HU227878B1 - Oral dosage form for propiverine or its pharmaceutically acceptable salts with an extended release of the active ingredient - Google Patents
Oral dosage form for propiverine or its pharmaceutically acceptable salts with an extended release of the active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU227878B1 HU227878B1 HU0401714A HUP0401714A HU227878B1 HU 227878 B1 HU227878 B1 HU 227878B1 HU 0401714 A HU0401714 A HU 0401714A HU P0401714 A HUP0401714 A HU P0401714A HU 227878 B1 HU227878 B1 HU 227878B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- propiverine
- release
- eudragit
- active ingredient
- Prior art date
Links
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 62
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 57
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 title claims description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 25
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title description 8
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 77
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 46
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 45
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 42
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 34
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 33
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 30
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 24
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 claims description 19
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 18
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 12
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 12
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- -1 pollinates Polymers 0.000 claims description 10
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 10
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical class C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 6
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 claims description 5
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 claims 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 85
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 38
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 33
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 28
- HWMFFWCDLWDYGX-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)furan-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CO1 HWMFFWCDLWDYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960001187 propiverine hydrochloride Drugs 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 18
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 17
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 14
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 14
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 12
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 10
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 8
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 8
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- UCEROFWFVDOVSQ-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-1-oxidopiperidin-1-ium-4-yl) 2,2-diphenyl-2-propoxyacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CC[N+](C)([O-])CC1 UCEROFWFVDOVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMIHCBSQSYMFDP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-methoxy-3-methoxycarbonyl-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(=O)OC OMIHCBSQSYMFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 2
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 2
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- GHQFLMULNSGOAR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O GHQFLMULNSGOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFCPAIGWCDSJM-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-phenylpentanoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C(CCC)C1=CC=CC=C1 DQFCPAIGWCDSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUTUUOJFXIMELV-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)butanedioic acid Chemical compound COC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YUTUUOJFXIMELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 244000036975 Ambrosia artemisiifolia Species 0.000 description 1
- 235000003129 Ambrosia artemisiifolia var elatior Nutrition 0.000 description 1
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- HCVBQXINVUFVCE-UHFFFAOYSA-N Citronensaeure-beta-methylester Natural products COC(=O)C(O)(CC(O)=O)CC(O)=O HCVBQXINVUFVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- KFUJMHHNLGCTIJ-UHFFFAOYSA-N Propiverine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CC[NH+](C)CC1 KFUJMHHNLGCTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 210000005221 acidic domain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000003484 annual ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000003353 bioavailability assay Methods 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000006263 bur ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000003488 common ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- QMQBBUPJKANITL-MYXGOWFTSA-N dextropropoxyphene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QMQBBUPJKANITL-MYXGOWFTSA-N 0.000 description 1
- QHNXUNRPHJIAHO-UHFFFAOYSA-J dicalcium 3-carboxy-3,5-dihydroxy-5-oxopentanoate 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QHNXUNRPHJIAHO-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- YLVQUAVFJRMMBA-UHFFFAOYSA-N ethenamine;pyrrolidin-2-one Chemical compound NC=C.O=C1CCCN1 YLVQUAVFJRMMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011361 granulated particle Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- PVYDNJADTSAQQU-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=C PVYDNJADTSAQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWECIPNAXRKCIZ-UHFFFAOYSA-N prop-1-yne;hydrochloride Chemical compound Cl.CC#C UWECIPNAXRKCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 235000009736 ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Propiverin vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak nyújtott hatóanyagbadású, orális adagolási tormái
A találmány a propivedn vagy gyógyászatilag elfogadható sóinak új, nyújtott hatóanyag leadásé orális adagolási tormáira vonatkozik.
A propivedn - amelynek kémiai neve: 2,:2<lifenil--2~(í-propoxi)-ecetsav-(lmetii-plpetld-4--il)-észter - és a vegyölet gyógyászatilag elfogadható- sóinak egyike általánosan ismert hipertóniás funkcionális állapotok kezelésénél a hólyag területén (túlzott aktivitású hólyagj (lásd a DE 2 937 58S számú szabadalmi leírást).
A hőlyagspazmoiitikus proplverln antikolinerglás szerként hat, minthogy a megfelelő receptorok blokkolásával megbénítja a hólyag koönergiás/muszkariner módon működtetett simaizcmzafát. Ezenkívül közvetlen hatással van a sejtek kalcium háztartására a hatás növelése formájában.
A propivedn hldroklorid sója gyorsan felszabaduló orális adagolási formákban évek óta forgalomban van számos készítményben, így pl. a Mictonorm'?í-ban. Az eddig használt adagolási forma, pl. napi háromszor egy drazsé Micionorrn® amely 15 mg propiverin-hidroktoridot tartalmaz, aránylag nagyon ingadozó vérszintet eredményez, ismétlődő napi csúcsokkal. A propivedn antikolinerglás hatása miatt jellegzetes aoiikofínergiás mellékhatások, pl, alkalmazkodási zavarok fellépésével keli számolni a vérszint gyors φ * növekedésével. Ezért a mellékhatások 10-20 mg-ra korlátozzák a nem módosított gyors felszabadulásé adagolást formák lehetséges egységdózisát,
A pfopivenn terápiásán aktív vérszintjének az eléréshez ezért a beviteli Időközök pontos betartására van szükség, ami problémákhoz vezet, különösen idősebb betegeknél akik a hólyag hipertóniás funkcionális zavarait mutatók tő csoportját alkotják.
Ezen okokból kívánatos az ismételt napi adagok számának napi egyetlen adagra való csökkentése annak Összes ismert mellékhatásával együtt, amely ugyanolyan vagy jobb terápiás hatást képes kifejteni
Ahhoz, hogy megvalósítsuk a hatóanyag megfelelően elnyújtott felszabadulását eredményező adagolási formáját és 24 érán át terápiásán hatásos vérszintet érjünk el. figyelembe kell venni, hogy az ilyen készítmények a hatóanyagtartaimuk lényeges részét természetesen ez alsó béltraktus területén szabadítják fel
Farmakokinetikal szempontból általánosan Ismert, hogy a vérszint ideiglenes kialakulását a vérben lényegében a reszorpciós sebesség határozza meg és az anyag reszorpc/ójának kvantitatív mértéke, valamint az anyag felezési ideje a szervezetben meghatározza, hogy az adagolási intervallum végén, azaz a következő dózis beadása előtt, hatékony vérszint tartható-e fent. Ezért megfelelő reszorpciós sebességre és megfelelő mértékű hatóanyag reszorpcióra van szükség a gyomor-bélrendszer teljes területén, annak különböző pH-értékéivel.
A 7.35 ± 0,1 pKa-értékű (25 °C, vízben), gyengén bázlkus propivehn az általános szakismeret szerint protonéit formában aránylag rosszul szívódik fel a gyomorban, de mint bázis, azaz. gyengén oázikus semleges formában, viszonylag lói felszívódik a béltraktusban.
Mivel azonban a bél belső felületét mikroszkopikusan vékony vizréteg vonja be, egy anyag sav/házís tulajdonságai mellett a felszívódó bázis oldhatósága és i-pöfititása döntő fontosságú.
Ismeretes a propiverin-hídíoklond megoszlási együtthatója és oldhatósága a pH függvényében (a propivehn mennyiségének maghatározása a vizes fázisban, HPLC segítségével).
A propivehn-hidrokiorid megoszlási hányadosa {1-okfanol/viz, 25 ’C)
| pH | < (három mérés átlaga) Lóg IKj |
| to | 22 1,3 |
| 5,0 | 13 1,1 |
| 6,0 | 227 2,4 |
| 6,5 | 884 2,9 |
| 6,8 | 6904 3,8 |
| 7,0 | 10346 4,0 |
| 7,2 | 15438 4,2 |
| 7,5 | 26068 4,4 |
| 8,0 A pr | 52372 4.7 opivehn-hldroklorid oldhatósága vízben |
| S-' i l | ·. iiKJ'i 1 t i íSá4A\^ν·<κ4 |
| 5,8 | 24 >200 |
| 5,8 | 37 368 |
| n | 24 209 |
| 7,0 | 24 1,2 |
| 7 *? | 24 1,1 |
| A p rop; veri π híd | Okiorid ezen fizíkokémlal tulajdonságai nem alkalmasak |
| késleltetett (elnyújtott) | készítmények megvalósítására, mivel vizes fázisban a |
| kielégítő oldhatóság csak a savas tartományban áll fenn, ami protonáfódása miatt | |
| kedvezőtlen reszorpciő | s hely a propiverin számára. A reszorpcióhoz előnyösebb |
| 6,85 feletti pH-tartomár | yban azonban a propiverin gyakorlatilag oldhatatlan, és a |
| lipofíl propiverin bázis | kicsapódik. Ezenkívül tapasztalatokból ismeretes, hogy a |
| bázis kicsapódásának | megkezdődésével a még a legkisebb mennyiségű |
| pfopiverin-hídroklohdot | Is bevonja az oldhatatlan propiverin bázis, és a további |
| átalakulás a megfelelő | bázissá abbamarad. A propiverin-hldroklorid ezen anyagi |
| tulajdonságai nem nagyon teszik ígéretessé a 12-24 órás depó megvalósítását. | |
| Az említett okok miatt | a íranszőermálls rendszerek megvalósítására irányuló |
| kísérletek (Bíol. Pharm. | Bull., 1995, 18(7), 968- 975.) nem jártak eredménnyel. |
Ezenkívül ismeretes, hogy a propiverin rendkívül erélyes elsődleges hatást fejt ki monooxigenáz hatására nem kívánt propivenn-N-oxiddá alakulva, -ami a szervezetben feszültséget kelt. A propiverin~N~oxíd kvaterner, tartósan pozitív töltésű rairogénatomjával vízben nagyon jól oldódik (oldhatósága > 127-töí >99 g/l-ig terjed pH = 4,8 és 8,0 között) a teljes pH-tartományban, szemben a propívertnnet, és így rosszul reszorbeálödrk,
A bélben jelenlevő monooxigenáz oxidálja az N-oxiddai egyensúlyban levő propiverin bázist. Ezek után lehetőség van a propiverin kiválasztására vizhen oldódó N-oxidján keresztül. A propiverin ezen íarrnakokinetlkai tulajdonsága nem nagyon teszi igen ígéretessé a jelenleg a piacon levő gyors felszabadulású adagolási tormával az alsó bélszakaszokban egy 24 órás depó megvalósítását terápiásán hatékony szinttel, íö. bioekvivaiencíával,
A propiverinen kívül a terc-amin-oxibutioln és a tolterodln standard terápiás szerek a hólyag hipertóniás funkcionális állapotainak a terápiájában. Az alapvető íarmakoklnetikai kritériumként szolgáló felezési idő a jelenleg a piacon levő öxíbulínln és toiterodin gyors felszabadulású adagolási formáinál csak 2-3 óra, ugyanakkor a propiverin felezési ideje 15 óra.
Számos galenusi technika segítségével a hatóanyag késleltetett felszabadulásé orális adagolási formáját állították elő az oxibutln (US 5 912 288 számú szabadalmi leírás, WO 86/23593. WO §8/12477, WO 96/37202 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi bejelentés) és a tolterodln (WO 00/12089, WO 00/27389 számon nyilvánosságra hozott nemzetközi bejelentés) esetében.
A propiverin esetében az ilyen adagolási tormáknak kevesebb értelme van vagy a hosszú felezési Idő még akadályozhatja is a terápiásán használható készítmény sikeres megvalósítását.
A gyengén bázíkus, a hatóanyagot késleltetetten felszabadító· gyógyszerek orális adagolási tormáit a technika állása szerint mint egyetlen egységből álló készítményt vagy mint több egységből álló készítményt készítik el.
A szabályozott felszabadulású egyetlen egység formák, pl. mátrix tabletták, többrétegű tabletták, diffúziós tabletták esetében további diffúziós szabályozást érnek el például borkösavval (Int. 3. Pharm., 1997,, 157., 181-187.) vagy borostyánkösavval (Pharm. Ind., 1991., 53,, 886-890.). Az ilyen monolit forma rágásával hirtelen nagy mennyiségű hatóanyag szabadulna fel a késleltetés » ·* « * » «XX »«« # * * * * « « ♦ * * * ♦♦ Φί ΦΦΦ X «« ellenére, ami problémát okozna a nagy aktivitású antikoünergiás szerek esetében tekintettel a gyógyszerbiztonságra.
A több egységből álló adagolási formák nem rendelkeznek ezekkel a hátrányokkal és gyengén bázikus gyógyszerek esetére is leírták ezeket a formákat (Pharm. Ind., 1989., 51., 98-101540-543.; Pharm. Ind., 1991., 53., 89-73.; 595600., 778-785.; Arzneím.-Forsch./Drug Rés,, 1998., 48., 540-804.), A pH függő és a bázikus tartományban rosszul oldódó vegyületek esetére további műszaki megoldások léteznek, pl. a dipindamolra (EP 32 582, EP 68 191 számú szabadalmi leírás) és a brőmhexinre (EP 59 259 számú szabadalmi leírás).
A jelen találmány célkitűzése a proplverln és sói fizikokémiai és farmakokinetikai tulajdonságai ellenére, amelyek hátrányosnak tűnnek, az említett hatóanyag olyan orális adagolási formájának előállítása, amely először eredményez nyújtott felszabad olást, ami függetlenül a teljes gyomor-béltraktus pH-értékétöl. függetlenül a gyomor és bél perisztaltika potenciális rendellenességétől, valamint aránylag függetlenül a páciensek közötti és belüli különbségektől 24 órán át állandó vérszintet biztosit, ami klinikaiíag elengedhetetlen a túlzott aktivitású hólyag kezeléséhez és egyidejűleg csökkenti a mellékhatásokat.
A találmány szerinti megoldás az igénypontokból látható, az előnyös megoldásokat az allgénypontokban ismertetjük.
Egy előnyös megvalósítási mód szerint a feladatot úgy oldjuk meg, hogy olyan orális adagolási formákat állítunk elő, amelyek proplverint és/vagy annak győgyászatiíag elfogadható sóját tartalmazzák terápiásán hatékony mennyiségben, ami 4 mg - 60 mg propiverinnek felel meg, és amelyek az alábbi m v/fro felszabadulási sebességgel rendelkeznek - az első óra során 750 ml 0,1 NCI-ben, ezt követően pedig 750 ml USP-pnfferben mérve 5,8 pH~értéken, Pb. Eur. kosár módszerrel 108 ford ./pero-en 37 °C~on:
Ö - 20 % propiverin szabadult fel 10 - 45 % propiverin szabadult fel 30 - 80 % propiverin szabadult fel 40 - 75 % propiverin szabadult fel 50 - 80 % propiverin szabadult fel óra elteltével 3 óra elteltével 5 óra elteltével 7 óra elteltével 9 óra elteltével >60 % propivenn szabadult fel 12 óra elteltével, és különösen előnyösen
-~ 90 % propiverín szabadult fel 12 óra elteltével, ami hosszabb időn át klinikailag megfelelő vérszintet, a jelenleg a piacon levő, gyorsan felszabaduló készítményekkel hioekvivalenciát, és csökkentett mértékű mellékhatásokat mutat és végűi a páciensek jobban elfogadják, tekintettel a napi egyszeri bevétel lehetőségére.
A propivenn gyógyszer fizikokémiai és farmakökinetikai tulajdonságaiból származó hátrányokat és a hosszú felezési időből származó előítéleteket először sikerült kiküszöbölni és egyidejűleg terápiás előrehaladást elérni.
Az előnyös megvalósítási módokban általában közös az, hogy a 4 - 60 mg propivennen, előnyösen 9 - 45 mg propivennen vagy ekvivalens mennyiségű gyögyászatilag elfogadható sóján kívül adott esetben 6,65 alatti, előnyösen 1,8 6,5 pK3 értékű savas anyagot tartalmaznak, és ez a két komponens egy vagy több nyújtott felszabadulást biztosító (szabályozott kibocsátású) réteggel van bevonva, amelyek egy, a gyomornedvben oldhatatlan és a bélnedvben oldhatatlan és/vagy a gyomomedvben oldhatatlan és a bélnedvben oldható anyagot tartalmaznak és/vagy szabályozott felszabadulást biztosító mátrixba vannak beágyazva, amely egy duzzaszthatő vagy oldhatatlan anyagot foglal magában és amely adott esetben egy, a gyomomedvben oldhatatlan és a bélnedvben oldható, ül. oldhatatlan anyaggal lehet bevonva.
