ES2311068T3 - Formas de administracion oral de propiverina o sus sales farmaceuticamente aceptables con liberacion prolongada de la sustancia activa. - Google Patents
Formas de administracion oral de propiverina o sus sales farmaceuticamente aceptables con liberacion prolongada de la sustancia activa. Download PDFInfo
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Abstract
Formas de administración oral de propiverina o sus sales farmacéuticamente aceptables con liberación prolongada de la sustancia activa. Gracias a un retardo apropiado, se preparan composiciones farmacéuticas de administración oral que contienen de 4 a 60 mg de propiverina o una o varias de sus sales farmacéuticamente aceptables y presentan una liberación prolongada de la sustancia activa. Para ello, preferentemente, se recubre una mezcla de sustancia activa y por lo menos una o varias sustancias ácidas que tienen un valor pka inferior a 6,65 con un recubrimiento retardador o se aloja en una matriz y opcionalmente ésta se recubre con otras capas retardadoras.
Description
Formas de administración oral de propiverina o
sus sales farmacéuticamente aceptables con liberación prolongada de
la sustancia activa.
La invención se refiere a nuevas formas de
administración oral de propiverina o sus sales farmacéuticamente
aceptables con liberación prolongada de la sustancia activa.
La propiverina, cuya denominación química es
(1-metil-piperid-4-il)-éster
de ácido
2,2-difenil-2-(1-propoxi)-acético,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas
(véase el documento DE 2937589) y se usan para el tratamiento de
estados de funcionamiento hipertónico en el área de la vejiga
urinaria (vejiga hiperactiva).
La propiverina, que es un espasmolítico de
acción sobre la vejiga, actúa como anticolinérgico, impidiendo las
contracciones de la musculatura lisa de la vejiga urinaria inervada
colinérgica/muscarinérgicamente, bloqueando los correspondientes
receptores. Además, posee un efecto sobre la disponibilidad de
calcio de la célula que aumenta su efecto.
La propiverina se encuentra disponible en el
comercio desde hace años en diferentes preparados, como por ejemplo
Mictonorm®, en forma de su clorhidrato, en formas de administración
oral de liberación rápida. La administración de, por ejemplo, un
comprimido recubierto (gragea) de Mictonorm® de 15 mg de clorhidrato
de propiverina tres veces por día, según la dosis aconsejada hasta
ahora, produce un nivel en sangre con fluctuaciones relativamente
grandes, con varios picos diarios. Al aumentar rápidamente el nivel
en sangre, debe contarse con efectos secundarios anticolinérgicos
característicos, como consecuencia de la acción anticolinérgica de
la propiverina, tales como sequedad bucal y trastornos de
acomodación. En las formas de administración no modificadas, de
liberación rápida, estos efectos secundarios limitan la dosis única
diaria posible a 10 - 20 mg.
De ahí que para mantener un nivel en sangre
terapéuticamente eficaz de propiverina se requiere una observancia
exacta de los intervalos de administración, lo cual causa
inconvenientes, especialmente en pacientes de edad avanzada, que
son el grupo principal de pacientes que sufren funcionamiento
hipertónico de la vejiga urinaria.
Por las razones mencionadas, resulta deseable
reducir la administración de varias tomas por día, con todos sus
efectos conocidos, a una toma única diaria con el mismo o mejor
efecto terapéutico.
Para poder ofrecer formas apropiadas de
administración oral con liberación de la sustancia activa
suficientemente prolongada y un nivel en sangre terapéuticamente
eficaz durante un período de 24 horas, debe tenerse en cuenta que
tales formulaciones liberan, por naturaleza, considerables
proporciones de su contenido de sustancia activa en regiones
profundas del intestino.
Desde el punto de vista farmacocinético, es
sabido que la velocidad de absorción determina sustancialmente la
estructura temporal del nivel en sangre y que la medida cuantitativa
de la absorción y el semiperíodo de vida de la sustancia en el
organismo determinan si al final de un intervalo entre dosis, es
decir, antes de la administración de la siguiente dosis, pueden
mantenerse unos eficaces niveles en sangre. Por lo tanto son
necesarias una velocidad y una capacidad de absorción de la
sustancia activa suficientes en toda el área del tracto
gastrointestinal a pesar de sus diferentes valores de pH.
Según la opinión general de la literatura, la
propiverina, que es ligeramente básica y tiene un valor pK_{a} de
7,35 \pm 0,1 (agua, 25ºC), debería ser absorbida relativamente
mal en forma protonada en el estómago; en cambio, en forma de base,
es decir, en forma neutra ligeramente básica, debería ser absorbida
relativamente bien en el tracto intes-
tinal.
tinal.
Sin embargo, dado que la superficie interna del
intestino está recubierta con una capa de agua microscópicamente
delgada, son decisivamente importantes, además de las propiedades de
acidez/basicidad de una sustancia, la solubilidad y la lipofilia de
la base a absorber.
El coeficiente de distribución y la solubilidad
del clorhidrato de propiverina en función del valor del pH son
conocidos (determinación del contenido de propiverina en la fase
acuosa por medio de HPLC).
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, estas propiedades
físico-químicas del clorhidrato de propiverina
resultan inapropiadas para obtener una formulación de efecto
retardado, ya que sólo en el área ácida del medio acuoso existe una
solubilidad suficiente, lo que es desfavorable para la absorción de
la propiverina por la protonación presente. En cambio en el área de
pH más favorable para la absorción, por encima de pH 6,65,
prácticamente no es posible la solubilidad y la base de propiverina
lipófila precipita. Por otra parte, la experiencia práctica ha
demostrado que al empezar la precipitación de la base, ínfimas
cantidades de clorhidrato de propiverina ya son recubiertas con
propiverina básica insoluble y no prosigue la conversión en la
correspondiente base. Estas propiedades del clorhidrato de
propiverina hacen pensar que es poco probable lograr una forma de
depósito de 12 o 24 horas. Justamente por esos motivos han
fracasado los intentos de obtener sistemas transdérmicos (Biol.
Pharm. Bull.1995,18(7), 968-975).
También se sabe que la propiverina sufre un
efecto de primer paso extraordinariamente fuerte debido a
monooxidasas y se convierte en el indeseable N-óxido de propiverina,
que perjudica al organismo. Contrariamente a la propiverina, el
N-óxido de propiverina, con su nitrógeno cuaternario,
permanentemente con carga positiva, es muy soluble en agua en toda
la gama de valores de pH. (Solubilidad de >127 a >99 g/l con
pH = 4,0 - 8,0) y por lo tanto, de absorción disminuida.
Las monooxidasas presentes en el intestino
oxidan la propiverina básica presente en forma equilibrada y la
convierten en N-óxido. Con ello, es posible la eliminación de
propiverina a través de su N-óxido soluble en agua. También esta
propiedad farmacocinética de la propiverina hace presumir como poco
exitosa una forma de depósito de 24 horas que se libere en zonas
más profundas del intestino con un nivel en sangre terapéuticamente
efectivo o que sea bioequivalente a la forma de administración
comercial de liberación rápida. Para el tratamiento de afecciones
de funcionamiento hipertónico de la vejiga urinaria son de uso
terapéutico estándar, además de la propiverina, las aminas
terciarias oxibutinina y tolterodina. El semiperíodo de vida, como
esencial criterio farmacocinético, es aproximadamente de sólo 2 a 3
horas para las formas comerciales de oxibutinina y tolterodina, de
liberación rápida, mientras que el de la propiverina es de
aproximadamente 15 horas.
Mediante diferentes técnicas galénicas se han
obtenido formas de administración oral de liberación retardada de
la sustancia activa oxibutinina (US 5912268, WO 9523593, WO 9612477,
WO 9637202) y tolterodina (WO 0012069, WO 0027369).
En el caso de la propiverina parece poco posible
una forma de administración de ese tipo, o el prolongado
semiperíodo de vida hasta puede impedir la obtención exitosa de una
formulación terapéuticamente útil.
Las formas de administración oral de liberación
retardada de la sustancia activa en forma de formulaciones de dosis
única y también de dosis múltiple de productos farmacéuticos
ligeramente básicos pertenecen al estado actual de la técnica.
En las formas de dosis única con liberación
controlable, tales como comprimidos de matriz, comprimidos de
varias capas o comprimidos de difusión, se logra un control
adicional de la difusión, por ejemplo, por medio de ácido tartárico
(Int. J. Pharm. 1997, 157, 181-187) o por medio de
ácido succínico (Pharm. Ind. 1991, 53, 686-690).
Sin embargo, al masticar una forma monolítica de este tipo se libera
repentinamente una gran cantidad de sustancia activa, a pesar del
retardo, lo cual podría afectar la seguridad del medicamento en el
caso de los anticolinérgicos de alta eficacia.
Las formas de administración de dosis múltiples
no poseen estos inconvenientes y han sido descritas igualmente para
productos farmacéuticos ligeramente básicos (Pharm. Ind. 1989, 51,
98-101, 540-543; ibídem
1991, 53, 69-73, 595-600,
778-785; Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1998, 48,
540-604). Existen otras soluciones técnicas para
compuestos que dependen del pH, poco solubles en el área básica, por
ejemplo para dipiridamol (EP 32562; EP 68191) y para bromhexina (EP
69259).
El documento WO 00 44 353 describe composiciones
farmacéuticas para la liberación lenta de una sustancia activa tal
como p. ej. propiverina en el tracto gastrointestinal. Con la
sustancia activa y un polímero insoluble en el jugo gástrico e
intestinal se forma una matriz de partículas que presenta un pequeño
tamaño de poro y es recubierta adicionalmente.
La finalidad que persigue la invención es la de
preparar por primera vez, a pesar de sus propiedades
físico-químicas y fármaco-cinéticas
que pueden parecer adversas, formas de administración oral de
liberación prolongada de propiverina y sus sales que,
independientemente del pH de todo el tracto gastrointestinal y de
posibles trastornos de los movimientos peristálticos del estómago y
del intestino, así como con relativa independencia de las
diferencias inter- e intra-individuales de los
pacientes, presenten un nivel en sangre constante clínicamente
eficaz para el tratamiento de la vejiga hiperactiva durante un
período de tiempo de por lo menos 24 horas con menos efectos
secundarios.
La finalidad que persigue la invención es
alcanzada con las características que se mencionan en la
reivindicación independiente. En las reivindicaciones secundarias se
definen formas de realización ventajosas. Según una forma de
realización preferida, la finalidad que persigue la invención es
alcanzada con formas de administración oral que contienen una
cantidad terapéuticamente eficaz de propiverina y/o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables que corresponde a 4 - 60 mg de
propiverina y que presentan las siguientes tasas de liberación
in vitro, medidas en 750 ml de HCl 0,1N durante la primera
hora y a continuación, medidas en 750 ml de tampón USP, pH = 5,8
usando el método de la canastilla giratoria Ph. Eur. a 100 rpm y
37ºC:
0 - 20% de propiverina, liberado al cabo de 1
hora
10 - 45% de propiverina, liberado al cabo de 3
horas
30 - 60% de propiverina, liberado al cabo de 5
horas
40 - 75% de propiverina, liberado al cabo de 7
horas
50 - 80% de propiverina, liberado al cabo de 9
horas
> 60% de propiverina, liberado al cabo de 12
horas, especialmente preferido
60 - 90% de propiverina, liberado al cabo de12
horas,
las cuales permiten esperar un nivel en sangre
clínicamente relevante durante un período prolongado,
bioequivalencia con respecto a preparados comerciales de liberación
rápida, menos efectos secundarios y finalmente, la posibilidad de
una mejor aceptación por el paciente debido a la posibilidad de
administrarlas en una toma diaria única.
Por primera vez pudieron ser superadas las
desventajas resultantes de las propiedades físicoquímicas y
fármacocinéticas de la sustancia activa propiverina y las
previsiones resultantes del prolongado semiperíodo de vida y al
mismo tiempo se logró un progreso terapéutico.
