PL208229B1 - Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, zawierająca propywerynę i/lub jedną lub więcej jej farmaceutycznie akceptowalnych soli - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, zawierająca propywerynę i/lub jedną lub więcej jej farmaceutycznie akceptowalnych soliInfo
- Publication number
- PL208229B1 PL208229B1 PL368301A PL36830102A PL208229B1 PL 208229 B1 PL208229 B1 PL 208229B1 PL 368301 A PL368301 A PL 368301A PL 36830102 A PL36830102 A PL 36830102A PL 208229 B1 PL208229 B1 PL 208229B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- propiverine
- composition
- acid
- release
- eudragit
- Prior art date
Links
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 143
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 title claims abstract description 122
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 114
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 65
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 28
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 197
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 84
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 65
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 57
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 34
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 32
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 30
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims description 23
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 21
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 18
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 18
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 18
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 17
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical class C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 7
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 5
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical class CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 5
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 5
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 4
- 230000035622 drinking Effects 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 claims description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000013348 organic food Nutrition 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- UZLGHNUASUZUOR-UHFFFAOYSA-L dipotassium;3-carboxy-3-hydroxypentanedioate Chemical compound [K+].[K+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC([O-])=O UZLGHNUASUZUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 claims description 2
- 229940086065 potassium hydrogentartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 89
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- HWMFFWCDLWDYGX-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)furan-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CO1 HWMFFWCDLWDYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 229960001187 propiverine hydrochloride Drugs 0.000 description 82
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 50
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 40
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 40
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 40
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 39
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 38
- UCEROFWFVDOVSQ-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-1-oxidopiperidin-1-ium-4-yl) 2,2-diphenyl-2-propoxyacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CC[N+](C)([O-])CC1 UCEROFWFVDOVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 22
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 22
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 13
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 12
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 12
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 11
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 3
- -1 chitosan Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 2
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- WJWWVWZMUNBTIJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;lead Chemical compound [Pb].OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O WJWWVWZMUNBTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028048 Accommodation disease Diseases 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical compound C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003870 bromhexine Drugs 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011208 chromatographic data Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 235000007983 food acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego, o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, zawierającej propywerynę i/lub jedną lub więcej jej farmaceutycznie akceptowalnych soli.
Propyweryna, której chemiczną nazwą jest ester 1-metylo-piperyd-4-ylowy kwasu 2,2-difenylo-2-(1-propoksy)-octowego, albo jej farmaceutycznie tolerowane sole są powszechnie znane jako środki do leczenia nadciśnieniowych objawów czynnościowych w obszarze pęcherza moczowego (nadczynności pęcherza) (DE 293 7589).
Propyweryna, będąca środkiem rozkurczowym dla pęcherza, działa jako środek przeciwcholinergiczny w ten sposób, że unieruchamia cholinergicznie/muskarynowo unerwione mięśnie gładkie pęcherza moczowego przez blokadę odpowiednich receptorów. Oprócz tego występuje, jako wzmacniający działanie, wpływ ukierunkowany na metabolizm wapnia komórki.
Propyweryna od wielu lat występuje w sprzedaży w postaci chlorowodorku w szybko uwalnianych doustnych postaciach podawania w różnych preparatach, np. Mictonorm®. Dotychczasowe podawanie np. trzy razy na dzień drażetki Mictonorm® zawierającej 15 mg chlorowodorku propyweryny prowadzi do stosunkowo silnie wahających się poziomów we krwi z kilkoma pikami w ciągu dnia. W związku z przeciwcholinergicznym działaniem propyweryny przy szybkim wzroście jej poziomu we krwi należy godzić się z typowymi przeciwcholinergicznymi działaniami ubocznymi, takimi jak suchość w jamie ustnej i zaburzenia akomodacji. Te dział ania uboczne ograniczają wię c, w przypadku niemodyfikowanych, szybko uwalniających postaci podawania, ilość możliwą do jednorazowego podawania do 10-20 mg.
W celu osią gnię cia skutecznie dział ającego terapeutycznie poziomu propyweryny we krwi, konieczne jest więc dokładne przestrzeganie odstępów między zażywaniami, co prowadzi do problemów zwłaszcza w przypadku starszych chorych, którzy stanowią główną grupę z nadciśnieniowym stanem czynnościowym pęcherza moczowego.
Z wyż ej wymienionych powodów pożądane jest, aby ograniczyć wielokrotne podawanie w ciągu dnia z jego wszystkimi znanymi skutkami do jednorazowego podawania z zachowaniem takiego samego lub polepszonego działania leczniczego.
W celu umożliwienia wytwarzania odpowiednich doustnych postaci podawania z wystarczająco opóźnionym uwalnianiem czynnej substancji i zachowaniem skutecznie działającego terapeutycznie poziomu we krwi przez okres 24 godzin należy przestrzegać, aby takie preparaty uwalniały oczywiście istotne części zawartości czynnej substancji w głębszych odcinkach jelita.
Z farmakokinetycznego punktu widzenia jest rzeczą ogólnie znaną, że prę dkość wchłaniania w zasadniczym stopniu określa czasowy układ poziomu we krwi i że ilościowa wielkość wchłaniania oraz okres półtrwania substancji w ustroju decydują o tym, czy pod koniec okresu po dawkowaniu, tj. przed podaniem następnej dawki, można uzyskiwać rzeczywiście skutecznie działający poziom we krwi. Niezbędna jest więc wystarczająca prędkość wchłaniania i wystarczająca wielkość wchłaniania czynnej substancji w całym przewodzie pokarmowym z jego różnymi wartościami pH.
Słabo zasadowa propyweryna, o wartości pKa wynoszącej 7,35 ± 0,1 (w wodzie w 25°C), według powszechnego przekonania powinna stosunkowo źle wchłaniać się w protonowanej postaci w żołądku, natomiast w postaci zasady, tj. w słabo zasadowej postaci obojętnej, powinna wchłaniać się stosunkowo dobrze w jelicie.
Jeśli jednak wewnętrzna powierzchnia jelita jest pokryta mikroskopowo cienką warstewką wody, to oprócz kwasowo-zasadowych własności substancji decydujące znaczenie ma rozpuszczalność i powinowactwo do tłuszczu wchłanianej zasady.
Współczynnik podziału i rozpuszczalność chlorowodorku propyweryny w zależności od wartości pH są znane (oznaczenie zawartości propyweryny w wodnej fazie przez HPLC).
Współczynnik podziału chlorowodorku propyweryny (1-oktanol/woda, 25°C)
| PH | K (wartość średnia z trzech pomiarów) | Log [K] |
| 1 | 2 | 3 |
| 1,0 | 22 | 1,3 |
| 5,0 | 13 | 1,1 |
PL 208 229 B1 ciąg dalszy
| 1 | 2 | 3 |
| 6,0 | 227 | 2,4 |
| 6,5 | 884 | 2,9 |
| 6,8 | 6904 | 3,8 |
| 7,0 | 10346 | 4,0 |
| 7,2 | 15438 | 4,2 |
| 7,5 | 26068 | 4,4 |
| 8,0 | 52372 | 4,7 |
Rozpuszczalność chlorowodorku propyweryny w wodzie
| PH | Temperatura [°C] | Rozpuszczalność [g/l] |
| 5,8 | 24 | >200 |
| 5,8 | 37 | 368 |
| 6,0 | 24 | 209 |
| 7,0 | 24 | 1,2 |
| 7,2 | 24 | 1,1 |
Te własności fizykochemiczne chlorowodorku propyweryny okazują się zatem nieodpowiednie dla wytwarzania preparatu działającego z opóźnieniem, ponieważ w wodnym środowisku występuje wystarczająca rozpuszczalność tylko w obszarze kwasowym, niekorzystnym dla wchłaniania propyweryny wskutek wymienionego wyżej protonowania. Natomiast w obszarze pH korzystnym dla wchłaniania, leżącym powyżej pH 6,65, substancja ta jest praktycznie nierozpuszczalna i strąca się lipofilowa zasada propyweryny. Ponadto z praktyki wiadomo, że w przypadku rozpoczynającego się strącania zasady już najmniejsze ilości chlorowodorku propyweryny są powlekane nierozpuszczalną zasadą propyweryny, i dalsze przenoszenie do wymienionej zasady nie dochodzi do skutku. Te własności chlorowodorku propyweryny powodują, że wytworzenie zapasu na 12 lub 24 godziny przedstawia się mało obiecująco. Z wymienionych powodów również spełzły na niczym próby wytworzenia układów przezskórnych (Biol. Pharm. Biul., 1995, 18(7), 968-975).
Wiadomo ponadto, że propyweryna ulega nadzwyczaj silnemu skutkowi pierwszego przejścia przez monooksygenazy w niepożądany N-tlenek propyweryny, obciążający ustrój. N-tlenek propyweryny, zawierający czwartorzędowy, stale dodatnio naładowany azot, w obecności propyweryny w całym zakresie pH jest bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie (rozpuszczalność od >127 do >99 g/cm3 w zakresie pH 4,0-8,0), a więc gorzej wchłaniany.
Występujące w jelicie monooksygenazy utleniają znajdującą się w równowadze zasadę propyweryny do N-tlenku. Możliwe jest wskutek tego strącanie propyweryny przez jej rozpuszczalny w wodzie N-tlenek. Również ta własność farmakokinetyczna propyweryny powoduje, że wytworzenie zapasu na 24 godziny, uwalnianego w głębszych odcinkach jelita do skutecznie działającego terapeutycznie poziomu we krwi albo biologicznie równoważnego szybko uwalnianym postaciom dostępnym w handlu, przedstawia się mał o skutecznie.
Oprócz propyweryny do leczenia nadciśnieniowego stanu czynnościowego pęcherza moczowego stosuje się powszechnie trzeciorzędowe aminy oksybutyninę i tolterodynę. Okres półtrwania, będący zasadniczym kryterium farmakokinetycznym, dla szybko uwalniających się handlowych postaci oksybutyniny i tolterodyny wynosi tylko około 2-3 godzin, natomiast dla propyweryny wynosi on około 15 godzin.
W związku z tym, stosując różne techniki galenowe, wytwarzano doustne postacie podawania z opóź nionym uwalnianiem czynnej substancji z użyciem oksybutyniny (US 5912268, WO 9523593, WO 9612477, WO 9637202) i tolterodyny (WO 0012069, WO 0027369).
PL 208 229 B1
W przypadku propyweryny wydaje się , że taka postać podawania jest mniej trafna, lub nawet długi okres półtrwania może stać na przeszkodzie w wytworzeniu terapeutycznie użytecznego preparatu.
W przypadku słabo zasadowych środków lekarskich w ogólnym stanie techniki doustne postacie podawania o opóźnionym uwalnianiu czynnej substancji występują jako jednostkowe preparaty, a takż e jako preparaty z wię kszą liczbą jednostek.
W jednostkowych postaciach o kontrolowanym uwalnianiu, np. w tabletkach macierzowych, tabletkach wielowarstwowych, tabletkach dyfuzyjnych, uzyskuje się dodatkową kontrolę dyfuzji np. z pomocą kwasu winowego (Int. J. Pharm., 1997, 157, 181-187) albo z pomocą kwasu bursztynowego (Pharm. Ind., 1991, 53, 686-690). W przypadku rozgryzienia takiej jednolitej postaci zostałaby jednak, mimo opóźniania, uwolniona nagle duża ilość czynnej substancji, co w przypadku silnie działających środków przeciwcholinergicznych mogłoby uczynić problematycznym bezpieczeństwo środka lekarskiego.
Postacie podawania zawierające większą liczbę jednostek nie wykazują tej wady i również opisano je dla słabo zasadowych środków lekarskich (Pharm. Ind., 1989, 51, 98-101, 540-543; tamże 1991, 53, 69-73, 595-600, 778-785; Arzneim.-Forsch./Drug Res., 1988, 48, 540-604). Dalsze techniczne rozwiązania dla związków zależnych od pH, słabo rozpuszczalnych w obszarze zasadowym, istnieją np. dla dipirydamolu (EP 32562; EP 68191) oraz dla bromoheksyny (EP 69259).
Zadaniem wynalazku jest wytworzenie, mimo pojawiających się niekorzystnych własności fizykochemicznych i farmakokinetycznych propyweryny i jej soli, po raz pierwszy doustnych postaci podawania tej substancji czynnej o przedłużonym uwalnianiu, które niezależnie od wartości pH całego przewodu pokarmowego, niezależnie od ewentualnych zaburzeń perystaltyki żołądka i jelita, a także względnie niezależnie od różnic między chorymi i wewnątrz chorych, które to postacie w okresie czasu wynoszącym przynajmniej 24 godziny wykazują stały poziom we krwi, klinicznie istotny dla leczenia nadczynności pęcherza z równoczesnym zmniejszeniem stopnia ubocznych działań.
W rozwią zaniu wedł ug wynalazku po raz pierwszy moż na był o usunąć wady, wynikające z fizykochemicznych i farmakokinetycznych własności propyweryny jako czynnej substancji oraz przezwyciężyć uprzedzenie, wynikające z długiego okresu półtrwania, i równocześnie osiągnąć postęp w leczeniu.
Korzystne rozwiązania mają z reguły tyle wspólnego ze sobą, że zawierają od 4 do 60 mg propyweryny, korzystnie od 9 do 45 mg propyweryny, albo równoważną ilość jej farmaceutycznie tolerowanej soli, ewentualnie substancję kwasową o wartości pKa niższej od 6,65, korzystnie wynoszącej od 1,8 do 6,5, i obydwa te składniki są powlekane jedną lub większą liczbą warstw opóźniających, zawierających substancję nierozpuszczalną w soku żołądkowym i nierozpuszczalną w soku jelitowym i/lub nierozpuszczalną w soku żołądkowym i rozpuszczalną w soku jelitowym, i/lub są umieszczane w opóź niają cej macierzy, która zawiera materiał zdolny do pę cznienia lub nierozpuszczalny i mo ż e być ewentualnie powlekana materiałem nierozpuszczalnym w soku żołądkowym i rozpuszczalnym w soku jelitowym albo materiałem nierozpuszczalnym.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, zawierająca propywerynę i/lub jedną lub więcej jej farmaceutycznie akceptowalnych soli, charakteryzująca się tym, że zawiera 4 do 60 mg propyweryny lub odpowiadającą równoważną ilość soli propyweryny lub ich mieszaniny, przy czym kompozycja ta jest pokryta co najmniej jedną warstwą kontrolowanego uwalniania, przy czym warstwa ta zawiera co najmniej jedną spośród substancji opóźniających nierozpuszczalnych w soku żołądkowym i jelitowym, bądź jest osadzona na matrycy o kontrolowanym uwalnianiu obejmującej materiał pęczniejący lub nierozpuszczalny, przy czym substancja opóźniająca lub materiał matrycowy stanowi polimer lub kopolimer pochodnych kwasu akrylowego i/lub metakrylowego, winylopirolidony, octany winylu, etery celulozy, estry celulozy, polisacharydy, alginiany, ksantany, poli(alkohole winylowe), octanoftalany celulozy, tłuszcze, woski, białka lub szelak, przy czym kompozycja ta wykazuje następujące uwalnianie in vitro, mierzone w 750 cm3 0,1 N kwasu solnego w czasie pierwszej godziny, a następnie mierzone w 750 cm3 buforowego roztworu USP o pH 5,8 z zastosowaniem metody koszyczka obrotowego Ph. Eur. przy prędkości 100 obrotów na minutę w 37°C:
- 20% propyweryny uwolnionej po 1 godzinie,
- 45% propyweryny uwolnionej po 3 godzinach,
- 60% propyweryny uwolnionej po 5 godzinach,
- 75% propyweryny uwolnionej po 7 godzinach,
PL 208 229 B1
- 80% propyweryny uwolnionej po 9 godzinach,
- 90% propyweryny uwolnionej po 12 godzinach, przy czym kompozycja farmaceutyczna jest w postaci kompozycji z szeregiem jednostek, zawierającej kulki, cząstki granulatu lub cząstki sprasowane lub jest tabletkowana wraz z adiuwantami do tabletkowania lub stosuje ją jako składnik zawiesiny do picia lub występuje w postaci kompozycji pojedynczej jednostki, zawierającej matrycę kompozycji tabletki.
Korzystnie, gdy kompozycja ponadto zawiera co najmniej jedną substancję kwasową o wartości pKa poniżej 6,65.
