UA75727C2 - Oral pharmaceutical compositions for controlled release of propiverine - Google Patents

Description

гранул, спресованих до одержання таблеток, пок- вигляді матричних таблеток, що складаються із ритих нерозчинним у шлунковому соку, нерозчин- спресованих до одержання таблеток сумішей про- ним та/або розчинним у кишковому соку матеріа- піверину або солі пропіверину, кислоти, допоміж- лом, які в свою чергу складаються із спресованої них речовин для уповільнення вивільнення актив- суміші пропіверину або його солі, кислоти, засобів ної речовини, які утворюють матрицю, таких як сфероїдизації, таких як лактоза, мікрокристалічна етери або естери целюлози, альгінати, ксантани, целюлоза, гідроксипропілцаелюлоза, мастильних жири та воски або полівінілові спирти, та, в разі агентів та засобів таблетування, таких як полівіні- необхідності, покриті шаром, який складається з лпіролідон, кросповідон і т.д., причому таблетки полімерів похідних акрилової та/або метакрилової додатково можуть бути покриті матеріалами, що кислот або етерів целюлози, естерів целюлози, уповільнюють вивільнення активної речовини. вінілацетатів, вінілпіролідонів або шелаку. 8. Композиція за будь-яким з пп.1-5 у формі одно- компонентної композиції, яка містить композиції у

Винахід стосується нових оральних форм за- що швидкість резорбції в основному визначає ча- стосування пропіверину або його фармацевтично сову структуру рівня крові та що кількісний показ- прийнятних солей з уповільненим вивільненням ник резорбції, а також період напіврозпаду речо- активної речовини. вини в організмі визначають можливість

Хімічна назва пропіверину така: утримання ефективного рівня крові наприкінці ін- 1 -метилпіперид-4-иловий естер 2,2-дифеніл- тервалу, тобто перед прийомом наступної дози. 2-(1-пропокси)оцтової кислоти або її однієї з її фа- Тому необхідними параметрами є достатня швид- рмацевтично прийнятних солей загалом відомі |(ОЕ кість резорбції та достатній рівень резорбції акти- 29 37 589) та застосовуються для лікування гіпер- вної речовини в області шлунок - кишковий тракт з тонічних станів в області сечового міхура. відповідними значеннями рн.

Спазмалітичний засіб пропіверин діє як анти- Слабкоосновний пропіверин із значенням рКа холінергик, заспокоюючи холінергіч- 7,35-0,1 (вода, 25"С), на думку фахівців, у прото- но/мускарінергічно знервовану гладку мускулатуру нованій формі досить погано резорбується шлун- сечового міхура шляхом блокування відповідних Ком, в той час як основа, тобто слабкоосновна рецепторів. Дію підсилює також вплив, спрямова- нейтральна форма, досить добре резорбується ний на регулювання рівня кальцію клітини. кишечником.

Пропіверин давно наявний у продажу у вигляді Але оскільки внутрішня поверхня кишечнику його гідрохлориду у здатних до швидкого вивіль- покрита мікроскопічно тонким водним шаром, по- нення оральних формах застосування в різних ряд з кислотно-основними властивостями речови- препаратах, наприклад, МісіопогптФ. Попередня ни особливого значення набуває також розчин- доза, наприклад, тричі на день драже МісіопоптФ ність та ліпофілія основи, яка повинна по 15мг гідрохлориду пропіверину, призводить до резорбуватися. відносно сильного коливання рівня крові з досяг- Коефіцієнт розподілення та розчинність гідро- ненням найвищого рівня кілька разів на день. Вна- хлориду пропіверину залежно від рівня рН відомі слідок антихолінергічної дії пропіверини при різко- (визначення вмісту пропіверину у водній фазі за му збільшенні рівня крові слід також враховувати допомогою високоефективної рідинної хроматог- типові антихолінергічні побічні ефекти, такі як су- рафії). хість в роті та порушення акомодації. Ці побічні Коефіцієнт розподілення гідрохлориду пропі- ефекти при застосуванні не модифікованих здат- верину (1-октанол/вода, 257С) них до швидкого вивільнення форм обмежують можливу разову дозу до 10-20мг.

Для встановлення терапевтично ефективного К рівня крові при застосуванні пропіверину необхід- рн (середнє значення, г но точно дотримуватися інтервалів між прийо- З-разове вимірювання) мами, що зокрема для пацієнтів похилого віку ос- 1,0 22 1,3 новної групи гіпертонічних станів є проблемним. 5,0 13 1

З цих причин при багаторазовому прийомі на 6,0 227 24 день з усіма відомими ефектами бажано обмежи- 6,5 884 2,9 тися одноразовим прийомом при такому ж або 6,8 во904 3,8 покращеному терапевтичному ефекті. 7,0 10346 4,0

Щоб зробити можливим відповідний оральний 7.2 15438 42 прийом при достатньому вивільненні активної ре- 7,5 26068 44 човини та досягти терапевтично ефективного рів- 8,0 52372 4,7 ня крові через 24-годинний інтервал, слід врахува- ти той факт, що такі композиції зазвичай вивільняють значну частину вмісту своїх активних речовин у віддалені відділи кишечнику.