Las formas de realización preferidas tienen en
común, en general, que contienen además de 4 - 60 mg de
propiverina, y preferentemente además de 9 - 45 mg de propiverina, o
la cantidad equivalente de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, dado el caso una sustancia ácida con un valor pK_{a}
inferior a 6,65, preferentemente de 1,8 a 6,5, y que estos dos
componentes están recubiertos con una o varias capas retardadoras,
que incluyen un material resistente a los jugos gástricos y los
jugos intestinales y/o un material resistente a los jugos gástricos
y soluble en los jugos intestinales y/o están alojados en una matriz
retardadora, que contiene un material hinchable o insoluble, y que
esta matriz puede estar recubierta opcionalmente con un material
resistente a los jugos gástricos y soluble o resistente a los jugos
intestinales.
Sin embargo, en principio, las formas de
administración orales de la invención también pueden presentarse
sin agregar una sustancia ácida.
Los compuestos preferidos de la invención
contienen, además de la sustancia activa, por lo menos un ácido
orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable que tiene un valor
pK_{a} inferior a 6,65, especialmente ácidos estimulantes
orgánicos y sales farmacéuticamente aceptables de ácidos
polibásicos, como por ejemplo ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
succínico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido fumárico, tartrato
ácido de sodio o potasio, citrato diácido de sodio o potasio,
citrato ácido disódico o dipotásico, etc., o mezclas de estos
ácidos y sales en una relación de 2:1 a 20:1, preferentemente de 3:1
a 10:1, referida a la relación entre las cantidades totales de
sustancia ácida monovalente y propiverina o sal de propiverina.
La adición de ácido no está destinada aquí a
favorecer la liberación que es controlada por el pH, sino que
permite que la propiverina y sus sales se solubilicen
independientemente del pH gracias a la formación de un
"cuasi-par iónico" de propiverina y ácido y de
esta manera una liberación suficiente en todo el tracto intestinal,
independientemente del tipo de la sal de propiverina presente, por
ejemplo también de sales de ácidos fuertes tales como el
clorhidrato. Gracias a la adición de ácido se impide la formación de
una solución de sustancia activa acuosa sobresaturada o
sobreconcentrada de propiverina, que con valores de pH superiores a
7 produce una precipitación inmediata de la propiverina básica
insoluble. Además, el par iónico formado provoca, por su presión de
difusión, una liberación óptima a partir de partículas retardadas y
una "protección" adicional de la propiverina frente a la
N-oxidación excesiva por protonación y probablemente
una conducta resorsiva mejorada del equilibrio que se crea
fisiológicamente entre la base libre de propiverina resorbible y la
forma protonada de difícil absorción, lo cual resulta de las menores
variaciones estándar de los datos
farmacocinéticos de las formas de la invención en comparación con las del preparado comercial de liberación rápida.
farmacocinéticos de las formas de la invención en comparación con las del preparado comercial de liberación rápida.
Los materiales usados en los sistemas
retardadores dependientes o independientes del pH, formadores de
película, formadores de matriz o modificadores de la liberación, son
de conocimiento general para los técnicos y se encuentran
disponibles en el comercio, como por ejemplo:
- -
- polímeros y copolímeros de ésteres de ácido acrílico y/o metacrílico, tales como Eudragit®, de acetatos de vinilo y vinilpirrolidonas, tales como Kollidon® VA64;
- -
- éteres de celulosa y ésteres de celulosa tales como Methocel® y Aquacoat® y Tilose®;
- -
- alginatos tales como Kelacid®, Texamid®;
- -
- xantanos tales como Keltrol®, Rhodigel®, otros polisacáridos o polisacáridos modificados tales como quitosan, goma guar y goma arábiga;
- -
- polivinilalcoholes tales como Mowiol®;
- -
- ftalato acetato de celulosa tal como Aquateric®;
- -
- mono-, di- y triglicéridos tales como Cutina®;
- -
- ceras tales como cera montanglicólica - HOECHST o resinas tales como goma laca;
- -
- albúminas y albúminas modificadas.
El uso de sustancias auxiliares ácidas en
combinación con recubrimientos retardadores y/o una matriz
retardadora de la presente invención permite la preparación tanto
de las formulaciones denominadas de múltiples dosis como de las
denominadas de dosis única.
Una forma de realización particularmente
preferida es la de formulaciones de múltiples dosis en forma de
pellets.
Según la invención, estas partículas pueden
tener un tamaño de 0,1 mm a 2,5 mm, y preferentemente de 0,6 a 1,5
mm, y pueden ser luego envasadas en cápsulas o sachets o prensadas
con sustancias auxiliares para formar comprimidos, pudiendo una
formulación contener partículas esferoides de tamaño igual o
diferente.
Combinando varios pasos tecnológicos, se forman
en primer lugar de manera conocida per se, partículas
esferoides de un diámetro de 0,1 a 2,0 mm, y preferentemente de 0,5
a 1,2 mm, de sustancias ácidas tales como partículas de ácido
cítrico, ácido tartárico cristalino, etc. con el método del lecho
fluidizado con suspensiones consistentes en sustancias auxiliares
como lactosa, ácidos disueltos tales como ácido cítrico,
aglutinantes tales como polivinilpirrolidona y agentes
antiadherentes tales como talco.
Según la invención, para dirigir la disolución
de los ácidos estimulantes muy solubles en agua o de las otras
sustancias ácidas, los núcleos ácidos redondeados son provistos de
una capa de laca, por ejemplo en lecho fluidizado.
Los materiales de las membranas resistentes a
los jugos gástricos y solubles en los jugos intestinales según el
pH tales como los llamados Eudragit® S y Eudragit® L son del dominio
público. Lo mismo rige para la adición opcional de agentes
aglutinantes o plastificantes tales como polivinilpirrolidona o
trietilcitrato.
No era previsible que, en el caso de la
propiverina o sus sales, una capa de laca de este tipo fuera
extremadamente ventajosa para las formas de administración de la
invención. Si falta dicha capa, la difusión condicionada por una
elevada presión de difusión y sin impedimentos puede provocar una
liberación rápida no deseada de propiverina, a pesar del retardo de
las partículas que contienen la sustancia activa, y el subsiguiente
retardo resistente a los jugos gástricos de estas partículas,
reduciendo claramente la cantidad de propiverina liberada en el
resto del período de liberación por agotamiento prematuro del
depósito ácido (Ejemplo de realización 7).
En el siguiente paso tecnológico se aplican de
manera conocida per se, por ejemplo en lecho fluidizado,
propiverina o una de sus sales con adición de sustancias auxiliares,
agentes adhesivos y aglutinantes y otras porciones de los ácidos o
sustancias ácidas ya mencionados en forma de suspensión
alcohólico-acuosa en la cantidad requerida. También
es posible aplicar sustancia activa micronizada con y sin adición de
sustancias auxiliares microcristalinas y de los ácidos o las
sustancias ácidas mencionados después de rociar los núcleos de
ácido retardados con una solución adhesiva en polvo. Es ventajoso
agregar cantidades de ácidos iguales a o distintos de los ácidos
que se encuentran en el núcleo de ácido lacado, para obtener una
disolución inicial/liberación por medio del efecto tampón del jugo
intestinal que pasa a través de la siguiente capa retardadora.
En las composiciones de liberación retardada y
controlada hasta el final de la misma de esta invención resulta
favorable aplicar en el siguiente paso una o varias capas de
retardo, ya sean individuales o mezcladas, con o sin adición de
aglutinantes y sustancias auxiliares sobre los núcleos retardados,
cargados de sustancia activa.
Los materiales resistentes a los jugos
gástricos, solubles en los jugos intestinales independientemente
del pH y de permeabilidad diferente y los materiales resistentes a
los jugos gástricos, cuya solubilidad en el intestino depende del
pH que se usan en la presente invención se encuentran disponibles en
el mercado, como son por ejemplo los llamados Eudragit® RS,
Eudragit® RL y Eudragit® S o Eudragit® L.
Las cantidades óptimas de los distintos
componentes o la composición de las respectivas mezclas depende de
distintos factores tales como el efecto retardador deseado, el tipo
de los distintos componentes retardadores, con su solubilidad y
permeabilidad específica, y la relación de sustancia ácida/sustancia
activa propiverina. Estos parámetros varían de manera completamente
independiente entre sí y tienen considerable importancia para la
liberación controlada y prolongada de la propiverina.
Este inconveniente pudo ser salvado gracias a
importantes ensayos in vitro e in vivo, a raíz de
haberse descubierto una correlación in vivo/in vitro.
Esta correlación in vivo/in vitro permite preparar
formas de administración de propiverina de esta invención de
cualquier composición por medio de una sencilla determinación de
los valores de liberación in vitro. Si los valores de
liberación determinados se ajustan a las gamas de valores de
liberación halladas, esta forma de administración es clínicamente
relevante.
Inesperadamente se comprobó que resulta
favorable que la capa retardadora pulverizada sobre los núcleos
ácidos que contienen la sustancia activa no se disuelva, en el caso
de la propiverina, en la parte del tracto gastrointestinal capaz de
absorberla hasta que prácticamente toda la sustancia activa en forma
de su par iónico con ácido haya sido extraída por difusión en
tiempo controlado. Ventajosamente, esta envoltura debería retener
el ácido que se encuentra en el núcleo hasta que la formación del
par iónico de ácido-propiverina ha concluido
completamente. Si la envoltura se disuelve prematuramente o se hace
muy permeable, el jugo intestinal, que siempre se encuentra
presente en exceso, penetra al interior de la partícula y neutraliza
el ácido que se encuentra allí. Con ello, prácticamente puede
solubilizarse muy poca sustancia activa y ser extraída de las
partículas por difusión, debido a la escasa solubilidad de la
propiverina dentro de la gama de valores pH de los jugos
intestinales. El ácido presente en el interior de las partículas
baja el valor pH de los líquidos intestinales entrantes y forma
luego el respectivo par iónico. A continuación, la solución del par
iónico de ácido-propiverina que se forma en el
interior se difunde a través de la membrana, hacia el intestino. Si
bien allí también reinan condiciones de pH desfavorables, se
producen evidentemente fenómenos de sobresaturación, que aseguran
una buena absorción de la sustancia activa, que en sí misma es
apenas soluble. Naturalmente, en el curso de la liberación se
reduce cada vez más la cantidad de ácido presente en las partículas,
de manera que debería producirse una fuerte disminución de la
cantidad de propiverina a difundir o liberar. Para impedir esto
último, la capa retardadora que controla la velocidad de liberación
debería ser "parcialmente soluble", preferentemente en el
intestino. La expresión "parcialmente soluble" debe entenderse
como una determinada permeabilidad o resistencia a la difusión.
Además, esta capa retardadora debe garantizar adicionalmente que en
el interior de la partícula siempre reinen condiciones de pH ácidas
y que sean compensadas las fluctuaciones de pH que puedan
producirse por influencia de los alimentos o por otras
influencias.
Pequeñas variaciones de la relación de Eudragit®
RS/Eudragit® RL/Eudragit® S bastan ya para ocasionar drásticas
modificaciones del perfil de liberación. Si se modifica muy poco la
relación de Eudragit® RS/Eudragit® RL/Eudragit® S de 2:1:2
descubierta por casualidad, a 1,5:1:2,5 (Ejemplo 9), esta reducción
del componente resistente a los jugos intestinales con menos
permeabilidad (Eudragit® RS) y la mayor proporción de material
soluble en los jugos intestinales (Eudragit® S) produce una
liberación rápida de la sustancia activa o una difusión demasiado
fuerte del componente ácido.