Korzystnie, gdy stosunek równoważnikowych ilości substancji w odniesieniu do ogólnej ilości jednowartościowej substancji kwasowej i propyweryny lub soli propyweryny albo ich mieszaniny wynosi od 2:1 do 20:1, korzystnie od 3:1 do 10:1.
Korzystnie, gdy jako kwasową substancję zawiera organiczne kwasy spożywcze lub farmaceutycznie akceptowalne sole tych kwasów.
Korzystnie, gdy organiczny kwas spożywczy stanowi kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas askorbinowy, kwas fumarowy, kwas adypinowy.
Korzystnie, gdy farmaceutycznie akceptowalne sole organicznych kwasów spożywczych stanowią dwuwodorocytrynian sodu lub potasu, wodorocytrynian disodu lub dipotasu, wodorowinian sodu lub potasu lub mieszaninę tych kwasów i/lub soli.
Korzystnie, gdy kompozycja opisana powyżej występuje w postaci kompozycji z szeregiem jednostek, zawierającej kulki, cząstki granulatu lub cząstki sprasowane, przy czym cząstki te zawierają rdzeń składający się z kwasu i powleczony jest propyweryna, lub solą propyweryny i dalszymi składnikami kwasowymi i substancjami pomocniczymi, gdzie kompozycja jest ostatecznie wprowadzana do kapsułek lub saszetek lub jest tabletkowana wraz z adiuwantami do tabletkowania lub stosuje ją jako składnik zawiesiny do picia.
Korzystnie, gdy rdzeń zawierający kwas działa z opóźnieniem i powleczony jest warstwą opóźniającą z polimerów generalnie nierozpuszczalnych w soku żołądkowym i soku jelitowym lub z kombinacji polimerów nierozpuszczalnych w soku żołądkowym i soku jelitowym z polimerami nierozpuszczalnymi w soku żołądkowym, ale rozpuszczalnymi w soku jelitowym odpowiednio.
Korzystnie, gdy kompozycja opisana powyżej występuje w postaci kompozycji z szeregiem jednostek, zawierającej kompozycje kulistych tabletek, które zawierają cząstki granulatu sprasowanego w tabletki, generalnie powlekane materiałem nierozpuszczalnym w soku ż ołądkowym, ale nierozpuszczalnym w soku jelitowym lub rozpuszczalnym w soku jelitowym, które z kolei zawierają sprasowaną mieszaninę propyweryny lub soli propyweryny, kwasowej substancji, środków nadających kulistość (zaokrąglających), środków nawilżających i adiuwantów do tabletkowania, przy czym tabletki dodatkowo mogą być powlekane substancjami opóźniającymi.
Korzystnie, gdy środki nadające kulistość stanowią laktoza, mikrokrystaliczna celuloza, hydroksypropyloceluloza. Korzystnie, gdy adiuwanty do tabletkowania stanowią poliwinylopirolidon lub krospowidon.
Korzystnie, gdy kompozycja występuje w postaci kompozycji pojedynczej jednostki, zawierającej matrycę kompozycji tabletki składającej się ze sprasowanej propyweryny lub soli propyweryny, adiuwantów opóźniających formujących matrycę, sprasowywanych w tabletki. Korzystnie, gdy kompozycja dodatkowo zawiera co najmniej jedną substancję kwasową. Korzystnie, gdy adiuwant opóźniający stanowi eter celulozy lub ester celulozy, alginiany, ksantany, tłuszcze i woski lub poli(alkohole winylowe). Korzystnie, gdy kompozycja jest powleczona co najmniej jednym z polimerów pochodnych kwasu akrylowego i/lub metakrylowego, polimerów eterów celulozy, estrów celulozy, octanów winylu, winylopirolidonów i szelaku.
Doustne postacie podawania według wynalazku wytwarza się jednak zasadniczo także bez dodatku substancji kwasowej.
Dodatek kwasu nie służy przy tym do uwalniania w warunkach regulowanej wartości pH, lecz przez tworzenie „par quasi-jonowych z propyweryny i kwasu powoduje niezależną od pH rozpuszczalność propyweryny i jej soli, a zatem wystarczające uwalnianie w całym jelicie, niezależnie od rodzaju danej soli propyweryny, np. również soli mocniejszych kwasów, jak np. chlorowodorku. Przez dodanie kwasu zapobiega się więc powstawaniu przesyconego albo stężonego wodnego roztworu propyweryny jako czynnej substancji, które w przypadku wartości pH wyższych od 7 prowadzi do natychmiastowego strącenia nierozpuszczalnej zasady propyweryny. Ponadto utworzona para jonowa swoim ciśnieniem dyfuzyjnym powoduje optymalne uwalnianie z opóźnianych cząstek, przez protono6
PL 208 229 B1 wanie dodatkową „osłonę propyweryny przed zbyt silnym N-utlenianiem i prawdopodobnie lepsze zachowanie wchłaniania fizjologicznie nastawionej równowagi między wchłanianą wolną zasadą propyweryny i gorzej wchłanianą postacią protonowaną, co widać z małego odchylenia standardowego danych farmakokinetycznych postaci według wynalazku w porównaniu z szybko uwalnianymi preparatami handlowymi.
Materiały zależne od pH lub niezależne od pH, opóźniające, tworzące warstewki, tworzące macierz lub stosowane w układach modyfikujących uwalnianie są powszechnie znane specjalistom i dostępne w handlu, np.:
®
- polimery i kopolimery estrów kwasu akrylowego i/lub metakrylowego, jak np. Eudragit®, octany winylu i winylopirolidony, jak np. Kollidon® VA64, /p\ /p\ /S\
- eter celulozy i ester celulozy, jak np. Methocel® i Aquacoat® oraz Tylose®,
- alginiany, jak np. Kelacid®, rexamid®,
- ksantany, jak np. Keltrol®, Rhodigel®, dalsze polisacharydy lub modyfikowane polisacharydy, takie jak chitozan, żywica guaranowa i guma arabska,
- poli(alkohole winylowe), jak np. Mowiol®, ®
- octanoftalany celulozy, jak np. Aquatermic®,
- mono-, di- i triglicerydy, jak np. Cutina®,
- woski, jak np. wosk glikolowy Montana HOECHST lub ż ywice, takie jak szelak,
- biał ka i modyfikowane biał ka.
Zastosowanie według wynalazku kwasowych substancji pomocniczych w połączeniu z opóźniającymi powłokami i/lub opóźniającą matrycą umożliwia wytwarzanie zarówno tzw. preparatów zawierających szereg jednostek, jak i tzw. preparatów jednostkowych. Szczególnie korzystne rozwiązania wytwarzają tzw. preparaty zawierające szereg jednostek w postaci granulatu. Cząstki te mogą wykazywać według wynalazku wielkość ziaren od 0,1 mm do 2,5 mm, korzystnie od 0,6 do 1,5 mm, a następnie napełnia się nimi kapsułki lub torebki, albo wraz z substancjami pomocniczymi do tabletkowania sprasowuje w tabletki, przy czym te kuliste cząstki o jednakowej lub różnej wielkości mogą znajdować się w preparacie.
Przez połączenie szeregu etapów technologicznych najpierw wytwarza się sposobem znanym per se kuliste cząstki substancji kwasowych o średnicy od 0,1 do 2,0 mm, korzystnie od 0,5 do 1,2 mm, np. cząstki krystalicznego kwasu cytrynowego, kwasu winowego itd. metodą w złożu fluidalnym z zawiesin, złożonych z substancji pomocniczych, takich jak laktoza, z rozpuszczonych kwasów, takich jak np. kwas cytrynowy, ze środków wiążących, takich jak np. poliwinylopirolidon, i ze środków zmniejszających przyczepność, takich jak np. talk.
W celu rozwiązania problemu stosowania dobrze rozpuszczalnych kwasów spożywczych lub innych substancji kwasowych, według wynalazku ziarna, którym nadano kształt kulisty, zaopatruje się np. w złożu fluidalnym w warstwę lakieru.
Materiały na błony nierozpuszczalne w soku żołądkowym i zależnie od pH rozpuszczalne w soku jelitowym, takie jak np. Eudragit® S i Eudragit® L, są powszechnie znane. Odpowiedniki dotyczą ewentualnych dodatków środków wiążących lub środków zmiękczających, takich jak poliwinylopirolidon lub cytrynian trietylowy.
Nie można było przewidzieć, że w przypadku propyweryny lub jej soli nadzwyczaj korzystna będzie taka warstwa lakieru dla postaci według wynalazku. Jej brak może prowadzić, wskutek dyfuzji powodowanej wysokim ciśnieniem dyfuzyjnym i nie hamowanej mimo opóźniania cząstek zawierających czynną substancję i następującego w związku z tym powstrzymywania odporności tych cząstek na sok żołądkowy, do niepożądanego szybkiego uwalniania propyweryny, oraz wskutek przedwczesnego wyczerpania zasobnika kwasów w dalszym powstrzymywaniu uwalniania może prowadzić do znacznie zmniejszonych ilości uwalnianej propyweryny (przykład rozwiązania 7).
W sposób znany per se w kolejnych etapach technologicznych np. w złożu fluidalnym nakłada się propywerynę lub jedną z jej soli z dodatkiem substancji pomocniczych, środków klejących i środków wiążących oraz innych składników spośród już wymienionych kwasów lub substancji kwasowych, w postaci alkoholowo-wodnej zawiesiny w wymaganej iloś ci. Ponadto istnieje również możliwość nanoszenia mocno rozdrobnionej czynnej substancji bez dodatku lub z dodatkiem mikrokrystalicznych substancji pomocniczych i wymienionych kwasów lub substancji kwasowych po uprzednim natryskaniu opóźnionych ziaren kwasu z roztworem środka klejącego do postaci proszku. Korzystne jest dodawanie składników, będących jednakowymi lub różnymi kwasami, w odniesieniu do kwasów znajduPL 208 229 B1 jących się w ziarnach kwasu powleczonych lakierem, aby przez zbuforowanie soku jelitowego, przenikającego przez następną warstwę opóźniającą, uzyskać roztwór inicjujący uwalnianie.
W przypadku kompozycji wedł ug wynalazku o opóź nionym i do koń ca ich istnienia kontrolowanym uwalnianiu korzystne jest nakładanie w następnym etapie technologicznym na obciążone czynną substancją, opóźniające ziarna kwasu jednej lub większej liczby warstw opóźniających pojedynczo lub w postaci wspólnej mieszaniny bez dodatku lub z dodatkiem ś rodków wiążących i substancji pomocniczych.
Stosowane według wynalazku materiały nierozpuszczalne w soku żołądkowym, nierozpuszczalne niezależnie od pH w soku jelitowym, różne od materiałów nierozpuszczalnych w soku żołądkowym, rozpuszczalnych w zależności od pH w soku jelitowym, wykazujących wyższą przepuszczalność, są dostępne w handlu, np. Eudragit® RS, Eudragit® RL oraz Eudragit® S lub Eudragit® L.
Optymalne ilości poszczególnych składników, czyli kompozycja odpowiedniej mieszaniny, zależą od różnych czynników, jak np. żądanego skutku opóźniania, rodzaju poszczególnych składników opóźniających z ich specyficzną rozpuszczalnością i przenikalnością oraz od stosunku substancji kwasowej do propyweryny jak substancji czynnej. Parametry te zmieniają się przy tym całkowicie niezależnie od siebie i mają zasadnicze znaczenie dla kontrolowanego i długotrwałego uwalniania propyweryny.
Problemy te można było rozwiązać przez wykonanie doświadczeń in vitro oraz in vivo z uwzględnieniem korelacji znalezionej między in vivo oraz in vitro. Znaleziona korelacja między in vivo oraz in vitro umożliwiła wytwarzanie postaci podawania według wynalazku wszelkich kompozycji propyweryny przez proste oznaczanie in vitro wartości uwalniania bez kosztownych doświadczeń klinicznych in vivo. Jeśli określone wartości uwalniania odpowiadają znalezionym zakresom uwalniania, to taka postać podawania jest klinicznie istotna.
Nieoczekiwanie odkryto, że korzystne jest, jeśli warstwa opóźniająca, natryskana na ziarna kwasu zawierające czynną substancję, nie rozpuszcza się w części przewodu pokarmowego zdolnej do wchłaniania w przypadku propyweryny tak długo, aż praktycznie cała substancja czynna w postaci par jonowych z kwasem przedyfunduje w kontrolowanym czasie. Korzystnie powłoka ta powinna zatrzymywać kwas znajdujący się w ziarnach tak długo, aż tworzenie par jonowych z propyweryny i kwasu zakończy się całkowicie. Jeśli powłoka przedwcześnie przejdzie do roztworu lub będzie zbyt nieszczelna, to stale występujący w dużym nadmiarze sok jelitowy przenika do wnętrza cząstek i zobojętnia znajdujący się tam kwas. W związku z tym z powodu niskiej rozpuszczalności propyweryny w zakresie pH płynu jelitowego czynna substancja praktycznie chyba nie przechodzi do roztworu i nie dyfunduje z cząstek. Kwas znajdujący się we wnętrzu cząstek obniża wartość pH przenikającego płynu jelitowego i tworzy następnie odpowiednie pary jonowe. Potem powstający we wnętrzu roztwór par jonowych propyweryny i kwasu dyfunduje przez błonę do jelita. Wprawdzie tu znów panują niekorzystne warunki pH, ale występują wyraźnie zjawiska przesycenia, które zapewniają dobre wchłanianie trudnorozpuszczalnej czynnej substancji. Oczywiście z biegiem uwalniania stale zmniejsza się ilość kwasu występującego w cząstkach, toteż musi następować duży spadek dyfundującej ilości, czyli uwalniania propyweryny. W celu jego powstrzymania warstwa opóźniająca, która reguluje prędkość uwalniania, korzystnie powinna być „częściowo rozpuszczalna w soku jelitowym. Określenie „częściowo rozpuszczalna w znaczeniu określonej przepuszczalności należy przy tym rozumieć jako opór dla dyfuzji. Ponadto ta warstwa opóźniająca powinna dodatkowo zapewniać, że we wnętrzu cząstek stale panują warunki kwasowego pH i ewentualnie są równoważone przez wpływ środków spożywczych lub przez inne wpływy, znoszące wahania pH.
Już niewielkie odchylenia stosunku Eudragit® RS/Eudragit® RL/Eudragit® S prowadzą do drastycznych zmian profilu uwalniania. Jeśli znaleziony stosunek Eudragit® RS/Eudragit® RL/Eudragit® S, wynoszący 2:1:2, nieznacznie zmieni się na stosunek, wynoszący 1,5:1:2,5 (przykład 9), to zmniejszenie udziału składnika nierozpuszczalnego w soku jelitowym o znikomej przenikalności (Eudragit® RS) i podwyższenie udziału materiału rozpuszczalnego w soku jelitowym (Eudragit® S) prowadzi do szybkiego uwalniania czynnej substancji lub do dużej dyfuzji kwasowego składnika.
Skutek ten można wyjaśnić w następujący sposób: jeśli materiał tej warstwy, nierozpuszczalny w soku żo łądkowym, rozpuszczalny w soku jelitowym, rozpuszcza się po pewnym czasie przebywania cząstek w soku jelitowym, to w przypadku stosunku Eudragit® RS/Eudragit® L/Eudragit® S, wynoszącego 2:1:2, skutecznie powstrzymuje się zbyt silne uwalnianie w górnym odcinku jelita i równocześnie uwalnianie czynnej substancji przesuwa się do środkowego i głębokiego odcinka jelita. Warstwa opóźniająca zmniejsza zatem zwłaszcza szybkie wchłanianie w górnym odcinku jelita, nie zmniejsza8
PL 208 229 B1 jąc ogólnego uwalniania czynnej substancji z cząstek. Prowadzi to jednoznacznie do wydłużenia uwalniania czynnej substancji.
W celu osią gnię cia odpornoś ci na sok ż o łądkowy, a ponadto niezbyt wysokiej wartoś ci początkowego uwalniania, czyli w celu dalszej modyfikacji charakterystyki uwalniania, istnieje powszechnie stosowany standard specjalistyczny, że nanosi się dalsze warstwy opóźniające, zawierające materiały nierozpuszczalne w soku żołądkowym i rozpuszczalne w soku jelitowym, np. Eudragit® L lub Eudragit® S.