A találmány szerinti adagolási formákat azonban elvileg savas anyag hozzáadása nélkül is előállíthatjuk.
A hatóanyagon kívül a találmány szerinti előnyös készítmények legalább egy gyögyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savat Is tartalmaznak, amelynek pKs értéke 8,65-nál kisebb, különösen ehető szerves savakat vagy többértékű savak gyögyászatilag elfogadható sóit, pl. clfromsavat, borkősavat, borostyánkösavat, adipinsaval, aszkorbinsavat, fumársavat, kálium- vagy nátriumbídrogée-tartarátof, nátrium- vagy kálium-dihidrogén-oitrátot, dinátrium- vagy dikáfium-hídrogén-citrátot, stb., vagy ezen savak és sók keverékeit 2:1-20:1 arányban, előnyösen 3:1-10:1 arányban, az arány az egyértékö sav teljes mennyisége és a propivenn vagy propiverin-só közötti moláris ekvivalens- arányra utal.
> * * V » « « * * « * « *« * * » '♦ Α« ««ΑΧ « * «♦
A sav hozzáadása itt nem a pH szabályozott felszabadulást szolgálja, hanem ehelyett a propívehn és sóinak pH független oldhatóságát eredményezi egy, a propívehn és a sav „kvázi-ionpár”~jának a képződésével, ami megfelelő felszabadulást eredményez a teljes béitraktusban, függetlenül a jelenlevő propivenn-só fajtájától, például az erős savakkal, így pl. a sósavval alkotott sótól is. A sav hozzáadásával elkerüljük a proplverin túltelített, HL koncentrált vizes oldatának létrejöttét, ami az oldhatatlan proplverin bázis azonnali kicsapódásához vezetne 7-nél magasabb pH-értékek esetén. Ezenkívül diffúziós nyomása miatt a képződött íonpár optimális felszabadulást nyújt a késleltetett részecskékből és a pmtonálás révén a proplverin kiegészítő „védelmét” eredményezi a túl erős Noxidációval szemben és a reszorbeáíbafó szabad proplverin bázis és a kevésbé reszorbeálható protonéit forma közötti fiziológiailag önszabályozó egyensúly jobb reszorpciős viselkedéséhez vezet, ami a találmány szerinti formák farmakokinetikai adatainak kismértékű standard eltéréséből látható, a gyorsan felszabaduló, kereskedelemben kapható formával összehasonlítva.
A pH-függő vagy pH-feggetlen nyújtott hatást biztosító, fílmképző, máfríxképző anyagokat vagy a felszabadulást, módosító rendszerekben basznak anyagokat a szakember jól ismeri és ezek a kereskedelemben beszerezhetők, ilyenek például;
az akrll- és/vagy metakrllsav-észterek polimerjei és kopolimerjei, így pl. az Eodragit®, a vlnliacetátok és vinilpirroildonok polimerjei és kopolimerjei, így pl a Kollidon® VA 64, a cellulóz- éterek és cellulóz-észterek, így pl a Methocel®, Aquacoaí® és Tylose®, az aíginátok, Így pl a Reláció® Texamíd®, a xanfánok, így pl, a Keltről®, Rhödigei®, továbbá a pohszacharídok vagy módosított poliszacharidok, így pl. a Chitosan, goargyanta és arabmézga, a poli(víniíalkohol)-ok. így pl. a Mowiol®, a cellolózacetátftalátok, így pl. az Aguaieric® a mono-, di- és trlglicerídek, így pl a Cutina®, a viaszok, Így .pl a monfángllkoívíasz - HOECHST vagy gyanták, így pl. a seilak,
X X. χ
A találmány szerinti savas adjuvánsok használata késleltető bevonatokkal és/vagy egy késleltető mátrix-szál kombinálva (szabályozott felszabadulás) lehetővé teszi u.n. több egységet, valamint u.n,. egyetlen (közös) egységet tartalmazó készítmények előáll itását
Az u.n, több egységet tartalmazó készítmények pellet formában különösen előnyösek,
A találmány szerint ezeknek a pereteknek részecskemérete 0,1 és 2,5 mm közötti, előnyösen 0,8 és 1,5 mm közötti lehet és ezek azután kapszulákba vagy tasakokha tölthetők vagy iablettázó adjuvánsokkal tablettává tömörlthetők, Így ezek a szferoid részecskék azonos vagy különböző méretben építhetők be a készítménybe.
Számos technológiai lépést kombinálva először a savas anyagok 0,1 - 2,0 mm, előnyösen 0,S ~ 1,2 mm átmérőjű szferoid részecskéit, pl. kristályos cifromsav, borkösav, stb. részecskéket állítunk elő ismert módon, például fluidágyas módszerrel adjuvánsokbol, Így laktózból, feloldott savakból, pl. citromsavból, kötőanyagokból pl poli(vinil-pirrolidon)-ból és tapadásgátló anyagokból, pl. tálkámból álló szuszpenziókból,
A vízben jól oldódó ehető savak vagy más savas anyagok oldódásának szabályozására a találmány szerinti legömbölyített sav magokat pl, fluid ágyban lakk filmmel vonjuk be.
A gyomornedvben oldhatatlan anyagok és a pH függő, bélnedvben oldódó membránok, mint az Eudragit® S és az Eudragit® L, általánosan ismertek. Ugyanez igaz a kötőanyagok vagy lágyítók, pl poll(vinll~pirroHdon) vagy trietil-eiírát adott esetben végrehajtott hozzáadására is.
Nem volt előre látható, hogy a propiverin vagy sói esetén az Ilyen lakkfilm rendkívül előnyös a találmány szerinti készítmények kialakításához. Ha. ez a iakkfilm hiányzik, a nagy diffúziós nyomás által okozott akadálytalan diffúzió a hatóanyagot tartalmazó részecskék késleltetése és a részecskék ezt követő, gyomornedvnek ellenálló késleltetése ellenére a propiverin nem kívánt gyors felszabadulását eredményezheti, és ez oda vezethet, hogy a felszabadulás további alakulása során a savtartalék idő előtti kimerülése miatt jelentősen csökken a felszabadult propiverin mennyisége (7. példa).
♦ ♦ ·* * Λ 44χ « ♦ -X ♦ ♦ φ χ ·** * ♦** «« X X « Φφφ
A kővetkező technológiai lépésben a propíverint vagy annak sóját lényegében ismert módon, a szükséges mennyiségben alkalmazzuk, pl. fluídágyban, adjuváns(ok), kötöanyag(ok) és ragaszto(k) és a már említett sav(ak) vagy savas anyag(ck) további mennyiségének alkoholos vizes szuszpenzió formájában történő hozzáadásával.. Lehetőség van arra is, hogy mikronizált hatóanyagot alkalmazzunk mikrokristályos adjuvánsok hozzáadásával vagy anélkül és az említett savak vagy savas anyagok por formában történő hozzáadásával, miután a késleltetett sav magokra előzetesen ragasztó oldatot porlasztottunk. A bevont sav magban jelenlevő savval azonos vagy más sav adagjainak a hozzáadása előnyős, hogy az ezt követő késleltető bevonaton keresztülhatoló bélnedv pufferolásával kezdeti oldódástdelszabadulást égünk el.
A felszabadulás- végéig szabályozott, késleltetett felszabadulást biztosító, találmány szerinti kompozícióhoz előnyös, ha egy következő technológiai lépésben a hatóanyagot tartalmazó, késleltetett sav részecskéket egy vagy több késleltető (szabályozott felszabadulást eredményező) bevonattal vonjuk be különkülön vagy kombinált keverékként, további kötőanyagok és adjuvánsok hozzáadásával vagy anélkül.
A találmány szerint használt, gyomornedvben oldhatatlan, pH-független, bélnedvben oldhatatlan anyagok változóan magas permeabilitásf mutatnak és a gyomornedvben oldhatatlan, pH-függö, bélnedvben oldódó anyagok a kereskedelemben beszerezhetők, ilyen pl. az Eudragil® RS, az Eudragif® RL és az Eudragife S, Ili. az Eudragif® L.
Az egyes komponensek optimális mennyisége, pl. a megfelelő keverékek összetétele számos tényezőtől függ, így pl a kívánt késleltető hatástól, a speciális oldhatóságú és permeabllítású egyedi késleltető komponensek fajtájától, valamint a savas anyag és a propivenn hatóanyag: arányától. Ezek a paraméterek egymástól teljesen függetlenül változnak és a propivenn szabályozott és hosszam fartő felszabadulásához alapvető fontosságúak,
Bonyolult in vfbo és to vívó kísérletekkel, figyelembe véve egy felismert ín νίΡο/ίη v/vo korrelációt, ezek a problémák megoldhatók, A felismert ín v/bo/ín v/vo korreláció alapján lehetővé válik a propivenn találmány szerinti adagolási formáinak tetszőleges összetételiéi történő előállítása az ín vítoo felszabadulási paraméterek egyszerű meghatározásával, bonyolult in vívó klinikai kísérletek » X Φ 4>
Φ φ XX »♦ X ♦ Φ « * » * ♦ * »χ * nélkül· Ha a maghatározott felszabadulási értékek megfelelnek az igénypontok szerinti felszabadulási tartománynak, az adott adagolási forma kiínikallag releváns.
Meglepődve tapasztaltuk, hogy előnyös, ha a propiverln esetében a hatóanyaggal ellátott savas magokra porlasztód késleltető bevonat nem oldódik a gyomor- és béítraktus reszorbeáló részében, amíg gyakorlatilag a teljes hatóanyag időben szabályozott módon nem diffundáit saját sav bogárja formájában. Előnyösen ez a bevonat visszatartja a magban jelenlevő savat, amíg a propiverln sav ionpár képződése teljesen be nem fejeződik. Ha a bevonat idő előtt feloldódik vagy túlzott mértékben szivárog, a mindig nagy feleslegben jelenlevő gyomornedv behatol a részecskék belsejébe és semlegesíti az ott levő savat, így a propiverln csekély oldhatósága miatt a gyomornedv pH-tartományában, gyakorlatilag hatóanyag nem mehet oldatba és nem dlffundálhat a részecskékből. A részecskék belsejében jelenlevő sav csökkenti a behatoló bélnedv pH-értékét és azután kialakítja a megfelelő ionpárt. Ezután a belül kialakult a propiverln sav ionpár oldata a bélbe diffundál a membránon keresztül. Bár itt ismét kedvezőtlen pH viszonyok uralkodnak, természetesen túltelltési jelenség lép fel, biztosítva az önmagában nehezen oldható hatóanyag megfelelő reszorpcióját. Természetesen a részecskékben jelenlevő sav a szer felszabadulása során tovább csökken, úgy, hogy a propiverln dlffundáló mennyiségében vagy felszabadulásában ténylegesen erős csökkenés következik be. Ez: utóbbi elkerülésére a felszabadulás sebességét szabályozó késleltető bevonatnak előnyösen a gyomornedvben „részlegesen oldhatónak” kell lennie. A „részlegese?^ oldható” kifejezés alatt bizonyos permeabilitást, ül. diffúziós ellenállást kell érteni. Ezenkívül az említett késleltető a savas pH körülmények domináljanak és az adott esetben élelmiszerek hatására vagy más hatásokra bekövetkező pB-eltérések kiegyenlítődjenek.
Az Eudragit® RSZEudraglf® RL/Eudragif® S arányban még kismértékű eltérések is a felszabadulási profil drasztikus változásához vezetnek. Ha a tisztán véletlenszerűen kivúlasztott Eudragit® RS/EudragiF RL/EudragiF S 2:1:2 arány kismértékben 1,5:1:2,5 arányra változik (9. példa), a csekély áteresztőképességű, bélnedvben oldhatatlan komponens· (Eudragit® RS) ezen csökkenése és a bélnedvben oldható anyag (Eudragit® S) megnövekedett mennyisége a hatóanyag gyorsabb felszabadulásához, Ili. a savas komponens erősebb diffúziójához vezet.
φφ •· * *
Φ ΧΦ * * X ♦ φ φφ φφ
Ez a kÖV€ nwei ezen s a részecskék a gyomornedvben oldhatatlan, bélnedvben oldható anyaga bélnedvben való bizonyos tartózkodás után feloldódik a bélnedvben, az E RS/Eudraglf® RL/EudragiF S 2:1:2 arány hatékonyan visszaszorítja a felszabadulást a felső béítraktusban és a hatóanyag felszabadulása teljesen eltolódik a középső és az alsó béllraktusra. így a késleltető bevonat csökkenti a részecskék különösen gyors reszorpciójét a felső béltraktusban, anélkül, hogy csökkenne a részecskékből a hatóanyag teljes felszabadulása. Ez kétségtelenül a hatóanyag elnyújtott felszabadulásához vezet.
A gyomornedvvei szembeni ellenállás és nem túl nagy kezdeti felszabadulási értékek eléréséhez a következőkben, ili. a felszabadulási jellemzők további módosítására a szakmában szokásos gyakorlat egy további késleltető bevonat kialakítása qyomornedvben oldhatatlan és bélnedvben oldható anyagokkal, pl. Eudragirf R-rei, III. Eudragír S-sel.
Ezenkívül a találmány szerinti késleltető bevonatok jellegzetes adjuvánsokat, pl. lágyítókat, nedvesítöszereket és tapadásgátlő anyagokét tartalmazhatnak. A farmakolöglallag biztonságos lágyítók példái a glicerin-tnacetát, a pölleiilén-glíkölok és a citromsavészterek, Így a tnetll-eilrát. A részecskéket tartalmazó hatóanyagra a késleltető bevonat felvitelét önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük, pl. gyorsan forgó üstben vagy a lakkokat fluidágyas eljárásban való ráporlasztással. A pelletek ezt kővető szárítása a szuszpenzíóbéí származó, visszamaradt oldószer eltávolítására az Irodalomból ismert,
A kapott, késleltetett részecskéket, amelyek késleltetett pelletek, granulátumok vagy tömörített részecskék lehetnek, kívánt esetben kapszulákba vagy taszkokba, előnyösen kemény zselatlnkapszulákba tölthetjük. Különböző késleltetésű részecskéket összekeverhetünk és adott esetben úgynevezett induló dózisként nem késleltetett hatóanyag részecskéket is adagolhatunk a kapszulába. A késleltető részecskéket azonban tabiettázö adjuvánsokkal, így cellulózzal:.; laktózzal, magnézium-sztearáttal és hasonlókkal tablettákká tömörlthetjük. Ez különösen az 1 mm alatti átmérőjű késleltető részecskék esetében lehetséges, anélkül, hogy a késleltető bevonatok lényegesen sérülnének. Az Ilyen tabletták 1 percnél rövidebb Idő alatt szétesnek és a találmány szerinti propiverln tartalmú késleltetett részecskék a kemény zselatin kapszulához hasonlóan felszabadulnak.
X X * * »·♦' y
·♦*·* * *
Az u.n, többszörös egységű készítmények egy további előnyös kiviteli formáját azok a granulátumok és tömörített részecskék alkotják, ame propiverinen vagy annak valamelyik sóján kívül egy vagy több savas tartalmaznak, amelyek nincsenek késleltető mátrixba beágyazva, de amelyek ezt a keveréket egy vagy több szabályozott felszabadulást biztosító bevonattal együtt tartalmazzák, és amelyeket ezt követően tablettákká sajtolunk.
