [%] 100 84*
프로피베린 C평균[ng/ml] 69.8 71.3
프로피베린-N-옥사이드 C평균[ng/ml] 462 388*
*시판 제제 Mictonorm의 투여시에 비해 유의적으로 작은 값임
생체 적합성 및 약물 동력학에 대한 데이터 이외에, 본 연구에서는 부작용을 추가하였다. 하기 표에서, 부작용의 빈번도는 프로피베린의 투여와 관련하여 외과 의사가 "안전함", "가능성이 있음" 또는 "가능함"으로 분류한다. 펠렛 제형에서, 프로피베린에 대한 전형적인 항콜린 부작용의 빈번도는 1/2(안구 적응 장애 및 감광) 또는 1/4(구강 건조)로 감소하였다. 모든 보고된 부작용의 총 빈번도는 약 1/3로 감소하였다.
표: 부작용
부작용의 형태(NW) MictonormR 3x 15mg 펠렛 제형실시예 3.2 1x45mg
프로피베린에 대해 전형적인 항콜린성 NW:a) 안구 적응 장애/증가된 감광b) 구강 건조 1920 10(53%)15(75%)
다른 NW의 합계 12 8(66%)
모든 NW의 합계 51 33(65%)
실시예 16
시험관내/생체내 상관관계
다양한 투여 형태로부터 활성 성분의 방출 과정을 모의 실험하기 위해, 시험관내 방출 거동을 생체내 데이터와 상관 관련시켰다. 생체내 및 시험관내 자료의 상관 관계가 나타나게 되면, 시험관내 방출 거동을 토대로 다른 투여 형태의 생체내 방출 거동을 예상할 수 있다.
생체내/시험관내 상관관계에 대한 최초의 조건으로서, 관찰된 의약품 형태에 대한 시험관내 방출 메크니즘이 동일해야 한다는 것이다. 이는 상응하는 방출 곡선의 동일 형태(형태 동일성)에 의해 나타난다.
이를 위해, 실시예 5에 따라 측정된 실시예 2 및 3에 기재되어 있는 염산프로피베린 함유 펠렛 제형의 시험관내-방출 데이터는 하기의 바이불(Weibull)식에 의해 기재된다:
M(t)는 시점 t에서 방출된 염산프로피베린의 양
M0는 총 방출된 염산프로피베린의 양[%]
λ는 방출 상수[1/h]
β는 상승 인자
τ는 시간 축에 대한 기능의 이동 인자(래그-시간)[h]
곡선의 조정은 모든 투여 형태에 대해 별도로 수행하고, 적절한 소프트웨어를 사용하여, 예를 들면 HOEGIP-PC-소프트웨어를 사용하여, 최소 자승법으로 수행하였다. 2개의 생체내 방출 형태의 수학적 비교를 위해, 실험 종료시 100% 방출된 염산프로피베린에 대한 곡선을 표준화하였다. 이어서, 하기 선형 변환을 이용하여 시간 값을 조정하였다.
ti, 실시예 2, 변환 = (ti, 실시예 2 - τ실시예 2)·(λ실시예 2 /λ실시예 3.1) + τ실시예 3.1
또는
ti, 실시예 3.1, 변환 = (ti, 실시예 3.1 - τ실시예 3.1)·(λ실시예 3.1/λ실시예 2) + τ실시예 2
상기 식에서,
ti, 실시예 2, 변환은 실시예 2에 따른 투여 형태의 시간 ti에서 i-번째 측정값의 변환된 시간값이다.
ti, 실시예 2는 실시예 2의 생체내 방출의 i-번째 측정값의 전환되지 않은 시점이다.
τ실시예 2는 실시예 2의 방출 래그-시간이다.
λP2는 실시예 2에 따른 투여 형태의 측정값에 대한 방출 상수이다.
상기 지수들은 실시예 3.1에 대해서도 유사하게 적용된다.