Ponadto warstwy opóźniające, nadające się do zastosowania według wynalazku, mogą zawierać zwykłe środki pomocnicze, takie jak np. środek zmiękczający, środek zwilżający i środek zmniejszający przyczepność. Przykłady odpowiednich farmakologicznie tolerowanych środków zmiękczających obejmują trioctan glicerolu, poli(glikole etylenowe) i estry kwasu cytrynowego, jak np. cytrynian trietylowy. Nanoszenie warstw opóźniających na cząstki zawierające czynną substancję może następować sposobami znanymi per se, np. w szybko obracającym się zbiorniku lub sposobem ze złożem fluidalnym przez natryskiwanie lakieru. W obecnym stanie techniki następnie suszy się granulat w celu usunięcia reszty rozpuszczalnika, pozostałego w zawiesinie.
Wytworzone cząstki opóźniające mogą występować w postaci opóźniającego granulatu, tabletek lub sprasowanych cząstek i w razie potrzeby można nimi napełniać kapsułki lub torebki, korzystnie kapsułki z twardej żelatyny. Możliwe jest przy tym mieszanie cząstek o różnym stopniu opóźniania i ewentualnie również dodawanie nieopóźniających cząstek czynnej substancji jako tzw. dawki startowej. Cząstki opóźniające można jednak także sprasowywać w tabletki z substancjami pomocniczymi w tabletkowaniu, takimi jak celuloza, laktoza, stearynian magnezu i tym podobne. Jest to mo ż liwe zwłaszcza w przypadku cząstek opóźniających o średnicy poniżej 1 mm bez istotnych uszkodzeń warstw opóźniających. Taka tabletka rozpada się w czasie krótszym od 1 minuty i daje, podobnie jak kapsułka z twardej żelatyny, opóźniające cząstki z propyweryną w wolnej postaci według wynalazku.
Inne korzystne rozwiązanie tzw. preparatów zawierających szereg jednostek polega na wytwarzaniu granulatów lub sprasowanych cząstek, zawierających oprócz propyweryny lub jednej z jej soli jedną lub większą liczbę kwasowych substancji, które nie są umieszczone w opóźniającej macierzy, lecz są zawarte tylko w tej mieszaninie z jedną lub większą liczbą powłok opóźniających uwalnianie, i które potem wprasowuje się do tabletek.
Te tzw. preparaty tabletek z kulkami wytwarza się w ten sposób, że pod wysokim ciśnieniem sprasowuje się propywerynę lub jedną z jej farmaceutycznie tolerowanych soli w molowym stosunku według wynalazku z jedną lub z większą liczbą kwasowych substancji, ze środkami nadającymi kulistość, takimi jak np. laktoza, mikrokrystaliczna celuloza, hydroksypropyloceluloza, ze środkami smarnymi, takimi jak np. stearynian magnezu, i z innymi środkami pomocniczymi, takimi jak np. poliwinylopirolidon, w postaci mikrokrystalicznej, np. o wielkości ziaren poniżej 0,25 mm, następnie ponownie rozdrabnia się i np. przesiewa w celu uzyskania ziaren o wielkości od 0,5 do 1,5 mm, część o małych rozmiarach ponownie sprasowuje się i te etapy technologiczne powtarza się tak długo, aż całą mieszaninę cząstek granulatu doprowadzi się do żądanych rozmiarów.
Takie cząstki granulatu można wytwarzać nie tylko przez wyżej opisane sprasowywanie, ale również innymi sposobami, np. przez wytłaczanie i nadawanie kształtu kulistego.
Cząstki granulatu powleka się następnie powszechnie znanymi, nierozpuszczalnymi w soku żołądkowym a rozpuszczalnymi w soku jelitowym i/lub nierozpuszczalnymi w soku żołądkowym i nierozpuszczalnymi w soku jelitowym środkami opóźniającymi, takimi jak np. Eudragit® NE, Eudragit® L itd. Dodaje się powszechnie znane środki pomocnicze do tabletkowania, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, krospowidon, poliwinylopirolidon, stearynian magnezu itd., całą tę mieszaninę miesza się dokładnie i sprasowuje w tabletki. Następnie wytworzone w ten sposób tabletki powleka się odpowiednimi powłokami, które mogą modyfikować uwalnianie. W tym przypadku warstwy opóźniające zapewniają również tworzenie par jonowych z propyweryny i kwasu oraz ich kontrolowaną dyfuzję. Preparaty według wynalazku rozpadają się w czasie krótszym niż 5 minut i uwalniają się przy tym setki opóźniających cząstek zawierających propywerynę i kwasy, toteż ten czas rozpadania się nie ma żadnego wpływu na powstrzymywanie uwalniania.
W przeciwieństwie do tzw. preparatów zawierających szereg jednostek, bazujących na granulatach lub cząstkach kulistych, preparaty opóźniające propyweryny można jednak wytwarzać w zasadzie również w inny sposób, np. jako preparaty jednostkowe.
Odpowiednie charakterystyki uwalniania można również osiągnąć w szczególności przez opóźnianie w macierzy, np. z zastosowaniem tabletek macierzowych.
PL 208 229 B1
W tym rozwiązaniu korzystne jest jednak także stosowanie wymienionych już substancji kwasowych i umieszczanie w opóźniającej macierzy nie tylko tych substancji kwasowych, ale również substancji czynnej. Podstawowe są przy tym wyżej wymienione substancje kwasowe, polimery, oraz dawkowanie i molowy stosunek substancji kwasowych odpowiedni w odniesieniu do propyweryny.
Przykładowo w celu wytworzenia tabletek macierzowych według wynalazku miesza się dokładnie propywerynę lub jedną z jej farmaceutycznie tolerowanych soli ewentualnie z jedną lub z większą liczbą substancji kwasowych w molowym stosunku według wynalazku oraz z opóźniającymi, tworzącymi macierz substancjami pomocniczymi, takimi jak np. etery celulozy, estry celulozy, alginiany, ksantany, polialkohole winylowe), tłuszcze, woski i innymi środkami pomocniczymi w tabletkowaniu, takimi jak np. stearynian magnezu, w mikrokrystalicznej postaci o wielkości ziaren korzystnie mniejszej od 0,25 mm, i sprasowuje w tabletki. W przypadku propyweryny i jej soli odkryto, że wybór substancji kwasowych może przy tym następować niezależnie od ich rozpuszczalności w wodzie. Na przykład trudniej rozpuszczalny w wodzie kwas adypinowy i łatwiej rozpuszczalny w wodzie kwas winowy prowadzą w zastosowaniu według wynalazku do jednakowych profili uwalniania. W zetknięciu tych tabletek z wodą np. w przypadku macierzy z alkilocelulozy powstaje natychmiast bardzo lepka warstwa żelu, która zmniejsza dyfuzję utworzonych par jonowych propyweryny i kwasu odpowiednio do żądanej prędkości uwalniania.
Oprócz już przedstawionych postaci podawania, zawierających propywerynę, jedną lub większą liczbę substancji kwasowych i materiały opóźniające, istnieje również możliwość opóźniania mieszanin propyweryny albo jednej lub większej liczby jej farmaceutycznie tolerowanych soli z jedną lub z większą liczbą innych czynnych substancji w ten sam sposób, niezależnie od tego, czy stosowane mieszaniny czynnych substancji tworzą substancje kwasowe, jak w przypadku wymienionego już kwasu askorbinowego, czy też nie.
Na podstawie następujących przykładów rozwiązań bliżej objaśnia się wynalazek bez jego ograniczania.
PRZYKŁADY ROZWIĄZAŃ
Wszystkie dane procentowe odnoszą się do procentów wagowych (% wag.), jeśli nie podano inaczej.
PRZYKŁAD 1
Kompozycja granulatu zawierająca chlorowodorek propyweryny - 100% uwalniania po 15 min
W celu wytworzenia kulistych ziaren kwasu cytrynowego na 3,5 kg kwasu cytrynowego o wielkości cząstek od 0,7 do 1,0 mm (Roche) w temperaturze powietrza wynoszącej 45°C natryskuje się z pomocą podwójnych dysz w zł o żu fluidalnym izopropanolowo-wodną zawiesinę , zawierają c ą 105 g poliwinylopirolidonu (Kollidon® K25), 35 g kwasu cytrynowego, 275 g laktozy (Microtose®), 210 g talku, 1500 g 2-propanolu i 300 g wody i uzyskuje się wydajność 4,060 kg (98,4% wydajności teoretycznej w odniesieniu do materiał u bez rozpuszczalnika) zaokrą glonego granulatu kwasu cytrynowego.
W następnym etapie technologicznym 3,75 kg tego zaokrą glonego granulatu kwasu cytrynowego w taki sam sposób opóźnia się izopropanolowo-wodną zawiesiną, zawierającą 600 g Eudragit® S 12,5 (co odpowiada 75 g Eudragit® S), 600 g Eudragit® L 12,5 (co odpowiada 75 g Eudragit® L), 20 g cytrynianu trietylowego, 100 g talku, 1500 g 2-propanolu i 300 g wody. Wydajność wynosi 4,013 kg (99,8% wydajności teoretycznej w odniesieniu do materiału bez rozpuszczalnika).
W celu naniesienia czynnej substancji na 3,95 kg opóźnionych ziaren kwasu cytrynowego w taki sam sposób z pomocą podwójnych dysz w złożu fluidalnym w temperaturze dopływającego powietrza wynoszącej 45°C natryskuje się izopropanolowo-wodną zawiesinę 1300 g mocno rozdrobnionego chlorowodorku propyweryny, 280 g poliwinylopirolidonu (Kollidon® K25), 50 g kwasu cytrynowego, 200 g talku, 50 g stearynianu magnezu, 2100 g 2-propanolu i 400 g wody. Uzyskuje się wydajność 5,772 g granulatu uprzednio opóźnionego kwasu cytrynowego, zawierającego czynną substancję (90% w odniesieniu do materiału bez rozpuszczalnika).
Zawartość chlorowodorku propyweryny w granulacie, oznaczona metodą opisaną w przykładzie 6, wynosiła 20,9%, a zawartość kwasu cytrynowego wynosiła 59,8%. Wynika stąd molowy stosunek chlorowodorku propyweryny do kwasu cytrynowego, wynoszący 1:6,0. Obliczony z ilości osadzonych substancji molowy stosunek chlorowodorku propyweryny do kwasu cytrynowego wynosi 1:5,2. Różnicę tę wyjaśniają ubytki przy natryskiwaniu i w wyniku ścierania.
W celu napełniania do 2000 g wytworzonego granulatu dodaje się 10 g mocno rozdrobnionego talku i miesza przez 15 min. Wartości uwalniania oznaczano metodą opisaną w przykładzie 5 i są one udokumentowane w przedstawionej tam tablicy.
PL 208 229 B1
Następnie przesiewa się i frakcję o średnicy ziaren od 0,7 do 1,25 mm (98,0%) poddaje dalszej przeróbce. 215 mg granulatu, co odpowiada 45 mg chlorowodorku propyweryny, napełnia się do kapsułek z twardej żelatyny i wykorzystuje do badań dostępności biologicznej (przykład 13).
PRZYKŁAD 2
Kompozycja granulatu zawierająca chlorowodorek propyweryny - około 50% uwalniania po 3 godzinach
W celu wytworzenia kulistych ziaren zawierają cych kwas cytrynowy jako wyzwalacz reakcji na 3500 g granulatu kwasu cytrynowego (Roche) o wielkości cząstek od 0,7 do 1,0 mm takim samym technicznym sposobem, jak opisany w przykładzie 1, natryskuje się w złożu fluidalnym zawiesinę 30 g poliwinylopirolidonu (Kollidon®), 10 g kwasu cytrynowego, 78 g laktozy (Microse®) i 60 g talku w 340 g 2-propanolu i 75 g wody. Uzyskuje się 3665 g zaokrąglonego granulatu kwasu cytrynowego (99,7% wydajności teoretycznej w odniesieniu do osadzonej suchej substancji).
W następnym etapie na 3660 g wyż ej opisanego granulatu kwasu cytrynowego natryskuje się zawiesinę 600 g Eudragit® S 12,5 (75 g suchej substancji Eudragit® S), 600 g Eudragit® L 12,5 (75 g suchej substancji Eudragit® L), 20 g cytrynianu trietylowego i 100 g mocno rozdrobnionego talku w 1500 g 2-propanolu i 300 g wody. Wydajność wynosi 3930 g, co odpowiada 100% w odniesieniu do materiału bez rozpuszczalnika.
Na 3650 g tego granulatu w wyżej opisany sposób natryskuje się zawiesinę 1000 g mocno rozdrobnionego chlorowodorku propyweryny, 215 g poliwinylopirolidonu (Kollidon® K25), 40 g kwasu cytrynowego, 155 g mocno rozdrobnionego talku i 40 g stearynianu magnezu w 2100 g 2-propanolu i 310 g demineralizowanej wody. Uzyskano 5030 g granulatu czynnej substancji. Odpowiada to wydajności 98,6% w odniesieniu do suchej masy.
W nastę pnym etapie technologicznym na 3500 g tego granulatu czynnej substancji w zło ż u fluidalnym w temperaturze dopływającego powietrza wynoszącej 40-45°C z pomocą podwójnych dysz osadza się izopropanolowo-wodną zawiesinę 420 g Eudragit® RS 12,5 (co odpowiada 52,5 g Eudragit® RS w suchej masie), 420 g Eudragit® RL 12,5 (co odpowiada 48,4 g Eudragit® RL w suchej masie), 560 g Eudragit® S 12,5 (co odpowiada 75 g Eudragit® S w suchej masie), 20 g cytrynianu trietylowego, 120 g talku, 1400 g 2-propanolu i 210 g wody i energicznie suszy w złożu fluidalnym. Uzyskano wydajność 3815 g (100% wydajności teoretycznej w odniesieniu do materiału bez rozpuszczalnika).
W nastę pnym etapie w opisanych już wyż ej warunkach na 2900 g opóź nionego granulatu czynnej substancji nanosi się zawiesinę 1392 g Eudragit® L 12,5, 16 g cytrynianu trietylowego i 105 g mocno rozdrobnionego talku w 1135 g 2-propanolu i 380 g wody. Masa granulatu wynosiła 3190 g (99,8 wydajności teoretycznej w odniesieniu do suchej masy).
®
W celu dalszego opóź nienia tego granulatu natryskuje się następnie zawiesinę 300 g Eudragit® RL 12,5 (37,5 g suchej masy), 4 g cytrynianu trietylowego, 35 g mocno rozdrobnionego talku i 96,5 g stearynianu magnezu w 1370 g 2-propanolu i 340 g wody na 2500 g opóźnionego granulatu czynnej substancji. Masa granulatu wynosiła 2583 g, co odpowiada 99,5% wydajności teoretycznej w odniesieniu do suchej masy.
Przed napełnianiem mieszano 2500 g granulatu z 12,5 g mocno rozdrobnionego talku przez 15 min, a następnie przesiano. Granulat w ilości 2425 g (96,5%) wykazuje średnicę ziaren od 0,7 do 1,25 mm.
Zawartość chlorowodorku propyweryny w granulacie, oznaczona metodą opisaną w przykładzie 6, wynosiła 13,7%.
Zawartość kwasu cytrynowego w omawianym granulacie, oznaczona również metodą opisaną w przykładzie 6, wynosiła 53,0%. Wynika stąd molowy stosunek chlorowodorku propyweryny do kwasu cytrynowego, wynoszący 1:8,1.
Z iloś ci osadzonych substancji obliczono molowy stosunek chlorowodorku propyweryny do kwasu cytrynowego, który wynosi 1:6,9. Również tę różnicę wyjaśniają ubytki przy natryskiwaniu i w wyniku ś cierania.
Do badań dostępności biologicznej w przykładzie 13 napełnia się do kapsułek z twardej żelatyny 328 mg granulatu, co odpowiada 45 mg chlorowodorku propyweryny. Wartości uwalniania oznaczano metodą opisaną w przykładzie 5 i są one podane w przedstawionej tam tablicy.
PRZYKŁAD 3
Kompozycja granulatu zawierająca chlorowodorek propyweryny - około 20% uwalniania po 3 godzinach i okoł o 80% uwalniania po 10 godzinach.
PL 208 229 B1
PRZYKŁAD 3.1: Wielkości osadzania w skali półtechnicznej
W taki sam sposób, z taką samą wielkością osadzania i z takim samym składem substancji, jak to opisano w przykładzie 1, wytwarza się ponownie 5638 g (96,7% wydajności teoretycznej w odniesieniu do materiału bez rozpuszczalnika), zawierającego chlorowodorek propyweryny, granulatu uprzednio opóźnionego kwasu cytrynowego.