Az u.n. szferold tabletta készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a propsvennt tó vagy annak valamelyik gyógyászatilag elfogadható sóját egy vagy több savas anyaggal a találmány szerinti mólarányban szferonizáló szerekkel, pl. iaktőzzal, mikrokristályos cellulózzal, hidroxi-propil-celiulózzal, csúsztatószerekkel, pl. magnézium-sztearáttal és további adjuvánsokkak pl. polijvlnli-pirrolidonl-nal nagy nyomással mikrokristályos formává összesajtoijuk, pl. 0,25 mm-nél kisebb méretű részecskékké, majd újra összetörjük és szitáiással elválasztjuk a pl. 0,5 · 1.5 mm méretű részecskéket, a finom frakciót Ismét sajtoljuk és ezeket a technológiai lépéseket addig ismételjük, amíg a granulált részecskék teljes mennyisége át nem alakul a kívánt méretre.
Ilyen granulált részecskéket azonban a leírt tömörítési módszeren kívül más módszerrel is előállíthatjuk, pl. extrudálással/szferonizáiássaí.
Ezt követően a granulált részecskéket bevonjuk általánosan ismert, a gyomornedvben oldhatatlan és/vagy a béinedvben oldható és/vagy a gyomornedvben oldhatatlan és/vagy a béinedvben oldhatatlan késleltető szerekkel, pl. Eudraglf HE-vel, EudragiF L-lel, stb. Általánosan Ismert tablettázö adalékokat, igy mikrokristályos cellulózt, kroszpovidont poi(vinil-pirroiidon)t, magnézium-sztearátot, stb. adunk hozzá, a keveréket alaposan összekeverjük és tablettává sajtoljuk. Ezenkívül az igy kapott tablettákat bevonhatjuk megfelelő bevonatokkal, amelyek a felszabadulást módosíthatják. Még ebben az esetben is a késleltető rétegek biztosítják a proplverln sav ionpár kialakulását és annak szabályozott diffúzióját. Mivel a találmány szerinti készítmények 5 percnél rövidebb idő alatt elbomlanak és ezáltal több száz késleltetett proplverln - sav részecske szabadul fel, a lebomlási időnek nincs hatása a felszabadulási viselkedésre.
* φ * » * * *« 6 β φ ««
X φ » »Φ« « Φ χ χ
Φ ΑΧ * » Φ Φ
Φ Φ φ Φ Φ Φ X X
A pellet vagy szeferoid részecskéken alapuló, y.n. többszörös egységű készítményekkel szemben a késleltetett propiverin készítmények más úton Is, pl. egyetlen egységű készítményként elöáiilthatök.
Különösen előnyös felszabadulási jellemzők érhetők el mátrix refardálással, például mátrix tabletta segítségévet
Azonban előnyösen ennél a megvalósításnál is a már említett savas anyagok valamelyikét használjuk és a savas anyagot, valamint a. hatóanyagot egy késleltető mátrixba ágyazzuk. A már említett savas anyagok, polimerek, adagolási formák és a savas anyag mólaranya a proplverínbez képest lényegében megfelelőek.
Például a találmány szerinti mátrix tabletták előállításához a propiverínt vagy annak valamely gyógyászatiig elfogadható sóját és adott esetben egy vagy több savas anyagot a találmány szerinti móiarányban előnyösen 0,25 mm-nél kisebb részecskeméretei késleltető, mátrixképző adjuváns(ok)kal, így pl. cellulózéterekkel, cellulóz-észterekkel, aíginátohkal, xantánokkal, poll(vlnll~alkohol)-lal, zsírokkal, viaszokkal és további tablettázó segédanyag{ok)kal, pl. magnéziumszlearáttal mikrokristályos formában bensőségesen összekeverünk és tablettává sajtolunk. A propiverin és sói esetében azt tapasztaltuk, hogy a savas anyag kiválasztását annak vlzoldhafóságától függetlenül végezhetjük. így pl. az adlpinsav, amely vízben nehezebben oldható és a borkősav, amelyet könnyű vízben feloldani, a találmány szerinti felhasználásnál azonos felszabadulási profilt Ha ezeket a tablettákat vízzel hozzuk érintkezésbe, pl. alkllcellulózból készült mátrix esetén, azonnal nagy viszkozitású gél réteg képződik, amely a kívánt felszabadulási sebességnek megfelelően csökkenti a kialakult proplverln sav ionpár diffúzióját.
A propiverínt, egy vagy több savas anyagot és késleltető anyagokat tartalmazó, már leirt adagolási formákon kívül a propiverin vagy egy vagy több gyógyászatílag elfogadható sójának egy vagy több más hatóanyaggal alkotott kombinációjának felszabadulása hasonló módon késleltethető, függetlenül attól a ténytől, hogy a kombináláshoz felhasznált hatóanyagok, mint pl, a már említett aszkorbinsav, savas anyagok vagy nem,.
A találmányt az alábbi példákkal mutatjuk be.
« *
A közölt százalékok, ha mást nem adunk meg, tömegszázafékot jelentenek
Relief készítés propivenn-hídrokioridbóí - 100 %-os felszabadulás 15 pere elteltével
Szférikus citromsav magok előállításához 3,5 kg, 0,7 és 1,0 mm közötti részecskeméretű oitromsavra (Rocké) fluídágyban 45 ÖC levegöhőmérsékieten, 2anyagos fúvókét használva 105 g poli(vlnil-pírrölidon)-ból (Kollidon® K25), 35 g citromsavból, 275 g laktózból (Microtose®), 210 g taíkumbői, 1500 g 2-propanolból és 300 g vízből éllé, vizes-izopropanolos szuszpenzíót permeteztünk, Igy 4,060 kg összmennylségú (az oldószermenfes anyagra számítva az elméleti mennyiség
98,4 %-a) legömbölyített cítromsav pesteteket kaptunk.
3,75 kg így kapott legömbölyített cltromsav pelletet 600 g Eudragit® S 12.5bői (75 g Eudragtt® S-nek felel meg)., 800 g Eudragif® L 12.5-ből (75 g Eudragít® L-nek felel meg), 20 g tríetil-cítráthól, 100 g tálkámból , 1500 g 2-propanolból és 3ÖÖ g vízből álló vizes-ízopropanolos szuszpenzióval késleltettünk a következő technológiai lépéshez hasonló módon. Az összkitermeiés 4,013 kg (az oldószermentes anyagra számítva az elméleti mennyiség 99,8 %-a) volt.
A hatóanyag alkalmazásához 3,85 kg késleltetett citromsav magokra hasonló módon, 45 *C levegöhőmérsékieten, fluidágyban, 2~anyagos fúvókát használva 1300 g mlkronizált proplverin-hídrokioddbői, 280 g poii(vinll-pírroíidon)ból (Kollidon ® K25), 50 g cltromsavfeói. 200 g lelkűmből, 50 g magnéziumsztearátból, 2100 g 2-propanolból és 400 g vízből álló vizes izopropanolos szuszpenzíót permeteztünk. Az összkitermeiés 5,772 kg, előzőleg késleltetett citrom-sav pelletet tartalmazó hatóanyag (oldószermentes anyagra számítva 90 %) volt.
A peileiek propíverín-hidroklorld tartalma a 5. példában leírt módszerrel meghatározva 20,9 '% és a oltromsav-tartalom 59,8 % volt. Ez 1:6,0 propiverinhidroklorid - citromsav móteránynak felei meg.
A felhasznált mennyiségek alapján a propiverin-hidroklorid - cltromsav mólarányí 1:5,2-nek számítottuk. Ez a különbség a permetezés és a koptatás során bekövetkezett vesztességgel magyarázható.
* <e « ** *« · » « « Φ Φ
Φ Φ Φ Φ ♦ * ί » *» 9 Φ Λ
X ♦♦ φ * * *
Kapszulákba töltéshez a kapott paliét 2000 g-jához 10 g mikroflnom talkumot adtunk és 15 percig kevertük. A felszabadulási adatokat az 5, példában leírt módszerrel határoztuk meg és az ott közölt táblázatban soroltuk fel.
Az anyagot átszitáltuk és a 0,7 - 1,25 mm részecskeméretű frakciót (98,0 %) dolgoztuk fel a továbbiakban. 45 mg propiverín-hidrokioridnak megfelelő 215 mg pelletet kemény zselatlnkapszulákba töltöttünk és ezeket használtuk fel a híohozzáférbelöség vizsgálatához (13. példa).
2. példa
Pellet készítés propiverin-hldroklondbcl - kb. 50 %-os felszabadulás 3 óra elteltével
A kiindulási szférikus citromsav magok elkészítéséhez 3500 g, 8,7 ~ 1,0 mm részecskeméreté citromsavra (Roche) az 1. példában leírt módon 38 g poll(viniPpirroiidon)-ból (Kollidon ® K25), 10 g eitrcmsavbói, 70 g laktózból (Micretose®) és 80 g lelkűmből 340 g 2-propanöllai és 75 g vízzel készített szuszpenzáót permeteztünk fluídágyban. 3655 g (szárazanyagra számítva az elméleti mennyiség 99,7 %-a) legömbölyített citromsav pelletet kaptunk,
A következő lépésben 3860 g fent leírt cítromsav pelletre 6ÖÖ g Eudragit® S
12,5-ből (75 g száraz Eudragit® 8), 800 g Eudragit® 1. 12,5-ből (75 g száraz Eudragit® L), 20 g Irietiheitrátból, 100 g míkrofínom tálkámból 1580 g 2-propanollal és 380 g vízzel készíteti szuszpenziőf permeteztünk. A teljes kitermelés 3930 g volt, ami oldószermentes anyagra számítva az elméleti mennyiség 100 %-a.
Ezen pellet 3650 g-jára a fent leirt módon 1000 g mlkronizált propiverinhídrökloridböl, 215 g polífvinil-pimlidonKbőí (Rollidon® K25), 40 g cítromsavből, 155 g mikrofonom tálkámból és 40 g magnézlum-sztearátból 2100 g 2-propanoílal és 310 g ionmentesitet! vízzel készített szuszpenziőt permeteztünk. A kapott teljes mennyiség 5030 g hatóanyag pellet volt. Ez a száraz tömegre számítva 98,8 %~os kitermelésnek felel meg.
A következő lépésben ezen hatóanyag pellet 2600 g-ját fluidágyban 40 45 °C betáplált ievegőbómérséklet mellett 2-anyagos fövókákal használva 420 g Eudragit® Rt 12.5-ből (52,5 g száraz Eudragit® RS-nek felei meg), 420 g Eudragit® RL 12.5-ből (48,4 g száraz Eudragit® RL-nek felel meg), 500 g Eudragit® S 12.5♦ ο bői (75 g száraz EudragiÉ'' Snek fele! meg), 20 g trvstihekrátból, 120 g tálkámból, 1400 g 2-propánéiból és 210 g vízből álló vizas-izopfopanolos szuszpenzióva! késleltetettünk, ezután arSutóágyban intenziven megszántottuk, Az összkitermelés 3815 g (az oidőszerrnenfes anyagra számítva az elméleti mennyiség 1Q0 %-a) volt.
A következő lépésben 2900 g késleltetett hatóanyag pelletre 1392 g Eudragit® t 12,5-ből, 16 g trietH-cítrátböl, 105 g mikrofinom tálkámból 1135 g 2propanollal és 330 g vízzel készített szuszpenziót permeteztünk. A kapott teljes mennyiség 319O g pellet volt (száraz tömegre számítva az elméleti mennyiség
99,8 %-a).
A pelletek további késleltetése céljából 2500 g késleltetett hatóanyag pelletre 300 g Eudragít® RL 12.5 (37,5 g szárazanyagnak felei meg), 4 g thetilcifrát, 35 g mikrofinom talkum és 96,5 g magnézium-sztearát 1370 g 2-propanolla! és 340 g vízzel készített szuszpenziéját permeteztük. A kapott teljes mennyiség 2583 g pellet volt, ami oldószermentes anyagra számítva az elméleti mennyiség
99,5 %-a,
Kapszuiábatoltés előtt 2500 g peiletet 12,5 g mikrofinom taikummai 15 percig kevertünk, majd átszitáltuk. 2425 g peiletet kaptunk (96,5 %), amelyek részecskemérete 0,7 - 1,25 mm volt.
A pelíetek propivehn-hldroklond tartalma a 6. példában Seirt módszerrel meghatározva 13,7 % volt.
A pelíetek citromsav tartalma a 6. példában íeirt módszerrel meghatározva 53.0 % volt. Ez 1:8,1 propiverin-hldrokiorid - citromsav mólaránynak felel meg.
A felhasznált mennyiségek alapján a számított propiverin-hidroklohd oitrcmsav móíarány 1:6,9. Ez a különbség a permetezés és a koptatás során bekövetkezett vesztességgel magyarázható.
A 14. példa biohozzáférhetőség vizsgálatához 328 mg, 45 mg propivehnhidrokloridnak megfelelő peiletet kemény zselatinkapszulákba töltöttünk. A felszabadulási adatokat az 5. példában teirt módszerrel határoztuk meg és az ott közölt táblázatban soroltuk fel φ * X « « « φ « φ
Φ 4> W «
3. példa
Pellet készítés propíverin-hidrokloridból - kb, 20 %-os felszabadulás 13 óra elteltével és 80 %~os felszabadulás 10 óra elteltével
3.1 példa: Sarzsméret technikai méretben
Az 1. példában leírt módon, hasonló sarzsmérettel és hasonló anyagösszetétellel 5638 g, előzőleg késletetett citromsav pelletet tartalmazó propíverín-hidroklorídot (.oldószermentes anyagra számítva az elméleti mennyiség
98,7 %-a) állítottunk elő.
Az előzőekben leírt hatóanyag pétiét 2900 g~ját bepermeteztük 600 g Eüdragit® RS 12.5 (75 g Eedragit® RS szárazanyag), 304 g Eudragtt'8’ Rt 12,5 <36 g Eudraglf ® Rt szárazanyag), 800 g Eedragit® S 12.5 (75 g EudragiM S szárazanyag), 20 g trletil-eilrát, 120 g mikrofinom talkum 1415 g 2-propanollal és 220 g lonmentesífett vízzel készített szuszpenzlóíával. Az összkitermeíés 3227 g késleltetett hatóanyag pellet volt (oldószermentes anyagra számítva az elméleti mennyiség 100 %-ának felel meg).
A pellet 3108 g-jára 888 g Eudragit® S 12,5-bőí (108,5 g Eudragít® S szárazanyag), 11 g tdetií-citráthóí, 85 g mikroflnom tálkámból, 840 g 2-propanolbóí és 100 g vízből álló szuszpenziót permeteztünk. A pétiét összmennyisége 3285 g volt, ami oldószermentes pelletre számítva az elméleti mennyiség 100 %-ának felel meg.
Kapszulákba töltés előtt 3200 g így kapott pelletet további 16 g mikroflnom tálkámmá! kevertünk 15 percig, majd átszitáltuk, A 0,7 ~ 1,25 mm részecskeméretü frakció (3120 g, az elméleti mennyiség 97 %-ának felel mag) kísérletileg meghatározva 18,8 % propsverin-bldrokloridöt tartalmat mutatott.
A pellefben a 8. példában leld potencíometnás bírálással meghatározott citromsav tartalom 50,7 % volt.
A kísérletiíeg meghatározott mennyiségből az hatóanyag és a citromsav 1:5,7 mólaránya következik.
A felhasznált anyagmennyiségek alapján meghatározott elméleti arány T 5,2, A különbség a permetezés és koptatás során bekövetkezett vesztességgel magyarázható.
* *
240 mg, 45 mg propiverln-hidrokSoridnak megfelelő peltetet kemény zseládnkapszulákba töltöttünk és ezeket használtuk fel a 14, példa szerinti bíohozzáférhetöség vizsgálathoz.
A felszabadulási adatokat, az 5. példában leírt módszerrel határoztuk meg és az ott közölt táblázatban soroltuk fel.