도 3(실시예 3.1에 대한 실시예 2의 변환) 및 4(실시예 2에 대한 실시예 3.1의 변환)에 그 결과를 나타내었다. 이러한 변환에 대한 상관관계 계수는 실시예 3.1에 대한 실시예 2의 변환에 대해서는 0.9997이고, 실시예 2에 대한 실시예 3.1의 변환에 대해서는 0.99969이었다. 상기 값들은 시험관내 방출 형태의 거의 정확한 형태 동일성을 나타낸다. 생체내 데이터와 시험관내 데이터를 비교하기 위한 전제 조건이 주어진다.
후속 단계에서, 실시예 2 및 실시예 3.1에 상응하는 투여 형태를 1회 투여한 후, 상기 실시예 13에 기재되어 있는 6개의 표본으로부터 프로피베린의 평균 혈청 수준을 축적된 생체내 방출 형태에 해체 해석법(deconvolution)을 이용하여 부가하였다. 시간에 대한 활성 성분의 대사 산물의 분해물을 고려하여 시간 단위 대비 혈청 내에서 이용가능한 활성 성분의 양을 고려하였다.
이어서, 상기에서 얻어진 시험관내 방출 형태를 시험관내 방출 형태에 대해 상술한 시간축의 선형 변환을 이용하여 표현하였다.
실시예 2 및 3.1에 상응하는 투여 형태의 생체내 및 시험관내 방출 형태에 대해, 이러한 방법에 따른 결과를 도 5 및 6에 도시하였다. 2개의 상기 투여 형태에 대해 도시되어 있는 곡선은 방출 형태의 동등성이 양호함을 알 수 있다.
따라서, 실시예 2 및 3.1의 생체내 방출 형태는 시험관내 방출 실험을 이용하여 적절히 측정될 수 있다. 얻어진 시험관내 방출 형태로부터 인간에 대해 시험하지 않은 투여 형태의 생체내 방출 비율에 대한 결과를 얻고, 또한 이러한 결과의 유용성은 임상적으로 관련이 있는 혈액 수준과 그의 실제 적용 관련성을 예상할 수 있다.

Claims (10)

  1. 최초 1시간 동안 750ml의 0.1N 염산 및 이후 Ph. Eur. Drehkorbchen-방법을 사용하여 100U/분 및 37℃에서 pH 5.8의 750ml USP-완충액에서 측정된 하기 시험관내 방출 속도를 나타내는, 프로피베린 및/또는 하나 이상의 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성 성분 방출이 연장된 경구 투여를 위한 약제학적 조성물.
    0-20% 프로피베린, 1시간 후 방출
    10-45% 프로피베린, 3시간 후 방출
    30-75% 프로피베린, 5시간 후 방출
    40-85% 프로피베린, 7시간 후 방출
    45-95% 프로피베린, 9시간 후 방출
    > 60% 프로피베린, 12시간 후 방출.
  2. 제 1항에 있어서, 최초 1시간 동안 750ml의 0.1N 염산 및 이후 Ph. Eur. Drehkorbchen-방법을 사용하여 100U/분 및 37℃에서 pH 5.8의 750ml USP-완충액에서 측정된 바람직하게는 하기 시험관내 방출 속도를 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물.