Na 2900 g przedstawionego wyżej granulatu czynnej substancji natryskuje się zawiesinę 600 g Eudragit® RS 12,5 (75 g suchej substancji Eudragit® RS), 304 g Eudragit® RL 12,5 (38 g suchej substancji Eudragit® RL), 600 g Eudragit® S 12,5 (75 g suchej substancji Eudragit® S), 20 g cytrynianu trietylowego i 120 g mocno rozdrobnionego talku w 1415 g 2-propanolu i 220 g demineralizowanej wody. Masa opóźnionego granulatu czynnej substancji wynosiła 3227 g (co odpowiada 100% wydajności teoretycznej w odniesieniu do materiału bez rozpuszczalnika).
Następnie na 3100 g tego granulatu natryskuje się zawiesinę, zawierającą 868 g Eudragit® S 12,5 (108,5 g suchej masy Eudragit® S), 11 g cytrynianu trietylowego, 65 g mocno rozdrobnionego talku, 840 g 2-propanolu i 100 g wody. Masa granulatu wynosiła 3285 g, co odpowiada 100% wydajności teoretycznej w odniesieniu do granulatu bez rozpuszczalnika.
Przed napełnianiem 3200 g wytworzonego w ten sposób granulatu mieszano z dodatkiem 16 g mocno rozdrobnionego talku przez 15 minut, a następnie przesiano. Frakcja o wielkości od 0,7 mm do 1,25 mm (3120 g, co odpowiada 97% wydajności teoretycznej) wykazuje doświadczalnie oznaczoną zawartość chlorowodorku propyweryny, wynoszącą 18,8%.
Zawartość kwasu cytrynowego w granulacie oznaczono metodą potencjometrycznego miareczkowania, opisaną w przykładzie 6, i wynosi ona 50,7%.
Z doś wiadczalnie oznaczonych zawartości wynika molowy stosunek czynnej substancji do kwasu cytrynowego, wynoszący 1:5,7.
Teoretyczny stosunek, obliczony na podstawie dodanych mas, wynosi 1:5,2. Różnicę tę także wyjaśniają ubytki przy natryskiwaniu i w wyniku ścierania.
240 mg wyżej przedstawionego granulatu, co odpowiada 45 mg chlorowodorku propyweryny, napełniano do kapsułek z twardej żelatyny i wykorzystano do badań dostępności biologicznej w przykładzie 13.
Wartości uwalniania oznaczano metodą opisaną w przykładzie 5 i umieszczono w przedstawionej tam tablicy.
PRZYKŁAD 3.2: Wielkość osadzania w skali istotnej dla skali produkcyjnej
W celu wytworzenia kulistych ziaren kwasu cytrynowego jako granulatu wyzwalacza reakcji na 250,0 kg granulatu kwasu cytrynowego (Roche) o wielkości cząstek od 0,7 mm do 1,0 mm z pomocą podwójnych dysz w złożu fluidalnym natryskiwano zawiesinę 7,5 kg poliwinylopirolidonu (Kollidon® K25), 2,5 kg kwasu cytrynowego, 19,6 kg laktozy i 15,0 kg mocno rozdrobnionego talku w 89,3 kg 2-propanolu i 19,6 kg demineralizowanej wody. W ten sposób wytworzono 282,0 kg kulistych ziaren kwasu cytrynowego jako wyzwalacza reakcji (95,7% wydajności teoretycznej w odniesieniu do materiału bez rozpuszczalnika).
Następnie na 200,0 kg ziaren wyzwalacza reakcji technicznie takim samym sposobem natryskiwano zawiesinę 4,0 kg Eudragit® S100, 4,0 kg Eudragit® L100, 1,1 kg cytrynianu trietylowego i 5,3 kg mocno rozdrobnionego talku w 94,0 kg 2-propanolu i 11,0 kg demineralizowanej wody. Masa wynosiła 214,0 kg, co odpowiada 99,8% wydajności teoretycznej w odniesieniu do użytej suchej masy.
Następnie przez przesiewanie wydzielono granulat o średnicy mniejszej niż 1,25 mm.
Na wytworzone w ten sposób opóźnione ziarna wyzwalacza reakcji w następnym etapie technologicznym dwustopniowo natryskiwano zawiesinę, zawierającą razem 85,3 kg chlorowodorku propyweryny, 22,7 kg poliwinylopirolidonu (Kollidon® K25), 8,5 kg kwasu cytrynowego, 11,1 kg mocno rozdrobnionego talku, 0,802 kg stearynianu magnezu, 165,5 kg 2-propanolu i 48,2 kg demineralizowanej wody. Wydajność w obydwu stopniach wynosiła 94,8% w odniesieniu do użytej suchej masy.
243,0 kg wytworzonego w ten sposób granulatu czynnej substancji zawierającego 21,75% chlorowodorku propyweryny, powlekano w złożu fluidalnym w celu opóźniania zawiesiną 54,7 kg Eudragit® RS 12,5 (6,7 kg suchej substancji Eudragit® RS), 27,8 kg Eudragit® RL (3,4 kg suchej substancji Eudragit® RL), 6,7 kg Eudragit® S100, 1,8 kg cytrynianu trietylowego i 10,8 kg mocno rozdrobnionego talku w 207,3 kg 2-propanolu i 23,8 kg demineralizowanej wody. Wydajność wynosiła 99,2% wydajności teoretycznej w odniesieniu do opóźnionych cząstek bez rozpuszczalnika.
PL 208 229 B1
237,4 kg wyżej przedstawionego opóźnionego granulatu czynnej substancji powlekano w złożu fluidalnym zawiesiną 5,7 kg Eudragit® S100, 0,582 kg cytrynianu trietylowego i 3,5 kg mocno rozdrobnionego talku w 44,6 kg 2-propanolu i 5,4 kg demineralizowanej wody.
Przed napełnianiem granulat suszono w 70°C przez 60 godz. Następnie mieszano 13,0 kg granulatu z 65 g talku przez 10 min, a następnie przesiewano przez sito o oczkach 1,25 mm. Frakcja granulatu o masie 12,8 kg i wielkości cząstek mniejszej od 1,25 mm wykazywała oznaczoną metodą opisaną w przykładzie 6 zawartość chlorowodorku propyweryny, wynoszącą 18,8%, i zawartość kwasu cytrynowego, wynoszącą 49,8%. Molowy stosunek czynnej substancji do kwasu cytrynowego wynosi 1:5,6.
We wszystkich przypadkach 240 mg wytworzonego w ten sposób granulatu, co odpowiada 45 mg chlorowodorku propyweryny, napełniano do kapsułek z twardej żelatyny i używano do badań równoważności biologicznej.
Uwalnianie propyweryny z granulatu prowadzono w warunkach opisanych w przykładzie 5. Wyniki zamieszczono w przedstawionej tam tablicy.
PRZYKŁAD 4
Kompozycja granulatu zawierająca propywerynę
2400 g kulistych ziaren kwasu cytrynowego, wytworzonych w taki sam sposób, jak już opisany w przykł adzie 3.2, powlekano w zł o ż u fluidalnym w temperaturze dopł ywają cego powietrza wynoszą cej 40-75°C zawiesiną, zawierającą 48 g Eudragit® S100, 48 g Eudragit® L100, 13 g cytrynianu trietylowego, 65 g mocno rozdrobnionego talku, 1860 g izopropanolu i 200 g wody.
Na 2500 g wytworzonych w ten sposób opóźnionych ziaren wyzwalacza reakcji w takich samych warunkach technicznych natryskiwano zawiesinę 828 g zasady propyweryny, 177 g poliwinylopirolidonu (Kollidon® K25), 63 g kwasu cytrynowego, 200 g mocno rozdrobnionego talku i 32 g stearynianu magnezu w 3100 g 2-propanolu i 400 g wody. Masa granulatu czynnej substancji wynosiła 3740 g, co odpowiada 98,4% wydajności teoretycznej w odniesieniu do osadzonej suchej substancji.
Na 3250 g granulatu czynnej substancji w taki sam sposób natryskiwano zawiesinę 720 g Eudragit® RS 12,5 (90 g suchej masy Eudragit® RS), 368 g Eudragit® RL 12,5 (46 g suchej masy Eudragit® RL), 90 g Eudragit® S100, 24 g cytrynianu trietylowego i 146 g mocno rozdrobnionego talku w 1930 g 2-propanolu i 300 g demineralizowanej wody.
Na 3500 g otrzymanego w ten sposób opóźnionego granulatu czynnej substancji w złożu fluidalnym w takich samych warunkach natryskiwano zawiesinę, zawierającą 86 g Eudragit® S100, 9 g cytrynianu trietylowego, 52 g mocno rozdrobnionego talku, 129,9 g 2-propanolu i 80 g wody.
Wytworzony w ten sposób granulat wykazywał, oznaczoną metodą opisaną w przykładzie 6, zawartość chlorowodorku propyweryny wynoszącą 19,4% i zawartość kwasu cytrynowego wynoszącą 40,4%. Wynika stąd molowy stosunek czynnej substancji do kwasu cytrynowego, wynoszący 1:4,0.
Uwalnianie propyweryny z granulatu oznaczono metodą opisaną w przykładzie 5 i podano w przedstawionej tam tablicy.
PRZYKŁAD 5
Oznaczanie wartości uwalniania - konfrontacja wartości uwalniania z przykładów 1-4, 7-13
Oznaczanie uwalniania chlorowodorku propyweryny lub propyweryny ze wszystkich przedstawionych doustnych postaci podawania następuje w aparacie z obrotowym koszyczkiem, opisanym w Ph. Eur. 3,293, przy prędkości 100 obrotów na minutę przez 17 godzin.
W tym celu w każ dym przypadku do 6 obrotowych koszyczków odważ a się ilość granulatu odpowiadającą 45 mg chlorowodorku propyweryny. Uwalnianie odbywa się najpierw przez jedną godzinę w 750 cm3 środowiska soku żołądkowego (0,1 M roztwór kwasu solnego) w 37°C. Środowisko to po zmierzeniu wartości odpowiadającej jednej godzinie usuwa się i prowadzi uwalnianie w 750 cm3 50 mM roztworu buforowego diwodorofosforanu potasu o pH 5,8 w 37°C przez okres następnych 16 godzin.
Ilościowe oznaczanie chlorowodorku propyweryny lub propyweryny w środowisku uwalniania odbywa się z pomocą spektrometru promieniowania nadfioletowego i widzialnego, który jest bezpośrednio sprzężony. Do pomiarów przepompowuje się środowisko uwalniania w określonych punktach czasowych ze wszystkich zbiorników uwalniania przez filtr polipropylenowy sześcio-przewodową pompą perystaltyczną do przepływowych kuwet spektrofotometru promieniowania nadfioletowego i widzialnego. Pomiar absorbancji następuje przy 239 nm, przy czym jako tło dodatkowo oznacza się absorbancję przy 247 nm. W celu obliczenia zawartości chlorowodorku propyweryny lub propyweryny
PL 208 229 B1 od wartości absorbancji przy mierzonej długości fali odejmuje się wartość absorbancji przy długości fali tła.
Obliczanie wartości uwalniania następuje w stosunku do próbki substancji wzorcowej, którą mierzy się w takich samych warunkach na spektrometrze promieniowania nadfioletowego i widzialnego. Ilość chlorowodorku propyweryny lub propyweryny, uwalnianą w ciągu pierwszej godziny w 0,1M kwasie solnym, dodaje się do dalszych wartości uwalniania.
Otrzymane wartości uwalniania są zawarte w tablicach 1 i 2 jako średnie wartości z sześciu oznaczeń.
PRZYKŁAD 6
Oznaczanie zawartości propyweryny i chlorowodorku propyweryny przez HPLC, zawartości kwasu cytrynowego przez miareczkowanie potencjometryczne i zawartości 2-propanolu przez gazową chromatografię (GC)
1. Do ilościowego oznaczania propyweryny i chlorowodorku propyweryny w różnych postaciach podawania stosuje się metodę HPLC specyficzną dla czynnych substancji, która umożliwia oddzielanie składników macierzy od analitów.
Stosowana metoda prowadzi do dokładnych wyników, ponieważ korzystnie odznacza się selektywnością względem analitów, liniowością w zadanym zakresie pracy, dokładnością i precyzją, co można było wykazać z pomocą zwykłych doświadczeń.
W celu iloś ciowego oznaczenia propyweryny lub chlorowodorku propyweryny w postaciach podawania zawierających czynną substancję odważa się dokładnie drobno sproszkowaną postać podawania w ilości odpowiadającej np. 15,0 mg chlorowodorku propyweryny do kolby miarowej o pojemności 100 cm3, dodaje 50 cm3 metanolu oraz jedną kroplę 0,1M kwasu solnego i wstawia na około 10 min do łaźni ultradźwiękowej. Następnie dodaje się 40 cm3 wody i zawiesinę ponownie wstawia na około 10 min do łaźni ultradźwiękowej. Po ochłodzeniu do pokojowej temperatury dopełnia się woda do kreski.
W celu przygotowania roztworu wzorcowego do kolby miarowej o pojemności 100 cm3 odważ a się dokładnie 60,0 mg chlorowodorku propyweryny, dodaje 50 cm3 metanolu oraz jedną kroplę 0,1 M kwasu solnego i wstawia na około 10 min do łaźni ultradźwiękowej. Następnie dodaje się 40 cm3 wody i roztwór ponownie wstawia na około 10 minut do łaźni ultradźwiękowej. Po ochłodzeniu do pokojowej temperatury dopełnia się wodą do kreski.
Chromatografię prowadzi się z użyciem urządzenia dostępnego w handlu, składającego się z pompy, aparatu do automatycznego pobierania próbek, podgrzewanej kolumny (pieca kolumnowego) i detektora promieniowania nadfioletowego i widzialnego, z natężeniem przepływu wynoszącym 1,0 cm3/min, w temperaturze kolumny wynoszącej 40°C przy długości fali wynoszącej 220 nm, przy czym czas przebiegu wynosi 5 min, a ilość wtryskiwanej próbki lub roztworu wzorcowego wynosi
0,02 cm3. Jako fazę nieruchomą stosuje się materiał odwróconych faz (LiChrosper 60 Select B, 5 μm, 125 x 4 mm, firmy Merck), a faza ruchoma zawiera 56 części objętościowych 10 mM buforowego roztworu diwodorofosforanu potasu o pH 1,0 (z 85-procentowym kwasem fosforowym) oraz 44 części objętościowe acetonitrylu.
Ilościowe określenie zawartości propyweryny lub chlorowodorku propyweryny w próbce wynika z dwukrotnego oznaczenia w porównaniu z odpowiednim pikiem chromatogramu roztworu wzorcowego przy tej samej długości fali. Wyniki podaje się w procentach wagowych postaci podawania.
2. Ilościowe oznaczanie kwasu cytrynowego w różnych postaciach podawania odbywa się przez miareczkowanie potencjometryczne do pierwszego punktu równoważnikowego kwasu cytrynowego.
Stosowana metoda korzystnie odznacza się pod względem specyficzności, dokładności i precyzji, przy czym można było wykazać, że ani środki pomocnicze, ani chlorowodorek propyweryny nie fałszują wyników.
W celu przeprowadzenia oznaczenia odważa się dokładnie 50,0 mg drobno sproszkowanej postaci podawania, dodaje 50 cm3 demineralizowanej wody i umieszcza na około 5 min w łaźni ultradźwiękowej. Następnie miareczkuje się 0,1 M roztworem wodorotlenku sodu do pierwszego punktu równoważnikowego. 1 cm3 zużytego roztworu wodorotlenku sodu odpowiada 6,403 mg kwasu cytrynowego.
3. Ilościowe oznaczanie 2-propanolu w preparatach granulatów prowadzi się metodą chromatografii gazowej. Metoda ta prowadzi do dokładnych wyników, ponieważ korzystnie odznacza się selek14
PL 208 229 B1 tywnością względem analitów, liniowością w zadanym zakresie pracy, dokładnością i precyzją, co można było wykazać z pomocą zwykłych doświadczeń.