З фармакологічної точки зору загально відомо,

Розчинність гідрохлориду пропіверину у воді ненням активної речовини як однокомпонентні та

Температура Розчинність багатокомпонентні композиції є загальним рівнем рН ІСІ Іг/лі техніки. 5,8 24 5200 У однокомпонентних формах з контрольова- 5,8 37 368 ним вивільненням, наприклад, матричних таблет- 6,0 24 209 ках, таблетках з багатошаровим покриттям, дифу- 7,0 24 12 зійних таблетках, здійснюють додатковий 72 24 1 дифузійний контроль, наприклад, за допомогою винної кислоти (пі. ).Рпагпт. 1997, 157, 181-187

Такі фізико-хімічні властивості гідрохлориду або бурштинової кислоти |Рпагт. Іпа. 1991, 53, пропіверину виявляються непридатними для реа- 686-690). Але при розжовуванні такої монолітної лізації депо-композицій, оскільки у водному сере- форми незважаючи на уповільнення вивільнення довищі лише у кислій резорбційній зоні, невигідній активної речовини раптово вивільняється досить для пропіверину через наявне там пропонування, велика кількість активної речовини, що у випадку досягається достатня розчинність. А у придатній високоефективних антихолінергічних засобів з для резорбування рН-зоні з рівнем рН вище 6,65 огляду безпеки лікарських форм може бути про- існує майже повна нерозчинність, а ліофільна ос- блематичним. нова пропіверину випадає в осад. Крім того з прак- Багатокомпонентні форми застосування не тичного досвіду відомо, що вже на початку проце- мають таких недоліків, їх застосування для слаб- су випадання в осад основи навіть найменші кооснОовних лікарських речовин вже описано кількості гідрохлориду пропіверину покриваються ІРпаптт. Іпа. 1989, 51, 98-101, 540-543; там же основою пропіверину, та подальше перетворення 1991, 53, 69-73. 595-600, 778-785; Аггпеїт.- на відповідну основу не відбувається. Ці власти- Еогесп./Огид Нез. 1998, 48, 540-604. Таку технічну вості гідрохлориду пропіверину роблять реаліза- задачу для рН-залежних, слабко розчинних в ос- цію 12- або 24-годинного депо менш перспектив- новному середовищі сполук вирішують, напри- ною. З цих причин невдалими були спроби клад, за допомогою дипіридамолу (ЕР 32562; ЕР реалізування трансдермальних систем |Віо). 68191) та бромгексину (ЕР 692591.

Рнагт. Виї. 1995, 18(7), 968-975). Задача винаходу незважаючи на недостатні

Крім того відомо, що пропіверин піддається фармакохімічні та фармакокінетичні властивості досить сильному ефекту першого проходження пропіверину та однієї з його солей полягає в оде- через монооксигеназу з утворенням небажаного ржанні оральних форм застосування цієї активної пропіверин-М-оксиду, який обтяжує організм. Про- речовини з уповільненим вивільненням, які неза- піверин-М-оксид з його четвертинним постійно по- лежно від ріН-значення всього шлунково- зитивно зарядженим азотом на відміну від пропі- кишкового тракту, незалежно від можливих пору- верину в усій області рН дуже добре розчиняється шень перистальтики кишечнику та шлунку, а також у воді (розчинність від 2127 до»99г/л при рН-4,0- незалежно від між- та внутрішньо-особистісних 8,0), а тому гірше резорбується. відмінностей пацієнтів через проміжок часу що-

Наявні у кишечнику монооксигенази окислю- найменше 24 години мають постійний, клінічно ють основу пропіверину до утворення М-оксиду. ефективний для лікування порушень сечового мі-

Таким чином можливим є виділення пропіверину хура рівень крові при одночасному зменшенні по- через його розчинний у воді М-оксид. Але і ця фа- бічних ефектів. рмакологічна властивість пропіверину не сприяє Вирішення задачі згідно з винаходом витікає з успішній реалізації вивільнення активної речовини ознак незалежних пунктів формули. Переважні у віддалених відділах кишечнику за 24 години та варіанти виконання наведені у залежних пунктах досягненню терапевтично ефективного рівня крові формули. та біоеквівалентності. Задача переважно вирішується шляхом реалі-

Поряд з пропіверином для лікування гіпертоні- зації оральних форм застосування, які містять чних станів сечового міхура стандартними лікува- пропіверин та/або одну з його фармацевтично льними засобами є також третинні аміни, такі як прийнятних солей у терапевтично ефективній кіль- оксибутинін та толтеродин. Період напіврозпаду як кості, відповідно від 4 до бомг пропіверину, та ма- важливий фармакологічний критерій для здатних ють такі показники вивільнення іп міс - підрахова- до швидкого вивільнення наявних у продажу форм ні в 750мл 0,1 М розчину НСІ протягом першої оксибутинін та толтеродин становить приблизно години та після цього підраховані в 750мл буфер- лише 2-3 години, а для пропіверину приблизно 15 ного розчину рН-5,8 при застосуванні РИ. Ешг. ме- годин. тоду обертальної корзини при 100об./хв. та 37"С:

Тому за допомогою різних галенованих техно- 0-2095 пропіверину, час вивільнення 1 година, логій реалізують оральні форми застосування із 10-4595 пропіверину, час вивільнення З годи- затриманим вивільненням оксибутиніну (05 ни, 5912268, МО 9523593, МО 9612477, МО 9637202) 30-759о5 пропіверину, час вивільнення 5 годин, та толтеродину МО 0012069, УУО 00273691. 40-8590 пропіверину, час вивільнення 7 годин,