El efecto se explica de la siguiente manera:
Dado que el material resistente a los jugos gástricos y soluble en
los jugos intestinales de esta capa se disuelve en el jugo
intestinal después de cierto tiempo de permanencia de las
partículas, la relación Eudragit® RS/Eudragit® L/Eudragit® S de
2:1:2 inhibe efectivamente una liberación fuerte en la parte
superior del intestino, y en general la liberación de la sustancia
activa se traslada a la parte central y profunda del intestino.
Esta capa retardadora reduce así particularmente la absorción en la
parte superior del intestino, sin reducir la liberación total de la
sustancia activa contenida en las partículas. Esto conduce
claramente a una prolongación de la liberación de la sustancia
activa.
Para lograr una resistencia a los jugos
gástricos y, en general, tasas de liberación inicial no demasiado
elevadas o seguir modificando las características de liberación, las
normas estándar generales recomiendan aplicar nuevas capas
retardadoras de materiales resistentes a los jugos gástricos y
solubles en los jugos intestinales tales como Eudragit® L o
Eudragit® S.
Por otra parte, las capas retardadoras que se
pueden usar según esta invención pueden contener sustancias
auxiliares corrientes tales como, por ejemplo, plastificantes,
humectantes y antiadherentes. Entre los ejemplos de plastificantes
farmacológicamente aceptables se cuentan los siguientes: triacetato
de glicerina, polietilenglicoles y ésteres de ácido cítrico tales
como el trietilcitrato. La aplicación de las capas retardadoras
sobre las partículas que contienen la sustancia activa puede
llevarse a cabo según métodos conocidos per se, tales como
por ejemplo en una paila en rotación veloz o según el método de del
lecho fluidizado, pulverizando las lacas. El subsiguiente secado de
los pellets para retirar el solvente residual de la suspensión
pertenece al estado actual de la técnica.
Las partículas retardadas obtenidas, que pueden
estar presentes en forma de pellets, granulados o partículas
compactas, pueden envasarse, si así se desea, en cápsulas o sachets,
y preferentemente en cápsulas de gelatina dura. Es posible mezclar
partículas de distintos grados de retardo, y de ser necesario,
también pueden agregarse partículas de sustancia activa no
retardadas como dosis de ataque. Las partículas retardadas también
pueden ser prensadas para formar comprimidos agregando sustancias
auxiliares apropiadas, tales como celulosa, lactosa, estearato de
magnesio y sustancias similares. Esto es posible especialmente
cuando se trata de partículas retardadas de un diámetro inferior a
1 mm sin daños apreciables en las capas retardadoras. Un comprimido
de ese tipo se desintegra en menos de 1 minuto y libera las
partículas retardadas de propiverina según la presente invención,
lo mismo que las cápsulas de gelatina dura.
Otra forma de realización preferida de las
formulaciones denominadas de múltiples dosis la constituyen los
granulados y partículas compactas que además de propiverina o una de
sus sales contienen una o varias sustancias ácidas que no están
embebidas en una matriz retardadora, sino que contienen esta mezcla
recubierta exclusivamente con uno o varios recubrimientos
retardadores de la liberación y que a continuación se prensan para
formar comprimidos.
Estas formulaciones denominadas de comprimidos
esferoides se preparan compactando a alta presión propiverina o una
de sus sales farmacéuticamente útiles en la relación molar prevista
en la presente invención con una o varias sustancias ácidas, con
agentes que favorecen la formación de partículas esferoides, como
por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina,
hidroxipropilcelulosa, con agentes deslizantes, como por ejemplo,
estearato de magnesio y con otras sustancias auxiliares como, por
ejemplo, polivinilpirrolidona en forma microcristalina, para formar
partículas de por ejemplo menos de 0,25 mm; luego se vuelve a
triturar y se tamizan a un tamaño de partícula de, por ejemplo, 0,5
- 1,5 mm; la parte de grano fino se vuelve a compactar, y se repite
este paso hasta que toda la mezcla de partículas de granulado tiene
el tamaño deseado.
Además de la compactación descrita, tales
partículas granuladas también pueden obtenerse por otros
procedimientos tales como por ejemplo el de
extrusión-esferonización.
Luego, las partículas granuladas se recubren con
sustancias retardadoras conocidas, resistentes a los jugos
gástricos y solubles en los jugos intestinales y/o resistentes a los
jugos gástricos e intestinales, tales como Eudragit® NE, Eudragit®
L, etc. Se agregan sustancias auxiliares conocidas para formar
comprimidos, tales como celulosa microcristalina, crospovidona,
polivinilpirrolidona, estearato de magnesio, etc., y toda la
preparación se mezcla íntimamente y se prensa para formar
comprimidos. A continuación, los comprimidos obtenidos de esta
manera pueden ser provistos de recubrimientos apropiados, que pueden
modificar la liberación. También en este caso las capas
retardadoras garantizan la formación de un par iónico de
ácido-propiverina y su difusión controlada. Dado
que las formulaciones de la invención se desintegran en menos de 5
minutos y liberan así cientos de partículas de propiverina-ácido
retardadas, el tiempo de desintegración no influye en el
comportamiento en materia de liberación.
Contrariamente a las denominadas formulaciones
de múltiples dosis, basadas en pellets o partículas esferoides,
básicamente los preparados retardados de propiverina también pueden
prepararse de otra manera, por ejemplo, como formulación de dosis
única.
Las características de liberación apropiadas
también pueden lograrse particularmente por medio de una matriz
retardadora, tal como por ejemplo por medio de un comprimido de
matriz.
En esta forma de realización se prefiere usar
una de las sustancias ácidas ya mencionadas y embeber tanto la
sustancia ácida como también la sustancia activa en la matriz
retardadora. Para ello son básicamente apropiadas las sustancias
ácidas, los polímeros, las dosificaciones y las relaciones molares
de sustancia ácida/propiverina que se han mencionado al
comienzo.
Por ejemplo, para la obtención de los
comprimidos de matriz de la invención se mezcla íntimamente la
propiverina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
opcionalmente con una o varias sustancias ácidas en la relación
molar de la invención, con sustancias auxiliares retardadoras
formadoras de matriz, tales como por ejemplo éteres de celulosa,
ésteres de celulosa, alginatos, xantanos, polivinilalcoholes,
grasas, ceras y otras sustancias auxiliares para la formación de
comprimidos, tales como, por ejemplo, estearato de magnesio en
forma microcristalina, para obtener partículas de un tamaño,
preferentemente, de menos de 0,25 mm, y se prensan para formar
comprimidos. En cuanto a la propiverina y sus sales se ha comprobado
que la elección de las sustancias ácidas puede llevarse a cabo
independientemente de su solubilidad en agua. De ahí que por ejemplo
el ácido adípico, que es difícilmente soluble en agua, y también el
ácido tartárico, que es muy soluble en agua, producen perfiles de
liberación iguales al ser empleados de acuerdo con esta invención.
Al ponerse en contacto con agua, estos comprimidos forman
inmediatamente, por ejemplo cuando están en forma de una matriz de
alquilcelulosas, una capa de gel de alta viscosidad que reduce la
difusión del par iónico de ácido-propiverina
formado en correspondencia con la tasa de liberación deseada.
Además de las formas de realización descritas,
consistentes en propiverina, una o varias sustancias ácidas y
materiales retardadores, también existe la posibilidad de retardar
de igual manera combinaciones de propiverina o una o varias de sus
sales farmacéuticamente aceptables con una o varias otras sustancias
activas, independientemente de que las sustancias activas
combinadas sean o no sean sustancias ácidas, como en el caso del
ácido ascórbico que ya se ha mencionado.
La invención se explica más detalladamente a
base de los ejemplos siguientes, sin que éstos la limiten.
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los porcentajes son porcentajes en peso (%
en peso), siempre que no se indique otra cosa.
(Comparativo)
Para la preparación de núcleos esféricos de
ácido cítrico se pulverizan 3,5 Kg de ácido cítrico de un tamaño de
partícula de 0,7 - 1,0 mm (Roche) a una temperatura ambiente 45ºC,
por medio de toberas para dos materiales en lecho fluidizado, con
una suspensión isopropanólico-acuosa, consistente en
105 g de polivinilpirrolidona (Kollidon® K25), 35 g de ácido
cítrico, 275 g de lactosa (Microtose®), 210 g de talco, 1500 g de
2-propanol y 300 g de agua y se obtiene una
producción de 4,060 Kg (98,4% de la teórica, referida a material
libre de solvente) de pellets redondeados de ácido cítrico.
En el siguiente paso se retardan de manera
análoga 3,75 Kg de estos pellets redondeados de ácido cítrico con
una suspensión isopropanólico-acuosa, consistente en
600 g de Eudragit® S 12,5 (que corresponden a 75 g de Eudragit® S),
600 g de Eudragit® L 12,5 (que corresponden a 75 g de Eudragit® L),
20 g de trietilcitrato, 100 g de talco, 1500 g de
2-propanol y 300 g de agua. Se obtuvieron 4,013 Kg
(99,8% de la teoría, referido a material libre de solvente).
Para aplicar la sustancia activa se pulverizan
de manera análoga 3,95 Kg de los núcleos de ácido cítrico por medio
de toberas para dos materiales, en lecho fluidizado a 45ºC de
temperatura del aire, con una suspensión
isopropanólico-acuosa de 1300 g de clorhidrato de
propiverina micronizado, 280 g de polivinilpirrolidona (Kollidon®
K25), 50 g de ácido cítrico, 200 g de talco, 50 g de estearato de
magnesio, 2100 g de 2-propanol y 400 g de agua. Se
obtuvieron 5,772 Kg de pellets de ácido cítrico que contienen la
sustancia activa, previamente retardados (90%, referido a material
libre de solvente).
El contenido de clorhidrato de propiverina de
los pellets se determinó por el método descrito en el ejemplo 6 y
era del 20,9%, y el contenido de ácido cítrico era del 59,8%. De
aquí resulta una relación molar de clorhidrato de propiverina a
ácido cítrico de 1:6,0.
A partir de las cantidades de sustancia
empleadas se calcula una relación molar de clorhidrato de
propiverina/ácido cítrico de 1:5,2. Esta diferencia es atribuible a
mermas de pulverización y abrasión.
Para el envasado se mezclan 2000 g de los
pellets obtenidos con 10 g de talco microfino, y se procede a
mezclar durante 15 minutos. Las tasas de liberación se determinaron
por el método descrito en el ejemplo 5 y se han documentado en la
correspondiente tabla.
\newpage
A continuación se procede al tamizado y la
fracción que tiene un tamaño de partícula de 0,7 - 1,25 mm de
diámetro (98,0%) se sigue elaborando. Se envasan 215 mg de pellets
que corresponden a 45 mg de clorhidrato de propiverina en cápsulas
de gelatina dura y se usan para el estudio de biodisponibilidad
(Ejemplo 13).
\vskip1.000000\baselineskip
(Comparativo)
Para la preparación de núcleos esféricos de
ácido cítrico se pulverizan 3500 g de ácido cítrico granulado
(Roche) de un tamaño de partícula de 0,7 - 1,0 mm de manera
técnicamente igual a lo descrito en el ejemplo 1, con una
suspensión de 30 g de polivinilpirrolidona (Kollidon®), 10 g de
ácido cítrico, 78 g de lactosa (Microse®) y 60 g de talco en 340 g
de 2-propanol y 75 g de agua en lecho fluidizado. Se
obtuvieron 3665 g de pellets redondeados de ácido cítrico (99,7% de
la teoría referido a la sustancia seca empleada).
En el paso siguiente se pulverizan 3660 g de los
pellets de ácido cítrico descritos anteriormente con una suspensión
de 600 g de Eudragit® S 12,5 (75 g de sustancia seca Eudragit® S),
600 g de Eudragit L 12,5 (75 g de sustancia seca Eudragit® L), 20 g
de trietilcitrato y 100 g de talco microfino, en 1500 g de
2-propanol y 300 g de agua. Se obtuvieron 3930 g,
que corresponden al 100%, referido a material libre de solvente.