    0-20% 프로피베린, 1시간 후 방출
    10-45% 프로피베린, 3시간 후 방출
    30-60% 프로피베린, 5시간 후 방출
    40-75% 프로피베린, 7시간 후 방출
    50-80% 프로피베린, 9시간 후 방출
    60-90% 프로피베린, 12시간 후 방출.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 4mg 내지 60mg의 프로피베린, 또는 프로피베린 염 또는 이들의 혼합물의 상기 양에 상응하는 당량을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, pKa-값이 6.65 미만, 바람직하게는 1.8 내지 6.5를 갖는 하나 이상의 산성 물질을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 1가 산성 물질에 대한 총량 및 프로피베린 또는 프로피베린-염 또는 그의 혼합물 사이의 활성 성분 당량비가 2: 1 내지 20: 1, 바람직하게는 3: 1 내지 10: 1인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 산성 물질로서 시트르산, 타르타르산, 사과산, 말레인산, 숙신산, 아스코르브산, 푸마르산, 아디프산과 같은 유기 가식성 산 또는 나트륨- 또는 칼륨 수소 시트레이트, 디나트륨- 또는 디칼륨 수소 시트레이트, 나트륨- 또는 칼륨 수소 타르타레이트와 같은 다가 산의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 산 및/또는 염의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, EudragitR L, EudragitR S, EudragitR RL, EudragitR RS, EudragitR E 또는 EudragitR NE 30D와 같은 아실- 및/또는 메타아크릴산 유도체의 중합체 및 공중합체, 비닐피롤리돈, 비닐아세테이트, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 다당류, 알기네이트, 크산탄, 폴리비닐알코올, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 지방, 왁스, 단백질 또는 쉘락과 같은 하나 이상의 서방성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 펠렛, 과립형 또는 밀집형 입자를 포함하는 다중-단위-제형 형태를 갖고, 상기 입자는 경우에 따라 프로피베린 또는 프로피베린-염 및 경우에 따라 추가적인 산성 성분 및 보조제로 코팅된 서방성의 산 함유 코어로 구성되고, 상기 활성 성분 함유 코어는 추가적으로 위액 및 장액 불용성인 고분자 또는 위액 및 장액 불용성 고분자의 조합물로 구성된 서방층으로 또는 위액 불용성이지만 장액 용해성인 고분자로 포위되며, 상기 조성물은 캡슐 또는 새세이에 충전되거나 또는 구성 성분으로서 음용 현탁액이 사용되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 일반적으로 위액 불용성이면서 장액 불용성이고/또는 장액 용해성인 물질로 코팅되는 과립형 입자로 구성되고, 또한 프로피베린 또는 프로피베린-염, 산성 물질, 락토오스, 미세 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 구형화제, 윤활제 및 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈 등과 같은 정제화제로 구성되어 정제로 압축되는 구형 정제 제형을 포함하는 다중-단위-제형 형태를 갖고, 상기 정제가 추가적으로 서방성 물질에 의해 코팅될 수 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 프로피베린 또는 프로피베린-염, 경우에 따라 하나 이상의 산성 물질, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 알기네이트, 크산탄, 지방 및 왁스 또는 폴리비닐알코올의 혼합물로 구성되고, 경우에 따라 아실- 및/또는 메타아크릴산 유도체 또는 셀룰로오스에테르, 셀룰로오스에스테르, 비닐아세테이트, 비닐피롤리돈 또는 쉘락으로 구성된 코팅물이 제공되어 정제로 압축되는 메트릭스 정제 제형을 포함하는 단일-투여-제형의 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
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Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
DE10149674A1 (de) 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
DE10209982A1 (de) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe
US20040048877A1 (en) * 2002-05-22 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions containing flibanserin
BRPI0415557A (pt) * 2003-10-31 2006-12-26 Hexal Ag formulação contendo ingrediente ativo farmacêutico com revestimento
DE10353186A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz
DE10353196A1 (de) * 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix
JP4947482B2 (ja) * 2003-11-14 2012-06-06 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
US8007827B2 (en) * 2004-04-02 2011-08-30 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
JP4895819B2 (ja) * 2004-10-29 2012-03-14 大鵬薬品工業株式会社 プロピベリン含有経口粉粒状製剤及びその製造法
JP2008531714A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 不安障害の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
AU2006226293B2 (en) 2005-03-22 2011-04-07 Losan Pharma Gmbh Solubilized ibuprofen
EP1863453A2 (en) * 2005-03-29 2007-12-12 Evonik Röhm GmbH Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a substance having a modular effect in relation to active ingredient release
CN101111231A (zh) * 2005-03-29 2008-01-23 罗姆有限公司 包含具有影响调节物质递送的基质的小丸的多颗粒药用形式
US20060264511A1 (en) * 2005-05-19 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
CA2617546C (en) 2005-08-03 2014-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin in the treatment of obesity
EP1945214A1 (en) * 2005-10-29 2008-07-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
KR20140088230A (ko) * 2006-01-27 2014-07-09 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템