У випадку пропіверину така форма застосу- 45-9590 пропіверину, час вивільнення 9 годин, вання виявляється менш доцільною або тривалий »6095 пропіверину, час вивільнення 12 годин, період напіврозпаду може заважати успішній реа- що дозволяє очікувати досягнення клінічно лізації терапевтично ефективної композиції. ефективного рівня крові через тривалий проміжок

Для слабкоосновних лікарських речовин ора- часу, біоеквівалентності по відношенню до здатно- льні форми застосування із затриманим вивіль- го до швидкого вивільнення торгового препарату,

зменшення побічних ефектів а також внаслідок вивільненням, загально відомі спеціалісту та ная- одноразового прийому покращення стану пацієн- вні у продажу, наприклад;,: тів. - полімери та співполімери естерів акрилової

В даному випадку можна подолати недоліки, та/або метакрилової кислоти, такі як Ешагадікю, що випливають з фармакохімічних та фармакокі- вінілацетатів та вінілпіролідонів, таких як КоПідопе нетичних властивостей активної речовини пропі- МАБбА, верин, а також з тривалого періоду очікування, та - етери та естери целюлози, такі як Мешосе одночасно досягти терапевтичних успіхів. та Адоасоакю та Туіюозеф,

Спільним в переважних формах виконання, як - алгінати, такі як Кеіасіаф, Техатіаф), правило, є те, що поряд з 4-6б0мг, переважно 9- - ксантани, такі як Кейго!Ф, КПпоаїідев, поліса- 45мг пропіверину або еквівалентної кількості однієї хариди або модифіковані полісахариди, такі як з його фармацевтично прийнятних солей компози- хітосан, сиагдитті та Схитті агарісит, ції містять також принаймні одну кислу речовину з - полівінілові спирти, такі як Моулою, рКа-значенням менше 6,65, переважно від 1,8 до - ацетатфталати целюлози, такі як Адпаїегіефб), 6,5, та ці компоненти покриті одним або кількома - моно-, ди- та тригліцериди, такі як Сшіпаф), шарами для уповільнення вивільнення, що містять - воски, такі як монтангліколевий віск - нерозчинний та/або розчинний у шлунковому та НОЕСНЗТ або смоли, такі як шеллак, кишковому соку матеріал, та/або включені в мат- - білки та модифіковані білки. рицю з уповільненим вивільненням активної речо- Застосування кислих допоміжних речовин у вини, яка містить здатний до набухання або не- комбінації з покриттями та/або матрицею для упо- розчинних матеріал та може бути, в разі вільнення вивільнення дозволяє також одержува- необхідності, покрита нерозчинним у шлунковому ти як так звані багатокомпонентні композиції, так і соку та розчинним або нерозчинним кишковому так звані однокомпонентні композиції. соку матеріалом. Найбільш переважною формою виконання є

Поряд з активною речовиною композиції згідно так звані багатокомпонентні композиції у формі з винаходом містять принаймні одну фармацевти- гранул. чно прийнятну органічну або неорганічну кислоту Ці частинки згідно з винаходом можуть мати із значенням рКа менше 6,65, зокрема органічні розмір гранули від 0,1 до 2,5мм, переважно від 0,6 харчові кислоти, та фармацевтично прийнятні солі до 1,5мм, після цього їх поміщають у капсули або багатоосновних кислот, наприклад, лимонної, вин- саше або разом з із засобами таблетування пре- ної, бурштинової, адипінової, аскорбінової, фума- сують до одержання таблеток, причому ці сферич- рової кислоти, гідротартрату натрію або калію, ні частинки у композиції можуть бути однакової гідроцитрат натрію або калію, гідроцитрат динат- або різної величини. рію або дикалію і т.д., або суміші цих кислот та Шляхом комбінування кількох технологічних солей у співвідношенні від 2:1 до 201, переважно етапів сферичним частинкам кислих речовин діа- від 31 до 101, від співвідношення загальної кіль- метром від 0,1 до 2,0мм, переважно від 0,5 до кості одноосновної кислоти до пропіверину або 1,2мм, наприклад, частинкам кристалічної лимон- солі пропіверину. ної кислоти, винної кислоти і т.д., відомими спосо-