Se pulverizaron de la manera descrita
anteriormente 3650 g de estos pellets con una suspensión de 1000 g
de clorhidrato de propiverina micronizado, 215 g de
polivinilpirrolidona (Kollidon® K25), 40 g de ácido cítrico, 155 g
de talco microfino y 40 g de estearato de magnesio en 2100 g de
2-propanol y 310 g de agua desmineralizada. Se
obtuvieron 5030 g de pellets de sustancia activa. Esto corresponde a
un rendimiento del 98,6%, referido a la masa seca.
En el siguiente paso se retardan 3500 g de estos
pellets de sustancia activa en lecho fluidizado a una temperatura
del aire de 40 - 45ºC por medio de toberas para dos materiales, con
una suspensión isopropanólico-acuosa de 420 g de
Eudragit® RS 12,5 (que corresponden a 52,5 g de masa seca de
Eudragit® RS), 420 g de Eudragit® RL 12,5 (que corresponden a 48,4
g de masa seca de Eudragit RL), 560 g de Eudragit® S 12,5 (que
corresponden a 75 g de masa seca de Eudragit® S), 20 g de
trietilcitrato, 120 g de talco, 1400 g de 2-propanol
y 210 g de agua y se seca a fondo en lecho fluidizado. Se
obtuvieron 3815 g (100% de la teoría, referido a material libre de
solvente).
En el siguiente paso se aplica sobre 2900 g de
los pellets de sustancia activa retardados, en las condiciones
descritas anteriormente, una suspensión de 1392 g de Eudragit® L
12,5, 16 g de trietilcitrato y 105 g de talco microfino en 1135 g
de 2-propanol y 380 g de agua. Se obtuvieron 3190 g
de pellets (99,8% del rendimiento teórico, referido a la masa
seca).
Para aumentar el retardo de los pellets, a
continuación se aplica una suspensión de 300 g de Eudragit® RL 12,5
(37,5 g de masa seca), 4 g de trietilcitrato, 35 g de talco
microfino y 96,5 g de estearato de magnesio en 1370 g de
2-propanol y 340 g de agua sobre 2500 g de los
pellets de sustancia activa retardados. Se obtuvieron 2583 g de
pellets, lo que corresponde a un rendimiento del 99,5% del teórico,
referido a la masa seca.
Antes de envasar se mezclaron 2500 g de pellets
con 12,5 g de talco microfino durante 15 minutos y a continuación
se tamizaron. 2425 g (96,5%) de los pellets presentan un tamaño de
grano de 0,7 - 1,25 mm de diámetro.
El contenido de clorhidrato de propiverina de
los pellets fue determinado según el método descrito en el ejemplo
6 y era del 13,7%.
El contenido de ácido cítrico de estos pellets
también fue determinado según el método descrito en el ejemplo 6 y
era del 53,0%. Así resulta una relación molar de clorhidrato de
propiverina/ácido cítrico de 1:8,1.
A partir de las cantidades de sustancia
empleadas se calculó una relación molar de clorhidrato de
propiverina/ácido cítrico de 1:6,9. También esta diferencia es
atribuible a mermas de pulverización y abrasión.
Para el estudio de biodisponibilidad del ejemplo
13, se cargan 328 mg de pellets, correspondientes a 45 mg de
clorhidrato de propiverina, en cápsulas de gelatina dura. Las tasas
de liberación fueron determinadas por el método que se describe en
el ejemplo 5 y se indican en la correspondiente tabla.
\newpage
Ejemplo
3.1
De la misma manera, con las mismas cantidades y
la misma composición de materiales que se ha descrito en el ejemplo
1, se obtienen nuevamente 5638 g (96,7% de la teoría, referido a
material libre de solvente) de pellets previamente retardados de
ácido cítrico que contienen clorhidrato de propiverina.
Se pulverizan 2900 g de los pellets de sustancia
activa anteriormente descritos con una suspensión de 600 g de
Eudragit® RS 12,5 (75 g de sustancia seca Eudragit® RS), 304 g de
Eudragit® RL 12,5 (38 g de sustancia seca Eudragit® RL), 600 g de
Eudragit® S 12,5 (75 g de sustancia seca Eudragit® S), 20 g de
trietilcitrato y 120 g de talco microfino en 1415 g de
2-propanol y 220 g de agua desmineralizada. Se
obtuvieron 3227 g de pellets de sustancia activa retardados (que
corresponden al 100% del rendimiento teórico, referido a material
libre de solvente).
A continuación se pulverizan 3100 g de estos
pellets con una suspensión consistente en 868 g de Eudragit® S 12,5
(108,5 g de masa seca de Eudragit S), 11 g de trietilcitrato, 65 g
de talco microfino, 840 g de 2-propanol y 100 g de
agua. La producción de pellets fue de 3285 g, lo que corresponde al
100% de la teórica, referido a pellets libres de solvente.
Antes de envasar, se mezclaron 3200 g de los
pellets así obtenidos con 16 g de talco microfino durante 15
minutos y luego se tamizó. La fracción con tamaño de partícula de
0,7 mm a 1,25 mm (3120 g, correspondiente al 97% de la teoría)
presenta un contenido de clorhidrato de propiverina determinado
experimentalmente del 18,8%.
El contenido de ácido cítrico de los pellets,
que era del 50,7%, fue determinado por titración potenciométrica
como se describe en el ejemplo 6.
A partir de los contenidos calculados
experimentalmente resulta una relación molar de sustancia
activa/ácido cítrico de 1:5,7.
La relación teórica, calculada sobre la base de
las masas empleadas, es de 1:5,2. La diferencia es atribuible
igualmente a pérdidas de pulverización y abrasión.
Se cargan 240 mg de los pellets descritos
anteriormente, correspondientes a 45 mg de clorhidrato de
propiverina, en cápsulas de gelatina dura y se usan para el estudio
de biodisponibilidad del ejemplo 13. Las tasas de liberación fueron
determinadas aplicando el método que se describe en el ejemplo 5 y
se documentan en la correspondiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3.2
Para la preparación de núcleos esféricos de
ácido cítrico como pellets iniciales, se pulverizaron 250,0 Kg de
granulado de ácido cítrico (Roche) de un tamaño de partícula de
entre 0,7 mm y 1,0 mm por medio de toberas para dos materiales en
lecho fluidizado, con una suspensión de 7,5 Kg de
polivinilpirrolidona (Kollidon® K25), 2,5 Kg de ácido cítrico, 19,6
Kg de lactosa y 15,0 Kg de talco microfino en 89,3 Kg de
2-propanol y 19,6 Kg de agua desmineralizada. De
esta manera se obtuvieron 282,0 Kg de núcleos esféricos iniciales de
ácido cítrico (95,7% de la teoría, referido a un material libre de
solvente).
A continuación se pulverizaron de igual manera
200,0 Kg de los núcleos iniciales con una suspensión de 4,0 Kg de
Eudragit® S100, 4,0 Kg de Eudragit L100, 1,1 Kg de trietilcitrato y
5,3 Kg de talco microfino en 94,0 Kg de 2-propanol
y 11,0 Kg de agua desmineralizada. Se obtuvieron 214,0 Kg, que
corresponden al 99,8% de la teoría, referido a la masa seca
empleada.
Por medio de un siguiente tamizado se aislaron
todos los pellets con un diámetro inferior a 1,25 mm.
En el siguiente paso, los núcleos iniciales
retardados así obtenidos fueron pulverizados en dos etapas con una
suspensión de un total de 85,3 Kg de clorhidrato de propiverina,
22,7 Kg de polivinilpirrolidona (Kollidon® K25), 8,5 Kg de ácido
cítrico, 11,1 Kg de talco microfino, 0,802 Kg de estearato de
magnesio, 165,5 Kg de 2-propanol y 48,2 Kg de agua
desmineralizada. El rendimiento de las dos etapas fue del 94,8%,
referido a la masa seca empleada.
243,0 Kg de los pellets de sustancia activa así
obtenidos, con un contenido del 21,75% de clorhidrato de
propiverina fueron recubiertos para su retardo, en lecho fluidizado,
con una suspensión de 54,7 Kg de Eudragit® RS 12,5 (6,7 Kg de
sustancia seca Eudragit® RS), 27,8 Kg de Eudragit RL (3,4 Kg de
sustancia seca Eudragit RL), 6,7 Kg de Eudragit® S100, 1,8 Kg de
trietilcitrato y 10,8 Kg de talco microfino en 207,3 Kg de
2-propanol y 23,8 Kg de agua desmineralizada. Se
obtuvo una producción del 99,2% de la teórica de partículas
retardadas libres de solvente.
Se recubrieron en lecho fluidizado, 237,4 Kg de
los pellets de sustancia activa retardados descritos anteriormente,
con una suspensión de 5,7 Kg de Eudragit® S100, 0,582 Kg de
trietilcitrato y 3,5 Kg de talco microfino en 44,6 Kg de
2-propanol y 5,4 Kg de agua desmineralizada.
Los pellets se secaron durante 60 h a 70ºC antes
de ser envasados. A continuación, se mezclaron 13,0 Kg de los
pellets con 65 g de talco durante 10 minutos y luego se pasaron por
una malla de 1,25 mm. 12,8 Kg de esta fracción de pellets, que
tenía un tamaño de partícula inferior a 1,25 mm tenía un contenido
de clorhidrato de propiverina, determinado por el método descrito
en el ejemplo 6, del 18,8% y del 49,8% de ácido cítrico. La
relación molar de sustancia activa/ácido cítrico es de 1:5,6.
Se cargaron cápsulas de gelatina dura, en cada
caso con 240 mg de los pellets obtenidos, que corresponde a 45 mg
de clorhidrato de propiverina y se usaron para el estudio de
bioequivalencia del ejemplo 14.
La liberación de propiverina de los pellets se
llevó a cabo en las condiciones descritas en el ejemplo 5. Los
resultados se han volcado en la correspondiente tabla.
Se recubrieron en lecho fluidizado 2400 g de
núcleos esféricos de ácido cítrico, obtenidos de manera igual a lo
ya descrito en el ejemplo 3.2, a una temperatura del aire de 40 -
75ºC con una suspensión consistente en 48 g de Eudragit® S100, 48 g
de Eudragit L100, 13 g de trietilcitrato, 65 g de talco microfino,
1860 g de isopropanol y 200 g de agua.
2500 g de los núcleos iniciales retardados así
obtenidos fueron pulverizados en las mismas condiciones técnicas,
con una suspensión de 828 g de propiverina básica, 177 g de
polivinilpirrolidona (Kollidon® K25), 63 g de ácido cítrico, 200 g
de talco microfino y 32 g de estearato de magnesio en 3100 g de
2-propanol y 400 g de agua. Se obtuvieron 3740 g de
pellets de sustancia activa, que corresponden al 98,4% de la teoría,
referido a la sustancia seca empleada.
Se pulverizaron de igual manera 3250 g de los
pellets de sustancia activa con una suspensión de 720 g de
Eudragit® RS 12,5 (90 g de masa seca Eudragit® RS), 368 g de
Eudragit® RL 12,5 (46 g de masa seca de Eudragit® RL), 90 g de
Eudragit® S100, 24 g de trietilcitrato y 146 g de talco microfino en
1930 g de 2-propanol y 300 g de agua
desmineralizada.
Se pulverizaron en lecho fluidizado y bajo las
mismas condiciones, 3500 g de los pellets retardados de sustancia
activa así obtenidos, con una suspensión consistente en 86 g de
Eudragit® S100, 9 g de trietilcitrato, 52 g de talco microfino,
129,9 g de 2-propanol y 80 g de agua. Los pellets
así obtenidos presentaban un contenido del 19,4% de propiverina,
determinado por el método que se describe en el ejemplo 6 y un
contenido de ácido cítrico del 40,4%. Así resulta una relación
molar de sustancia activa/ácido cítrico de 1:4,0.