US20070190145A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-16 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-ht3 blocking agent and organic acids
DK1993559T3 (en) 2006-02-03 2016-10-03 Opko Renal Llc Treatment of vitamin D deficiency and MALFUNCTION with 25-hydroxyvitamin D2 and 25-hydroxyvitamin D3
EP2021006B1 (en) * 2006-05-09 2015-08-12 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders
ES2670029T3 (es) 2006-06-21 2018-05-29 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Terapia usando agente de repleción de la vitamina D y agente de reemplazo de la hormona de la vitamina D
JP2009541443A (ja) 2006-06-30 2009-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 尿失禁及び関連疾患の治療のためのフリバンセリン
WO2008006838A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
CA2660476C (en) 2006-08-14 2015-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
JP5220746B2 (ja) 2006-08-25 2013-06-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 制御放出システム及びその製造方法
KR20140114887A (ko) * 2006-08-31 2014-09-29 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물의 고용체를 포함하는 약물 전달 시스템
US10888521B2 (en) * 2007-03-02 2021-01-12 Farnam Companies, Inc. Sustained release compositions using wax-like materials
KR20090117950A (ko) 2007-03-08 2009-11-16 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 미토콘드리아 알데히드 탈수소효소-2 조절자 및 그것의 사용 방법
CA2682015A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions comprising flibanserin and a further agent in the treatment of sexual disorders
DK2481400T3 (da) 2007-04-25 2014-09-29 Opko Ip Holdings Ii Inc Orale præparater med kontrolleret frigivelse omfattende en vitamin D-forbindelse og en voksagtig bærer
KR101495578B1 (ko) 2007-04-25 2015-02-25 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 부족 및 결핍의 치료 방법
CL2008002693A1 (es) * 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
PL2230932T3 (pl) * 2008-01-10 2017-09-29 Evonik Röhm Gmbh Powlekany preparat farmaceutyczny lub nutraceutyczny o zwiększonym uwalnianiu substancji aktywnej w jelicie grubym
US8133506B2 (en) * 2008-03-12 2012-03-13 Aptalis Pharmatech, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
WO2010028175A1 (en) * 2008-09-08 2010-03-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof
KR20110082180A (ko) 2008-10-28 2011-07-18 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 알데히드 탈수소효소의 조절자 및 그것의 사용방법
CA2686480A1 (en) 2008-12-15 2010-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New salts
US20110003005A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Gopi Venkatesh Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions
CN105796530A (zh) 2010-03-29 2016-07-27 赛特克罗公司 用于降低甲状旁腺水平的方法和组合物
US10457659B2 (en) 2011-04-29 2019-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
US20120289547A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of propiverine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
CN102579404A (zh) * 2012-01-17 2012-07-18 广州科的信医药技术有限公司 一种盐酸丙哌维林缓释胶囊及其制备方法
CN102743756A (zh) * 2012-07-24 2012-10-24 兆科药业（广州）有限公司 一种盐酸丙哌维林与α受体拮抗剂复方制剂
US9670162B2 (en) 2013-03-14 2017-06-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junio Mitochondrial aldehyde dehyrogenase-2 modulators and methods of use thereof
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
US10751287B2 (en) * 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US10220047B2 (en) 2014-08-07 2019-03-05 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
EP3331502B1 (en) 2015-08-07 2021-05-26 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. Controlled release propiverine formulations
IL290855B2 (en) 2016-03-28 2024-06-01 Eirgen Pharma Ltd Treatment methods using vitamin D
EP3796908B1 (en) 2018-11-16 2023-05-10 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. Controlled release propiverine formulations
TR201918013A2 (tr) * 2019-11-19 2021-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Propi̇veri̇n veya propi̇veri̇ni̇n farmasöti̇k olarak kabul edi̇lebi̇li̇r bi̇r tuzunu i̇çeren pellet kompozi̇syonu