W celu oznaczenia 2-propanolu w preparatach granulatów odważa się 100 mg każdej postaci w osobnych probówkach wirówkowych i dodaje 1,0 cm3 dimetyloformamidu. Następnie zawiesinę ekstrahuje się przez 2 minuty w łaźni ultradźwiękowej, odwirowuje przez 3 minuty z prędkością 10000 obrotów na minutę i dekantuje z fiolek klarowną warstwę nad zawiesiną.
W celu przygotowania roztworu wzorcowego do kolby miarowej o pojemności 100 cm3 odważa się 100 mg 2-propanolu i dopełnia dimetyloformamidem do 100 cm3. 2,5 cm3 tego roztworu dopełnia się dimetyloformamidem do 50 cm3 (500 ppm w odniesieniu do masy granulatu w roztworze próbki).
Chromatografię prowadzi się z użyciem chromatografu gazowego dostępnego w handlu, który jest wyposażony w urządzenie do wtryskiwania, podgrzewaną kolumnę (piec kolumnowy) z możliwością regulowania temperatury oraz płomieniowy detektor jonizacyjny i jest zasilany helem jako gazem nośnym.
Jako fazę nieruchomą stosuje się np. kolumnę BTR-CW o długości 10 m, średnicy wewnętrznej 0,53 mm i grubości warstewki 1,0 μm. Przy natężeniu przepływu przez kolumnę wynoszącym cm3/min, wtryskiwanej objętości wynoszącej 0,001 cm3 i temperaturze kolumny wynoszącej 60°C 2-propanol eluuje się po upływie około 0,6 min.
Ilościowe określenie zawartości 2-propanolu w próbce wynika z dwukrotnego oznaczenia w porównaniu z odpowiednim pikiem chromatogramu roztworu wzorcowego. Wynik podaje się w ppm postaci podawania.
PRZYKŁAD 7
Opóźnianie kulistych ziaren kwasu cytrynowego
W taki sam sposób, jak to już opisano w przykładzie 1, wytwarza się podobną osadzoną ilość, wynoszącą 3990 g (odpowiadającą 96,7% wydajności teoretycznej w odniesieniu do materiału bez rozpuszczalnika), kulistych ziaren kwasu cytrynowego.
W celu naniesienia powłoki czynnej substancji na 3650 g nieopóźnionych kulistych ziaren kwasu cytrynowego w powietrzu o temperaturze 45°C natryskuje się z pomocą podwójnych dysz w złożu fluidalnym izopropanolowo-wodną zawiesinę, zawierającą 1200 g chlorowodorku propyweryny, 260 g poliwinylopirolidonu (Kollidon® K25), 45 g kwasu cytrynowego, 185 g talku, 45 g stearynianu magnezu, 1940 g 2-propanolu i 370 g demineralizowanej wody. Uzyskano 5250 g nieopóźnionego granulatu kwasu cytrynowego, zawierającego substancję czynną (97,5% w odniesieniu do materiału bez rozpuszczalnika).
W następnym etapie technologicznym na 3500 g otrzymanego w ten sposób granulatu czynnej substancji w złożu fluidalnym w temperaturze dopływającego powietrza, wynoszącej 40-45°C, z pomocą podwójnych dysz natryskuje się izopropanolowo-wodną zawiesinę 720 g Eudragit® RS 12,5 (90 g suchej substancji Eudragit® RS), 365 g Eudragit® RL 12,5 (co odpowiada 45 g suchej substancji Eudragit® RL), 720 g Eudragit® S 12,5 (90 g suchej substancji Eudragit® S), 24 g cytrynianu trietylowego i 144 g mocno rozdrobnionego talku w 1700 g 2-propanolu i 264 g wody. Masa opóźnionego granulatu czynnej substancji wynosiła 3700 g. Odpowiada to 95,0% wydajności teoretycznej w odniesieniu do suchego materiału.
W takich samych warunkach technologicznych na 1800 g wytworzonego w ten sposób granulatu natryskuje się zawiesinę 781 g Eudragit® S 12,5 (co odpowiada 98 g suchej substancji Eudragit® S), 100 g cytrynianu trietylowego i 58,5 g mocno rozdrobnionego talku w 760 g 2-propanolu i 90 g wody. Masa granulatu wynosiła 2960 g. Odpowiada to 100% wydajności teoretycznej w odniesieniu do granulatu bez rozpuszczalnika.
Przed napełnieniem 2900 g wytworzonego w ten sposób granulatu miesza się z dodatkiem 15 g talku, a następnie przesiewa. Frakcja ziaren o wielkości od 0,7 mm do 1,25 mm (2650 g, co odpowiada 91% wydajności teoretycznej) wykazuje oznaczoną według przykładu 5 zawartość chlorowodorku propyweryny, wynoszącą 19,0%. Zawartość kwasu cytrynowego, oznaczona przez miareczkowanie opisane w przykładzie 6, wynosiła 53%.
Z doświadczalnie oznaczonych zawartości wynika molowy stosunek czynnej substancji do kwasu cytrynowego, wynoszący 1:5,8.
Uwalnianie chlorowodorku propyweryny z opisanego wyżej granulatu oznaczano metodą przedstawioną w przykładzie 5. Wyniki podano w zamieszczonej tam tablicy.
PL 208 229 B1
PRZYKŁAD 8
Kompozycja granulatu zawierająca chlorowodorek propyweryny - molowy stosunek czynnej substancji do kwasu cytrynowego 1:12
W taki sam sposób, jak to ju ż opisano w przykładzie 1, wytwarza się podobną osadzoną ilość, wynoszącą 4019 g (odpowiadającą 97,4% wydajności teoretycznej w odniesieniu do wysuszonej substancji), kulistych ziaren kwasu cytrynowego.
3750 g wytworzonych w ten sposób ziaren opóźnia się w taki sam sposób, jak to już opisano w przykł adzie 1, izopropanolowo-wodn ą zawiesiną , zawierają c ą 600 g Eudragit® S 12,5 (co odpowiada 75 g Eudragit® S), 600 g Eudragit® L 12,5 (co odpowiada 75 g Eudragit® L), 20 g cytrynianu trietylowego, 100 g talku, 1500 g 2-propanolu i 300 g wody. Wydajność wynosi 4000 g, co odpowiada 99,5% wydajności teoretycznej w odniesieniu do materiału bez rozpuszczalnika.
Na 3500 g wytworzonych w ten sposób opóźnionych kulek kwasu cytrynowego natryskuje się z pomocą podwójnych dysz w zł o ż u fluidalnym izopropanolowo-wodną zawiesinę 575 g chlorowodorku propyweryny, 250 g poliwinylopirolidonu (Kollidon® K25), 45 g kwasu cytrynowego, 175 g talku, 45 g stearynianu magnezu, 1860 g 2-propanolu i 350 g wody. Wytworzono 4490 g granulatu czynnej substancji (co odpowiada 97,8% wydajności w odniesieniu do materiału bez rozpuszczalnika).
Na 3500 g wytworzonego w ten sposób granulatu czynnej substancji natryskuje się w takich samych warunkach technologicznych izopropanolowo-wodną zawiesinę, zawierającą 720 g Eudragit® RS 12,5 (co odpowiada 90 g suchej substancji Eudragit® RS), 365 g Eudragit® RL 12,5 (co odpowiada 45 g suchej substancji Eudragit® RL), 720 g Eudragit® S 12,5 (co odpowiada 90 g suchej substancji Eudragit® S), 24 g cytrynianu trietylowego i 144 g mocno rozdrobnionego talku w 1700 g 2-propanolu i 264 g wody (demineralizowanej). Masa opóź nionego granulatu czynnej substancji wynosiła 3894 g. Odpowiada to 100% wydajności teoretycznej w odniesieniu do wysuszonej substancji.
Następnie na 3100 g otrzymanego w ten sposób opóźnionego granulatu czynnej substancji natryskuje się w taki sam sposób zawiesinę 865 g Eudragit® S 12,5 (108 g suchej substancji Eudragit® S), 110 g cytrynianu trietylowego, 65 g talku w 840 g 2-propanolu i 100 g wody. Uzyskano 3380 g dwukrotnie lakierowanego granulatu czynnej substancji (99,9% wydajności teoretycznej w odniesieniu do materiału bez rozpuszczalnika).
Przed napełnianiem do kapsułek z twardej żelatyny 3000 g wytworzonego w ten sposób granulatu miesza się z dodatkiem 15 g talku, a następnie przesiewa. Frakcja ziaren o wielkości od 0,7 mm do 1,25 mm (2750 g, co odpowiada 91,7% wydajności teoretycznej), wykazuje oznaczoną według przykładu 6 zawartość chlorowodorku propyweryny, wynoszącą 9,8%. Zawartość kwasu cytrynowego, oznaczona przez miareczkowanie opisane w przykładzie 6, wynosiła 55,2%. Wynika stąd stosunek molowy czynnej substancji do kwasu cytrynowego, wynoszący 1:11,8.
Uwalnianie chlorowodorku propyweryny z wyżej opisanego granulatu oznaczano metodą, przedstawioną w przykładzie 5. Wyniki przedstawiono w przytoczonej tablicy i wykazują one, że uwalnianie czynnej substancji, podobnie jak w przykładzie 3.1, jest mocno zmniejszone w pierwszej i drugiej godzinie. W dalszym przebiegu staje się jednak widoczna podwyższona ilość kwasu cytrynowego, która prowadzi do wyższego ciśnienia osmotycznego, a przez to do szybszego uwalniania czynnej substancji.
PRZYKŁAD 9
Kompozycja granulatu zawierająca chlorowodorek propyweryny i Eudragit o stosunku RS/RL/S 1,5; 1:2,5
W taki sam sposób, jak to już opisano w przykładzie 1, przy podobnej wielkoś ci osadzania wytwarza się 4000 g (co odpowiada 97,0% wydajności teoretycznej w odniesieniu do materiału bez rozpuszczalnika) kulistych ziaren kwasu cytrynowego.
W celu opóźnienia na 3750 g wytworzonych w ten sposób ziaren wyzwalacza reakcji w taki sam sposób natryskuje się zawiesinę o takim samym składzie ilościowym, jak to już opisano w przykładzie 1. Masa opóźnionych ziaren kwasu cytrynowego wynosiła 3980 g, co odpowiada 99,0% wydajności w odniesieniu do materiał u bez rozpuszczalnika.
Na 3500 g wytworzonych w ten sposób opóźnionych kulek kwasu cytrynowego natryskuje się z pomocą podwójnych dysz w zł o ż u fluidalnym w temperaturze dopł ywają cego powietrza, wynoszą cej 45°C, izopropanolowo-wodną zawiesinę 1100 g chlorowodorku propyweryny, 250 g poliwinylopirolidonu (Kollidon® K25), 45 g kwasu cytrynowego, 175 g talku, 45 g stearynianu magnezu, 1860 g 2-propanolu i 360 g wody. Uzyskano 4990 g granulatu czynnej substancji (co odpowiada 97,5% wydajności w odniesieniu do materiału bez rozpuszczalnika).
PL 208 229 B1
Na 4000 g wytworzonego w ten sposób granulatu czynnej substancji w takich samych warunkach technologicznych natryskuje się izopropanolowo-wodną zawiesinę, zawierającą 615 g Eudragit® RS 12,5 (co odpowiada 77 g suchej substancji Eudragit® RS), 410 g Eudragit® RL 12,5 (co odpowiada 51 g suchej substancji Eudragit® RL), 1025 g Eudragit® S 12,5 (co odpowiada 128 g suchej substancji Eudragit® S), 27 g cytrynianu trietylowego i 165 g mocno rozdrobnionego talku w 1950 g 2-propanolu i 300 g wody (demineralizowanej). Masa opóź nionego granulatu czynnej substancji wynosiła 4400 g. Odpowiada to 99,8% wydajności teoretycznej w odniesieniu do wysuszonej substancji.
Na 3100 g otrzymanego w ten sposób opóźnionego granulatu czynnej substancji w taki sam sposób natryskuje się taką samą zawiesinę, jaką już opisano w przykładzie 8. W ten sposób wytworzono 3100 g lakierowanego granulatu czynnej substancji (91,6% wydajności teoretycznej w odniesieniu do materiału bez rozpuszczalnika).
Przed napełnianiem do kapsułek z twardej żelatyny 2500 g wytworzonego w ten sposób lakierowanego granulatu czynnej substancji przesiewa się z dodatkiem 15 g mocno rozdrobnionego talku. Frakcja ziaren o wielkości od 0,7 mm do 1,25 mm (2450 g, co odpowiada 98% wydajności teoretycznej) wykazuje oznaczoną według przykładu 6 zawartość chlorowodorku propyweryny, wynoszącą 18,5%. Zawartość kwasu cytrynowego oznaczono przez miareczkowanie opisane w przykładzie 6 i wynosi ona 49%. Wynika więc stąd leżący w zwykłym zakresie molowy stosunek propyweryny do kwasu cytrynowego, wynoszący 1:5,6.
Uwalnianie chlorowodorku propyweryny z wyżej opisanego lakierowanego granulatu oznaczano metodą opisaną w przykładzie 5. Wyniki uwalniania również tam podano.
PRZYKŁAD 10
Kompozycja kulistych tabletek z chlorowodorkiem propyweryny
W celu wytworzenia tabletki z odpornych na sok żo łądkowy kulistych czą stek mieszano w mieszalniku typu „Rhonrad przez 5 minut 1,25 kg chlorowodorku propyweryny (wielkość ziaren poniżej 0,25 nm), 2,97 kg kwasu cytrynowego (wielkość ziaren poniżej 0,25 mm), 0,80 kg poliwinylopirolidonu (Kollidon® K25), 1,44 kg laktozy (Tablettose®). W celu rozdzielenia aglomeratów mieszaninę tę przepuszczano przez sito dziurkowane z oczkami o średnicy wynoszącej 0,81 mm i ponownie mieszano przez 5 min. Następnie mieszaninę tę podawano na sito o wymiarze otworów 0,5 mm, dodawano 0,05 kg stearynianu magnezu i całą masę mieszano jeszcze raz przez 2 min. Mieszanina ta wykazuje molowy stosunek chlorowodorku propyweryny do kwasu cytrynowego, wynoszący 1:5.
Wytworzoną w ten sposób mieszaninę sprasowywano, a następnie uzyskane cząstki rozkruszano. Odsiewano frakcję 0,6-1,2 mm. Pozostałą część drobnych cząstek powtórnie sprasowywano, kruszono i przesiewano, aż całkowita ilość cząstek granulatu wykazała podane wielkości. Uzyskano 5,28 kg, co odpowiada 81,1% wydajności teoretycznej. Na 3,5 kg wytworzonych cząstek granulatu w złożu fluidalnym natryskiwano wodną zawiesinę 967 g Eudragit® NE 30 D (co odpowiada 290 g suchej masy), 467 g Eudragit® L 30D (co odpowiada 140 g suchej masy), 100 g talku i 3300 g wody z użyciem podwójnej dyszy w temperaturze dopływającego powietrza wynoszącej 50°C, a następnie suszono w temperaturze dopływającego powietrza wynoszącej 40°C przy zmniejszonej ilości powietrza. Uzyskano 3,985 kg, co odpowiada 93,8% wydajności teoretycznej w odniesieniu do materiału bez rozpuszczalnika.
3,0 kg wytworzonych w ten sposób opóźnionych cząstek mieszano przez 20 min w mieszalniku typu „Rhonrad z 5,0 kg mikrokrystalicznej celulozy (typ 101), 0,52 kg poliwinylopirolidonu (Kollidon® K25) i 1,0 kg Crospovidon XL. Następnie dodano do tej mieszaniny 0,1 kg stearynianu magnezu przez sito o wymiarze otworów wynoszącym 0,50 mm i ponownie mieszano przez 5 min.
Wytworzoną w ten sposób mieszaninę do prasowania sprasowywano w prasie obrotowej z wydłużonym urządzeniem stemplującym (o długości 19 mm, szerokości 8,5 mm i promieniu wypukłości 8 mm) w tabletki o masie 865 mg i naprężeniu niszczącym 100-140 N.
Metodami opisanymi w przykładzie 6 oznaczono zawartość chlorowodorku propyweryny, która wynosiła 5,2%, oraz zawartość kwasu cytrynowego, która wynosiła 11,8%. Wynika stąd stosunek czynnej substancji do kwasu cytrynowego, który wynosi 1:4,8. Również tę różnicę można wyjaśnić ubytkami w wyniku ścierania oraz podczas natryskiwania w trakcie różnych etapów technologicznych.