La liberación de propiverina de los pellets fue
determinada por el método descrito en el ejemplo 5 y se ha vertido
en la correspondiente tabla.
La determinación de la liberación de clorhidrato
de propiverina o propiverina de todas las formas de administración
orales descritas se lleva a cabo con ayuda del aparellaje de
canastilla giratoria que se describe en Ph. Eur. 3, 2.93 a 100 rpm
durante 17 horas.
Para ello se incorpora una cantidad de pellets
correspondiente a 45 mg de clorhidrato de propiverina a cada una
de 6 canastillas giratorias. La liberación se lleva a cabo, en
primer lugar durante una hora en 750 ml de medio gástrico (solución
de ácido clorhídrico 0,1M) a 37ºC. Este medio se desecha después de
medir la tasa correspondiente a 1 hora y se prosigue la liberación
en 750 ml de un tampón de fosfato diácido de potasio 50 mM, pH 5,8
a 37ºC durante otras 16 horas.
La cuantificación del clorhidrato de propiverina
o la propiverina en el medio de liberación se llevó a cabo con
ayuda de un espectrofotómetro UV/VIS acoplado en línea. Para
realizar la medición se bombea, con una bomba de manguera de 6
canales, el medio de liberación en tiempos definidos fuera de los
respectivos recipientes de liberación, pasando por filtros de
polipropileno, a las cubetas de paso de caudal del espectrofotómetro
UV/VIS. La medición de la extinción se lleva a cabo a 239 nm,
determinándose también la extinción a 247 nm como base. Para
calcular el contenido de clorhidrato de propiverina/propiverina se
resta el valor de extinción a la longitud de onda de la base, del
valor de extinción, a la longitud de onda de la medición.
El cálculo de las tasas de liberación se lleva
cabo en relación con una muestra de sustancia de referencia que se
mide en el espectrómetro UV/VIS en las mismas condiciones. La
cantidad de clorhidrato de propiverina o propiverina que se libera
en la primera hora en ácido clorhídrico 0,1M se suma a los
siguientes valores de liberación.
Los valores de liberación obtenidos se han
consignado en las tablas 1 y 2 como valores promedio de una
determinación en sextuplicado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1. Para la determinación cuantitativa de
propiverina/clorhidrato de propiverina en las diferentes formas de
administración se aplica un método de HPLC que es específico de la
sustancia activa y permite separar los componentes de la matriz de
los analitos.
El método aplicado condujo a resultados
correctos, ya que son válidos en cuanto a su selectividad para los
analitos, su linealidad en el área de trabajo preestablecida, su
fidelidad y precisión, lo cual pudo demostrarse por medio de los
experimentos habituales.
Para la determinación cuantitativa de
propiverina/clorhidrato de propiverina en las formas de
administración que contienen la sustancia activa se coloca una
cantidad de la forma de administración finamente pulverizada que
corresponde a exactamente 15,0 mg de clorhidrato de propiverina en
un matraz de medición de 100 ml, se mezcla con 50 ml de metanol y
una gota de ácido clorhídrico 0,1M y se trata en baño de
ultrasonidos durante aproximadamente 10 minutos. A continuación se
agregan 40 ml agua y la suspensión se trata nuevamente durante
aproximadamente 10 minutos en baño de ultrasonido. Después de
haberse enfriado a temperatura ambiente se completa con agua hasta
la marca de medición.
Como solución de referencia se colocan
exactamente 60,0 mg de clorhidrato de propiverina en un matraz de
medición de 100 ml, se mezclan con 50 ml de metanol y con una gota
de ácido clorhídrico 0,1M y se trata en baño de ultrasonidos
durante aproximadamente 10 minutos. A continuación se agregan 40 ml
agua y la solución se trata nuevamente con ultrasonidos durante
aproximadamente 10 minutos. Después de enfriarse a temperatura
ambiente se completa con agua hasta la marca de medición.
La cromatografía se lleva a cabo en un aparato
que está disponible en el mercado y consiste en bomba, autosampler,
horno de columna y detector UV/VIS, con un caudal de 1,0 ml/min, una
temperatura de columna de 40ºC y una longitud de onda de detección
de 220 nm. El tiempo es de 5 minutos y la cantidad de solución de
muestra o de referencia es de 20 \mul. Como fase estacionaria se
utiliza un material de fase inversa (LiChrospher 60 Select B, 5
\mum, 125 x 4 mm, Fa. Merck) y una fase móvil, consistente en 56
partes en volumen de un tampón de fosfato diácido de potasio 10 mM,
pH 1,0 (con ácido fosfórico al 85%) y 44 partes en volumen de
acetonitrilo.
La cuantificación de propiverina/clorhidrato de
propiverina en la muestra se lleva a cabo como determinación doble
contra el correspondiente pico en el cromatograma de la solución de
referencia a la misma longitud de onda. El resultado se indica como
porcentaje de masa de la forma de administración.
2. La determinación cuantitativa de ácido
cítrico de las diferentes formas de administración se lleva a cabo
por medio de titración potenciométrica del primer punto de
equivalencia del ácido cítrico.
El método empleado fue validado en cuanto a su
especificidad, fidelidad y precisión, pudiendo demostrarse que las
sustancias auxiliares o el clorhidrato de propiverina no falsean el
resultado.
Para su aplicación se pesaron exactamente 50,0
mg de la forma de administración finamente molida, se mezclaron con
50 ml agua desmineralizada y se trataron aproximadamente 5 minutos
en baño de ultrasonido. A continuación se titró hasta el primer
punto de equivalencia con hidróxido de sodio 0,1M. 1 ml del
hidróxido de sodio usado corresponde a 6,403 mg de ácido
cítrico.
3. La determinación cuantitativa del
2-propanol de las formulaciones de pellets se lleva
a cabo por medio de cromatografía de gas. Este método conduce a la
obtención de resultados correctos, ya que son válidos en cuanto a
su selectividad para los analitos, su linealidad en el área de
trabajo preestablecida y su fidelidad y precisión, lo cual pudo
demostrarse por medio de los experimentos habituales.
Para la determinación de
2-propanol en las formulaciones de los pellets se
colocan 100 mg de la respectiva forma de administración en
diferentes tubitos de centrífuga y se mezclan con 1,0 ml
dimetilformamida. A continuación se extrae la suspensión durante 2
minutos en baño de ultrasonido, se centrifuga 3 minutos a 10.000 rpm
y el supernatante se decanta en viales.
Como solución de referencia se colocan 100 mg de
2-propanol en un matraz de medición de 100 ml y se
completa con dimetilformamida hasta 100 ml. 2,5 ml de esta solución
se completan hasta 50 ml con dimetilformamida (500 ppm referido a
la masa de los pellets de la solución de ensayo).
La cromatografía se realiza con un cromatógrafo
de gas disponible en el comercio, equipado con un dispositivo de
inyección split, un horno de columna atemperable y un detector de
ionización de llama y que se acciona con helio como gas
portador.
Como fase estacionaria se usa, por ejemplo, una
columna BTR-CW de 10 m de longitud, un diámetro
interior de 0,53 mm y un espesor de película de 1,0 \mum. Con un
caudal de columna de 6 ml/min, un volumen de inyección de 1 \mul
y una temperatura de columna de 60ºC, el 2-propanol
fluye al cabo de aproximadamente 0,6 minutos.
La cuantificación de 2-propanol
de la muestra se lleva a cabo como determinación doble contra el
correspondiente pico del cromatograma de la solución de referencia.
El resultado se indica en ppm de la forma de administración.
\newpage
(Comparativo)
De la misma manera que se ha descrito en el
ejemplo 1 y con las mismas cantidades de componentes se obtienen
3990 g (que corresponden al 96,7% de la teoría, referido a material
libre de solvente) de núcleos esféricos de ácido cítrico.
Para aplicar la sustancia activa se pulverizan
3650 g de los núcleos esféricos de ácido cítrico no retardados, a
una temperatura del aire de 45ºC, por medio de toberas para dos
sustancias en lecho fluidizado, con una suspensión
isopropanólico-acuosa, consistente en 1200 g de
clorhidrato de propiverina, 260 g de polivinilpirrolidona
(Kollidon® K25), 45 g de ácido cítrico, 185 g de talco, 45 g de
estearato de magnesio, 1940 g de 2-propanol y 370 g
de agua desmineralizada. Se obtuvieron 5250 g de pellets de ácido
cítrico no retardados, que contienen la sustancia activa (97,5%,
referido a material libre de solvente).
En el siguiente paso, 3500 g de los pellets de
sustancia activa así obtenidos se pulverizan en lecho fluidizado a
una temperatura del aire de 40 - 45ºC por medio de toberas para dos
sustancias, con una suspensión
isopropanólico-acuosa de 720 g de Eudragit® RS 12,5
(90 g de sustancia seca Eudragit® RS), 365 g de Eudragit® RL 12,5
(que corresponden a 45 g de sustancia seca Eudragit® RL), 720 g de
Eudragit® S 12,5 (90 g de sustancia seca Eudragit® S), 24 g de
trietilcitrato y 144 g de talco microfino en 1700 g de
2-propanol y 264 g de agua. Se obtuvieron 3700 g de
pellets de sustancia activa retardados. Esto corresponde a un
rendimiento teórico del 95,0%, referido al material seco.
2800 g de los pellets así obtenidos se
pulverizan bajo las mismas condiciones con una suspensión de 781 g
de Eudragit® S 12,5 (que corresponden a 98 g de Eudragit® S,
sustancia seca), 100 g de trietilcitrato y 58,5 g de talco
microfino, en 760 g de 2-propanol y 90 g de agua. La
producción de pellets fue de 2960 g. Esto corresponde a un
rendimiento del 100% del teórico, referido a pellets libres de
solvente.
Antes de envasar, se agregan 15 g de talco y se
mezclan 2900 g de los pellets así obtenidos y a continuación se
tamizan. La fracción con tamaño de grano de 0,7 mm a 1,25 mm (2650
g, que corresponden al 91% de la teoría) presenta un contenido del
19,0% de clorhidrato de propiverina, determinado por el método
descrito en el ejemplo 5. El contenido de ácido cítrico fue
determinado por titración, como se describe en el ejemplo 6 y era
del 53%.
De los contenidos determinados experimentalmente
resulta una relación molar sustancia activa/ácido cítrico de 1:5,8.
La liberación de clorhidrato de propiverina de los pellets descritos
anteriormente se calculó con ayuda del método descrito en el
ejemplo 5. Los resultados se han consignado en la correspondiente
tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
(Comparativo)
De la misma manera que se ha descrito en el
ejemplo 1 y con las mismas cantidades de componentes se obtienen
4019 g (que corresponden al 97,4% de la teoría, referido a la
sustancia seca) de núcleos esféricos de ácido cítrico.
Se retardan 3750 g de los núcleos así obtenidos
de la misma manera que se describe en el ejemplo 1, con una
suspensión isopropanólico-acuosa, consistente en 600
g de Eudragit® S 12,5 (que corresponden a 75 g de Eudragit® S), 600
g de Eudragit® L 12,5 (que corresponden a 75 g de Eudragit® L), 20 g
de trietilcitrato, 100 g de talco, 1500 g de
2-propanol y 300 g de agua. Se obtuvieron 4000 g, lo
que corresponde al 99,5% de la teoría, referido a material libre de
solvente.
3500 g de los esfereoides de ácido cítrico
retardados así obtenidos se pulverizan por medio de toberas para
dos sustancias en lecho fluidizado, a 45ºC de temperatura del aire,
con una suspensión isopropanólico-acuosa de 575 g
de clorhidrato de propiverina, 250 g de polivinilpirrolidona
(Kollidon® K25), 45 g de ácido cítrico, 175 g de talco, 45 g de
estearato de magnesio, 1860 g de 2-propanol y 350 g
de agua. Se obtuvieron 4490 g de pellets de sustancia activa (que
corresponden al 97,8%, referido a material libre de solvente).