EP4061369A4 (en) * 2019-11-19 2024-04-10 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi PHARMACEUTICAL FORM COMPRISING AN ACIDIC SUBSTANCE
CN112152871B (zh) * 2020-08-14 2021-09-24 上海纽盾科技股份有限公司 网络安全设备的人工智能测试方法、装置及系统
WO2022115056A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Sustained release formulation compositions comprising propiverine
WO2023128906A1 (en) * 2021-12-30 2023-07-06 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Release of propiverine compositions in gastric conditions

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD139212A1 (de) * 1978-10-09 1979-12-19 Christian Starke Verfahren zur herstellung eines neuen arzneimittels aus alpha,alpha-diphenyl-alpha-alkoxyessigsaeure-1-methylpiperidyl-4-ester-derivaten
DE3000979A1 (de) 1980-01-12 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3124090A1 (de) 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
DE3126703A1 (de) 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
GB8616669D0 (en) 1986-07-09 1986-08-13 Merk Sharpe & Dohme Ltd Pharmaceutical compositions
JPS63154619A (ja) 1986-12-17 1988-06-27 Kowa Yakuhin Kogyo Kk 頻尿および残尿感治療剤
US5178868A (en) * 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
SE8803822D0 (sv) 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
WO1991006281A1 (en) 1989-10-26 1991-05-16 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Gastric preparation
US5399359A (en) 1994-03-04 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release oxybutynin formulations
WO1996012477A1 (en) 1994-10-21 1996-05-02 Leiras Oy Controlled release oral delivery system containing oxybutynin
US5674895A (en) 1995-05-22 1997-10-07 Alza Corporation Dosage form comprising oxybutynin
US5912268A (en) 1995-05-22 1999-06-15 Alza Corporation Dosage form and method for treating incontinence
US6262115B1 (en) * 1995-05-22 2001-07-17 Alza Coporation Method for the management of incontinence
GB9518953D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
ZA97976B (en) 1996-04-05 1997-08-18 Alza Corp Uniform drug delivery theraphy.
ES2565163T3 (es) 1996-10-28 2016-03-31 General Mills, Inc. Imbibición y encapsulación de partículas de liberación controlada y producto encapsulado
US5788987A (en) 1997-01-29 1998-08-04 Poli Industria Chimica Spa Methods for treating early morning pathologies
DE69942928D1 (de) 1998-08-27 2010-12-23 Pfizer Health Ab Therapeutische formulierung zur verabreichung von tolterodin mit kontrollierter freisetzung
US6180136B1 (en) 1998-11-10 2001-01-30 Idexx Laboratories, Inc. Phospholipid-coated microcrystals for the sustained release of pharmacologically active compounds and methods of their manufacture and use
ES2197600T3 (es) * 1999-01-29 2004-01-01 Disphar International B.V. Composiciones farmaceuticas.
EP1064938A1 (en) 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
JP2001039873A (ja) 1999-08-02 2001-02-13 Nichiban Co Ltd 経皮吸収型排尿障害治療剤
CA2388159A1 (en) 1999-10-29 2001-05-10 Merck & Co., Inc. Osmotic controlled release drug delivery device
EP1229026A4 (en) * 1999-11-10 2003-09-24 Takeda Chemical Industries Ltd ALKOXYIMINOALKANSÄURE DERIVATIVES
JP2001048783A (ja) 2000-01-01 2001-02-20 Lead Chemical Co Ltd 経皮吸収型頻尿・尿失禁治療剤
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
JP2003523382A (ja) * 2000-02-24 2003-08-05 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 新規な薬物の組合せ
DE20023135U1 (de) * 2000-04-03 2003-04-03 Beisel, Günther, 40789 Monheim Mittel mit verbesserter Retardwirkung
IL151150A0 (en) * 2001-01-31 2003-04-10 Roehm Gmbh Multiparticulate drug form comprising at least two differently coated pellet forms
US7160558B2 (en) * 2001-02-27 2007-01-09 Roehm Gmbh & Co. Kg Coating and binding agent for pharmaceutical formulations with improved storage stability
ITMI20011446A1 (it) * 2001-07-06 2003-01-06 Altergon Sa Composizioni farmaceutiche di principi attivi suscettibili di somministrazione illecita
DE10149674A1 (de) 2001-10-09 2003-04-24 Apogepha Arzneimittel Gmbh Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung

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