При цьому застосування кислоти не сприяє бами у псевдокиплячому шарі за допомогою су- рН-контрольованому вивільненню, а шляхом утво- спензії що складається з допоміжних речовин, рення "квазі-іонної пари" пропіверину та кислоти таких як лактоза, з розчинених кислот, таких як, реалізує рнН-незалежну розчинність пропіверину та наприклад лимонна кислота, зв'язувачі, таких як, його солей, а також достатнє вивільнення в усьому наприклад, полівінілпіролідон, та з антиадгезійних кишечнику, незалежно від виду солі пропіверину, засобів, таких як, наприклад, тальк, надають окру- наприклад, також при застосуванні солей сильних глу форму. кислот, таких як гідрохлорид. Таким чином викори- Для контролювання розчинення швидко роз- стання кислоти запобігає пересичено-або концен- чинних у воді харчових кислот або інших кислих тровано-водному розчиненню активної речовини речовин згідно з винаходом гранули кислоту круг- пропіверин, що при значенні рН більше 7 приво- лої форми, наприклад, у псевдокиплячому шарі дить до миттєвого випаду в осад нерозчинної ос- наносять лакове покриття. нови пропіверину. Крім того утворена іонна пара Зазвичай застосовують матеріали нерозчин- за допомогою свого дифузійного тиску сприяє оп- них у шлунковому соку та залежно від рівня рн тимальному вивільненню активної речовини, шля- розчинних у кишковому соку мембран, такі як Еи- хом протонування - додатковому "захисту" пропі- агадіюю 5 та Ецагадіюю |. Аналогічне стосується верину від досить сильної М-оксидації та також застосування, в разі необхідності, зв'язува- встановленню рівноваги між здатною до резорбу- чів або пом'якшувачів, таких як полівінілпіролідон вання вільною основою пропіверину та майже не- або триетилцитрат. здатною до резорбування протонованою формою, Неочікуваним виявився той факт, що у випад- що стає очевидним із незначного відхилення від ку пропіверину або його солей такий лаковий шар норми фармакокінетичних показників форм згідно є особливо вигідним для форм застосування згід- з винаходом у порівнянні зі здатним до швидкого но з винаходом. При відсутності такого шару обу- вивільнення торговим препаратом. мовлена високим дифузійним тиском та безпере-

Матеріали, здатні до рН-залежного або рн- шкодної дифузія незважаючи на уповільнення незалежного уповільнення вивільнення активної вивільнення активних речовин з гранул та пода- речовини, утворення плівки, матриці, або матеріа- льше уповільнення вивільнення зі стійких до шлу- ли, застосовувані у системах з модифікованим нкового соку гранул може призводити до небажа-

ного швидкого вивільнення пропіверину та внаслі- кту, доки практично вся активна речовина у формі док завчасного вичерпування кислотного ресурсу кислотно-іонної пари за контрольований проміжок на подальшому етапі вивільнення до значного часу не дифундує. Таке покриття повинно утриму- зменшення кількості вивільненого пропіверину вати кислоту у гранулі до повного завершення (Приклад 7). утворення іонної пари пропіверин-кислота. Якщо

На наступному технологічному етапі відомим покриття завчасно розчиняється або стає надто способом, наприклад, у псевдокиплячому шарі на нещільним, наявний у постійний надлишковій кіль- пропіверин або одну з його солей при застосуванні кості кишковий сік проникає всередину частинки та допоміжних речовин, клеїв, зв'язувачів та інших нейтралізує наявну там кислоту. Внаслідок цього частин вказаних вище кислот або кислих речовин через незначну розчинність пропіверину у рн- у необхідній кількості наносять суспензію на вод- середовищі кишкового соку активна речовина ному алканолі. Крім того існує також можливість практично не розчиняється та дифундує з части- нанесення на тонко подрібнену активну речовину з нок. Наявна всередині частинки кислота знижує або без додавання мікрокристалічних допоміжних рівень рН кишкового соку, що просочився в части- речовин та згаданих вище кислот або кислих ре- нку, та після цього утворює відповідну іонну пару. човин після попереднього обприскування гранул Потім наявний всередині частинки розчин іонної кислоти з уповільненим вивільненням активної пари пропіверин-кислота дифундує через мембра- речовини розчину клейкої речовини у формі поро- ну в кишечник. Хоча тут знову виникає невигідне шку. Додавання частинок однакових або різних співвідношення рН-рівня, очевидно виникають кислот Є вигідним для досягнення початкового феномени перенасичення, які забезпечують швид- розчинення/вивільнення кишкового соку, що про- ке резорбування слабкорозчинної активної речо- сочується через покриття для уповільнення виві- вини. Зрозуміло, що в даному випадку зменшуєть- льнення активної речовини шляхом встановлення ся кількість наявної у частинках кислоти протягом рН в буферному розчині. вивільнення, що повинно призводити до значного

Для композицій згідно з винаходом з уповіль- зменшення дифундованої кількості або вивільнен- неним та повністю контрольованим вивільненням ня пропіверину. Щоб запобігти останньому, шар вигідним є нанесення на наступному технологіч- для уповільнення вивільнення активної речовини, ному етапі на гранулу кислоти, що містить активну який регулює швидкість вивільнення, має бути речовину, одного або кількох шарів для уповіль- "частково розчинним" переважно в кишковому со- нення вивільнення активної речовини як такого ку. Під виразом "частково розчинний" слід розуміти або у вигляді суміші з або без додавання зв'язува- певну проникність або опір дифузії. Крім того цей чів та допоміжних речовин. шар має постійно підтримувати всередині частин-

Застосовувані згідно з винаходом нерозчинні у ки кисле рН-середовище та, в разі необхідності, шлунковому соку, залежно від рівня рН нерозчинні постійно зрівноважувати коливання рівня рН вна- у кишковому соку матеріали різної проникності та слідок впливу продуктів харчування та інших нерозчинні у шлунковому соку, залежно від рівня впливів. рН розчинні у кишковому соку матеріали наявні у Вже незначні відхилення у співвідношенні між продажу, наприклад, Епагадіюю НА, Ецйагадікю ВІ. Енагадіюю АБ/Ецагадікю ВІ /Енагадіюю 5 призводять та Ендгадіюю 5 або Ецагадіє І. до значних змін профілів вивільнення. Якщо спів-