Se pulverizan 3500 g de los pellets de sustancia
activa así obtenidos en las mismas condiciones técnicas con una
suspensión isopropanólico-acuosa, consistente en 720
g de Eudragit® RS 12,5 (que corresponden a 90 g de sustancia seca
de Eudragit® RS), 365 g de Eudragit® RL 12,5 (que corresponden a 45
g de Eudragit® RL, sustancia seca), 720 g de Eudragit® S 12,5 (que
corresponden a 90 g de Eudragit® S, sustancia seca), 24 g de
trietilcitrato y 144 g de talco microfino en 1700 g de
2-propanol y 264 g de agua desmineralizada. Se
obtuvieron 3894 g de pellets de sustancia activa retardados. Esto
corresponde a un rendimiento del 100% del teórico, referido a la
sustancia
seca.
seca.
A continuación se pulverizan de la misma manera
3100 g de los pellets de sustancia activa retardados así obtenidos
con una suspensión de 865 g de Eudragit® S 12,5 (108 g de Eudragit®
S, sustancia seca), 110 g de trietilcitrato, 65 g de talco en 840 g
de 2-propanol y 100 g de agua. Se obtuvieron 3380 g
de los pellets de sustancia activa con doble capa de laca (99,9% de
la teoría, referido a material libre de solvente).
Antes de envasar en cápsulas de gelatina dura se
agregan 15 g de talco a 3000 g de los pellets así obtenidos y se
mezcla y a continuación se procede al tamizado. La fracción con
tamaño de grano de 0,7 mm a 1,25 mm (2750 g, que corresponden al
91,7% de la teoría) presenta un contenido de clorhidrato de
propiverina del 9,8%, determinado por el método descrito en el
ejemplo 6. El contenido de ácido cítrico fue determinado por
titración, como se describe en el ejemplo 6 y era del 55,2%. Así
resulta una relación molar de sustancia activa/ácido cítrico de
1:11,8.
La liberación de clorhidrato de propiverina de
los pellets descritos anteriormente fue determinada por medio del
método descrito en el ejemplo 5. Los resultados se consignan en la
correspondiente tabla y demuestran que la liberación de sustancia
activa se reduce fuertemente en la primera y la segunda hora, lo
mismo que en el ejemplo 3.1. Sin embargo, en el resto del proceso
se hace notar la cantidad aumentada de ácido cítrico, lo que
produce una presión osmótica superior y con ello, una liberación
rápida de la sustancia activa.
(Comparativo)
De la misma manera que lo descrito en el ejemplo
1, se obtienen, con las mismas cantidades de componentes, 4000 g
(que corresponden al 97,0% de la teoría, referido a material libre
de solvente) de núcleos esféricos de ácido cítrico.
Para el retardo se pulverizan de la misma manera
3750 g de los núcleos iniciales así obtenidos con una suspensión de
la misma composición cuantitativa que la descrita en el ejemplo 1.
Se obtuvieron 3980 g de núcleos de ácido cítrico, lo que
corresponde a un rendimiento del 99,0%, referido a material libre de
solvente.
Se pulverizan 3500 g de los esferoides de ácido
cítrico retardados así obtenidos por medio de toberas para dos
sustancias en lecho fluidizado, a 45ºC de temperatura del aire, con
una suspensión isopropanólico-acuosa de 1100 g de
clorhidrato de propiverina, 250 g de polivinilpirrolidona (Kollidon®
K25), 45 g de ácido cítrico, 175 g de talco, 45 g de estearato de
magnesio, 1860 g de 2-propanol y 350 g de agua. Se
obtuvieron 4990 g de pellets de sustancia activa (que corresponden
al 97,5%, referido a material libre de solvente).
4000 g de los pellets de sustancia activa así
obtenidos se pulverizan, en las mismas condiciones técnicas, con
una suspensión isopropanólico-acuosa, consistente en
615 g de Eudragit® RS 12,5 (que corresponden a 77 g de Eudragit®
RS, sustancia seca), 410 g de Eudragit® RL 12,5 (que corresponden a
51 g de Eudragit® RL, sustancia seca), 1025 g de Eudragit® S 12,5
(que corresponden a 128 g de Eudragit® S, sustancia seca), 27 g de
trietilcitrato y 165 g de talco microfino en 1950 g de
2-propanol y 300 g de agua (desmineralizada). Se
obtuvieron 4440 g de pellets de sustancia activa retardados. Esto
corresponde a un rendimiento del 99,8% del teórico, referido a la
sustancia seca.
Se pulverizan de la misma manera 3100 g de los
pellets de sustancia activa retardados así obtenidos con la misma
suspensión que se describió en el ejemplo 8. De esta manera se
obtuvieron 3100 g de los pellets de sustancia activa laqueados
(rendimiento del 91,6% del teórico, referido a material libre de
solvente).
Antes de envasar en cápsulas de gelatina dura se
agregan 15 g de talco microfino a 2500 g de los pellets de
sustancia activa laqueados así obtenidos y se tamiza. La fracción
con tamaño de grano de 0,7 mm a 1,25 mm (2450 g, que corresponden
al 98,0% de la teoría) presenta un contenido de clorhidrato de
propiverina, determinado de acuerdo con el ejemplo 6, del 18,5%. El
contenido de ácido cítrico fue determinado por titración, como se
describe en el ejemplo 6, y era del 49%. Resulta así la relación
molecular de propiverina a ácido cítrico de la gama habitual de
1:5,6.
La liberación de clorhidrato de propiverina de
los pellets laqueados descritos anteriormente fue determinada por
el método descrito en el ejemplo 5. Los resultados de la liberación
también se consignan en la tabla.
Para la preparación de un comprimido de
partículas esferoides resistente a los jugos gástricos se mezclaron
durante 5 minutos en un equipo Rhön 1,25 Kg de clorhidrato de
propiverina (tamaño de grano inferior a 0,25 mm), 2,97 Kg de ácido
cítrico (tamaño de grano inferior a 0,25 mm), 0,80 Kg de
polivinilpirrolidona (Kollidon® K 25), 1,44 Kg de lactosa
(Tablettose®). Para separar las aglomeraciones, la mezcla se pasó
por un tamiz con orificios de 0,81 mm y se mezcló nuevamente
durante 5 minutos. A continuación se agregó a esta mezcla, a través
de un tamiz de malla de 0,5 mm, 0,05 Kg de estearato de magnesio y
toda la masa se volvió a mezclar durante 2 minutos. La mezcla tiene
una relación molar de clorhidrato de propiverina/ácido cítrico de
1:5.
La mezcla así obtenida fue compactada y los
trozos así obtenidos fueron triturados. La fracción de 0,6 - 1,2 mm
fue retirada por tamizado. Los componentes de grano fino fueron
compactados, triturados y tamizados nuevamente, hasta que todas las
partículas tenían el tamaño deseado. Se obtuvieron 5,28 Kg, que
corresponden al 81,1% de la teoría. 3,5 Kg de las partículas del
granulado obtenido fueron pulverizadas en lecho fluidizado, con una
suspensión acuosa de 967 g de Eudragit® NE 30 D (que corresponden a
290 g de masa seca), 467 g de Eudragit® L 30D (que corresponden a
140 g de masa seca), 100 g de talco y 3300 g de agua mediante una
tobera para dos sustancias, a una temperatura del aire de 50ºC y a
continuación, se volvieron secar a una temperatura del aire de 40ºC
y cantidad de aire reducida. Se obtuvieron 3,985 Kg, que
corresponden al 93,8% de la teoría, referido a material libre de
solvente.
3,0 Kg de las partículas retardadas así
obtenidas se mezclaron en un equipo Rhön durante 20 minutos con 5,0
Kg de celulosa microcristalina (Tipo 101), 0,52 Kg de
polivinilpirrolidona (Kollidon® K 25) y 1,0 Kg de crospovidona XL.
A continuación, se agregó a la mezcla 0,1 Kg de estearato de
magnesio, pasándolo a través de un cedazo de malla de 0,50 mm y se
mezcló nuevamente durante 5 minutos.
La mezcla para prensado así obtenida fue
prensada en una prensa circular provista de un punzón de prensado
oblongo (longitud 19 mm, ancho 8,5 mm, radio de abombamiento 8 mm)
para obtener comprimidos de una masa de 865 mg y una resistencia a
la rotura de 100 - 140 N.
Por medio del método descrito en el ejemplo 6 se
determinó un contenido de clorhidrato de propiverina del 5,2% y de
ácido cítrico del 11,8%. De aquí resulta una relación molar de
sustancia activa/ácido cítrico de 1:4,8. También esta diferencia se
justifica por pérdidas atribuibles a abrasión y pulverización en los
diferentes pasos del proceso.
La liberación de clorhidrato de propiverina de
los comprimidos arriba descritos fue determinada por el método que
se describe en el ejemplo 5. Los valores obtenidos se consignan en
la correspondiente tabla.
Para la preparación de un comprimido de matriz
de gel resistente a los jugos gástricos con clorhidrato de
propiverina y ácido tartárico se mezclan 132,5 g de ácido tartárico
de un tamaño de grano inferior a 250 \mum (100%), 112,5 g de
clorhidrato de propiverina, 187,5 g de hipromelosa (Methocel® K100)
y 62,5 g de celulosa microcristalina durante 10 minutos en el
equipo Rhön, se pasa por un tamiz con orificios de 0,81 mm de
diámetro y se mezcla nuevamente durante 10 minutos. Una parte de la
mezcla se tritura con 5,0 g de estearato de magnesio y el material
resultante se incorpora a través de un tamiz de malla de 500 \mum
al resto de la mezcla previa. A continuación, se mezcla nuevamente
durante 2 minutos.
La mezcla prensable que se obtiene se prensa en
una prensa circular con una herramienta de 8 mm (radio de
abombamiento, 9 mm) para formar núcleos de comprimidos que tienen
una resistencia a la rotura de 50 N - 70 N y una abrasión inferior
al 0,5%.
350 g de los núcleos para comprimidos así
obtenidos se pulverizan en lecho fluidizado, por medio de toberas
para dos sustancias, con una suspensión de 48 g de Eudragit® L 12,5
(6,0 g de Eudragit® L, sustancia seca), 60 mg de estearato de
magnesio, 600 mg de talco y 600 mg de trietilcitrato en 40 g de
2-propanol.
Se obtuvieron 355 g de comprimidos de matriz de
gel resistentes a los jugos gástricos, lo que corresponde a un
rendimiento del 99,4%.
El contenido de clorhidrato de propiverina fue
determinado por el método descrito en el ejemplo 6 y era del 22,3%.
Así resulta una relación molar de sustancia activa/ácido tartárico
de 1:3,2. La liberación de clorhidrato de propiverina de los
comprimidos de matriz descritos anteriormente fue determinada por el
método del ejemplo 5 y se consigna en la respectiva tabla.
Para la preparación de un comprimido con matriz
de gel resistente a los jugos gástricos con clorhidrato de
propiverina y ácido adípico se mezclan 132,5 g de ácido adípico de
un tamaño de grano inferior a 250 \mum (100%), 112,5 g de
clorhidrato de propiverina, 187,5 g de hipromelosa (Methocel® K100)
y 62,5 g de celulosa microcristalina durante 10 minutos en el
equipo Rhön, se vierten en un tamiz con orificios de 0,81 mm de
diámetro y se mezcla nuevamente durante 10 minutos. Una parte de la
mezcla se tritura con 5,0 g de estearato de magnesio y el material
triturado resultante se vierte en un tamiz con orificios de 500
\mum de diámetro para mezclarlo con el resto. A continuación, se
mezcla nuevamente durante 2 minutos.