3.1 példa: Sarzsméret ipari méretben
Kiindulási anyagként alkalmazható citromsav magok előállításához 250,0 kg, 0,7 és 1,0 mm közötti részecskeméretü citromsav granulátumra (Roche) ftudágyban 2-anyago fúvókát használva 7,5 kg poti(vtnibpírrilidon)-bői (Kollldon ® K25), 12,5 kg citromsavbél, 19,6 kg laktözbói és 15,0 kg mikrofinom taíkumbő! 89,3 kg 2-propanoilal és 19,6 kg ionmentesített vízzel készített szuszpenziót porlasztottunk. Ezzel a módszerrel 282,1 kg szférikus citromsav kiindulás magot (oldószermentes anyagra számítva az elméleti mennyiség 95,7 %-a) kaptunk.
Ezen kiindulás magok 200,0 kg-jára technikailag megegyező módon 4,0 kg Eddragií’8·' S 100, 4.0 kg Eudragif' L 100, 1,1 kg tdetií-cltráí és 5,3 kg rnrkfofinom taíkum 1-94,0 kg 2-propanoilal és 11,0 kg ionmentesített vízzel készített szuszpenzíóf permeteztünk. A kapott teljes- mennyiség 214,0 kg volt. ami a felhasznált otdószermentes tömegre számítva az elméleti mennyiség 99,8 %-a.
Az ezt követő szltálássai az 1,25 mm-nél kisebb átmérőjű pelletek teljes mennyiségét: eik ü lön ítettü k.
A kővetkező technológiai lépésben az így kapott, késleltetett kiindulás; magokat két lépésben bepermeteztük 85,3 kg propívenn-hidrokíondböl, 22,7 kg pol;(vlml-pírrollőon)~ból (Kollldon® K25), 8,5 kg citromsavból, 11,1 kg mikrofinom tálkámból, 0, 802 kg magnézium-sztearáfhő! 185,5 kg .2-propanolial és 48,2 kg ionmentesített vízzel készített szuszpenziővai. A kitermelés mindkét lépésben a szárazanyagra számítva 94,8 % veit.
Az így kapott, 21,75 % propivenmbidrokiorid tartalmú hatóanyag pellet 243,0 kg-ját késleltetés céljából fluid ágyban bevontuk 54,7 kg Eudragit®5 RS-böl (6,7 kg Eudragít® RS szárazanyag)., 27,8 kg Eudragít® RL-böl (3,4 kg Eudragít® Rt szárazanyag), 8,7 kg Eudragit® S löó-bót, 1,8 kg frietii-citrátbói és 10,8 kg mikrofinom tálkámból 207,3 kg 2-propanotlai és 23,8 kg ionmentesitett vízzel készített szuszpenziovaí. A kitermelés az oldöszermentes késleltetett részecskék elméleti mennyiségére számítva 99,2 % volt.
A fent leírt késleltetett hatóanyag pelletek 237,4 kg-ját fluidágyban bevontuk
5,7 kg Eudragit^ S 100, 0,582 kg tnetil-citrát és 3,5 kg mikrofinom tálkám 44,6 kg
2-propanollai és 5,4 kg ionmentesített vízzel készített szuszpenziójával.
A peiletet kapszulába töltés előtt 60 órán át '70 *C~on szárítottuk. 13,0 kg peiletet ezután 66 g taikummal 10 percig kevertünk, majd 1,25 mm-es szitán átszitáltuk. A 12,3 kg, 1,25 mm alatti részecskeméretű peliet frakció a 6. példában lein módszerrel meghatározva 18,8 % proplvehn-hirdokloridot és 49,8 % citromsavat tartalmazott. Az hatóanyag: és a citromsav mólaránya T.5,6 volt.
240 mg így kapott, 45 mg propivedn-hidroklondnak megfelelő peiletet kemény zselafinkapszulákba töltöttük és ezeket használtuk fel a 15. példa b I oekvi vale n cia vizsg áfát a i hoz.
A proplvehn felszabadítását a peleiből az 5. példában leld körülmér között véoeztük. Az eredményeket az ott közölt táblázatban soroltuk fel.
4. példa
Peliet készítés propíverinnei
2411 g szférikus citromsav magot, amelyet a 3.2 példában leírt módszerrel állítottunk elő, flutóágyban 40 - 74 °C betáplált leveqőhőmérséklef mellett bevontunk 48 g Eudragif® S10ö~bói, 48 g Eudragif® LlOO-böl, 13 g trieíií-cítrátból, 55 g míkrofinom tálkámból 1861 g 2-propanoHai és 200g vízzel készített szuszpenzióval.
Az Igy kapott, késleltetett kiindulási magok 2500 g-ját hasonló technikai feltételek mellett bevontuk 828 g proplvehn bázis, 177 g poilfvinil-pirrllidon) (Kollidon® K25), 63 g citromsav, 200 g msikrofinom talkum és 32 g magnéziumsztearát 3100 g 2-propanoilal és 400 g vízzel készített szuszpenziójával. A kapott, összesen 3740 g hatóanyag pétiét a felhasznált szárazanyagra számítva az elméleti mennyiség 98,4 %-ának felelt meg.
A hatóanyag peliet 3250 g-ját hasonló módon bepermeteztük 720 g Eudragít® RL 12.5 (90 g Eudragít® RS száraz tömeg), 388 g Eudíaglt® RL 12,5 (46 g Eudragít® Rt. száraz tömeg), 99 g Eudragif® 5100. 24 g tneili-clíráf és 148 g mikrofinom talkum 1930 g 2-propanollal és 300 g ionmentes:tett vízzé! készített szuszpenziójávai,
Az igy kapott, késleltetett hatóanyag pestet 3500 g-lát fiuidágyban, azonos körülmények között bepermeleztük 36 g g Eudragít® $ 100-ból. 9 g trlefil-citráfbóí, 52 g mikrofinom talkumbói 129,9 g 2-psOpanollal és 89 g vízzel készített szuszpenzlővat.
Az így kapott peiletek a 8, példában leid módszerrel meghatározva 19,4 % propiverint és 40'.,4 % cítromsavat tartalmaztak. Ez 1:4,0 hatóanyag -· citromsav mólaránynak felelt meg.
A pétiéiből a proplverln felszabad olását az 5, példában leírt módszerrel határoztuk meg és az ott közölt táblázatban soroltuk fel.
0. példa
A felszabadulási adatok meghatározása felszabadulási adatainak összehasonlítása az 1~4., 7-13. példa
A porpiverin-hldroklorid, ill. a pröplverln felszabadulásának meghatározását az összes leírt orális adagolási forma esetében a Ph. Eur. 3,2.93 irodalmi helyen Ismertetett kosaras készülékkel végeztük 100 forrt./pere-nél 17 óra alatt.
Ebből a célból mind a hat kosárba 48 mg propiverln-hidroklondnak megfelelő mennyiségű pelletet mértünk be. A felszabadítást 750 ml gyomornedv közegben (Ö,1M sósav oldat) végeztük 37 “C-on. Ezt közeget az 1 órás mérés után kiöntöttük és a felszabadítást 750 ml 58 mM kálium-dihidrogén-foszfát pufferben 37 cC-on további 18 órán át végeztük.
A felszabadító közegben a propiverin-hídroklorld. III. a proplverln mennyiségi meghatározását on-line csatolású UVA/1S spektrofotométerrel végeztük. A méréshez a felszabadító közeget meghatározott Időszakonként az egyes felszabadító tartályokból polipropilén szűrön keresztül egy 8-csatornás csöszivattyún keresztül az UVA/iS spektrofotométer átfolyó tartályába szivattyúztuk. Az exfinkciö mérését 239 nm-en végeztük, amikor is kiegészítésképpen háttérként a 247 nm-en mutatott extinkciót is meghatároztuk. A propiverín-bídrokíorld/propiverln mennyiségének számításán háttér » > ♦ hullámhossz extlnkcló értékét levontuk a mérési hullámhosszon kapott extinkcio értékéből.
A felszabadulási adatok kiszámítását egy referencia anyag mintájához viszonyítva végeztük el, amelyet ugyanolyan körülmények között mértünk az UV/VIS spektrofotométerrel. Az első óra alatt a 0,1 M sósav oldatban felszabadult propiverin-hidroklond, HL propivehn mennyiségét hozzáadtuk a további felszabadult mennyiségekhez,
A kapott felszabadulási adatokat a hatszoros meghatározás átlagértékeinek formájában az 1. és a 2. táblázat mutatja be
| f í í t | P i Prop»hW(W | | 2. példa leltet) Prepbin-hidrötód | 3.1 példa leltet)) -28136 ételiévé!, | PropjveRR-biíWbfid il | ^iveá-feidfoM = 23% 3 h eleivel, 70% 10 h elteltével ) | |
| 8,08 | i| | n,m. | a, ni. I | O1 | Π.Β | |
| 8,17 | 181,41 | n,m. | o, | O i ............. t ................. | ||
| 0,25 | 186,85 | o. | n.m. | |||
| 0,5 | ω. | 8,43 | 0,88 | 8,69 | 8,59 | |
| 1 | 181,08 | 8,41 | 9,85 | 1,88 | 2,78 | |
| 1,6 | 14,75 | 4,78 | 1,38 | 7,57 | ||
| 23,92 | 10,81 | 5,26 | 13,81 | |||
| ,3 | * | 42,87 | 22,65 | 20,61 | 23,64 | |
| 4 | * | 57,78 | 35,87 | 33,37 | 32,8 | |
| 5 | 78,11 | 48,18 | 44,82 | 41,13 | ||
| § | 79,16 | 58,83 | 55,28 | 48,49 | ||
| 7 | - | 85,44 | 67,55 | 64,15 | 54,84 f | * < * |
| 8 | ........................................ | 89,62 | 74,38 | 71,83 | 60,66 : | * ♦ < *♦» |
| § | V | 92,29 | 79,53 | 76,18 | 6148 ·; | < » |
| 18 | - | §3,94 | 83,29 ' | 79,88 ...... | 69,73 | * í í |
* X
| 1Í | 94,93 | 85,96 | 82,60 | 72,95 i ! | |
| 12 | 95,51 | 87,88 | 34,58 | 75,73 | |
| 12 | 95,33 | §9,03 | 86,22 | 78,33 | |
| 14 | ....................................... | <01 | 89,64 | 87,42 | ?w |
| 14 | • | 98,11 | ti | 88,44 | 81,31 |
| 16 | - | ........................................................... 96,16 | §9,69 | 89,38 | 83,85 |
| 1? | <8§ | §8,94 | 85,78 |
X ♦ 444 X»
X
Χ44 ) ♦ > 4 » >
>
4' »
> » «4 ,4 >
> 4 «
X * X 4 * > )4 pFöpbíbid^
| ί....... | 1. példa ípafeö PíQpWifl- HQ, tw késlelteted dt»v magokkal | 8. pete Propiverin- ΗΘ, etet» 1:12 | ípelletl Propivete- HCi, Eudraglt RS/Rt/S 1,5:125 | ísteroid Propwln- HCI, citromsav | 14. pete (gélmátrix tabletták) Propivem- HCI, borkosav | 12, pete tabisSi Propiverin· HCI, adipínsav | 12 pete (gélmtex lafetetlák) Pfopivo· HC4 sav InéMI |
| 0,08 | Η. fit | fi. fit | fi. fii | Ol | fi; fii | fi. fii | fi, fit |
| 0,17 | n, m, | fi. fit | fi, fii. | fi, fii | fi . fii | fi. fii | fi. fii |
| 0,25 | fi, ni | fi. fik | fi. fii | fi, fii | π, m, | fi, fii | fi, fii : . J |
| 0,5 | OJÖ | δ,δδ | 8,52 | 8,35 | 2,89 | 6,18 | 4,84 |
| I | 0,56 | 0,00 | 1,47 | 1,88 | 5,1? | 5,12 | 9,5 |
| ie | 5,58 | 3,41 | 18,48 | 3,26 | 11,08 | 10,68 | 45,53 |
| 2 | 47,42 | 8,88 | 28,60 | 6,41 | 44,54 | 14,61 | 28..38 |
| 3 í.................... | 37,44 | 35,48 | 48,91 | 15,54 | 20,98 | 25,71 | 27,88 |
| ' 4 | 55,53 | 59,52 | 67,24 | 26,82 | 26,92 | 28,23 | 34,34 |
| 5 | 53,46 | 78,80 | 78,84 | 3845 | 32,43 | 34,29 | 39,52 |
| 5 | 88,,17 | 83,27 | 83,36 | 48,81 | 37,57 | 39,91 | 44,19 | |
| 7 | 71,00 | 87,54 | 84,60 ί | '§9,24 42,36 ................................. ΐ. | 45,03 | 48,25 | ||
| ί | 73,81 | 90,13 | 84,82 | 65,53 | 46,75 | 49,95 | 52,14 |
| 0 | 75,99 | 91,38 | 85,56 | 71,55 75, Ϊ2 | 56,94 | 54,47 | 55,71 |
| 16 | 17,48 | 91,72 | 86,22 | 54,80 | 58,74 | 58,78 | |
| 11 | 77,81 | 92,61 | 86,90 | 77,83 | 58,33 | :62,73 | 61,81 |
| 12 | 78,26 | 92,42 | 87,72 | 80,67 | 01,61 | 80,14 | 64,65 |
| 13 | 76,85 | 92,70 | 08,41 | 82,98 | 64,15 | 69,42 | 61,34 |
| 14 | 73,00 | §3,10 8919 | 84,82 | 87,61 | 72.58 | 09,71 : | |
| 14 | 70,« | 93,51 | 89,75 | 85,36 | 16,30 | 75,44 | 72,06 |
| 16 | 79,81 | |§4 | 89,93 | 86,16 | 72,91 | 1» | 74,14 |
| 17 | 80,26 | 94,32 | 90,28 | 88.46 | 15,33 | 86,49 | 76,74 1 |
» >
Ή
Η* » Ψ X » < * <♦ < < « » « ( >
» * « * ί « ‘ » »>
φ·*
6. példa
A proplverin/propiverin-hidrokloricl meghatározása HPLC-vei, a citromsav meghatározása titrálássai és a 2-propanol meghatározása gázkromatográfiával
1. A propivehn/propiverÍn-hidrokioríd kvantitatív meghatározáshoz különböző adagolási formákban egy drog-specifikus HPLC-módszert használtunk, ami lehetővé feszi a mátrix komponensek elválasztását az elemzett komponenstől.
Az alkalmazott módszer korrekt eredményeket ed, tekintettel az elemzett komponensre való szelektivitásra, a llnearitásra az előre meghatározott munkatartományban, a korrektségre és pontosságra, ami a fenti, általánosan ismert kísérletek segítségévei bemutatható.
A propivenn/prcplvehn-hidrokiorid kvantitatív meghatározásához a hatóanyagot tartalmazó adagolási formákban, például a finoman eiporitött adagolási forma 15,0 mg propiverin-hidrokloridnak megfelelő mennyiségéi 100 mles mérőfombiköa pontosan bemértünk, összekevertük 50 mi metanollal és egy csepp 0,1M sósavval, majd kb. 10 percig kezeltük ultrahang fürdőben. Ezután 40 ml vizet adtunk hozzá és a szuszpenziót Isméi kb, 10 percig kezeltük az ultrahangos fürdőben. Szobahőmérsékletre hűtés után a kalibrációs jelig vizel adtunk hozzá.
Referencia oldatként 60,0 mg proplverln-hidroklchdot egy 1Gö mí~es méróíombikba pontosan bemértünk, összekevertük 50 ml metanollal és egy csepp Ö.1M sósavval, majd kb. 10 percig' kezeltük ultrahang fürdőben. Ezután 40 ml vizet adtunk hozzá és az oldatot Ismét kb, 10 percig kezeltük az ultrahangos fürdőben. Szobahőmérsékletre hűtés után a kalibrációs jelig vizet adtunk hozzá.
A kromatográfiás azután szivattyúból, automatikus minta adagolóból, futott oszlopból és UV/VtS detektorból álló hagyományos berendezéssel végeztük 1 ,ö ml/perc átfolyási sebességgel, 40 oszlophőmérsékleten és 220 nm detektálási hullámhosszon, ugyanakkor a futási idő 5 perc és a minta, Ili. a referencia oldat injektált mennyisége 20 pl volt. Álló fázisként egy fordított fázisú anyagot (LiChrospher 60 Select .8, 5 um, 125 x 4 mm, Merck gyártmány), mig mozgó fázisként 65 térfogatrész 10 mM kálium-dihldrogén-foszfát pufíerből, pH -1,0 <85 % foszforsavval} és 44 térfogatrész acetonitrilbői átlő elegye! használtunk.