Uwalnianie chlorowodorku propyweryny z wyżej opisanych tabletek oznaczano metodą opisaną w przykładzie 5. Znalezione wartości podano w zamieszczonej tam tablicy.
PRZYKŁAD 11
Kompozycja tabletek z żelową macierzą, zawierająca chlorowodorek propyweryny i kwas winowy
PL 208 229 B1
W celu wytwarzania odpornej na sok ż o łądkowy tabletki z ż elową macierzą , zawierającej chlorowodorek propyweryny i kwas winowy, miesza się przez 10 min 132,5 g kwasu winowego o wielkości ziaren w 100% mniejszej od 250 μm, 112,5 g chlorowodorku propyweryny, 187,5 g hypromelozy (Methocel® K100) i 62,5 g mikrokrystalicznej celulozy w mieszalniku typu „Rhonrad, podaje na sito dziurkowane z oczkami o średnicy 0,81 mm i ponownie miesza przez 10 min. Część mieszaniny rozciera się z 5,0 g stearynianu magnezu i uzyskaną utartą masę dodaje się przez sito z otworami o wymiarze 500 nm do pozostałej mieszaniny. Następnie jeszcze raz miesza się przez 2 min. Wytworzoną w ten sposób mieszaninę do prasowania sprasowuje się w prasie obrotowej z 8 mm urządzeniem (promień wypukłości 9 mm) w tabletki o naprężeniu niszczącym wynoszącym od 50 N do 70 N i ścieraniu niższym od 0,5%.
Na 350 g wytworzonych w ten sposób tabletek w złożu fluidalnym z pomocą podwójnych dysz natryskuje się zawiesinę 48 g Eudragit® L 12,5 (6,0 g suchej substancji Eudragit® L), 60 mg stearynianu magnezu, 600 mg talku i 600 mg cytrynianu trietylowego w 40 g 2-propanolu.
Uzyskano 355 g odpornych na sok żołądkowy tabletek z żelową macierzą, co odpowiada wydajności 99,4%.
Zawartość chlorowodorku propyweryny, oznaczana metodą opisaną w przykładzie 6, wynosiła 22,3%. Wynika stąd molowy stosunek czynnej substancji do kwasu winowego, wynoszący 1:3,2. Uwalnianie chlorowodorku propyweryny z wyżej przedstawionych tabletek macierzowych oznaczano metodą opisaną w przykładzie 5 i podano w zawartej tam tablicy.
PRZYKŁAD 12
Kompozycja tabletek z żelową macierzą, zawierająca chlorowodorek propyweryny i kwas adypinowy
W celu wytworzenia odpornej na sok żołądkowy tabletki z żelową macierzą, zawierającą chlorowodorek propyweryny i kwas adypinowy, miesza się przez 10 min w mieszalniku typu „Rhonrad 132,5 g kwasu adypinowego o wielkości ziaren w 100% mniejszych od 250 nm, 112,5 g chlorowodorku propyweryny, 187,5 g hypromelozy (Methocel® K100) i 62,5 g mikrokrystalicznej celulozy, podaje na sito dziurkowane o średnicy otworków 0,81 mm i ponownie miesza przez 10 min. Część mieszaniny rozciera się z 5,0 g stearynianu magnezu i wytworzoną utartą masę dodaje się przez sito o wielkości oczek 500 nm do pozostałej mieszaniny. Następnie miesza się jeszcze raz przez 2 minuty.
Wytworzoną w ten sposób mieszaninę do prasowania sprasowuje się w prasie obrotowej z 8 mm urządzeniem (promień wypukłości 9 mm) w tabletki o naprężeniu niszczącym wynoszącym od 50 N do 70 N i ścieraniu niższym od 0,5%.
Na 350 g wytworzonych w ten sposób tabletek w złożu fluidalnym z pomocą podwójnych dysz natryskuje się zawiesinę 48 g Eudragit® L 12,5 (6,0 g suchej substancji Eudragit® L), 60 mg stearynianu magnezu, 600 mg talku i 600 mg cytrynianu trietylowego w 40 g 2-propanolu.
Uzyskano 365 g odpornych na sok żołądkowy tabletek z żelową macierzą, co odpowiada wydajności 96,6%.
Zawartość chlorowodorku propyweryny, oznaczana metodą opisaną w przykładzie 6, wynosiła 22,7%. Molowy stosunek czynnej substancji do kwasu adypinowego również wynosił 1:3,2. Uwalnianie chlorowodorku propyweryny z wyżej przedstawionych tabletek macierzowych oznaczano metodą opisaną w przykładzie 5 i podano w zawartej tam tablicy.
PRZYKŁAD 13
Kompozycja tabletek z żelową macierzą, zawierająca chlorowodorek propyweryny bez dodatku kwasu
W celu wytworzenia zmodyfikowanych tabletek z żelową macierzą bez substancji kwasowej, zawierających chlorowodorek propyweryny, miesza się przez 10 min w mieszalniku typu „Rhonrad 45 g chlorowodorku propyweryny o wielkości ziaren poniżej 0,25 mm, 247 g mikrokrystalicznej celulozy (typ 101) i 67 g hypromelozy (Methocel® K100), podaje na sito dziurkowane o średnicy otworków 0,25 mm i ponownie miesza przez 10 minut. Część mieszaniny rozciera się z 3,6 g stearynianu magnezu i wytworzoną utartą masę dodaje przez sito o wielkości oczek 0,25 mm do pozostałej mieszaniny. Następnie miesza się jeszcze raz w mieszalniku typu „Rhonrad przez 2 minuty.
Wytworzoną w ten sposób mieszaninę sprasowuje się w tabletkarce obrotowej z 8 mm urządzeniem dwuwypukłym (promień wypukłości 9 mm) i karbem łamiącym w górnym stemplu w tabletki o naprężeniu niszczącym wynoszącym od 100 do 150 N, o średniej masie 244 mg i o ścieraniu niższym od 0,5%.
PL 208 229 B1
Na 300 g wytworzonych w ten sposób tabletek w złożu fluidalnym z pomocą podwójnych dysz natryskuje się zawiesinę 40 g Eudragit® L 12,5 (co odpowiada 5,0 g suchej substancji Eudragit® L), 0,05 g stearynianu magnezu, 0,5 g talku i 0,5 g cytrynianu trietylowego w 60 g 2-propanolu.
Uzyskano 304 g natryskanych tabletek z żelową macierzą, co odpowiada wydajności 99%.
Zawartość chlorowodorku propyweryny, oznaczana metodą opisaną w przykładzie 6, wynosiła 12,2%. Wynika stąd zawartość 30,3 mg chlorowodorku propyweryny w jednej tabletce. W związku z tym jako substancję porównawczą w oznaczaniu uwalniania, prowadzonym według wykonawczego przykładu 5, zamiast 45 mg stosowano tylko 30 mg chlorowodorku propyweryny. W obliczaniu uwalniania uwzględniono poprawkę na zawartość. Wszystkie inne parametry uwalniania pozostawały niezmienione. Znalezione wartości uwalniania są zawarte w tablicy przykładu 5 jako średnie wartości z sześciokrotnego oznaczania.
PRZYKŁAD 14
Porównawcze badanie biologicznej dostępności kompozycji granulatów z przykładów 1, 2 oraz 3.1.
W klinicznym badaniu porównano biologiczną dostępność i farmakokinetykę kompozycji granulatów z przykładów 1, 2 oraz 3.1.
W tym celu pozyskano 6 osób testujących kompozycje granulatów w pojedynczym podawaniu 45 mg chlorowodorku propyweryny w modelu crossing-over. Poziomy we krwi oznaczano w 25 punktach czasowych w odstępach od 20 min do 12 godzin ogółem przez okres 48 godzin. Propywerynę i jej główny metabolit, N-tlenek propyweryny, oznaczano w surowicy krwi uznaną metodą HPLC. W tym celu do 0,5 cm3 głęboko zamrożonej próbki surowicy lub próbki kontrolnej po jej rozmrożeniu dodawano 0,5 cm3 4% kwasu fosforowego, a następnie ekstrahowano z pomocą faz stałych (Nexus cartridges 1 cm3, 30 mg). Eluaty odparowywano do sucha i umieszczano w 0,1 cm3 fazy ruchomej.
Chromatografię prowadzono w urządzeniu dostępnym w handlu, składającym się z pompy, aparatu do automatycznego pobierania próbek, kolumny z ogrzewaniem i detektora z układem diod, z natężeniem przepływu 1,2 cm3/min, w temperaturze kolumny wynoszącej 40°C przy długości fali detekcji 202 nm, przy czym czas przebiegu wynosił około 5 min, a ilość próbki lub roztworu wzorcowego (tak samo traktowanej próbki czystej surowicy z dodatkiem chlorowodorku propyweryny i N-tlenku propyweryny) wynosiła 0,020 cm3. Jako fazę nieruchomą stosowano materiał odwróconych faz (kolumna wstępna: LiChrocart 10 x 2 mm, LiChrosper 60, RP-select B, 5 μm (Merck); kolumna rozdzielcza: LiChrosper 60 - 5, select B, 125 x 2 mm (Macherey-Nagel)), a jako fazę ruchomą stosowano mieszaninę 70 części objętościowych acetonitrylu i 30 części objętościowych buforowego roztworu fosforanowego o pH 7,3 (2 mM diwodorofosforan potasu i wodorofosforan sodu). Zbieranie i przetwarzanie danych następowało z pomocą układu danych chromatograficznych Chromeleon. W tych warunkach analitycznych powtarzalność oznaczeń propyweryny wynosiła 99%, a N-tlenku propyweryny 95%. Przy powtarzanych pomiarach (n = 5) próbek surowicy z dodatkami (10 ng/cm3 propyweryny lub 20 mg/cm3 N-tlenku) współczynnik zmienności mierzonych stężeń wynosił jednoznacznie 6%.
Na podstawie zmierzonych stężeń wykreślono krzywe zależności stężenia (poziomu we krwi) od czasu dla obszaru czasowego wynoszącego 48 godzin i obliczano powierzchnie pod tymi krzywymi (AUC). Parametr ten jest miernikiem ilości propyweryny dostępnej w obiegu krwionośnym w danym czasie lub ilości N-tlenku propyweryny (dostępności biologicznej).
Uzyskane w badaniach dostępności biologicznej wartości AUC dla propyweryny (zobacz tablicę) wykazują, że opóźnienie uwalniania leku (przykłady 2 oraz 3.1) nie prowadzi do zmniejszenia biologicznej dostępności w porównaniu z kompozycją granulatu uwalnianą natychmiast (przykład 1). Wykazano więc, że przy podawaniu propyweryny w postaci opóźniających kompozycji według wynalazku pozostaje utrzymana dostępność propyweryny również w głębszych odcinkach jelita. Oznacza to, że przy uwalnianiu propyweryny w głębszych odcinkach jelita nie występuje zmniejszenie biologicznej dostępności, zwykle obserwowane w przypadku zasadowych środków lekarskich i oczekiwane na podstawie znanych fizykochemicznych własności propyweryny.
Wbrew przypuszczeniu, że przyczyną tego mogło być niezmienione wchłanianie propyweryny w głębokich odcinkach jelita, niespodziewanie jako przyczynę znaleziono zmniejszone przekształcanie w N-tlenek propyweryny (metabolit). Ilość (AUC) powstałego N-tlenku propyweryny lub stosunek metabolitu do macierzystej substancji zmniejsza podwyższone opóźnianie (zobacz tablicę). Przy podawaniu opóźnionych doustnych postaci podawania propyweryny lub jej farmaceutycznie tolerowanej soli dochodzi więc, zachowując taką samą dostępność biologiczną propyweryny jako czynnej subPL 208 229 B1 stancji, do zmniejszenia układowego obciążenia ustroju niepożądanym produktem metabolizmu, jakim jest N-tlenek propyweryny.
Klinicznie korzystny dla indywidualnie niezawodnego dawkowania jest niespodziewanie odkryty fakt, że zmienność dostępnej ilości propyweryny (AUC) między osobnikami, wyrażona współczynnikiem zmienności (VK), przy opóźnianiu bardzo istotnie maleje (zobacz tablicę). Z 62% w przypadku natychmiast uwalnianej kompozycji granulatu z przykładu 1 następuje zmniejszenie do 24% w przypadku najsilniej opóźnianej kompozycji z przykładu 3.1.
Na figurach 1 i 2 przedstawiono przebieg zależności stężenia od czasu (poziomu we krwi) propyweryny lub N-tlenku propyweryny po podaniu kompozycji granulatu z przykładów 1, 2 i 3.1 jako krzywe średnich wartości dla 6 badanych osób. Dla porównania przedstawiono również poziomy we krwi po podaniu 3 drażetek (po 15 mg chlorowodorku propyweryny) handlowego preparatu Micronorm® (krzywa średnich wartości dla 34 badanych osób). Kompozycja granulatu według przykładu 1 może mieć potem znaczenie jako odniesienie do preparatu handlowego.
Poziomy we krwi przedstawione na figurach 1 i 2 wykazują, że opóźnianie prowadzi do drastycznego zmniejszenia prędkości wzrostu stężenia propyweryny i N-tlenku propyweryny. Ponadto obniża się wysokość maksymalnego stężenia (przykład 1 w porównaniu z przykładem 2). W przypadku silniejszego opóź nienia, jak w przykł adzie 3.1, korzystnie nie obserwuje się już niecią głego maksimum stężenia, tj. powstaje spłaszczony poziom we krwi o względnie stałych stężeniach przez długi okres czasu bez zmniejszenia biologicznej dostępności przez opóźnianie.
Ponadto widać, że dzięki postaciom podawania według wynalazku, np. z przykładu 3.1, a takż e biorąc pod uwagę korelację in vivo oraz in vitro, można zapewnić skutecznie działające klinicznie poziomy we krwi przez 24 godziny.
Oprócz tego dzięki uniknięciu maksimów stężeń należy oczekiwać zmniejszenia częstości występowania i/lub ciężkości przeciwcholinergicznych działań ubocznych.
Wyniki badań biologicznej dostępności po podawaniu kompozycji granulatów z przykładów 1, 2 oraz 3.1 zebrano jako średnie wartości w poniższej tablicy.
T a b l i c a
Biologiczna dostępność (AUC) propyweryny i N-tlenku propyweryny
| Parametr | Przykład 1 formowania granulatu | Przykład 2 formowania granulatu | Przykład 3.1 formowania granulatu |
| Propyweryna AUC0-48 qodz. | 1667 | 1705 | 1596 |
| [ng godz. ml-1] VK [%] | 62 | 47 | 27 |
| N-tlenek propyweryny AUC0-48 godz. [ng godz ml-1] | 13076 | 8779 | 7829 |
| Stosunek AUC N-tlenku propyweryny/propyweryny | 7,8 : 1 | 5,15 : 1 | 4,9 : 1 |
| AUC N-tlenku propyweryny pobranego z przykładu 1 [%] | 100 | 71 | 63 |
PRZYKŁAD 15
Badanie biologicznej równoważności kompozycji granulatu z przykładu 3.2 w porównaniu z handlowym preparatem Mictonorm®
W wiarygodnym, uzasadnionym wytycznymi badaniu biologicznej równoważ noś ci porównywano dostępność biologiczną propyweryny z szybko uwalniającego handlowego preparatu (Mictonorm®) i z kompozycji granulatu z przykł adu 3.2.
Do tego celu pozyskano do badań 12 zdrowych mężczyzn i 12 zdrowych kobiet, wybranych losowo w modelu crossing-over, aby przez 7 dni podawać im albo 3 razy dziennie po jednej drażetce Mictonorm (po 15 mg chlorowodorku propyweryny), albo raz na dzień kompozycję granulatu z przykł adu 3.2 (45 mg chlorowodorku propyweryny). Po czternastodniowej fazie wymywania następowała zmiana leku. Każdego siódmego dnia śledzono poziomy we krwi w stanie ustalonym w 28 punktach czasowych w odstę pach od 30 min do 2 godzin ogół em przez 24 godziny. Propywerynę i jej główny metabolit, N-tlenek propyweryny, oznaczano w surowicy krwi metodą HPLC, opisaną w przykładzie 13.
PL 208 229 B1
Ze zmierzonych stężeń wykreślano krzywe zależności stężenia od czasu w warunkach powtarzalnego podawania (poziom we krwi w stanie ustalonym) w okresie czasu wynoszącym 24 godziny i obliczano powierzchnie pod tymi krzywymi (AUC0-24 godz. SU). Parametr ten jest miarą ilości propyweryny lub N-tlenku propyweryny, dostępnej w krwiobiegu przez 24 godziny.