La mezcla prensable así obtenida se prensa en
una prensa circular que tiene una herramienta de 8 mm (radio de
abombamiento 9 mm) para formar núcleos de comprimidos que tienen una
resistencia a la rotura de 50 N - 70 N y una abrasión inferior al
0,5%.
350 g de los núcleos para comprimidos así
obtenidos se pulverizan en lecho fluidizado por medio de toberas
para dos sustancias, con una suspensión de 48 g de Eudragit® L 12,5
(6,0 g de Eudragit® L, sustancia seca), 60 mg de estearato de
magnesio, 600 mg de talco y 600 mg de trietilcitrato en 40 g de
2-propanol.
Se obtienen 356 g de comprimidos con matriz de
gel resistentes a los jugos gástricos, lo que corresponde a un
rendimiento del 99,6%.
El contenido de clorhidrato de propiverina fue
determinado por el método descrito en el ejemplo 6 y era del 22,7%.
La relación molar de sustancia activa/ácido adípico también es de
1:3,2. La liberación de clorhidrato de propiverina de los
comprimidos de matriz descritos fue determinada por el método que se
describe en el ejemplo 5 y se consigna en la respectiva tabla.
Para preparar una tableta con matriz de gel
modificada sin sustancias ácidas, con clorhidrato de propiverina,
se mezclan 45 g de clorhidrato de propiverina de un tamaño de grano
inferior a 0,25 mm, 247 g de celulosa microcristalina (tipo 101) y
67 g de hipromelosa (Methocel®K 100) en un mezclador de rueda Rhön
durante 10 minutos, se pasa por un tamiz de malla de 0,25 mm y se
vuelve a mezclar durante 10 minutos. Una parte de la mezcla se
machaca con 3,6 g de estearato de magnesio y el producto machacado
resultante se agrega a la mezcla restante, previo paso por un tamiz
de malla de 0,25 mm. A continuación se vuelve a mezclar durante 2
minutos en la mezcladora Rhön.
La mezcla así obtenida se prensa para formar
tabletas con una resistencia a la rotura de 100 - 150 N, una masa
promedio de 244 mg y una abrasión inferior al 0,5%, en una prensa de
tabletas circular con herramientas biconvexas de 8 mm (radio del
abombamiento, 9 mm) y una entalladura de rotura en el punzón
superior.
300 g de los núcleos de tabletas obtenidos se
rocían en lecho fluidizado y con ayuda de toberas para dos
sustancias con una suspensión de 40 g de Eudragit®L 12,5
(correspondiente a 5,0 g de sustancia seca de Eudragit®L), 0,05 g
de estearato de magnesio, 0,5 g de talco y 0,5 g de trietilcitrato
en 60 g de 2-propanol.
Se obtienen 304 g de tabletas de matriz de gel
rociadas, lo que corresponde a un rendimiento del 99%.
El contenido de clorhidrato de propiverina se
ajustó al 12,2% con el método descrito en el ejemplo 6. Resulta así
un contenido de 30,3 mg de clorhidrato de propiverina por tableta.
Por ello, en la determinación de la tasa de liberación realizada de
acuerdo con el ejemplo de realización 5, la cantidad de sustancia de
referencia fue de solamente 30 mg de clorhidrato de propiverina en
lugar de 45 mg. La corrección del contenido se tuvo en cuenta al
calcular la tasa de liberación. Todos los demás parámetros de
liberación quedaron sin cambios. Los valores de liberación hallados
se han volcado en la Tabla del ejemplo 5 como valores promedio de
una determinación séxtuple.
En un estudio clínico se comparó la
biodisponibilidad y la farmacocinética de las formulaciones de
pellets de los ejemplos 1, 2 y 3.1.
Para ello se administró a 6 participantes la
formulación de los pellets que contienen 45 mg de clorhidrato de
propiverina en régimen cruzado, en cada caso en forma de dosis
única. El nivel en sangre se comprobó 25 veces con intervalos de 20
minutos a 12 horas durante un total de 48 horas. El contenido en
suero de propiverina y su principal metabolito, el N-óxido de
propiverina, se determinó por medio de un método de HPLC validado.
Para ello se mezclaron 0,5 ml de las muestras de suero o de control
congeladas, después de descongelarlas, con 0,5 ml ácido fosfórico
(al 4%) y luego se extrajo por medio de fases sólidas (cartuchos
Nexus, 1 ml, 30 mg). Las elusiones fueron concentradas hasta la
sequedad y tomadas en 100 \mul de fase móvil.
La cromatografía se llevó a cabo con un
dispositivo comercial, consistente en bomba, autosampler, horno de
columna y detector de diodos, con un caudal de 1,2 ml/min, una
temperatura de columna de 40ºC y una longitud de onda de detección
de 202 nm. El tiempo necesario fue de aproximadamente 5 minutos y la
cantidad de las muestras o solución de referencia (muestra de suero
ciega con igual tratamiento, con adición de clorhidrato de
propiverina y N-óxido de propiverina) fue de 20 \mul. Como fase
estacionaria se usó un material de fase inversa (columna previa:
LiChrocart 10 x 2 mm, LiChrospher 60, RP-select B, 5
\mum (Merck); columna de resolución: LiChrospher 60 - 5, select
B, 125 x 2 mm (Macherey-Nagel)) y como fase móvil,
una mezcla de 70 partes en volumen de acetonitrilo y 30 partes en
volumen de tampón fosfato de pH 7,3 (fosfato diácido de potasio 2 mM
y fosfato ácido disódico). La detección y la evaluación de los
datos se llevó a cabo por medio del sistema Chromeleon
Chromatography Data.
En estas condiciones analíticas, se volvió a
encontrar un 99% de propiverina y un 95% de N-óxido de propiverina.
Al repetir la medición (n = 5) de muestras de suero tratado (10
ng/ml de propiverina o 20 ng/ml de N-óxido), el coeficiente de
variación de las concentraciones medidas fue uniformemente del
6%.
Con las concentraciones medidas se trazaron
curvas de concentración-tiempo (nivel en sangre) de
un período de 48 horas y se calculó la superficie de debajo de la
curvas (Area Under the Curve = AUC). Este parámetro es una medida
de la cantidad de propiverina o N-óxido de propiverina disponible en
el sistema circulatorio durante ese tiempo (biodisponibilidad).
Los valores AUC obtenidos para propiverina, por
medio de este estudio de biodisponibilidad (véase Tabla) demuestran
que un retardo de la liberación de la sustancia farmacéutica
(ejemplos 2 y 3.1) no produce una reducción de la biodisponibilidad
en comparación con la de una formulación de pellets de liberación
inmediata (ejemplo 1). Por lo tanto, se demuestra que cuando se
administra propiverina en la forma de las formulaciones retardadas
de la invención, se conserva la disponibilidad de propiverina aún en
zonas más profundas del intestino. Es decir que al liberar la
propiverina en zonas más profundas del intestino no se produce la
disminución de la biodisponibilidad que es habitual en las
sustancias farmacéuticas básicas y que es previsible en la
propiverina debido a sus propiedades fisicoquímicas conocidas.
Contrariamente a la presunción de que esto se
debería a una absorción de propiverina invariable en zonas
profundas del intestino, sorprendentemente se comprobó que la causa
es la menor transformación en N-óxido de propiverina (metabolito).
La cantidad (AUC) de N-óxido de propiverina que se forma o la
relación entre metabolito y sustancia madre disminuye a medida que
aumenta el retardo (véase tabla). Por lo tanto, al administrar
formas de administración orales retardadas de propiverina o sus
sales farmacéuticamente aceptables, se produce un menor gravamen
sistémico del organismo por el producto de metabolización indeseable
que es el N-óxido de propiverina y se conserva la misma
biodisponibilidad de la sustancia activa.
La sorprendente comprobación de que la
variabilidad interindividual de la cantidad de propiverina
disponible (AUC), expresada como coeficiente de variación (VK), se
reduce muy claramente con el retardo (véase tabla) debe
considerarse como clínicamente ventajosa para una dosificación
individual segura. Del 62% para la formulación de pellets de
liberación rápida del ejemplo 1, se reduce al 27% para la
formulación más retardada del ejemplo
3.1.
3.1.
En las figuras 1 y 2 se han representado las
curvas de concentración referida al tiempo (nivel en sangre) de
propiverina o N-óxido de propiverina después de administrar las
formulaciones de pellets de los ejemplos 1, 2 y 3.1 como curvas
promedio de los 6 pacientes analizados. Para su comparación, también
se ha representado el nivel en sangre después de administrar 3
comprimidos recubiertos (de 15 mg de clorhidrato de propiverina
cada uno) del preparado comercial Mictonorm®. (curva de valor
promedio de 34 pacientes). Según esto, la formulación de los
pellets del ejemplo 1 puede servir de referencia para el preparado
comercial.
Los niveles en sangre de las figuras 1 y 2
muestran que el retardo produce una disminución drástica de la
velocidad de aumento de la concentración de propiverina y N-óxido de
propiverina. Además, disminuye la concentración máxima (ejemplo 1
versus ejemplo 2). Cuando el retardo es considerable, como en el
ejemplo 3.1, ventajosamente ya no se observa una concentración
máxima discreta, es decir que se crea un nivel en sangre más
uniforme, con concentraciones relativamente constantes durante un
período prolongado, sin que la biodisponibilidad sea reducida por
el
retardo.
retardo.
Por otra parte, se advierte que gracias a las
formas de administración de esta invención, como por ejemplo la del
ejemplo 3.1, y teniendo en cuenta la correlación in
vitro/in vivo, pudieron lograrse niveles en sangre
clínicamente eficaces durante 24 horas.
Además, el hecho que se evitan picos de
concentración hace prever una disminución de la frecuencia y/o la
gravedad de los efectos secundarios anticolinérgicos.
Los resultados del estudio de biodisponibilidad
después de la administración de las formulaciones de pellets de los
ejemplos 1, 2 y 3.1 se han volcado como valores promedio en la
siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
En un estudio de bioequivalencia, relevante para
la homologación, realizado según las directrices establecidas, se
comparó la biodisponibilidad de propiverina de la forma comercial de
liberación rápida (Mictonorm®) con la de la formulación de pellets
del ejemplo 3.2.
Para ello, se administraron a 12 varones y a 12
mujeres sanos, al azar, en diseño cruzado, durante 7 días, 3 veces
por día, un comprimido recubierto de Mictonorm® (de 15 mg de
clorhidrato de propiverina cada uno) o 1 vez por día la formulación
de pellets del ejemplo 3.2 (45 mg de clorhidrato de propiverina). Al
cabo de una fase de neutralización de 14 días se cambió la
medicación. El séptimo día se midió el nivel en sangre en estado
estacionario 28 veces con intervalos de 30 minutos a 2 horas durante
un total de 24 horas. Se determinó en suero la propiverina y su
metabolito principal, N-óxido de propiverina, por medio del método
de HPLC descrito en el ejemplo 13.
Con las concentraciones medidas se
confeccionaron curvas de concentración-tiempo en las
condiciones de la administración múltiple (nivel en sangre en
estado estacionario) para un período de 24 horas y se calculó la
superficie de debajo de estas curvas (Area Under the Curve =
AUC_{0-24 \ h, \ ss}). Este parámetro es una
medida de la cantidad de propiverina o N-óxido de propiverina
disponible en el sistema circulatorio en 24 horas.
Los resultados (véase tabla de datos de
bioequivalencia) confirman, también para condiciones de estado
estacionario, las observaciones que se consignan en el ejemplo 13,
de que la biodisponibilidad de propiverina no cambia cuando se la
administra en forma de formulaciones de pellets retardados. Existe
bioequivalencia entre el preparado comercial (3 x 15 mg) y la
formulación de pellets del ejemplo 3.2 (1 x 45 mg). También las
concentraciones en suero, medidas durante 24 horas, son iguales
(véase C_{average} en la tabla).