♦ > Μ *
A propiverlnZpropivenn-hidroklond mennyiségi meghatározását a mintában a referencia oldat kromatogrammján ugyanolyan hullámhossznál a megfelelő csúcsok alapján kettős meghatározás formájában végeztük. Az eredményeket az láss formában kapott tömegszázalékban adtuk meg.
2. A eitromsav kvantitatív meghatározását a különböző adagolási formákban a citromsav első ekvivalencia pontjának potencíomemkus titrálásávai végeztük.
A módszert specifikussága, helyessége és pontossága tekintetében minősítettük és látható volt, hogy az adjuvánsok vagy a propiverin-hidroklorid nem torzítják az eredményt.
A mérés elvégzéséhez 50.0 mg finoman elporltoít adagolási formái pontosan lemértünk, összekevertük 50 ml Icnmentesífett: vízzel és azután kb. 5 percig ultrahangos fürdőben kezeltük. Ezután 0,1 M nátrlum-hidroxld oldattal az első ekvivalencia pontig: tlfráituk.
ml nátrlum-hidroxld: fogyás megfelel 6,403 mg citromsavnak.
3. A 2-propanol kvantitatív meghatározását a pellet készítményekben gázkromatográfiával végeztük. Ez a módszer korrekt eredményeket ad. tekintettel az elemzett komponensre való szelektivitásra, a linearifáara az előre meghatározott munkatartományban, a korrektségre és pontosságra:, ami általánosan Ismert kísérletekkel bemutatható.
A peilet készítményekben a 2-propanol meghatározásához minden formából 100 mg-ot különböző centrifugacsövekbe bemértünk és 1,0 mi dimetrlformamidot adtunk hozzájuk. Ezután a szuszpenziót 2 percig extraháltuk ultrahang fürdőben, 3 percig centrifugáltuk 10 000 ford./perc-nél és az oldatokat kémcsövekbe dekantáituk.
Referencia oldatként TÖ0 mg 2-propanoit egy 100 m-les mérölombikbá bemértünk és dimetíMormamí-ddal 100 ml-re feltöltöttük. Ezen oldat 2,5 mi-ét dlmetil-formamiddai 50 mi-re feltöltöttük (a minta oldatban levő peilet tömegű számítva 500 ppm).
A kromatogránát általánosan használt, kereskedelemből beszerezhető gázkromatográfiái végeztük, amelynek egy spilt Injektáló szerkezete.
szabályozható hőmérsékletű fűtött oszlopa és lángsonizáeiós detektora volt, és amit hélium vivógázzal üzemeltettünk.
Álló fázisként például egy Tö m hosszú BTR-CW oszlopot használtunk 0,53 iwn belső átmérővel és 1,0 pm fiimvasfagsággal. 6 ml/pere oszlop áramlási sebességnél 1 pl injektált mennyiségnél és 60 ’C osztephőmérsékietnél a 2propanol ieoldödása kő, 0,6 perc után történt
A 2 •propanol mennyiségi meghatározását a mintában a referencia oldat kfomatograrnmján a megfelelő csúcsok kétszeres meghatározásával végeztük. Az eredményeket ppm-ben adjuk meg az adagolási formában,
7. példa
Citromsav szferoidok késleltetése
Az 1. példában teirt módon és ugyanolyan sarzsmérettel 3990 g (az oldószermentes anyagra vonatkoztatva az elméleti mennyiség 96.7 %-a) szférikus citromsav magokat kaptunk.
A hatóanyag felviteléhez 3650 g mennyiségű,, nem-késleltetett, szférikus cifromsav magra 45 *C íevegőhőmérséktetnél 2-anyagos fúvóka segítségévei, íluidágyban 1200 g propiverin-hidroklöndböí 260 g poll(víníl-plrrolidon)~bői (Kollidon^ K25), 45 g citromsavból, 185 g talkumból 45 g megnézium-sztearáfbói 1920 g 2~propanoilai és 370 g ionmenteskelt vízzel készített izopropanoios-vizes szuszpenziót permeteztünk. Az összkitermelés 5250 g hatóanyagot tartalmazó.
nem késleltetett citromsav peüet (az oldószermentes anyagra számítva 97,5 '%)..
A következő technológiai lépésben az Így kapott hatóanyag tartalmú péitet
3500 g-jára fluid ágyban 2-anyagos fúvóké segítségével 720 g Eudragif® RS 12.5 (90 g EudragdÁ RS szárazanyagnak felel meg). 365 g Eudragit® RL 12,5 (45 g Eudragíf RL szárazanyagnak felel meg), 720 g EudragiR' S 12,5 (90 g Eudragít® S szárazanyagnak felel meg), 24 g trietlhcltrát és 144 g mikrcfínom ialkum 1700 g 2-prcpanolial és 264 g vízzel készített Izopropanolos-vizes szuszpenziót permeteztünk. A kapott összm.ennyiség 3700 g késleltetett hatóanyag pellet volt, Ez szárazanyagra számítva az elméíetl kitermelés 95,0 %-ának felel meg.
Az Így kapott pelei 2800 g-jára azonos körülmények között 781 g Eudragií^ S 12,5 (98 g Eudraglt^ S szárazanyagnak felel meg), 100 g thetü-eitrát és 58.5 g mikrofinom talkum 760 g 2-propanoilal és 90 g vízzel készített szuszpenzióját permeteztük. A kapott pellet összmennyíség 2960 g volt. Ez az. oldószermentes pelletre vonatkoztatva az elméleti mennyiség 100 %-ának felel meg.
Mielőtt 'kapszulába töltöttük, 29Ö0 g így kapott peüetet összekevertünk 15 g tatommal, majd átszitáltok. A 0,7 mm és 1,25 mm közötti frakció (2650 g, az elméleti mennyiség 91 %-ának felel meg) az 5. példa szerint meghatározva 19,0 % propíverin-hidrokloridot tartalmazott. A cítromsav tartalom a 6. példában leírt bírálással meghatározva 53 % volt.
A kisértetlíeg meghatározott mennyiségekből a hatóanyag-cíiromsav mólarány 1:5,8-nek adódott.
Az előzőekben leirt pétiéiből a propiverln-hídrokíorid felszabadulást az 5. példában bemutatott módon határoztuk meg. Az eredményeket az ott közölt táblázat tartalmazza.
8. példa
Relief készítés propiverln-hidrokloriddal - a hatóanyag-cífromsa mól arány
Az 1. példában leírt módon és ugyanolyan sarzsmen-nyiséggel 4019 g (megszántott anyagra vonatkoztatva az elméleti mennyiség 97,4 %-ának felel meg) szférikus cítromsav magokat készítettünk.
Az Így kapott magok 3750 g-ját az 1. példában leírt módon 600 g Eudragif® S 12.5 -bői (75 g Eudragil® S-nek felel meg), 800 g Eudragít,f' L 12,5-böl (75 g Eedragit^ L-nek felei meg), 20 g Inetil-ciirátbóí, 1ÖÖ g tálkámból 1500 g 2propancllai és 300 g vízzel készíteti vizes-izopropanolös szuszpenzlövai késleítettük. Az összkitermelés 4000 g volt, ami az oldöszermentes anyagra számítva az elméleti mennyiség 99,5 %-ának felel meg.
A kapott, késleltetett citromsav szferoidok 3500 g-jára fluidágyban, 45 X levegöhömérsékleten, 2-anyagos fövőkát használva 575 g propivehnhidrokloridbóL 250 g polkvinli-pkrolidorg-bál (Koliidon Θ K25), 45 g oitromsavböl, 45 g magnézium-sztearátböl 1880 g 2-propanollal és 350 g vízzel készített vizes izöpropanolös szuszpenzíót permeteztünk. Az összkitermelés 4490 g hatóanyag pétiéi (az oldöszermentes anyagra számítva 97,8 %) volt.
3500 g így kapott hatóanyag pelietre azonos technológiai körülmények: között 720 g Eudragit® RS 12.5 (90 g Eudragit Θ RS szárazanyagnak felei meg),
385 g Eudragit® RL 12.5 ( 45 g Eudragit® RL szárazanyagnak felel meg), 720 g ragíf-' S 12.5 (90 g Eudragír' S szárazanyagnak felel meg), 24 g tnefíl-citráí és 144 g míkrofinom talkum 1700 g 2-propanollaí és 264 g vízzel (íonmentesített) készített vizes-izcpropanolos szuszpenzióját permeteztük. A kapott összmennyiség 3894 g késleltetett hatóanyag pelei volt. Ez az oídószermentes anyagra számítva az elméleti mennyiség 100 %-ának felel meg,
Az így kapott, késleltetett hatóanyag pellet 3100 g-jára hasonló módon 885 g Eudragit® S 12.5 (108 g Eudrag.it®’ S szárazanyagnak felel meg), 110 g thetiicitrát és 85 g talkum 840 g 2-propanolial és 13 g vízzel készített szuszpenzióját permeteztük. 3380 g kettős bevonatú hatóanyag peíletet kaptunk (az oídószermentes anyagra számítva az elméleti mennyiség 99,9 %-a).
Kemény zseiatlnkapszuíába töltés előtt 3000 g Így kapott peíletet 15 g talkommal összekevertünk, majd átszitáltuk. A 0,7 mm és 1,25 mm közötti frakció (2750 g, az elméleti mennyiség 91,7 %-ának felel meg) a 6. példa szerint meghatározva 9,8 % propivenn-hidrokiohdot tartalmazott. A citromsav tartalom a
6. példában leírt títrálással meghatározva 55,2 % volt. Ebből a hatóanyagoitromsav mólarány 1:11,8-nek adódott.
Az előzőekben leírt pelíetböl a propiverln felszabadulását az 5. példában bemutatott módszerrel határoztuk meg. Az eredményeket az ott közölt táblázat sorolja fel és látható, hogy az hatóanyag felszabadulása az első és második órában lényegesen csökkent, hasonlóan a 3.1 példához. A továbbiakban azonban nagyobb citrcmsav mennyiség tapasztalható, ami nagyobb ozmózis nyomást eredményez és így a hatóanyag gyorsabb felszabadulásához vezet.
9. példa
Relief készítés propívehn-hidroklohddai- Eudragit RS/RL/S arány 1,5:1:2,5
Az 1.. példában leírt módon eljárva, ugyanolyan sarzsméretfei 4009 g szférikus oitromsav magot (az oídószermentes anyagra vonatkoztatva az elméleti mennyiség 97,0 %-ának -felei meg) kaptunk.
X.. *♦'
Késleltetéshez 3750 g mennyiségű igy kapott kiindulási magot az 1. példában leírt módon, az ott leírt összetételű szuszpenzióval bepermeteztünk. A késleltetett eítromsav magok összmennyisége 3080 g volt, ami oidószermentes anyagra vonatkoztatva 99,1 %-os kitermelésnek felel meg.
Az Igy kapott, késleltetett citromsav szferoidok 3500 g-jára 2-anyagos fúvóka segítségévet, fluidágyban. 45 °C bemenő levegőhőmérsékleten 1100 g prapíverío-hidrökSorídböí, 250 g poli(vinil-pirrllidon)-ból (Kollidon® K25), 45 g citromsavból és 45 g magnézlum-sztearátbőt 1860 g 2~pfOpanoiíai és 350 g vízzel készített izoporpanolos-vizes szuszpenziót permeteztünk. A kitermelés 4490 g hatóanyag peOet volt (az oldószermentes anyagra számítva 97,8 %-nak felel meg!.
Az Igy kapott hatóanyag pétiét 4000 g-jára azonos technológiai körülmények között 615 g Eudragit^ RS 12.5 (77 g Eudragíti& RS szárazanyagnak felel meg), 410 g Eudragit® RL 12.5 (51 g Eudragíf*’ RL szárazanyagnak felei meg), 1025 g Eüdrágif*’ S 12.5 (128 g Eudragit^ S szárazanyagnak felel meg), 27 g thetíi-citfát és 165 g míkrofínom talkum 1950 g 2-propanollal és 300 g vízzel (ionmentesiteit) készített vizes-izopropanolos szuszpenzióját permeteztük. A kapott ősszmennyiség 4440 g késleltetett hatóanyag pellet volt, Ez a szárazanyagra számítva az elméleti mennyiség 99,8 %~ának felel meg.
Az igy kapott., késleltetett hatóanyag pellet 3100 g-jára a 8 példában leírt módon ugyanolyan összetételű szuszpenzióf permeteztünk, ily módon 3100 g lakkozott hatóanyag pelletet kaptunk (az oidószermentes anyagra számítva az elméleti mennyiség 91,5 %-a).
Kemény zselatinkapszulába töltés előtt 2500 g igy kapott lakkozott hatóanyag pelletet 15 g talkum hozzáadásával megszitáltunk, A 0,7 mm és 1.25 mm közötti frakció (2450 g, az elméleti mennyiség 98 %~ának felei meg) a 6. példa szerint meghatározva 18,5 % pröpiverín-hidrokioridot tartalmazott. A oltromsav tartalom a 6. példában leirt titráíással meghatározva 49 % volt. Ebből a batóanyag-elfromssv mólarány 1:5,S~nek adódott.
Az előzőekben leírt, lakkozott pétiéiből a propiverin-hldroklond felszabadulását az 5. példában bemutatott módszerrel határoztuk meg, A felszabadulási eredmények szintén ott láthatók.
10. példa
Szféráid: tabletta készítés propiverin-biOroklorlödal
Tabletta készítéshez gyomornedwei szemben rezisztens szferold részecskékből Iker boiygókeveröben (Rboenrad-keverö) 1,25 kg propiverinhidroklöridot (szemcseméret 0,25 mm~néi: kisebb ), 2,07 kg citromsavat (szemesemére! 0,25 mm-nél kisebb), 0,80 kg po:li(vlnli~pirroiodcn)--t (Kotfidon^' K26), 1,44 kg lakiózt (Tablettose4) 5 percig kevertünk. Az aggiomerizátumok széttörése céljából a keveréket 0,31 mm lyukböségü szitára vittük és további 5 percig kevertük. Eztuán 0,05 kg magnézlum-sztearátct adtunk ehhez a keverékhez 0,5 mm lyukböségü szitán keresztül és a teljes mennyiséget további 2 percig kevertük, A keverék propiverin-hidroklond/cltromsav mólaránya 1:5 volt.
Az: így kapott keveréket tömör Ttettük és a kapott részecskéket azután összetörtük, Kísziíáltuk a 0,6 és 1,2 mm közötti frakciót. A kapott finom frakciót Ismét tömörltetfük, összetörtük és szitáltuk, amíg a teljes mennyiség az említett méretű granulált részecskékből nem állt, A teljes kitermelés 5,28 kg volt, ami az elméleti mennyiség 81,1 %-ának felei meg.
A kapott granulátum részecskék 3,6 kg-jára íluiöágyban 978 g Eudragió® NE 30 O (290 g szárazanyagnak felel meg), 467 g Eudragií* L 30 D (140 g szárazanyagnak felel meg) és 100 g tálkám 330 g vízzel készített szuszpenzróját permeteztük 2-anyagos fúvóké segítségévei, 50 *C bemenő levegőhömérsékleten, maid: 40 °C bemenő levegchcmérsékleten, csökkentett Ievegömennyiséggel megszáritottuk. A teljes kitermelés 3,985 kg volt, ami szárazanyagra számítva az elméleti mennyiség 93,8 %-ának felel meg.
Az így kapott, késleltetett részecskék 3,0 kg-jái iker boiygókeveröben (Rhoenraö-keverö) 5,0 kg mikrokristályos cellulózzal (101 típus), 062 kg poíifvinilpirroliöonénai (KcHidon* K25) és 1,0 kg Crospovldon XL-lel 20 percig kevertük. Eztán a keverékhez 0,1 kg magnézium-sztearátol adtunk 0,5 mm lyukböségü szitán keresztül és a telles mennyiséget további 5 percig kevertük.