Wyniki (zobacz dane biologicznej równoważności w tablicy) potwierdzają również dla warunków w stanie ustalonym poczynioną już w przykł adzie 13 obserwację , według której biologiczna dostę pność propyweryny pozostaje niezmieniona, gdy podaje się ją w postaci opóźnionej kompozycji granulatu. Istnieje równoważność biologiczna między handlowym preparatem (3 x 13 mg) i kompozycją granulatu z przykładu 3.2 (1 x 45 mg). Również uśrednione w ciągu 24 godzin stężenia w surowicy krwi są jednakowe (zobacz Cśrednie w tablicy).
Ponadto potwierdza się wynikająca z przykładu 13 zaleta zmniejszonej między osobnikami zmienności biologicznej dostępności propyweryny w przypadku podawania kompozycji granulatu w porównaniu z handlowym preparatem. Współ czynnik zmiennoś ci dla AUC propyweryny wynosi dla kompozycji granulatu tylko 15% (dla handlowego preparatu 31%). Dzięki temu klinicznie jest możliwe zindywidualizowane dawkowanie.
W przypadku wszystkich badanych 24 osób przy porównaniu w obszarze każ dej osoby dochodzi do zmniejszenia AUC N-tlenku propyweryny w przypadku podawania kompozycji granulatu w odniesieniu do handlowego preparatu. Wynika stąd znacznie niższa średnia wartość AUC po podawaniu kompozycji granulatu w porównaniu z tą wartością dla handlowego preparatu. Również stężenie w osoczu krwi uś rednione w cią gu 24 godzin jest w przypadku podawania kompozycji granulatu znacznie niższe (zobacz Cśrednie w tablicy). Przez to potwierdza się opisane w przykładzie 13 zmniejszenie obciążenia klinicznie niekorzystnym produktem przemiany, N-tlenkiem propyweryny, w warunkach powtarzalnego podawania (stanu ustalonego).
Niezmienione wartości AUC oraz Cśrednie dla propyweryny w przypadku podawania kompozycji granulatu dowodzą również, że w wyniku opóźnionego uwalniania nie dochodzi do czasowego nagromadzania się propyweryny w sensie wzrostu poziomu we krwi.
T a b l i c a: Dane biologicznej równoważności
| Parametr | Mictonorm 3 x 15 mg | Przykład 3.2 formowania granulatu 1 x 45 mg |
| Propyweryna | 1677 | 1711 |
| AUCo-24 qodz, ss [ng godz ml-1] VK [%] | 31 | 15 |
| N-tlenek propyweryny AUC0-24 godz, SU [ng godz ml-1] | 11080 | 9316* |
| Stosunek AUC N-tlenku propyweryny/ propyweryny | 6,6:1 | 5,4:1 |
| AUC0-24 qodz, SU dla tlenku propyweryny pobranego z Mictonorm® [%] | 100 | 84* |
| Propyweryna, Cśrednie [ng/ml] | 69,8 | 71,3 |
| N-tlenek propyweryny, Cśrednie [ng/ml] | 462 | 388* |
* znacznie niższa wartość niż przy podawaniu handlowego preparatu Mictonorm
Oprócz danych biologicznej dostępności i farmakokinetyki niniejsze badanie obejmowało również działania uboczne. W następującej tablicy przedstawiono częstość występowania działań ubocznych w związku z podawaniem propyweryny, podzieloną przez lekarza na „pewną, „prawdopodobną lub przynajmniej „możliwą. W przypadku kompozycji granulatu częstość występowania typowych dla propyweryny ubocznych skutków przeciwcholinergicznych zmniejsza się prawie o połowę (zaburzenia akomodacji i podwyższona wrażliwość na światło) lub o jedną czwartą (suchość w jamie ustnej). Ogólna częstość występowania wszystkich wymienionych skutków ubocznych zmniejsza się o około jedna trzecią.
PL 208 229 B1
T a b l i c a: Skutki uboczne
| Parametr | Mictonorm 3 x 15 mg | Przykład 3.2 formowania granulatu 1 x 45 mg |
| Typowe przeciwcholinergiczne skutki uboczne propyweryny: a) zaburzenia akomodacji/widoczny światło-wstręt | 19 | 10 (53%) |
| b) suchość w jamie ustnej | 20 | 15 (75%) |
| Suma innych skutków ubocznych | 12 | 8 (66%) |
| Suma wszystkich skutków ubocznych | 51 | 33 (65%) |
PRZYKŁAD 16
Korelacja in vitro oraz in vivo
W celu symulacji przebiegu uwalniania czynnych substancji z różnych postaci podawania koreluje się postępowanie uwalniania postaci podawania in vitro z danymi uzyskanymi in vivo. Jeśli można wykazać korelację danych in vivo oraz in vitro, to jest możliwe przepowiadanie postępowania uwalniania in vivo innych postaci podawania na podstawie postępowania ich uwalniania in vitro.
Jako pierwszy warunek korelacji in vivo oraz in vitro należy wykazać, że mechanizm uwalniania in vitro rozważanej postaci leku jest taki sam. Wykazuje się to przez homomorfizm (jednakową postać) odpowiadających im profili uwalniania.
W tym celu opisano oznaczone według przykładu 5 dane o uwalnianiu in vitro przedstawionych w przykładzie 2 i przykładzie 3.1 kompozycji granulatów, zawierających chlorowodorek propyweryny, z pomocą funkcji Weibulla:
M(t) = Mo (1 - e-{(/'(t-T)}e)
M(t) - ilość uwolnionego chlorowodorku propyweryny po czasie t
M0 - ogólna ilość uwolnionego chlorowodorku propyweryny [%] λ - stała uwalniania [1/godz.] β - współczynnik podwyższenia τ - współczynnik przesunięcia funkcji na osi czasu (czas opóźnienia)[godz.]
Dopasowanie krzywej następowało osobno dla wszystkich postaci podawania i przeprowadzano je z pomocą odpowiedniego oprogramowania, np. oprogramowania HOEGIP-PC metodą najmniejszych kwadratów błędów. W celu matematycznego porównania obydwu profili uwalniania in vitro normowano krzywe do 100% uwalnianego chlorowodorku propyweryny po przerwaniu doświadczenia. Następnie dopasowywano wartości z pomocą następującego liniowego przekształcenia:
ti, Bsp2, trans = (ti, Bsp2 - TBsp2) · (/-Bsp2//.Bsp3.1) + TBsp3.1 lub ti, Bsp3.1, trans = (ti, Bsp3.1 - TBsp3.1) · (/Bsp3.1//Bsp2) + TBsp2 gdzie ti, Bsp2, trans - przekształcona wartość czasu i-tej zmierzonej wartości dla czasu ti postaci podawania z przykładu 2 ti, Bsp2 - nieprzekształcony punkt czasu i-tej zmierzonej wartości uwalniania in vivo z przykładu 2
TBsp2 - czas opóźnienia uwalniania z przykładu 2 / P2 - kontrast uwalniania dla zmierzonej wartości postaci podawania z przykładu 2
Podobnie oznaczano indeksy dla przykładu 3.1.
Wyniki przedstawiono na fig. 3 (przekształcenie przykładu 2 w przykład 3.1) i fig. 4 (przekształcenie przykładu 3.1 w przykład 2). Współczynniki korelacji dla przekształcenia wynosiły 0,9997 dla fig. z przekształceniem przykładu 2 w przykład 3.1 albo 0,99969 dla przekształcenia przykładu 3.1 w przykład 2. Wartość ta wykazuje prawie dokładną jednakowość postaci obserwowanych in vitro profili uwalniania. Warunek porównywania danych in vivo z danymi in vitro jest przez to spełniony.
W następnym etapie dodaje się przedstawione już w przykładzie 13 średnie poziomy propyweryny w surowicy krwi od 6 badanych osób po jednorazowym podaniu postaci podawania odpowiadających przykładowi 2 lub przykładowi 3.1 metodą dekonwolucji do skumulowanego profilu uwalniania in vivo. W tym celu rozważa się ilości czynnej substancji dostępne w surowicy krwi dla każdej jednostki czasu z uwzględnieniem metabolicznego rozkładu czynnej substancji w czasie.
PL 208 229 B1
Następnie próbowano odtworzyć otrzymane w ten sposób profile uwalniania in vitro z pomocą już wyżej opisanego liniowego przekształcenia osi czasów w profilach uwalniania in vivo.
Wyniki tego sposobu postępowania dla profili uwalniania in vivo albo in vitro postaci podawania odpowiadających przykładowi 2 oraz 3.1 przedstawiono na fig. 5 i fig. 6. Można zauważyć, że przedstawione krzywe w przypadku obydwu rozważanych postaci podawania wykazują dobrą zgodność profili uwalniania.
Można było więc wykazać, że profile uwalniania in vivo z przykładów 2 i 3.1 można wyznaczyć z pomocą odpowiednich doś wiadczeń nad uwalnianiem in vitro. Dzi ę ki temu moż na z otrzymanych in vitro profili uwalniania wyciągnąć wnioski w odniesieniu do warunków uwalniania in vivo postaci podawania nie-testowanych na ludziach i przewidywać ich użyteczność do wytwarzania klinicznie istotnych poziomów we krwi, a zatem ich praktyczne znaczenie.
Claims (15)
1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, zawierająca propywerynę i/lub jedną lub więcej jej farmaceutycznie akceptowalnych soli, znamienna tym, że zawiera 4 do 60 mg propyweryny lub odpowiadającą równoważną ilość soli propyweryny lub ich mieszaniny, przy czym kompozycja ta jest pokryta co najmniej jedną warstwą kontrolowanego uwalniania, przy czym warstwa ta zawiera co najmniej jedną spośród substancji opóźniających nierozpuszczalnych w soku żołądkowym i jelitowym, bądź jest osadzona na matrycy o kontrolowanym uwalnianiu obejmującej materiał pęczniejący lub nierozpuszczalny, przy czym substancja opóźniająca lub materiał matrycowy stanowi polimer lub kopolimer pochodnych kwasu akrylowego i/lub metakrylowego, winylopirolidony, octany winylu, etery celulozy, estry celulozy, polisacharydy, alginiany, ksantany, poli(alkohole winylowe), octanoftalany celulozy, tłuszcze, woski, białka lub szelak, przy czym kompozycja ta wykazuje następujące uwalnianie in vitro, mierzone w 750 cm3 0,1N kwasu solnego w czasie pierwszej godziny, a następnie mierzone w 750 cm3 buforowego roztworu USP o pH 5,8 z zastosowaniem metody koszyczka obrotowego Ph. Eur. przy prędkości 100 obrotów na minutę w 37°C:
0 - 20% propyweryny uwolnionej po 1 godzinie,
10 - 45% propyweryny uwolnionej po 3 godzinach,
30 - 60% propyweryny uwolnionej po 5 godzinach,
40 - 75% propyweryny uwolnionej po 7 godzinach,
50 - 80% propyweryny uwolnionej po 9 godzinach,
60 - 90% propyweryny uwolnionej po 12 godzinach, przy czym kompozycja farmaceutyczna jest w postaci kompozycji z szeregiem jednostek, zawierającej kulki, cząstki granulatu lub cząstki sprasowane lub jest tabletkowana wraz z adiuwantami do tabletkowania lub stosuje ją jako składnik zawiesiny do picia lub występuje w postaci kompozycji pojedynczej jednostki, zawierającej matrycę kompozycji tabletki.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera co najmniej jedną substancję kwasową o wartości pKa poniżej 6,65.
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stosunek równoważnikowych ilości substancji w odniesieniu do ogólnej ilości jednowartościowej substancji kwasowej i propyweryny lub soli propyweryny albo ich mieszaniny wynosi od 2:1 do 20:1, korzystnie od 3:1 do 10:1.
4. Kompozycja według zastrz. 2 albo 3, znamienna tym, że jako kwasową substancję zawiera organiczne kwasy spożywcze lub farmaceutycznie akceptowalne sole tych kwasów.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że organiczny kwas spożywczy stanowi kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas askorbinowy, kwas fumarowy, kwas adypinowy.
6. Kompozycja według zastrz. 4 albo 5, znamienna tym, że farmaceutycznie akceptowalne sole organicznych kwasów spożywczych stanowią dwuwodorocytrynian sodu lub potasu, wodorocytrynian disodu lub dipotasu, wodorowinian sodu lub potasu lub mieszaninę tych kwasów i/lub soli.
7. Kompozycja według zastrz. 1-6, znamienna tym, że występuje w postaci kompozycji z szeregiem jednostek, zawierającej kulki, cząstki granulatu lub cząstki sprasowane, przy czym cząstki te zawierają rdzeń składający się z kwasu i powleczony jest propyweryną, lub solą propyweryny i dalszymi składnikami kwasowymi i substancjami pomocniczymi, gdzie kompozycja jest ostatecznie
PL 208 229 B1 wprowadzana do kapsułek lub saszetek lub jest tabletkowana wraz z adiuwantami do tabletkowania lub stosuje ją jako składnik zawiesiny do picia.
8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że rdzeń zawierający kwas działa z opóźnieniem i powleczony jest warstwą opóźniającą z polimerów generalnie nierozpuszczalnych w soku żołądkowym i soku jelitowym lub z kombinacji polimerów nierozpuszczalnych w soku żołądkowym i soku jelitowym z polimerami nierozpuszczalnymi w soku żołądkowym, ale rozpuszczalnymi w soku jelitowym odpowiednio.
9. Kompozycja według zastrz. 1-6, znamienna tym, że występuje w postaci kompozycji z szeregiem jednostek, zawierającej kompozycje kulistych tabletek, które zawierają cząstki granulatu sprasowanego w tabletki, generalnie powlekane materiałem nierozpuszczalnym w soku żołądkowym, ale nierozpuszczalnym w soku jelitowym lub rozpuszczalnym w soku jelitowym, które z kolei zawierają sprasowaną mieszaninę propyweryny lub soli propyweryny, kwasowej substancji, środków nadających kulistość (zaokrąglających), środków nawilżających i adiuwantów do tabletkowania, przy czym tabletki dodatkowo mogą być powlekane substancjami opóźniającymi.
10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że środki nadające kulistość stanowią laktoza, mikrokrystaliczna celuloza, hydroksypropyloceluloza.
11. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że adiuwanty do tabletkowania stanowią poliwinylopirolidon lub krospowidon.
12. Kompozycja według zastrz. 1-6, znamienna tym, że występuje w postaci kompozycji pojedynczej jednostki, zawierającej matrycę kompozycji tabletki składającej się ze sprasowanej propyweryny lub soli propyweryny, adiuwantów opóźniających formujących matrycę, sprasowywanych w tabletki.
13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że kompozycja dodatkowo zawiera co najmniej jedną substancję kwasową.
14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że adiuwant opóźniający stanowi eter celulozy lub ester celulozy, alginiany, ksantany, tłuszcze i woski lub poli(alkohole winylowe).