Además, se confirma la ventaja prevista en el
ejemplo 13, de una menor variabilidad interindividual de la
biodisponibilidad de propiverina cuando se administra la formulación
de pellets, en comparación con el preparado comercial. El
coeficiente de variación del AUC de propiverina es sólo del 15% para
la formulación de pellets (preparado comercial: 31%). Con ello, es
clínicamente posible una dosificación individualizada.
La comparación intraindividual de los 24
participantes en el estudio demuestra una disminución de la AUC de
N-óxido de propiverina cuando se administra la formulación de
pellets, en comparación con el preparado comercial. Resulta así un
promedio significativamente menor de la AUC después de administrar
la formulación de los pellets, en comparación la del preparado
comercial. También la concentración en suero observada en 24 horas
es significativamente menor cuando se administra la formulación de
los pellets (véase C_{average} en la tabla). Con ello se confirma
la disminución del gravamen clínicamente no necesario del producto
de transformación -N-óxido de propiverina- que se producía en la
administración múltiple (estado estacionario), tal como se ha
descrito en el ejemplo 13.
Los valores de propiverina invariables para el
AUC y C_{average} que resultan al administrar la formulación de
los pellets demuestran también que la liberación retardada no
produce una acumulación de propiverina, es decir que no se produce
un aumento del nivel en sangre.
- *
- Valor significativamente menor que cuando se administra el preparado comercial Mictonorm
\vskip1.000000\baselineskip
En este estudio se incluyen, además de los datos
de biodisponibilidad y farmacocinética, los efectos secundarios. En
la siguiente tabla se indica la frecuencia de los efectos
secundarios relacionados con la administración de propiverina, los
que fueron clasificados por un médico como "seguros",
"probables" o por lo menos "posibles". Se observa que con
la administración de la formulación de pellets, la frecuencia de los
efectos secundarios anticolinérgicos típicos de la propiverina se
reducen casi a la mitad (trastornos de acomodación y mayor
sensibilidad a la luz) o en una cuarta parte (sequedad bucal). La
frecuencia total de todos los efectos secundarios de los que se
informa se reduce en aproximadamente un tercio.
Para simular los procesos de liberación de
sustancias activas de diferentes formas de administración se
correlaciona el comportamiento de liberación in vitro con los
respectivos datos in vivo. Si se establece una correlación
de los datos in vivo e in vitro, es posible prever el
comportamiento de liberación in vivo de otras formas de
administración sobre la base del comportamiento in vitro.
Como primera condición para una correlación
in vivo/in vitro debe demostrarse que el mecanismo de
liberación in vitro de las formas de administración
consideradas es idéntico. Esto se demuestra por homomorfismo
(igualdad de forma) de los respectivos perfiles de liberación.
Para ello se describieron los datos de
liberación in vitro determinados de acuerdo con el ejemplo 5
para las formulaciones de pellets que contienen clorhidrato de
propiverina descritos en los ejemplos 2 y 3.1 por medio de una
función Weibull:
M_{(t)} =
M_{0}(1-e^{-\{\lambda (\tau - \tau
)\}^{\beta}})
M_{(t)} = cantidad de clorhidrato de
propiverina liberada en el punto t en el tiempo
- con
- M_{0} = cantidad total de clorhidrato de propiverina liberada [%]
- \quad
- \lambda = constante de liberación [1/h]
- \quad
- \beta = factor de elevación
- \quad
- \tau = factor de desplazamiento de la función sobre el eje de tiempo (lag-time) [h]
La adaptación de las curvas se realizó por
separado para todas las formas de administración y se llevó a cabo
con ayuda de un software apropiado, como por ejemplo el software
para PC HOEGIP, según el método de los mínimos errores cuadráticos.
Para la comparación matemática de ambos perfiles de liberación in
vitro, se normalizaron las curvas al 100% de clorhidrato de
propiverina liberado al interrumpir los experimentos. A
continuación se adaptaron los valores de tiempo por medio de la
siguiente transformación lineal:
\vskip1.000000\baselineskip
ti,Bsp2,trans =
(ti,Bsp2 - \tauBsp2) \cdot (\lambdaBsp2 / \lambdaBsp3.1) +
\tauBsp3.1
\hskip0,3cm
o
ti,Bsp3.1,trans
= (ti,Bsp3.1 - \tauBsp3.1) \cdot (\lambdaBsp3.1 /
\lambdaBsp2) +
\tauBsp2
con
- t_{i},Bsp2,trans
- = valor de tiempo transformado, del valor de medición i^{ésimo} en el tiempo t_{i} de la forma de admi- {}\hskip0,25cm nistración según el ejemplo 2
- ti,Bsp2
- = tiempo no transformado, del valor de medición i^{ésimo} de la liberación in vivo del ejemplo 2
- \tauBsp2
- = lag-time de la liberación del ejemplo 2
- \lambdaP2
- = contraste de liberación para los valores de medición de la forma de administración según el {}\hskip0,25cm ejemplo 2
Lo mismo rige para los índices del ejemplo
3.1.
Los resultados se han representado en la figura
3 (transformación del ejemplo 2 en el ejemplo 3.1) y en la figura 4
(transformación del ejemplo 3.1 en el ejemplo 2). Los coeficientes
de correlación para la transformación fueron de 0,9997 para la
transformación del ejemplo 2 en el ejemplo 3.1 o de 0,99969 para la
transformación del ejemplo 3.1 en el ejemplo 2. Este valor indica
que los perfiles de liberación in vitro contemplados son
casi iguales. Con ello se da la condición para la comparación de los
datos in vivo con los datos in vitro.
En un paso siguiente, los valores promedio de
propiverina en suero de 6 participantes del ensayo, después de la
administración única de las formas de administración de los ejemplos
2 o 3.1, representados en el ejemplo 13, se adicionan por medio del
método de la deconvolución para sí obtener un perfil acumulativo de
liberación in vivo. Para ello se consideran las respectivas
cantidades de sustancia activa por unidad de tiempo disponibles en
suero, teniendo en cuenta la desintegración metabólica de la
sustancia activa en el tiempo.
A continuación se intentó proyectar los perfiles
de liberación in vitro así obtenidos, por medio de la
transformación lineal del eje de tiempo descrita anteriormente,
sobre los perfiles de liberación in vivo.
En las figuras 5 y 6 se han representado los
resultados de este procedimiento para los perfiles de liberación
in vivo e in vitro de las formas de administración de
los ejemplos 2 y 3.1. Se aprecia que las curvas representadas
indican una buena coincidencia de los perfiles de liberación en
ambas formas de administración.
Por lo tanto, se ha podido demostrar que los
perfiles de liberación in vivo de los ejemplos 2 y 3.1
pueden ser determinados por medio de apropiados experimentos de
liberación in vitro. De ahí que es posible generar
conclusiones sobre la proporción de liberación in vivo de
formas de administración que no fueron ensayadas en seres humanos a
partir de los perfiles de liberación in vitro, y pronosticar
su utilidad para conseguir niveles en sangre clínicamente
relevantes y por lo tanto su relevancia práctica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Claims (9)
1. Composición farmacéutica para administración
oral con liberación prolongada de la sustancia activa que contiene
propiverina y/o una o varias de sus sales farmacéuticamente
aceptables, donde la composición presenta las siguientes tasas de
liberación in vitro, medidas en 750 ml de ácido clorhídrico
0,1N durante la primera hora, y a continuación medidas en 750 ml
tampón USP, pH = 5,8 usando el método de la canastilla giratoria Ph.
Eur. a 100 rpm y 37ºC:
0 - 20% de propiverina, liberado al cabo de 1
hora
10 - 45% de propiverina, liberado al cabo de 3
horas
30 - 60% de propiverina, liberado al cabo de 5
horas
40 - 75% de propiverina, liberado al cabo de 7
horas
50 - 80% de propiverina, liberado al cabo de 9
horas
60 - 90% de propiverina, liberado al cabo de 12
horas.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que está contenida una cantidad de 4 mg a 60 mg de propiverina o la
cantidad equivalente de una sal de propiverina o de una mezcla de
las mismas.
3. Composición según una de las reivindicaciones
1 o 2, que contiene adicionalmente al menos una o varias sustancias
ácidas que tienen un valor pk_{a} inferior a 6,65, y
preferiblemente de 1,8 a 6,5.
4. Composición según la reivindicación 3, donde
la relación de cantidad de sustancia equivalente entre la cantidad
total de sustancia ácida monovalente y la propiverina o sal de
propiverina o mezclas de ambas es de 2:1 a 20:1, y preferiblemente
de 3:1 a 10:1.
5. Composición según una de las reivindicaciones
3 o 4, que como sustancia ácida contiene ácidos orgánicos
estimulantes tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
málico, ácido maleico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido
fumárico o ácido adípico, o sales farmacéuticamente aceptables de
ácidos polibásicos tales como citrato diácido de sodio o de
potasio, citrato ácido disódico o dipotásico, tartrato ácido de
sodio o de potasio, o una mezcla de estos ácidos y/o sales.
6. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 5, que contiene al menos una sustancia retardadora, tal como
polímeros y copolímeros de derivados de ácido acrílico y/o
metacrílico, tales como Eudragit® L, Eudragit® S, Eudragit® RL,
Eudragit® RS, Eudragit® E o Eudragit® NE 30D, vinilpirrolidonas,
acetatos de vinilo como éteres de celulosa, ésteres de celulosa,
polisacáridos, alginatos, xantanos, polivinilalcoholes, ftalatos de
acetato de celulosa, grasas, ceras, albúminas o goma laca.
7. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 6, en forma de una formulación de dosis múltiple que contiene
pellets, partículas granuladas o compactas, donde estas partículas
consisten en un núcleo opcionalmente retardado que contiene ácido,
recubierto con propiverina o sal de propiverina y dado el caso con
otras cantidades de ácido y sustancias auxiliares, y este núcleo
que contiene sustancia activa está rodeado también con una capa
retardadora de polímeros resistentes, en general, a los jugos
gástricos e intestinales o de una combinación de polímeros
resistentes a los jugos gástricos e intestinales con polímeros
resistentes a los jugos gástricos pero solubles en los jugos
intestinales, y la composición se envasa finalmente en cápsulas o
sachets o se prensa en forma de comprimidos junto con sustancias
auxiliares para la fabricación de comprimidos o se usa como
componente de una suspensión bebible.
8. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 6, en forma de una formulación de dosis múltiple que comprende
formulaciones para comprimidos esferoides que consisten en
partículas granuladas prensadas en forma de comprimidos,
recubiertas, en general, con un material resistente a los jugos
gástricos pero resistente y/o soluble en los jugos intestinales,
las cuales consisten a su vez en una mezcla compactada de
propiverina o sal de propiverina, sustancia ácida, medios de
esferoidización tales como lactosa, celulosa microcristalina,
hidroxipropilcelulosa, agentes de deslizamiento y sustancias que
facilitan la formación de comprimidos tales como
polivinilpirrolidona, crospovidona etcétera, y donde los comprimidos
pueden estar recubiertos adicionalmente con materiales
retardadores.
9. Composición según una de las reivindicaciones
1 a 6, en forma de una formulación de dosis única que comprende
formulaciones de matriz de comprimidos, consistentes en mezclas de
propiverina o sal de propiverina, opcionalmente una o varias
sustancias ácidas, sustancias auxiliares retardadoras y formadoras
de matriz tales como éteres de celulosa o ésteres de celulosa,
alginatos, xantanos, grasas, ceras o polivinilalcoholes, prensados
en forma de comprimidos y provistos opcionalmente de un
recubrimiento de polímeros de derivados de ácido acrílico y/o
metacrílico o éteres de celulosa, ésteres de celulosa,
vinilacetatos, vinilpirrolidonas o goma laca.
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