Az így kapott keveréket forgóprésen, hosszúkás bélyeggel (hosszúság 19 mm, szélesség 8,6 mm, a körvonal sugara 8 mm) tablettává sajtoltuk, amelynek tömege 865 mg és törőszilárdsága 100 ~ 140 N volt.
Μ X Φ »
Α 8. példában leírt, módszerek segítségével 5,2 % propivenn-bidroklodd és
11,8 % citromsav tartalmat határoztunk meg. Ez 1:4,8 hatőanyag/citromsav mőiarányt eredményez. Ez az eltérés a különböző technológiai lépések során fellépő kopási és permetezési veszteséggel- Is magyarázható,
Az előzőekben leírt tablettából a proplverin-hldroklorid felszabadulását az 5. példában leírt módszer segítségével határoztuk meg, A kapott adatokat az ott közölt táblázat tartalmazza.
11.
Gélmátnx tabletta készítés .propfvenn-hidroklonddal és borkösavval
A gyomornedvvel szemben rezisztens, propiverin-hidroklorld és borkösav tartalmú gélmátrix tabletta előállításához 132,5 g, 100 %-ban 250 pm alatti részecskeméretü borkősavat, 112,5 g propiverin-hidrokloridot, 187,5 g hiprcmeliözt (Methocer K10-0-) és 52,5 g mikrokristályos cellulózt iker bolygókeveröben Í0 percig kevertünk, majd 0,81 mm lyukbőségű szitára vittük és további 10 percig kevertük. A keverék egy részét 5,0 g magnézlum-sztearáttai elóörzsőltük és a kapott morzsalékos részhez 500 um iyukbőségü szitán hozzáadtok az eiokeverék maradékát. Azután az anyagot további 2 percig kevertük.
Az így kapott keveréket forgóprésen 8 mm-es szerszámmal (a körvonal sugara 9 mm) tablettává sajtoltuk, amelynek törőszilárdsága 50 - 70 N és kopásállósága 0,5 %-nál jobb volt.
Az így kapott tabletta magok 350 g-jára fluidágyban, 2-anyagos fúvókéval 4-8 g Eudargít*’ L 12.5-böl (8,0 g Eurtragit^ szárazanyag.}, 50 g magnéziumsztearátból, 800 mg {alkumból és 800 g trietil-cifrátbcl 40 g 2-propanolía! készített szuszpenziót permeteztünk.
355 g, gyomornedvvel szemben rezisztens géimáíhx tablettát kaptunk, ami
99,4 % összkitermeiésnek felel meg.
A propiverimhidrokío-rid mennyisége a 6. példában leírt módszerrel meghatározva 22,3 % volt. Eszerint a hatóanyag/borkösav mólarány 1:3,2. Az előzőekben leirt mátrix tablettából a propiverin-hidroklodd felszabadulást az 5.
példa szerinti módszerre! határoztuk meg és az ott található táblázatban adtuk meq..
példa
Gél-mátrix tabletta készítés proolverin-hldrokloriddal és adiplnsavva!
Gyomornedvvel szemben rezisztens, prop'ivenn-hidrokiorid és adipinsav tartalmú gélmátrix tabletta előállításához 132,5 g, 100 %-fean 250 pm alatti részecskeméretű adipinsaval, 112,5 g proplverin-hidrckloddoí, 1-87,5 g hipromeliözt (Melhocel® KI 00) és 8-2,5 g mikrokristályos cellulózt iker boiygőkeveröben 10 percig kevertünk, majd 0,81 mm lyukböségü szitára vittük és további 18 percig kevertük. A keverék egy részét 5,0 g magnézíum-sztearáttal eidórzsöitük és a kapott morzsaiékos részhez 500 pm lyukböségü szitán hozzáadtok az elökeverék maradékát. Azután az anyagot további- 2 percig kevertük.
Az így kapott keveréket tcrgcprésen 8 mm~es szerszámmal (a körvonal sugara 9 mm) tablettává sajtoltuk, amelynek törőszilárdsága 50 - 70- N és kopásállósága 0,5 %-nál jobb volt,
Az így kapott tabletta magok 350 g-lára fluídágyban, 2-anyagcs fúvókéval 48 g Eudargit® -L 12.5-ből (8,0 g Eudragit® L szárazanyag), 60 g magnéziumsztearátbót 800 mg tálkámból és 800 g triefll-cltrálból 48 g 2-propanoilai készített szuszpenziót permeteztünk.
855 g gycmomedvvel szemben rezisztens gélmátrix, tablettát kaptunk, ami
99,48 % összkitermelésnek telel meg.
A prcpiverln-hidroklorid tartalom a 6, példában leirt módszerrel meghatározva 22,7 % volt, Eszerint a hatóanyag/adlpinsav mőiarány 1:3,2. Az előzőekben leid mátrix tablettából a propiverin-hidrokloriö felszabadulást az 5. példa szerinti módszerrel határoztuk meg és az ott található táblázatban adtuk meg.
13. példa
Gélmátrix tabletta készítés propiverin-hidroklorlddal, sav hozzáadása nélkül
OK
A módosított gélmátrix gyártásához propivertn-hidroktonddal és savas anyag hozzáadása nélkül 45 g, 0,25 mm~néí kisebb részecskeméretü propiverinhídrokíohdot, 247 g mikrokristályos cellulózt (101 típus) és 87 g hipromeliózt (Methocel® Klöö) iker bolygőkeverőban 10 percig kevertünk, majd 0,81 mm jyukböségü szítára vittük és további 10 percig kevertük. A keverék egy részét 3,8 g magnézium-sztearáitaj eidörzsőitük és a kapott morzsalékos részhez 0,25 mm lyukböségü szitán hozzáadtuk az elökeverék maradékát. Azután az anyagot további 2 percig kevertük.
Az így kapott keverékei fergóprésen 8 mm-es toikonvex szerszámmal (a körvonal sugara 9 mm), felső bélyegében rovátkakészitövei, tabletta magokká sajtoltuk, amelyek szakítószilárdsága 100 - ISO N, átlagos tömege 244 mg és kopásállósága 0,5 %-nál jobb volt,.
Az Így kapott tabletta magok 300 g-jára ííuidágyban, 2-anysgos fúvókéval 40 g EudarglM L 12.5-toől <5,0 g EudragiM L szárazanyag), 0,05 g magnéziumsztearátból, 0,5 g talkumbói és 0,5 g thetil-citráihóí 60 g 2-propanoilal készített szuszpenziót permeteztünk.
304 g bepermetezett gélmátrrx tablettát kaptunk, ami 00 % osszkitefmelésnek felel meg.
A propiverin-bidroklohd mennyisége a 8. példában leírt módszerrel meghatározva 12,2 % volt. Ez 30,3 mg proplverln-hidroklörld tartalomnak felel meg tablettánként A felszabadulási adatok számításánál a tartalom korrekciót figyelembe vettük. Minden más paraméter változatlan maradi. A kapott felszabadulási adatokat a 8-szoros meghatározás átlagértékeiként az 5. példa táblázata tartalmazza
14. példa
Az 1., 2. és 3.1 példa szerinti pelíet készítmények összehasonlító blobozzáférbetőség vizsgálata
Az 1 , 2. és 3.1 példa szerinti pellet készítmények biohozzáférhetőségét és farmakoklnetikáját klinikai vizsgálatokkal hasonlítottuk össze,
Ebből a célból 6 kísérleti személy kapott pellet készítményeket 45 mg p rop Ived n-hidrokiond tartalommal, feross-over-desigrf-ban, egyetlen dózis formájában. A verszteteket 25 idő periódusban határoztuk meg 20 perc és 12 óra közötti intervallumban, összesen 48 órán át. A propiverin és fő metabolitja, a propivefin.-N-o.xtd tartalmat hitelesített HPLC módszerrel határoztuk meg a szérumban. Ehhez a mélyhűtött szérum vagy kontroll minta Ö„5 ml-ét felolvasztás után 0,5 mi foszforsavval: (4 %-os) egyesítettük, majd szilárd fázissal (Nexus patron, 1 mi, 30 mg) exfraháltuk. Az eluátumokat szárazra pároltuk és 100:1 arányban mobil fázisban felvettük.
A kromatográfiai kereskedelemben kapható, szivattyút, automata mintavevőt, egy fűtött oszlopot és tíiődatömfo detektort tartalmazó berendezésen, végeztük, 1,2 ml/perc áramlási sebességnél, 40 °C oszipphőmérsékleten és 202 nm detektálási hullámhosszon, a futtatási idő kb. 5 perc volt és a minta, ill. referencia oldat (ugyanolyan körülmények között kezeit üres szérum minta proplvedn-hidreklond és propiverin N-oxid hozzáadásával) mennyisége 20 μί volt. Álló fázisként fordított fázist használtunk (elöoszlop; LiChrooad 10 x 2 mm, ÜChrospher 60, RP-select 3, 5 pl (Merck); szétválasztó oszlop; tiGhrospher 60 5, select 8, 125 x 2 mm (Macherey-Negel)) és mobil fázisként 70 iérfogatrész acetonitril és 30 iérfogatrész pH-7,3 foszfát púder (2 mM káliam-dlhidrogénfoszfát és dinátrium-hidrogén-foszfát) keverékét használtuk. Az adatok felvételét és értékelését Chromeleon Chromatorgaphy Data System-mel végeztük. Ilyen analitikai körülmények között a propiverin tartalmat 99 %-osnak és a propíverin-Noxld tartalmat 95 %-osnak találtuk. A splked' szérum minták (10 ng/ml propiverin, Ili. 20 ng/ml N-oxid) ismételt méréseinél (n - 5) a mért koncentrációk variáció együtthatója egységesen 8 % volt.
A mért koncentrációkkal a koncentráció-idő görbék (vérszintek; 48 órás időszak alatti lefutását megrajzoltuk és a görbe alatti területeket kiszámítottuk (görbe alatti terület ~ AUC). Ez a paraméter a vérkeringésben az idők során rendelkezésre álló (biohozzáférhetöség) propiverin, Hl. propIverin-N-oxid mennyiségét adja meg.
Az ezzel a biohozzáférhetöségi vizsgálattal kapott AUC értékek a propiverinre (lásd a táblázatot) azt mutatják, hogy a drog felszabadulás késleltetése (2. és 3.1 példa) összehasonlítva az azonnali íeiszabadulású pellet készítménnyel (1. példa) nem eredményezi a biohozzáférhetöség csökkenését, így látható, hogy a propiverin beadása a találmány szerinti késleltetett készítmény formájában a propiverin hozzáférhetőségét még az alsó béítraktusban is fenntartja. Ez azt jelenti, hogy a propiverln felszabadulásával az alsó feéitraktusban nem következik be az a biohozzáférhetőség csökkenés, ami ismert az alapdrog esetében és ami a propiverin ismert fízikokémial tulajdonságai következtében várható volna.
Azon feltételezéssel szemben, hogy ennek oka a változatlan propiverin reszorpció lehet az alsó béitraktusban, meglepődve azt tapasztaltuk, hogy ezt a propiverin-N-oxiddá (metaboiit) történő csökkent átalakulás okozza. A képződött proplvedn-N-oxld mennyisége (AUC), III., a metabolitZanyavegyület aránya a növekvő késleltetéssel csökken (lásd a táblázatot). Ezért a propiverin vagy győgyászatilag elfogadható sója késleltetett orális adagolási formájának beadása a metabolizácié nem kívánt propívenn-N-oxíd terméke révén a propiverin hatóanyag azonos blobozzáférbetösége mellett csökkenti a szervezetre gyakorolt szisztematikus feszültséget.
Az egyedi biztonságos dózis esetén klinikallag előnyős az a meglepődve felismert tény, hogy a hozzáférhető propiverin mennyiség. (AUC) egyebek közötti variációja a variációs együttható (VK) formájában kifejezve igen észrevehetően csökken a késleltetéssel (lásd a táblázatot). Az 1. példa azonnali felszabadulásé peiiet készítménynél kapott 82 % a 3.1 példa esetén, ami a legjobban késleltetett készítmény,. 27 %~ra csökkent.
Az í. és 2. ábrán a propiverin, III. a propívenn-N-oxíd koncentrácíóadö lefutását {vérszint) az 1., 2.. és 3.1 példa szerinti készítménynek a beadása után a 3 vizsgált személy átlagértékeinek görbéje formájában mutatjuk be. összehasonlítási célokból bemutatjuk a Micfonorm® kereskedelmi termék 3 drazséjának (mindegyik 15 mg propiverm-hibrokloridoí tartalmaz) beadása után kapott verszteteket (34 vizsgált személy átlagértékeinek görbéje). Látható, hogy az 1. példa szerinti pellet készítmény a kereskedelmi termék referenciájaként használható.
Az 1. és 2. ábra vérszlntjeil azt mutatják, hogy a késleltetés a propiverin és a propívehn-H-oxid koncentráció növekedési sebességét drasztikusan csökkentette.. Ezenkívül a koncentráció maximum magassága Is csökkent (1. példa szemben a 2. példával). Erős késleltetéssel, mint a 3.1 példánál, többé nem figyelhető meg egy különálló koncentráció maximum, azaz. egy kisimult vérszlnt következik be aránylag állandó koncentrációval hosszú időn át anélkül, hogy a biohozzáférhetőség a késleltetéssel csökkenne.
Ezenkívül megjegyzendő, hogy a találmány szerinti adagolási formáknál, mint pl. a 3.1 példa esetén, és az in v/boén vivő korreláció megfigyelésével kllnikailag hatékony vérszint valósítható' meg 24 órán át.
Ezenkívül a koncentráció csúcsok elkerülése révén az antikoiinergiás mellék hatások gyakorisága és/vagy erőssége várhatóan csökken.
Az 1., 2. és 3.1 példa szerinti pellet készítmények blohozzáférhetöségi vizsgálatainak eredményeit átlagértékek formájában a következő táblázat mutatja be.
Táblázat
A proplverin és a propivenn-N-oxid biohozzáférbetősége (AUC)
| Paraméter | 1. példa pellet j 2. példa pellet készítménye l készítménye | 3.1 pél készítő | da pellet lénye |
| Proplverin AüCo_4S h. íng.h.mn | 1667 1705 | 1598 | |
| VK(%] | 82 47 | »Ύ7 | |
| Propiverin-N-oxid | |||
| AUCo^h ing.h.mri | 13078 1 8779 t | 7829 | |
| Propi veri n/p r opiver in - hl · | 7,8:1 Πϋΰ | ~4 '9:T'' | |
| oxíd AUC arány | |||
| Prop lveri n- N-ox id AU C | __..................................... | oo | |
| értéke az 1. példához viszonyítva [%1 | j |
15. példa > példa pellet készítményének bioekvivaiencía vizsgálata a Micto-norm^ kereskedelmi termékkel összehasonlítva
A bevitel és az bioekvivaiencía vizsgálatot útmutatás konformitás tekintetében mértékadó végeztünk a proplverin gyors felszabadulásé ,ϊ kereskedelmi formájából (Mictonorm®) származó propivenn biohozzáférhetöségét a 3 2 példa szerinti pellet készítménnyel összehasonlítva.
Ennek során 12 egészséges férfi és nő véletlenszerűen elosztva 7 napon át vagy napi 3-szor egy yicíonorm® drazsét (mindegyik 15 mg propiverínhidrokloridot tartalmaz) vagy napi egy alkalommal a 3.2 példa szerinti paliét készítményt (45 mg prepiveno hidrokíorld) kapott, A gyógyszerezés változtatása 14 napos kimosódási fázis után történt. Minden hetedik napon megfigyeltük az állandósult vérszintet 3G perces ~ 2 órás időközönként összesen 24 órán át. A. propiverint és melaboiifját a propiverín-N-oxidot a szérumban határoztuk meg a 13. példában leírt gázkromatográfiás módszerrel.