Оптимальні кількості окремих складових або відношення Епагадіюю АЗ/Ецагадікю ВІ /Ецагадіюю 5 склад відповідних сумішей залежать від різних 2:1:2 незначним чином змінюється на співвідно- факторів, таких як, наприклад, бажаний ефект шення 1,5:1:2,5 (Приклад 9), то таке зменшення уповільнення вивільнення, вид окремих складових кількості нерозчинного у кишковому соку компоне- з їх специфічною розчинністю та проникністю, а нту з незначною проникністю (Ецагадіюю А) та також від співвідношення кислої речовини до акти- збільшення вмісту розчинного у кишковому соку вної речовини пропіверин. Ці параметри можуть матеріалу (Ейдгадікю 5) призводить до надто шви- змінюватися незалежно один від одного та мають дкого вивільнення активної речовини або до до- велике значення для контрольованого та довго- сить сильної дифузії кислої речовини. тривалого вивільнення пропіверину. Цей ефект пояснюється так: оскільки нероз-

Ці ускладнення можна подолати за допомогою чинний у шлунковому соку, розчинний у кишковому трудомістких досліджень іп міїго та іп мімо з ураху- соку матеріал цього покриття після певного періо- ванням підрахованих кореляцій іп мімо/іп міго. При ду перебування частинок у кишковому соку розчи- врахуванні кореляцій іп мімо/Іп міго без проведення няється, досить сильне вивільнення активної ре- трудомістких клінічних досліджень іп міт та іп мімо човини у верхньому відділі кишечнику згідно з винаходом можна одержати відповідні уповільнюється при співвідношенні Ецагадікю форми застосування пропіверину або композиції АБ/Ешпагадікю І/Ецагадіюю 5 2:12 та вивільнення шляхом простого визначення коефіцієнту вивіль- активної речовини відбувається у середньому та нення іп міо. Якщо підраховані показники вивіль- віддаленому відділах кишечнику. Таким чином цей нення відповідають дійсним сферам вивільнення, шар для уповільнення вивільнення скорочує надто то такі форми застосування є клінічно ефективни- швидке резорбування у верхньому відділі кишеч- ми. нику, не зменшуючи при цьому загальних обсягів

Несподівано з'ясували, що вигідно, коли нане- вивільнення активної речовини з гранул. Це одно- сений на гранули кислоти, що містять активну ре- значно приводить до уповільнення вивільнення човину, шар для уповільнення вивільнення у ви- активної речовини. падку пропіверину доти не розчиняється у здатній Щоб досягти резистентності по відношенню до до резорбування частині шлунково-кишкового тра- шлункового соку та не досить високих показників на початку вивільнення активної речовини або міру. модифікувати характеристики вивільнення, стан- Такі гранули окрім описаного вище пресування дартно наносять додаткові шари для уповільнення можуть також бути одержані іншими способами, вивільнення, що містять нерозчинні у шлунковому наприклад, екструзією/сфероїдизацією. соку та розчинні у кишковому соку матеріали, на- Крім того гранули покривають загалом відо- приклад, Ешйдгадікю І. або Ецагадікю 5. мими засобами уповільнення вивільнення активної

Крім того застосовувані згідно з винаходом речовини, як розчиняються та/або не розчиняють- шари з уповільненим вивільненням активної речо- ся шлунковим та кишковим соком, такими як, на- вини містять додаткові допоміжні речовини, такі як, приклад, Ецйагадікю МЕ, Ешпагадікю | і т.д.. Додають наприклад, пом'якшувачі, зв'язувачі та антиадге- також загально відомі засоби таблетування, такі як зійні засоби. Прикладами фармакологічно придат- мікрокристалічна целюлоза, кросповідон, полівіні- них пом'якшувачів є триацетат гліцерину, поліети- лпіролідон, стеарат магнію і т.д., ретельно пере- ленгліколі та естери лимонної кислоти, такі як мішують всю суміш та пресують до одержання триетилцитрат. Нанесення шару для уповільнення таблеток. Крім того одержані таблетки можуть бу- вивільнення на частинки, що містять активну ре- ти покриті шарами, які можуть модифікувати виві- човину може відбуватися відомими способами, льнення активної речовини. Шари для уповільнен- наприклад, у котлі, що швидко обертається, або у ня в цьому випадку гарантують також утворення псевдокиплячому шарі шляхом напилення лаково- іонної пари пропіверин-кислота та її контрольова- го покриття. Висушування гранул з метою вида- ну дифузію. Оскільки композиції згідно з винахо- лення залишків розчинника є рівнем техніки. дом розчиняються менше, ніж за 5 хвилин, та при