15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że kompozycja jest powleczona co najmniej jednym z polimerów pochodnych kwasu akrylowego i/lub metakrylowego, polimerów eterów celulozy, estrów celulozy, octanów winylu, winylopirolidonów i szelaku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10149674A DE10149674A1 (de) | 2001-10-09 | 2001-10-09 | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL368301A1 PL368301A1 (pl) | 2005-03-21 |
| PL208229B1 true PL208229B1 (pl) | 2011-04-29 |
Family
ID=7701848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL368301A PL208229B1 (pl) | 2001-10-09 | 2002-10-08 | Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, zawierająca propywerynę i/lub jedną lub więcej jej farmaceutycznie akceptowalnych soli |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7943176B2 (pl) |
| EP (1) | EP1435915B1 (pl) |
| JP (1) | JP4192096B2 (pl) |
| KR (1) | KR100723964B1 (pl) |
| CN (1) | CN100473382C (pl) |
| AR (1) | AR036768A1 (pl) |
| AT (1) | ATE401865T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002346973B8 (pl) |
| CA (1) | CA2462482C (pl) |
| CY (1) | CY1108426T1 (pl) |
| DE (2) | DE10149674A1 (pl) |
| DK (1) | DK1435915T3 (pl) |
| EA (1) | EA008862B1 (pl) |
| EG (1) | EG25542A (pl) |
| ES (2) | ES2311068T3 (pl) |
| HK (1) | HK1067310A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20040323C1 (pl) |
| HU (1) | HU227878B1 (pl) |
| IL (2) | IL160977A0 (pl) |
| IS (1) | IS2571B (pl) |
| JO (1) | JO2555B1 (pl) |
| ME (2) | ME00327B (pl) |
| MX (1) | MXPA04003132A (pl) |
| MY (1) | MY142403A (pl) |
| PE (1) | PE20030399A1 (pl) |
| PL (1) | PL208229B1 (pl) |
| PT (1) | PT1435915E (pl) |
| RS (1) | RS50924B (pl) |
| SI (1) | SI1435915T1 (pl) |
| TW (1) | TWI315204B (pl) |
| UA (1) | UA75727C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003030869A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200402437B (pl) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7183410B2 (en) * | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
| US20030060475A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method of using flibanserin for neuroprotection |
| DE10149674A1 (de) | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| DE10209982A1 (de) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe |
| US20040048877A1 (en) * | 2002-05-22 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions containing flibanserin |
| CA2543689A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Hexal Ag | Pharmaceutical actve-ingredient-containing formulation with coating |
| DE10353186A1 (de) * | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform, enthaltend eine in Bezug auf die Wirkstoffabgabe modulatorisch wirkende Substanz |
| DE10353196A1 (de) * | 2003-11-13 | 2005-06-16 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform mit einer die Abgabe einer modulatorischen Substanz beeinflussenden Matrix |
| EP1683525B1 (en) * | 2003-11-14 | 2017-05-17 | EA Pharma Co., Ltd. | Sustained-release phenylalanine derivative preparation for oral administration |
| US8007827B2 (en) * | 2004-04-02 | 2011-08-30 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties |
| US20060025420A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheimn International GmbH | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders |
| JP4895819B2 (ja) * | 2004-10-29 | 2012-03-14 | 大鵬薬品工業株式会社 | プロピベリン含有経口粉粒状製剤及びその製造法 |
| WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
| EP1858515A2 (en) * | 2005-03-04 | 2007-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders |
| AU2006226293B2 (en) | 2005-03-22 | 2011-04-07 | Losan Pharma Gmbh | Solubilized ibuprofen |
| JP2008534530A (ja) * | 2005-03-29 | 2008-08-28 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 活性成分放出に関して調節作用を有する物質を有するペレットを含有している多粒子薬剤形 |
| KR20080002789A (ko) * | 2005-03-29 | 2008-01-04 | 에보니크 룀 게엠베하 | 조절 물질의 전달에 영향을 미치는 매트릭스를 가지는펠렛을 포함하는 다중 미립자 제약 형태 |
| JP2008540673A (ja) * | 2005-05-19 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 薬剤誘発性性機能不全の治療方法 |
| JP2009503020A (ja) | 2005-08-03 | 2009-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用 |
| EP1945214A1 (en) * | 2005-10-29 | 2008-07-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
| ES2533563T5 (es) † | 2006-01-27 | 2018-07-24 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Sistemas de suministro de fármacos que comprenden fármacos débilmente básicos y ácidos orgánicos |
| CN103211779B (zh) * | 2006-01-27 | 2016-03-16 | 阿代尔制药股份有限公司 | 包含弱碱性选择性5-羟色胺5-ht3阻断剂和有机酸的药物递送系统 |
| JP5869745B2 (ja) | 2006-02-03 | 2016-02-24 | プロヴェンティヴ セラピュティックス リミテッド ライアビリティ カンパニー | ２５−ヒドロキシビタミンｄ２及び２５−ヒドロキシビタミンｄ３によるビタミンｄ不足及び欠乏の治療 |
| MX2008013827A (es) * | 2006-05-09 | 2008-11-10 | Boehringer Ingelheim Int | Uso de flibanserina para el tratamiento de trastornos posmenopausicos del deseo sexual. |
| EP3659608A1 (en) | 2006-06-21 | 2020-06-03 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Therapy using vitamin d repletion agent and vitamin d hormone replacement agent |
| DE602007004615D1 (de) | 2006-06-30 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen |
| JP2009543839A (ja) * | 2006-07-14 | 2009-12-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 女性の性的障害を治療するためのフリバンセリンの使用 |
| JP5793828B2 (ja) | 2006-08-14 | 2015-10-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | フリバンセリンの製剤及びその製造方法 |
| CL2007002214A1 (es) * | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
| CN101505736A (zh) | 2006-08-25 | 2009-08-12 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 控制释放系统及其制造方法 |
| EP2056792B1 (en) * | 2006-08-31 | 2023-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery systems comprising solid solutions of weakly basic drugs |
| CA2678367C (en) * | 2007-03-02 | 2014-07-08 | Farnam Companies, Inc. | Sustained release compositions using wax-like materials |
| WO2008112164A2 (en) | 2007-03-08 | 2008-09-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
| US20100093754A1 (en) * | 2007-03-28 | 2010-04-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical Compositions Comprising Flibanserin and a Further Agent in the Treatment of Sexual Disorders |
| ES2956794T3 (es) | 2007-04-25 | 2023-12-28 | Eirgen Pharma Ltd | Liberación controlada de 25-hidroxivitamina D |
| CN104257667B (zh) | 2007-04-25 | 2019-06-04 | 欧普科Ip 控股Ii 有限公司 | 治疗维生素d不足和缺乏、继发性甲状旁腺功能亢进症和维生素d-响应疾病的方法和组合物 |
| PE20091188A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| WO2009086940A1 (en) * | 2008-01-10 | 2009-07-16 | Evonik Röhm Gmbh | Coated pharmaceutical or nutraceutical preparation with enhanced active substance release in the colon |
| US8133506B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-03-13 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
| TWI519322B (zh) * | 2008-04-15 | 2016-02-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物 |
| WO2010028175A1 (en) * | 2008-09-08 | 2010-03-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof |
| EP2349279A4 (en) | 2008-10-28 | 2013-12-25 | Univ Leland Stanford Junior | ALDEHYDE DEHYDROGENASE MODULATORS AND METHOD OF USE THEREOF |
| CA2686480A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New salts |
| US20110003005A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Gopi Venkatesh | Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions |
| KR102125424B1 (ko) | 2010-03-29 | 2020-06-22 | 사이토크로마 인코포레이티드 | 부갑상선 수준을 낮추기 위한 방법 및 조성물 |
| WO2012149106A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells |
| WO2012154892A1 (en) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Theravida, Inc. | Combinations of propiverine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder |
| CN102579404A (zh) * | 2012-01-17 | 2012-07-18 | 广州科的信医药技术有限公司 | 一种盐酸丙哌维林缓释胶囊及其制备方法 |
| CN102743756A (zh) * | 2012-07-24 | 2012-10-24 | 兆科药业（广州）有限公司 | 一种盐酸丙哌维林与α受体拮抗剂复方制剂 |
| EP2970124B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-22 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
| KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 |
| US10751287B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-08-25 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
| SG10201911274TA (en) | 2014-08-07 | 2020-02-27 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d |
| EP3331502B1 (en) | 2015-08-07 | 2021-05-26 | Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. | Controlled release propiverine formulations |
| BR112018069727A2 (pt) | 2016-03-28 | 2019-02-05 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | métodos de tratamento com vitamina d |
| WO2020101586A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Santa Farma İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Controlled release propiverine formulations |
| CA3162409A1 (en) * | 2019-11-19 | 2021-05-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | A pharmaceutical form comprising acidic substance |
| TR201918013A2 (tr) * | 2019-11-19 | 2021-06-21 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Propi̇veri̇n veya propi̇veri̇ni̇n farmasöti̇k olarak kabul edi̇lebi̇li̇r bi̇r tuzunu i̇çeren pellet kompozi̇syonu |
| CN112152871B (zh) * | 2020-08-14 | 2021-09-24 | 上海纽盾科技股份有限公司 | 网络安全设备的人工智能测试方法、装置及系统 |
| WO2022115056A1 (en) | 2020-11-27 | 2022-06-02 | Santa Farma Ilac Sanayii A.S. | Sustained release formulation compositions comprising propiverine |
| WO2023128906A1 (en) * | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Santa Farma Ilac Sanayii A.S. | Release of propiverine compositions in gastric conditions |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD139212A1 (de) * | 1978-10-09 | 1979-12-19 | Christian Starke | Verfahren zur herstellung eines neuen arzneimittels aus alpha,alpha-diphenyl-alpha-alkoxyessigsaeure-1-methylpiperidyl-4-ester-derivaten |
| DE3000979A1 (de) | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3124090A1 (de) | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
| DE3126703A1 (de) | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8616669D0 (en) | 1986-07-09 | 1986-08-13 | Merk Sharpe & Dohme Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JPS63154619A (ja) | 1986-12-17 | 1988-06-27 | Kowa Yakuhin Kogyo Kk | 頻尿および残尿感治療剤 |
| US5178868A (en) * | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
| SE8803822D0 (sv) | 1988-10-26 | 1988-10-26 | Novel dosage form | |
| US5368861A (en) | 1989-10-26 | 1994-11-29 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Gastric preparation with sustained release |
| US5399359A (en) | 1994-03-04 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release oxybutynin formulations |
| AU7994694A (en) | 1994-10-21 | 1996-05-15 | Leiras Oy | Controlled release oral delivery system containing oxybutynin |
| US5912268A (en) | 1995-05-22 | 1999-06-15 | Alza Corporation | Dosage form and method for treating incontinence |
| US5674895A (en) | 1995-05-22 | 1997-10-07 | Alza Corporation | Dosage form comprising oxybutynin |
| US6262115B1 (en) * | 1995-05-22 | 2001-07-17 | Alza Coporation | Method for the management of incontinence |
| GB9518953D0 (en) * | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
| US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
| ZA97976B (en) | 1996-04-05 | 1997-08-18 | Alza Corp | Uniform drug delivery theraphy. |
| ES2565163T3 (es) | 1996-10-28 | 2016-03-31 | General Mills, Inc. | Imbibición y encapsulación de partículas de liberación controlada y producto encapsulado |
| US5788987A (en) | 1997-01-29 | 1998-08-04 | Poli Industria Chimica Spa | Methods for treating early morning pathologies |
| PT1039882E (pt) | 1998-08-27 | 2011-01-03 | Pfizer Health Ab | Formulação terapêutica para administrar tolterodina com libertação controlada |
| US6180136B1 (en) | 1998-11-10 | 2001-01-30 | Idexx Laboratories, Inc. | Phospholipid-coated microcrystals for the sustained release of pharmacologically active compounds and methods of their manufacture and use |
| PT1146862E (pt) | 1999-01-29 | 2003-09-30 | Disphar Int Bv | Composicoes farmaceuticas |
| EP1064938A1 (en) | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse |
| JP2001039873A (ja) | 1999-08-02 | 2001-02-13 | Nichiban Co Ltd | 経皮吸収型排尿障害治療剤 |
| JP2003513033A (ja) | 1999-10-29 | 2003-04-08 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 浸透圧制御放出薬剤送達装置 |
| WO2001034579A1 (fr) * | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives d'acide alcoxyiminoalcanoique |
| JP2001048783A (ja) | 2000-01-01 | 2001-02-20 | Lead Chemical Co Ltd | 経皮吸収型頻尿・尿失禁治療剤 |
| IL141235A (en) * | 2000-02-09 | 2012-04-30 | Novartis Int Pharm Ltd | Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia |
| CN1396829A (zh) * | 2000-02-24 | 2003-02-12 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 新的药物联合形式 |
| DE10016356B4 (de) * | 2000-04-03 | 2007-06-21 | Beisel, Günther | Mittel mit verbesserter Retardwirkung und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US6897205B2 (en) | 2001-01-31 | 2005-05-24 | Roehm Gmbh & Co. Kg | Multi-particulate form of medicament, comprising at least two differently coated forms of pellet |
| ES2248291T3 (es) * | 2001-02-27 | 2006-03-16 | ROHM GMBH & CO. KG | Agente de recubrimiento y aglutinante para formulaciones de medicamento con estabilidad al almcenamiento mejorada. |
| ITMI20011446A1 (it) | 2001-07-06 | 2003-01-06 | Altergon Sa | Composizioni farmaceutiche di principi attivi suscettibili di somministrazione illecita |
| DE10149674A1 (de) | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
-
2001
- 2001-10-09 DE DE10149674A patent/DE10149674A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-08-10 UA UA2004042681A patent/UA75727C2/uk unknown
- 2002-10-03 MY MYPI20023708A patent/MY142403A/en unknown
- 2002-10-04 PE PE2002000989A patent/PE20030399A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-06 JO JO2002102A patent/JO2555B1/en active
- 2002-10-08 ES ES02782857T patent/ES2311068T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-08 US US10/492,270 patent/US7943176B2/en active Active
- 2002-10-08 PL PL368301A patent/PL208229B1/pl unknown
- 2002-10-08 ME MEP-2008-443A patent/ME00327B/me unknown
- 2002-10-08 ES ES200450023A patent/ES2299287B1/es not_active Withdrawn - After Issue
- 2002-10-08 EP EP02782857A patent/EP1435915B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-08 EA EA200400471A patent/EA008862B1/ru unknown
- 2002-10-08 SI SI200230744T patent/SI1435915T1/sl unknown
- 2002-10-08 CA CA2462482A patent/CA2462482C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-08 DE DE50212546T patent/DE50212546D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-08 HU HU0401714A patent/HU227878B1/hu unknown
- 2002-10-08 MX MXPA04003132A patent/MXPA04003132A/es active IP Right Grant
- 2002-10-08 AT AT02782857T patent/ATE401865T1/de active
- 2002-10-08 DK DK02782857T patent/DK1435915T3/da active
- 2002-10-08 IL IL16097702A patent/IL160977A0/xx active IP Right Grant
- 2002-10-08 KR KR1020047005176A patent/KR100723964B1/ko active IP Right Grant
- 2002-10-08 ME MEP-443/08A patent/MEP44308A/xx unknown
- 2002-10-08 PT PT02782857T patent/PT1435915E/pt unknown
- 2002-10-08 WO PCT/EP2002/011253 patent/WO2003030869A1/de not_active Application Discontinuation
- 2002-10-08 AU AU2002346973A patent/AU2002346973B8/en not_active Expired
- 2002-10-08 JP JP2003533902A patent/JP4192096B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-08 CN CNB028200217A patent/CN100473382C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-08 RS YUP-281/04A patent/RS50924B/sr unknown
- 2002-10-09 TW TW091123328A patent/TWI315204B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-10-09 EG EG2002101109A patent/EG25542A/xx active
- 2002-10-09 AR ARP020103797A patent/AR036768A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-19 IS IS7192A patent/IS2571B/is unknown
- 2004-03-21 IL IL160977A patent/IL160977A/en unknown
- 2004-03-29 ZA ZA200402437A patent/ZA200402437B/en unknown
- 2004-04-05 HR HRP20040323AA patent/HRP20040323C1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-12-29 HK HK04110312.6A patent/HK1067310A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-21 CY CY20081101169T patent/CY1108426T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL208229B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego, o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, zawierająca propywerynę i/lub jedną lub więcej jej farmaceutycznie akceptowalnych soli | |
| US6905708B2 (en) | Controlled release oral dosage form | |
| WO2009034541A9 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| CA3107139C (en) | Extended release compositions comprising trihexyphenidyl | |
| US20030035840A1 (en) | Controlled release oral dosage form | |
| US20220362156A1 (en) | Extended release compositions comprising trihexyphenidyl | |
| US11045420B2 (en) | Extended release compositions comprising trihexyphenidyl | |
| CA2433915C (en) | Improved controlled release oral dosage form | |
| AU2014205440B2 (en) | Sustained release formulations of lorazepam | |
| CN109330995B (zh) | 一种包载短效降糖药的微丸及其制备方法 | |
| CN114340614B (zh) | 一种奥司他韦制剂 | |
| WO2024162929A1 (en) | A controlled release formulation of propiverine | |
| CN118660698A (zh) | 药物组合物及其制备方法 | |
| CN114929204A (zh) | 具有改善的稳定性的药物配制品及其制造方法 | |
| KR20070021829A (ko) | 실로스타졸 및 아스피린 함유 복합제 | |
| AU2003267756A1 (en) | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use | |
| JP2005510449A (ja) | 改良型制御放出経口剤形 | |
| AU2002253907A1 (en) | Improved controlled release oral dosage form |