A mért koncentrációkkal ismételt dózis körülményei között megrajzoltok a koncentráció-idő görbék (állandósult vérszint) 24 órás időszak alatti lefutását és a görbe alatti területeket kiszámítottuk (görbe alatti terület ~ AlfCs-2.4 n. ss)· Ez a paraméter a vérkeringésben 24 óra során rendelkezésre álló propivenn, ill. proplverin-N~oxid mennyiségét adja meg.
Az eredmények (lásd a bioekvivalencia táblázatot) megerősítették a 13. példában már megfigyeitekef állandósult körülmények esetére is, amikor a propiverín biohozzáférhetősége változatlan marad s késleltetett peliet készítmény beadása esetén. Bioekvivalenvcía áll fenn a kereskedelmi termék (3x15 mg) és a
3.2 példa szerinti peliet készítmény (1 x 45 mg) között, Azaz a 24 órán keresztül átlagolt szórom koncentrációk megegyeztek (lásd a Cssi«g értékeket a táblázatban).
Ezenkívül megerősödött az a 13. példa alapján várható előny, hogy a peliet készítmény beadásakor a propivenn blohozzáférhetőségének egyebek közötti változékonysága csökken, szemben a kereskedelmi termékkel. A variációs együttható a propivenn AOC-re csak 15 % a peliet készítménynél (a kereskedelmi terméknél 31 %). igy az egyénre szabott adagolásra kíinlkallag lehetőség van.
Mind a 24 vizsgált személynél a pellet készítmény beadásakor - szemben a kereskedelmi termékkel ~ csökken a porpiverin-N~oxld AUC értéke az egyebek közötti összehasonlításnál Ez a peliet készítmény bevitele után - összehasonlítva a .kereskedelmi termékkel - az AUC észrevehetően kisebb átlagértékét eredményezte. így az átlagos .szérum koncentráció 24 óra alatt sokkal kisebb a peliet készítmény bevitelekor (lásd a Cám§ értékeket a táblázatban), így a klinikalíag nem szükséges propiverin-ÍM-oxid átalakulási termék miatti, a 13.
*** * példában leírt feszültség csökkenés volt megállapítható az ismételi beadás (állandósult állapot) körülményei között.
A pellet készítmény beadásakor a proplverln esetében tapasztalt változatlan .Aü-C és értékek azt Is bizonyítják, hogy a késleltetett felszabadulással okozott idő alatt a vérszint növekedés alapján nem következik be a proplvenn felhalmozódása.
Táblázat
Bioekvivalencia
| Paraméter | Míctonorm” 3 x 15 g | 3,2 példa szerinti pellet készítmény 1 x 45 mg |
| Proplverln AUÜs-sáb [ng.b.m.rj | 1677 | 1711 |
| VKí%] | 31 | 13 |
| Propiverin-M-oxid AUC0.24 h (ng.b.mr5! | 1130 | 9316” |
| Propíverin/propiverin-N~oxld AUC arány | 3.6:1 | 5.4.1 |
| Propiverin-N-oxld AUC értéke az Mictonorm’® -hoz viszonyítva í%] | 100 | 84* |
| Proplvenn Cá83S(ng/mlji | 69,8 | 71.3 |
| Propiverin-N-oxid Cáíssgfng/mll | 432 | 388* |
* az érték észrevehetően kisebb a Míctonorm^ kereskedelmi termékkel összehasonlítva
A biohozzáíéfhetőségi és farmakokínetikai adatokon kívül ebben a vizsgálatban a mellékhatásokat is feljegyeztük A következő táblázatban felsoroljuk a mellékhatások gyakoriságát, amelyeket a proplverln bevitelével kapcsolatosan egy orvos mint ..biztonságos” .„valószínű vagy legalább „lehetséges” osztályozott. A pellet készítményeknél a propiverlnnél jellegzetes antlkolinergiás mellékhatások gyakorisága közel felével (viselkedési zavarok és fokozott fényérzékenység)., Hl. negyedévei (a száj kiszáradása) csökkent. Az. összes mellékhatás összegzett gyakorisága a közlések szerint kb. egyharmadával csökkent.
Táblázat
Mellékhatások
| A mellékhatás típusa (SE) | Mictonorm® 3 x 15 g | 3.2 példa szerinti pellet készítmény 1 x 45 mg |
| Propivehnre jellemző aníikoiinergiás SE a) viselkedési zavar/fokozott | 1 | |
| fényérzékenység | 19 | 10 (53 %) |
| b) szárazság a szájban | 20 | 15(75%) |
| Más SE-k összege | 12 | 8 (66 %) |
| Az összes SE összege | 51 | 33 (55 %) ! — ...................................................... 1 |
16. példa in v/boán w'vo korreláció
A hatóanyag különböző adagolási formákból való felszabadulásának szimulálására az adagolási formák in v/óo viselkedését korrelációba hoztuk az. in wvo adatokkal.. Ha az in vitm/ín vivő adatok korrelációja látható, lehetőség van más adagolási formák in vivő felszabadulási viselkedésének becslésére is, tekintettel azok v? viáo felszabadulási viselkedésére.
Az in váhdán vw korreláció első előfeltételeként be keli mutatni, hogy az in váró felszabadulási mechanizmus azonos a megfigyelt adagolási formáknál. Ez látható a megfelelő felszabadulási profilok homomorfiájáböl (a formák homogenitása).
«4
Ebből a -céibői a .2. és a 3.1 példában leírt pellet készítményt tartalmazó propiverin-hidrokiorid esetére az 5. példa szerint meghatározott fo v/tm felszabadulási adatokat Welbull függvény segítségével ábrázoltuk:.
ahol
Mit;. ~ a t időpontban felszabadult propiverin-bidroklorid mennyisége, Μδ. ~ a propiverin-hidroklorid felszabadult összmennylsége [%l λ - felszabadulási állandó [1/h} β ~ növekedési tényező (meredekség) τ ~ az Időtengelyen a függvény eltolási tényezője (késleltetési idő) [h|
A görbék adaptálását minden alkalmas szoftver segítségével, pl. a adagolási formára külön végeztük el egy H0EG1P-PC szoftverrel a legkisebb .hiba négyzetek módszer;
er
Mindkét in- v/tro felszabadulási profil matematikai öss nlltásához a görbéket a vizsgálatok befejezésekor a proplvehn 1( felszabadulására normaiizáltuk. Ezt követően az idő következő lineáris transzformáció segítségével:
%-os mennyiségének értékeket adaptáltuk a ti 2. pSiŐ3,íf3<iS2f ~ lti.2. CSÍP® £}·(λ peWÁ-3,t pé«te:): * 73.1 péUs vagy ti,3. s>é:ü3,V3Ks;:f ~ (ti,3.1 péfcta ’ ~3.' pétöaj'AM.l péfcia»’42. péi-áa) * 72. péiös ahol t,.-? ííe;<is,!í<wsv ~ a 2 példa szerinti adagolási forma ti időben mért l-edlk érték transzformált időértéke, t;.2. sséisía ~ a 2. példa in wo felszabadulásának. 1-edtk mért értékének nem traszfromált időperiódusa, pétóa - a 2. példa felszabadulásának késleltetési ideje.
A* λΡ2 = a 2. példa szerinti adagolási forma mért értékeinek felszabadulási kontrasztjai.
Ugyanezek igazak i 3.1 példa indexeire is.
Az eredményeket a 3. ábrán (transzformálás a 2. példából a 3.1 példára) és a 4. ábrán (transzformálás a 3.1 példából a 2. példára) mutatjuk be. A korrelációs együttható a 2. példa adataiból a 3.1 példára 0.9997, Illetve a 3.1 adataiból a 2 példára 0,99969 volt. Ez érték mutatja a kapott tn v/tm felszabadulási profilok közel exakt homogenitását Ezáltal az in v/vo adatoknak az jn víáe adatokkal való összehasonlításához szükséges előfeltétel teljesül.
A következő lépésben a 6 vizsgált személynél a 2. példa, Ül. a 3.1 példa szerinti adagolási formák egyszeri bevitelénél, amint azt a 13. példa bemutatta, a proplverln szérumszintek átlagát a bekonvöiücló mc megkaptuk a kumulatív /n vívó felszabadulási profilt. Ebből a óéiból minden egyes időegységben megfigyeltük a szérumban rendelkezésre álló hatóanyag mennyiségét az hatóanyag metabolitikus bomlásához szükséges idő alatt.
Ezt követően megpróbáltuk az előzőekben leírt Időtengely lineáris transzformációjával kapott in vííro felszabadulási profilok áttevését m v/vo felszabadulási profilokká.
A 2. és 3.1 példa szerinti adagolási formák fn vívó, Ül. in vjf.ro felszabadulási profiljaihoz ennek az eljárásnak az eredményeit az 5. és 6. ábrán mutatjuk be, Felismerhető, hogy az ábrázolt görbék mindkét adagolási formánál a felszabadulási profilokkal jó egyezésben vannak. így belátható, hogy a 2 és a 3.1 példa In vivő felszabadulási profilja megfelelő in vííro felszabadulási kísérletekkel meghatározható. Ezáltal következtetéseket lehet levonni a kapott in vftro felszabadulási profilokból az emberen nem: vizsgált adagolási formák in v/vo felszabadulásának mértékére és ezek hasznossága a klinikaiíag releváns vérszintek eléréséhez és ezek gyakorlati fontossága előre látható.
φ Φ < Λ
ΦΦ
Φ
X • φ X* * φ χ X *Φ Φφ
Φ * * Φ
Φ * ♦ » mi fénypontok
Claims (9)
1. Propiverint és/vagy annak egy vagy több gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó, orális bevitelre szolgáló, a hatóanyagot nyújtódén felszabadító gyógyászati készítmény, amely az első óra során 750 ml 0,1 N sósavban mérve és ezt követően 750 ml USP-pufferben pH ~ 5,8 értéken Ph, Eur kosaras módszerrel 100 ford./pereméi 37 cC-on mérve az alábbi /n v/fro felszabadulással rendelkezik:
0 - 20 %
30 - 80 %
40 - 75 % 50 - 80 % 80 ·· 90 % propiverin szabadult fel propiverin szabadult fel propiverin szabadult fel propiverin szabadult fel propiverin szabadult fel propiverin szabadult fél
1 óra elteltével,
3 óra elteltével,
5 óra elteltével,
7 óra elteltével,
9 óra elteltével, 12 óra elteltével.
2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely 4 mg - 80 mg mennyiségű propiverint vagy azzal egyenértékű mennyiségű proplverln sőt vagy azok tartalmazza.
3. Az 1, vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely ezenkívül legalább egy vagy több savas anyagot tartalmaz, amelynek pKa értéke 6,85-néi kisebb, előnyösen 1,8-8,5.
4. A 3. igénypont szerinti készítmény, amelyben az egyértékű savas anyag összmennyísége és a propiverin vagy propiverin-só vagy ezek keveréke közötti mőlekvivaiens arány 2:1 - 2.0:1; előnyösen 3:1 - 10:.1.
5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti készítmény, amely savas anyagként ehető szerves sav(ak}af, Így pl. citromsavat, borkősavat, almasavat, maleinsavat borostyánkősavat, aszkorbinsavat, fumársavat, adípinsavat vagy többértékű sav(ak) gyógyászatílag elfogadható sóját, Így pl. nátrium- vagy káliem-dihidrogénnitrátot, dináfrium- vagy dikáflum-hldrogén-oitrátöt, nátrium- vagy kálium-hidrogénfartarátot vagy ilyen savak és/vagy sók bármely keverékét tartalmazza.
r »
**:♦
Φ * A Jf *
X χ- * * « «»χ 4t«« ·»*$
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely legalább egy késleltető szert tartalmaz, ilyenek pl. ez akrilsav- és/vagy metakrilsavszármazékok polimerjei és kopolimerjei, pl, Eudragít® L, Eudragít® S, Eudragít® RL, Eudragít® RS, Eudragít® E vagy Eudragít® NE 30D, a vinil-pírroíidonok, vinll-acetátok, cellulóz-éterek, cellulóz-észterek, poliszacharidok, alginátok, xantánok, poll(vinííaíkohol)~ok, celiuióz-acetáí-ftalátok, zsírok, viaszok, proteinek vagy seilak.
7. Az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti készítmény több egységet tartalmazó készítmény alakjában, amely pereteket, granulátumokat vagy tömörített részecskéket tartalmaz, and ezek a részecskék egy adott esetben késleltetett, savtartalmö magot tartalmaznak, amely propiverinnel vagy propiverinsóvaí és adott esetben további savkomponensekkel és/vagy segédanyagokkal van bevonva, és ez a hatóanyagot tartalmazó mag egy általában gyomornedvben és bélnedvben oldhatatlan polimer(ek)böl, Illetve gyomornedvben és bélnedvben oldhatatlan pohmer(ek) és gyomornedvben oldhatatlan, azonban bélnedvben oldható polimerek} keverékéből készített késleltető réteggel van körülvéve, és ahol a készítmény végül kapszulákba vagy tasakokba van töltve, vagy tablettézásl segédanyagokkal együtt tablettákká van préselve vagy iható szuszpenzió komponenseként alkalmazzuk.