Одержані частинки, які можуть бути представ- цьому вивільняються сотні частинок пропіверин- лені у формі гранул, ганульованих частинок або кислота з уповільненим вивільненням, час розпаду компакт-частинок, в разі необхідності, можуть по- не впливає на процес вивільнення. міщатися в капсули або саше, переважно в капсу- На відміну від так званих багатокомпонентних ли з твердого желатину. При цьому можливо пе- композицій на основі гранул або сферичних части- ремішувати частинки різних стадій уповільнення нок препарати пропіверину з уповільненим вивіль- та, в разі необхідності, також частинки активної ненням активної речовини можуть бути одержані речовини з неуповільненим вивільненням як так зовсім іншим способом, наприклад, як однокомпо- званої початкової дози. Частинки з уповільненим нентні композиції. вивільненням активної речовини можуть також Відповідні характеристики вивільнення можуть бути спресовані з допоміжними речовинами таб- бути зокрема досягнені також уповільненням виві- летування, такими як целюлоза, лактоза, стеарат льнення активної речовини з матриці, наприклад магнію і т.п., до утворення таблеток. Зокрема це є за допомогою матричної таблетки. можливим в частинках з уповільненим вивільнен- В цій формі виконання винаходу перевагу на- ням активної речовини діаметром менше 1мм без дають одній із вище вказаних кислих речовин та як значного пошкодження шарів уповільнення. Така кисла речовина, так і активна речовина включені в таблетка розчиняється менше ніж за 1 хвилину та матрицю з уповільненим вивільненням. При цьому вивільняє - як і капсула з твердого желатину - час- придатними є вказані на початку кислі речовини, тинки пропіверину з уповільненим вивільненням у полімери, дозування та молярні співвідношення відповідній до винаходу формі. кислої речовини до пропіверину.

До іншої форми виконання так званих багато- Для одержання матричних таблеток згідно з компонентних композицій належать грануляти та винаходом пропіверин або його фармацевтично компакт-частинки, які поряд з пропіверином або прийнятні солі перемішують з однією або кількома однією з його солей містять одну або кілька кислих кислими речовинами згідно з винаходом у моляр- речовин, не включених в матрицю з уповільненим ному співвідношенні із здатними до утворення ма- вивільненням активної речовини, а таких, що міс- триці допоміжними речовинами з уповільненим тять лише цю суміш з речовин з одним або кілько- вивільненням активної речовини, такими як, на- ма покриттями для уповільнення вивільнення, які приклад, етери целюлози, естери целюлози, алгі- потім пресують до одержання таблеток. нати, ксантани, полівінілові спирти, жири, воски, та

Ці композиції у формі так званих сферичних інші допоміжні речовини для утворення таблеток, таблеток одержують шляхом пресування пропіве- такі як, наприклад, стеарат магнію, у тонко подріб- рину або однієї з його фармацевтично прийнятних неній формі з розміром гранул переважно менше солей у відповідному до винаходу молярному 0,25мм та пресують до одержання таблеток. У співвідношенні з однією або кількома кислими ре- випадку пропіверину та його солей з'ясували, що човинами із засобами сфероїдизації, такими як, при цьому вибір кислих речовин може відбуватися наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, незалежно від їх розчинності у воді. Так, напри- гідроксипропілцелюлоза, із зовнішніми змазками, клад, слабо розчинна у воді адипінова кислота та такими як, наприклад, стеарат магнію, та з іншими легко розчинна у воді винна кислота при застосу- допоміжними речовинами, таким як, наприклад, ванні згідно з винаходом мають однакові профілі полівінілпіролідон, у мікрокристалічній формі, на- вивільнення. При контактуванні цих таблеток з приклад, з розміром гранул менше 0,25мм, під водою, наприклад, у випадку матриці з алкілцелю- високим тиском, після цього знову подрібнюють та лози, відразу утворюється гелевий шар високої фільтрують до одержання гранул розміром 0,5- в'язкості, який зменшує дифузію утвореної іонної 1,5мм, частину дрібних фракцій знову пресують та пари пропіверин-кислота відповідно до бажаних цю технологічну процедуру повторюють доти, доки показників вивільнення. гранули всієї суміші не досягнуть необхідного роз- Поряд з описаними формами застосування,

що складаються з пропіверину, однієї або кількох Для наповнення до 2000г одержаних гранул кислих речовин та матеріалів з уповільненим виві- додають 10г тонко подрібненого тальку та перемі- льненням активної речовини, існує також можли- шують протягом 15 хвилин. Коефіцієнт вивільнен- вість уповільнення вивільнення активної речовини ня визначається за допомогою описаного у прик- з комбінацій пропіверину або однієї або кількох її ладі 5 методу та наведений в цьому ж прикладі в фармацевтично прийнятних солей з однією або таблиці. кількома активними речовинами, незалежно від Потім речовину фільтрують, а фракцію з вели- того, чи містять застосовувані активні речовини чиною гранул від 0,7 до 1,25мм у діаметрі (98,0905) кислі речовини, як у випадку описаної вище аскор- переробляють далі. 215мг гранул відповідно 45мг бінової кислоти, чи не містять. гідро хлориду пропіверину поміщають у капсули з

Наведені нижче приклади застосування пояс- твердого желатину та застосовують для визначен- нюють винахід, але в жодному разі не обмежують ня біодоступності (Приклад 13). обсяг його охорони. Приклад 2

Приклади застосування Композиції у формі гранул, що містять гідро-

Всі значення в 95, якщо не вказано нічого іншо- хлорид пропіверину - приблизно 5095-не вивіль- го, стосуються ваг.9о. нення через з години.

Приклад 1 Для одержання сферичних гранул лимонної

Композиції у формі гранул, що містять гідро- кислоти 3500г лимонної кислоти в гранулах хлорид пропіверину - 10095-не вивільнення через (НКоспе) з розміром частинок від 0,7 до 1,0мм, як хвилин. описано в Прикладі 1, у псевдокиплячому шарі

Для одержання сферичних гранул лимонної обприскують суспензією, що містить Зб0г полівініл- кислоти З,5кг лимонної кислоти з розміром части- піролідону (КоїПаопФ), 10г лимонної кислоти, 78г нок від 0,7 до 1,0мм (НКоспе) при температурі пові- лактози (Місгоїо5ефФ) та бог тальку в 340г 2- тря 45"С за допомогою 2-компонентної форсунки у пропанолу та 75г води. В результаті одержують псевдокиплячому шарі обприскують суспензією, 366б5г сферичних гранул лимонної кислоти (вихід що містить 105г полівінілпіролідону (КоїПдопФ 99,790 від теоретичного, від кількості застосовува-

К25), З5г лимонної кислоти, 275г лактози (Місго- ної сухої речовини). о5еб), 210г тальку, 1500г 2-пропанолу та З00г На наступній стадії 3660г описаних вище гра- води, у водному ізопропанолі та в результаті оде- нул лимонної кислоти обприскують суспензією, що ржують 4,060кг (вихід 98,495 від теоретичного, від складається із б00г Епагадікюю 5 12,5 (75г сухої ре- кількості матеріалу, що не містить розчинник) човини Епагадікю 5), 600г Ецагаді І. 12,5 (75г сухої сферичних гранул лимонної кислоти. речовини Епйдгадікв І), 20г триетилцитрату та 100г 3,75кг цих сферичних гранул лимонної кислоти тонко подрібненого тальку, в 1500г 2-пропанолу та на наступному етапі аналогічним чином уповіль- З00г води. Вихід: 3930г, відповідно 10095, залежно нюють суспензією, що містить бООг Епйадгадіню від вмісту матеріалу, що не містить розчинника. 512,5 (відповідно 75г Ецййгадіюю 5), 600г Епагадію З650г цих гранул описаним вище способом

Ї 12,5 (відповідно 75г Ецагадікю І), 20г триетилци- обприскують суспензією, що містить 1000г тонко трату, 100г тальку, 1500г 2-пропанолу та З00г во- подрібненого гідрохлориду пропіверину, 215г полі- ди, у водному ізопропанолі. Вихід: 4,013Зкг (99,89 вінілпіролідону (КоПдопФ К25), 40г лимонної кис- від теоретичного, залежно від кількості матеріалу, лоти, 155г тонкоподрібненого тальку та 40г стеа- що не містить розчинник). рату магнію, в 2100г 2-пропанолу та З310г де

Для нанесення покриття на активну речовину мінералізованої води. Вихід: 5030г гранул активної 3,95кг гранул лимонної кислоти з уповільненим речовини. Це відповідає 98,690, від кількості сухої вивільненням активної речовини аналогічним чи- маси. ном за допомогою 2-компонентної форсунки у псе- З500г гранул активної речовини на наступному вдокиплячому шарі при температурі 457С обприс- етапі у псевдокиплячому шарі при температурі 40- кують суспензією, що містить 1300г 45"С за допомогою 2-компонентної форсунки пок- мікронізованого гідрохлориду пропіверину, 280г ривають суспензією, що містить 420г Ецагадіюв 5 полівінілпіролідону (КоПідопФ К25), 50г лимонної 12,5 (відповідно 52,5г Ецагадіюю !5 сухої маси), кислоти, 200г тальку, 50г стеарату магнію, 2100г 2- 420г Ецагадіюю ВІ 12,5 (відповідно 48,4г Ецдгадії пропанолу та 400г води, у водному ізопропанолі ВІ. сухої маси), 560г Ецагадікю 5 12,5 (відповідно

Вихід: 5,772кг гранул лимонної кислоти з уповіль- 75г Ецагадікюю 5 сухої маси), 20г триетилцитрату, неним вивільненням активної речовини (9095, за- 120г тальку, 1400г 2-пропанолу та 210г води, у лежно від кількості матеріалу, що не містить роз- водному ізопропанолі для уповільнення вивіль- чинник). нення активної речовини та інтенсивно висушують

Вміст гідрохлориду пропіверину у гранулах ви- у псевдокиплячому шарі. Вихід: 3815г (10090 від значається за допомогою описаного в прикладі 6 теоретичного, залежно від кількості матеріалу, що методу, він становить до 20,995, вміст лимонної не містить розчиннику). кислоти - до 59,895. Тому молярне співвідношення На 2900г гранул з уповільненим вивільненням гідрохлориду пропіверину до лимонної кислоти активної речовини на наступному етапі за описа- складає 1:6,0. них вище умов наносять суспензію, яка складаєть-

За допомогою використовуваної кількості ре- ся із 1392г Ецйайгадікю І 12,5, 16г триетилцитрату та човини визначають молярне співвідношення гідро- 10бг тонкоподрібненого тальку, у 1135г 2- хлориду пропіверину до лимонної кислоти 1:52. пропанолу та 3З80г води. Вихід: 3190г гранул

Ця різниця пояснюється втратами при розбризку- (99,895 від теоретичного, залежно від кількості су- ванні та зношенні. хої маси).