8. Az 1~8. Igénypontok bármelyike szerinti készítmény több egységet tartalmazó készítmény alakjában, amely általában gyomornedvben oldhatatlan, ugyanakkor bélnedvben oldhatatlan és/vagy bélnedvben oldható anyag bevonattal ellátott, tablettákká sajtolt granulátum részecskékből álló szféráid tabletta készítményeket tartalmaz, ahol a részecskék proplverin vagy propivehn-só, savas anyag, szferonizáló szer, így pl. laktőz, mikrokristályos cellulóz, hidroxlpropiícellulóz, csúsztatőszer(ek) és tablettázó segédanyag(ok), így pl. poti(vinií~ pírrolidon), kroszpovídon, stb,, kompaktált keverékéből állnak, és a tabletták továbbá késleltető anyagokkal lehetnek bevonva,
9. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény egyetlen egységet tartalmazó forma alakjában, amely proplverin vagy proplverin-ső, adott esetben egy vagy több savas anyag, mátrix-képző- késleltető segédanyag, ilyenek pl. a * * * .♦ » * * » 9 ♦ < * » * * X « »♦*» * * *
9 9 ί*»ί 9 * *♦ cellulóz-éterek vagy cellulóz-észterek, alglnátok, xantánok, zsírok és viaszok vagy pollCvol-alkoholok), tablettává sajtolt keverékéből álló, mátrixtabletta készítményt: tartalmaz, amely -adott esetben akrilsav és/vagy metakrilsav származék pollmerjét, vagy cellulóz-étert, cellulóz-észtert, vlnil-plrrolidont, vinii-acetátot vagy seilakot tartalmazó bevonattal van ellátva.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10149674A DE10149674A1 (de) | 2001-10-09 | 2001-10-09 | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
| PCT/EP2002/011253 WO2003030869A1 (de) | 2001-10-09 | 2002-10-08 | Orale darreichungsformen für propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren salzen mit verlängerter wirkstofffreisetzung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0401714A2 HUP0401714A2 (hu) | 2004-12-28 |
| HUP0401714A3 HUP0401714A3 (en) | 2006-01-30 |
| HU227878B1 true HU227878B1 (en) | 2012-05-29 |
Family
ID=7701848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0401714A HU227878B1 (en) | 2001-10-09 | 2002-10-08 | Oral dosage form for propiverine or its pharmaceutically acceptable salts with an extended release of the active ingredient |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7943176B2 (hu) |
| EP (1) | EP1435915B1 (hu) |
| JP (1) | JP4192096B2 (hu) |
| KR (1) | KR100723964B1 (hu) |
| CN (1) | CN100473382C (hu) |
| AR (1) | AR036768A1 (hu) |
| AT (1) | ATE401865T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002346973B8 (hu) |
| CA (1) | CA2462482C (hu) |
| CY (1) | CY1108426T1 (hu) |
| DE (2) | DE10149674A1 (hu) |
| DK (1) | DK1435915T3 (hu) |
| EA (1) | EA008862B1 (hu) |
| EG (1) | EG25542A (hu) |
| ES (2) | ES2299287B1 (hu) |
| HK (1) | HK1067310A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20040323C1 (hu) |
| HU (1) | HU227878B1 (hu) |
| IL (2) | IL160977A0 (hu) |
| IS (1) | IS2571B (hu) |
| JO (1) | JO2555B1 (hu) |
| ME (2) | ME00327B (hu) |
| MX (1) | MXPA04003132A (hu) |
| MY (1) | MY142403A (hu) |
| PE (1) | PE20030399A1 (hu) |
| PL (1) | PL208229B1 (hu) |
| PT (1) | PT1435915E (hu) |
| RS (1) | RS50924B (hu) |
| SI (1) | SI1435915T1 (hu) |
| TW (1) | TWI315204B (hu) |
| UA (1) | UA75727C2 (hu) |
| WO (1) | WO2003030869A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200402437B (hu) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7183410B2 (en) * | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
| US20030060475A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method of using flibanserin for neuroprotection |
| DE10149674A1 (de) | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| DE10209982A1 (de) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe |
| US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| US20040048877A1 (en) * | 2002-05-22 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions containing flibanserin |
| NZ547284A (en) * | 2003-10-31 | 2009-12-24 | Hexal Ag | Pharmaceutical agent-containing formulation comprising a coating of a film forming polymer |
| DE10353196A1 (de) * | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix |
| DE10353186A1 (de) * | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz |
| JP4947482B2 (ja) * | 2003-11-14 | 2012-06-06 | 味の素株式会社 | フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤 |
| US8007827B2 (en) * | 2004-04-02 | 2011-08-30 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties |
| US20060025420A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheimn International GmbH | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders |
| WO2006046560A1 (ja) * | 2004-10-29 | 2006-05-04 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | プロピベリン含有経口粉粒状製剤及びその製造法 |
| WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
| WO2006096434A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders |
| US9205054B2 (en) | 2005-03-22 | 2015-12-08 | Losan Pharma Gmbh | Solubilized ibuprofen |
| WO2006102964A2 (en) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Evonik Röhm Gmbh | Multiparticulate pharmaceutical form comprising pellets with a substance having a modular effect in relation to active ingredient release |
| CN101111231A (zh) * | 2005-03-29 | 2008-01-23 | 罗姆有限公司 | 包含具有影响调节物质递送的基质的小丸的多颗粒药用形式 |
| JP2008540673A (ja) * | 2005-05-19 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 薬剤誘発性性機能不全の治療方法 |
| ES2646326T3 (es) * | 2005-08-03 | 2017-12-13 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Uso de flibanserina en el tratamiento de la obesidad |
| CA2626134C (en) * | 2005-10-29 | 2013-12-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
| CA2640382C (en) † | 2006-01-27 | 2015-12-29 | Eurand, Inc | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
| CN103211779B (zh) * | 2006-01-27 | 2016-03-16 | 阿代尔制药股份有限公司 | 包含弱碱性选择性5-羟色胺5-ht3阻断剂和有机酸的药物递送系统 |
| CA2882048C (en) | 2006-02-03 | 2020-03-24 | Proventiv Therapeutics, Llc | Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3 |
| JP2009536176A (ja) * | 2006-05-09 | 2009-10-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 閉経後の性的欲求障害の治療のためのフリバンセリンの使用 |
| PL2679228T3 (pl) | 2006-06-21 | 2018-07-31 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Terapia z użyciem środka do uzupełniania witaminy D i środka do zastępowania hormonami witaminy D |
| DE602007004615D1 (de) | 2006-06-30 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen |
| WO2008006838A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females |
| CL2007002214A1 (es) * | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
| AR062320A1 (es) | 2006-08-14 | 2008-10-29 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones de flibanserina y metodo para fabricarlas |
| EA200900270A1 (ru) | 2006-08-25 | 2009-08-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Системы регулируемого высвобождения и способ их приготовления |
| WO2008027993A2 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Eurand, Inc. | Drug delivery systems comprising solid solutions of weakly basic drugs |
| ATE476176T1 (de) * | 2007-03-02 | 2010-08-15 | Farnam Co Inc | Wachsähnliches material enthaltende tabletten mit verzögerter freisetzung |
| CN101669030B (zh) | 2007-03-08 | 2016-01-13 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | 线粒体醛脱氢酶2调节剂和其使用方法 |
| EP2129400A2 (en) * | 2007-03-28 | 2009-12-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pharmaceutical compositions comprising flibanserin and a further agent in the treatment of sexual disorders |
| ES2403107T3 (es) | 2007-04-25 | 2013-05-14 | Cytochroma Inc. | Método de tratamiento de insuficiencia y deficiencia de vitamina D |
| EP3542792B1 (en) | 2007-04-25 | 2023-06-28 | EirGen Pharma Ltd. | Controlled release 25-hydroxyvitamin d |
| CL2008002693A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad |
| MX2010007577A (es) | 2008-01-10 | 2010-08-04 | Evonik Roehm Gmbh | Preparacion nutriceutica o farmaceutica revestida con una sustancia activa mejorada liberada en el colon. |
| US8133506B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-03-13 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
| TWI519322B (zh) * | 2008-04-15 | 2016-02-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物 |
| US8354435B2 (en) * | 2008-09-08 | 2013-01-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof |
| KR20110082180A (ko) | 2008-10-28 | 2011-07-18 | 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 리랜드 스탠포드 쥬니어 유니버시티 | 알데히드 탈수소효소의 조절자 및 그것의 사용방법 |
| CA2686480A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New salts |
| US20110003005A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Gopi Venkatesh | Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions |
| HUE048464T2 (hu) | 2010-03-29 | 2020-07-28 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Módszerek és készítmények mellékpajzsmirigy szintjének csökkentésére |
| US10457659B2 (en) | 2011-04-29 | 2019-10-29 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
| US20120289547A1 (en) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Theravida, Inc. | Combinations of propiverine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder |
| CN102579404A (zh) * | 2012-01-17 | 2012-07-18 | 广州科的信医药技术有限公司 | 一种盐酸丙哌维林缓释胶囊及其制备方法 |
| CN102743756A (zh) * | 2012-07-24 | 2012-10-24 | 兆科药业（广州）有限公司 | 一种盐酸丙哌维林与α受体拮抗剂复方制剂 |
| CN105358531B (zh) | 2013-03-14 | 2017-11-14 | 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 | 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法 |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 |
| CA2957240A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d |
| EP3331502B1 (en) | 2015-08-07 | 2021-05-26 | Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. | Controlled release propiverine formulations |
| JP7032322B2 (ja) | 2016-03-28 | 2022-03-08 | オプコ アイルランド グローバル ホールディングス リミテッド | ビタミンｄ治療法 |
| EP3796908B1 (en) | 2018-11-16 | 2023-05-10 | Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. | Controlled release propiverine formulations |
| EP4061369A4 (en) * | 2019-11-19 | 2024-04-10 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | PHARMACEUTICAL FORM COMPRISING AN ACIDIC SUBSTANCE |
| TR201918013A2 (tr) * | 2019-11-19 | 2021-06-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Propi̇veri̇n veya propi̇veri̇ni̇n farmasöti̇k olarak kabul edi̇lebi̇li̇r bi̇r tuzunu i̇çeren pellet kompozi̇syonu |
| CN112152871B (zh) * | 2020-08-14 | 2021-09-24 | 上海纽盾科技股份有限公司 | 网络安全设备的人工智能测试方法、装置及系统 |
| EP4251154A1 (en) | 2020-11-27 | 2023-10-04 | Santa Farma Ilac Sanayii A.S. | Sustained release formulation compositions comprising propiverine |
| WO2023128906A1 (en) * | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Santa Farma Ilac Sanayii A.S. | Release of propiverine compositions in gastric conditions |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD139212A1 (de) | 1978-10-09 | 1979-12-19 | Christian Starke | Verfahren zur herstellung eines neuen arzneimittels aus alpha,alpha-diphenyl-alpha-alkoxyessigsaeure-1-methylpiperidyl-4-ester-derivaten |
| DE3000979A1 (de) | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3124090A1 (de) | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
| DE3126703A1 (de) | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8616669D0 (en) | 1986-07-09 | 1986-08-13 | Merk Sharpe & Dohme Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JPS63154619A (ja) | 1986-12-17 | 1988-06-27 | Kowa Yakuhin Kogyo Kk | 頻尿および残尿感治療剤 |
| US5178868A (en) * | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
| SE8803822D0 (sv) | 1988-10-26 | 1988-10-26 | Novel dosage form | |
| US5368861A (en) | 1989-10-26 | 1994-11-29 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Gastric preparation with sustained release |
| US5399359A (en) | 1994-03-04 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release oxybutynin formulations |
| AU7994694A (en) | 1994-10-21 | 1996-05-15 | Leiras Oy | Controlled release oral delivery system containing oxybutynin |
| US5912268A (en) * | 1995-05-22 | 1999-06-15 | Alza Corporation | Dosage form and method for treating incontinence |
| US5674895A (en) | 1995-05-22 | 1997-10-07 | Alza Corporation | Dosage form comprising oxybutynin |
| US6262115B1 (en) * | 1995-05-22 | 2001-07-17 | Alza Coporation | Method for the management of incontinence |
| GB9518953D0 (en) * | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
| ZA97976B (en) | 1996-04-05 | 1997-08-18 | Alza Corp | Uniform drug delivery theraphy. |
| JP2002511777A (ja) | 1996-10-28 | 2002-04-16 | ゼネラル ミルズ，インコーポレイテッド | 調放性粒子の埋包およびカプセル化 |
| US5788987A (en) | 1997-01-29 | 1998-08-04 | Poli Industria Chimica Spa | Methods for treating early morning pathologies |
| EA002720B1 (ru) | 1998-08-27 | 2002-08-29 | Фармациа Энд Апджон Аб | Терапевтическая композиция для введения толтеродина с контролируемым высвобождением и способ лечения мочевого пузыря с её использованием |
| US6180136B1 (en) | 1998-11-10 | 2001-01-30 | Idexx Laboratories, Inc. | Phospholipid-coated microcrystals for the sustained release of pharmacologically active compounds and methods of their manufacture and use |
| AU764469B2 (en) * | 1999-01-29 | 2003-08-21 | Disphar International B.V. | Pharmaceutical compositions |
| EP1064938A1 (en) | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse |
| JP2001039873A (ja) | 1999-08-02 | 2001-02-13 | Nichiban Co Ltd | 経皮吸収型排尿障害治療剤 |
| JP2003513033A (ja) | 1999-10-29 | 2003-04-08 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 浸透圧制御放出薬剤送達装置 |
| WO2001034579A1 (fr) | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives d'acide alcoxyiminoalcanoique |
| JP2001048783A (ja) | 2000-01-01 | 2001-02-20 | Lead Chemical Co Ltd | 経皮吸収型頻尿・尿失禁治療剤 |
| IL141235A (en) * | 2000-02-09 | 2012-04-30 | Novartis Int Pharm Ltd | Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia |
| CN1396829A (zh) * | 2000-02-24 | 2003-02-12 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 新的药物联合形式 |
| DE20023135U1 (de) * | 2000-04-03 | 2003-04-03 | Beisel Guenther | Mittel mit verbesserter Retardwirkung |
| KR100507946B1 (ko) * | 2001-01-31 | 2005-08-17 | 룀 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 상이하게 피복된 펠렛 형태를 두 가지 이상 포함하는 다중 입상형 약제 |
| KR100510356B1 (ko) * | 2001-02-27 | 2005-08-24 | 룀 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 저장 안정성이 개선된 피복제 및 결합제를 포함하는 약제학적 제형 및 이의 제조방법 |
| ITMI20011446A1 (it) * | 2001-07-06 | 2003-01-06 | Altergon Sa | Composizioni farmaceutiche di principi attivi suscettibili di somministrazione illecita |
| DE10149674A1 (de) | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
-
2001
- 2001-10-09 DE DE10149674A patent/DE10149674A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-08-10 UA UA2004042681A patent/UA75727C2/uk unknown
- 2002-10-03 MY MYPI20023708A patent/MY142403A/en unknown
- 2002-10-04 PE PE2002000989A patent/PE20030399A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-06 JO JO2002102A patent/JO2555B1/en active
- 2002-10-08 WO PCT/EP2002/011253 patent/WO2003030869A1/de not_active Application Discontinuation
- 2002-10-08 ES ES200450023A patent/ES2299287B1/es not_active Withdrawn - After Issue
- 2002-10-08 US US10/492,270 patent/US7943176B2/en active Active
- 2002-10-08 MX MXPA04003132A patent/MXPA04003132A/es active IP Right Grant
- 2002-10-08 ME MEP-2008-443A patent/ME00327B/me unknown
- 2002-10-08 EA EA200400471A patent/EA008862B1/ru unknown
- 2002-10-08 CN CNB028200217A patent/CN100473382C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-08 HU HU0401714A patent/HU227878B1/hu unknown
- 2002-10-08 DE DE50212546T patent/DE50212546D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-08 AU AU2002346973A patent/AU2002346973B8/en not_active Expired
- 2002-10-08 JP JP2003533902A patent/JP4192096B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-08 ES ES02782857T patent/ES2311068T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-08 SI SI200230744T patent/SI1435915T1/sl unknown
- 2002-10-08 AT AT02782857T patent/ATE401865T1/de active
- 2002-10-08 PT PT02782857T patent/PT1435915E/pt unknown
- 2002-10-08 IL IL16097702A patent/IL160977A0/xx active IP Right Grant
- 2002-10-08 ME MEP-443/08A patent/MEP44308A/xx unknown
- 2002-10-08 DK DK02782857T patent/DK1435915T3/da active
- 2002-10-08 EP EP02782857A patent/EP1435915B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-08 CA CA2462482A patent/CA2462482C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-08 PL PL368301A patent/PL208229B1/pl unknown
- 2002-10-08 KR KR1020047005176A patent/KR100723964B1/ko active IP Right Grant
- 2002-10-08 RS YUP-281/04A patent/RS50924B/sr unknown
- 2002-10-09 TW TW091123328A patent/TWI315204B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-10-09 EG EG2002101109A patent/EG25542A/xx active
- 2002-10-09 AR ARP020103797A patent/AR036768A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-19 IS IS7192A patent/IS2571B/is unknown
- 2004-03-21 IL IL160977A patent/IL160977A/en unknown
- 2004-03-29 ZA ZA200402437A patent/ZA200402437B/en unknown
- 2004-04-05 HR HRP20040323AA patent/HRP20040323C1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-12-29 HK HK04110312.6A patent/HK1067310A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-21 CY CY20081101169T patent/CY1108426T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227878B1 (en) | Oral dosage form for propiverine or its pharmaceutically acceptable salts with an extended release of the active ingredient | |
| JP4758064B2 (ja) | 有効物質を徐放する３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール含有医薬 | |
| EP2431026A1 (en) | Extended release pellet formulation containing Pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof | |
| EP2200591A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| EP2440189B1 (fr) | Réduction des fluctuations plasmatiques d'opioides | |
| CA2686094A1 (en) | Manufacturing method of a semiconductor element | |
| EP1781275B2 (en) | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine | |
| EP1663253A2 (en) | Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease | |
| JP2001502671A (ja) | ＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤フルバスタチンの徐放性医薬組成物 | |
| EP2884967A1 (en) | Pharmaceutical compositions of memantine | |
| US20170281586A1 (en) | Solid molecular dispersion of fesoterodine hydrogen fumarate and polymeric binder | |
| WO2012020301A2 (en) | Oral controlled release pharmaceutical compositions of blonanserin | |
| EP1512394B1 (en) | Universal controlled-release composition comprising chitosan | |
| EP3087979A1 (en) | Sustained-release pharmaceutical composition containing acebrophylline and hydrophobic sustained-release agent | |
| CA2433915C (en) | Improved controlled release oral dosage form | |
| WO2013013351A1 (zh) | 复方甲氧那明的速释-缓释渗透泵制剂 | |
| MXPA99000903A (en) | Tramadol multiple unit formulations | |
| AU2002253907A1 (en) | Improved controlled release oral dosage form |