Для подальшого уповільнення вивільнення ак- чином гранул перемішують протягом 15 хвилин тивної речовини на 2500г гранул з уповільненим при додавання 16бг тонко подрібненого тальку та вивільненням активної речовини наносять суспен- після цього відфільтровують. Експериментально зію, що містить ЗО00г Ецагадією ВІ. 12,5 (37,5г сухої визначений вміст гідрохлориду пропіверину у фра- маси), 4г триетилцитрату, З5г тонкоподрібненого кції гранул розміром від 0,7мм до 1,25мм (3120Гг, тальку та 96,5г стеарату магнію, у 1370г 2- відповідно 9795 від теоретичного) становить пропанолу та 340г води. Вихід: 2583г гранул, що 18,895. відповідає виходу 99,595 від теоретичного, залеж- Вміст лимонної кислоти у гранулах визнача- но від кількості сухої маси. ється за допомогою описаного у Прикладі 6 мето-

Перед наповненням 2500г гранул протягом 15 ду потенціометричного титрування та становить хвилин перемішують з 12,5г тонко подрібненого до 50,7905. тальку та після цього відфільтровують. 2425г На основі експериментально визначених вміс- (96,595) гранул мають розмір зерна від 0,7 до тів встановлюють молярне співвідношення актив- 1,25мм в діаметрі. на речовина/лимонна кислота 1:5,7.

Вміст гідрохлориду пропіверину у гранулах ви- Теоретичне співвідношення, підраховане на значають згідно з описаним у Прикладі 6 методом, основі використовуваних мас, становить 1:5,2. Ця він становить до 13,795. різниця пояснюється втратами при розбризкуванні

Вміст лимонної кислоти у даних гранулах ви- та зношенні. значають згідно з описаним у Прикладі б методом, 240мг описаних вище гранул, що відповідає він становить до 53,095. Таким чином встановлю- 45мг гідрохлориду пропіверину, поміщають у кап- ють молярне співвідношення гідрохлорид пропіве- сули з твердого желатину та застосовують для рину-лимонна кислота 1:81. визначення біодоступності в Прикладі 13.

За допомогою використовуваної кількості ре- Коефіцієнт вивільнення визначають за допо- човини визначають молярне співвідношення гідро- могою описаного у Прикладі 5 методу та наводять хлориду пропіверину до лимонної кислоти 1:6,9. нижче в таблиці.

Ця різниця пояснюється втратами при розбризку- Приклад 3.2 ванні та зношенні. Величини у виробничому масштабі

Для визначення біодоступності за Прикладом Для одержання сферичних гранул лимонної 13 328мг гранул відповідно 45мг хідрохлориду кислоти як первинних гранул 250,0кг грануляту пропіверину поміщають у капсули з твердого же- лимонної кислоти (Носпе) з розміром частинок від латину. Коефіцієнт вивільнення визначають за 0,7 до 1,0мм за допомогою 2-компонентної форсу- допомогою описаного у Прикладі 5 метод та наво- нки у псевдокиплячому шарі обприскують суспен- дять в таблиці нижче. зією, що складається із 7,5кг полівінілпіролідону

Приклад З (КопПідопФ К25), 2,5кг лимонної кислоти, 19,бкг лак-

Композиції у формі гранул, що містять гідро- този та 15,0кг тонко подрібненого тальку, в 89,3кг хлорид пропіверину - приблизно 2095-не вивіль- 2-пропанолу та 19,бкг демінералізованої води. нення через З години та приблизно 8095-не виві- Таким чином одержують 282,0кг первинних сфе- льнення приблизно через 10 годин. ричних гранул лимонної кислоти (вихід 95,795 від

Приклад 3.1 теоретичного, від кількості матеріалу, що не міс-

Величини в технічному масштабі тить розчинник).

Аналогічним чином, в аналогічних кількостях Після цього 200,0кг первинних гранул таким та аналогічного складу, як описано в Прикладі 1, самим способом обприскують суспензією, що одержують 5638г (96,795 від теоретичного, від кі- складається із 4,0кг Ейдгадіюю 5100, 4,Окг Ецйагадії лькості матеріалу, що не містить розчинник) гра- Ї100, 1,їкг триетилцитрату та 5,3кг тонко подріб- нул лимонної кислоти з уповільненим вивільнен- неного тальку, в 94,О0кг 2-пропанолу та 11,Окг демі- ням активної речовини, які містять гідрохлорид нералізованої води. Вихід: 214,Окг, що відповідає пропіверину. 99,890 від теоретичного, від кількості застосовува- 2900г описаних вище гранул активної речови- ної сухої маси. ни обприскують суспензією, що складається з 6б00г Шляхом подальшого фільтрування ізолюють

Ецйагадію ТМ АБ 12,5 (75г сухої речовини всі гранули діаметром менше, ніж 1,25мм.

Енагадіюю Вб), 304г Ецйагадівю ВІ 12,5 (З8г сухої Одержані таким способом гранули на наступ- речовини Ешпагадікяю ВІ), б00г Енагадікю 5 12,5 (75г ній стадії в 2 етапи обприскують суспензією, що сухої речовини Ецагадіюю 5), 20г триетилцитрату загалом містить 85,3кг гідрохлориду пропіверину, та 120г тонко подрібненого тальку, в 1415г 2- 22,7кг полівінілпіролідону (КоїйдопФ К25), 8,5кг пропанолу та 220г де мінералізованої води. Вихід: лимонної кислоти, 11,1кг тонко подрібненого таль- 3227г гранул з уповільненим вивільненням актив- ку, 0,802кг стеарету магнію, 165,5кг 2-пропанолу та ної речовини (відповідно 10095 від теоретичного, 48,2кг демінералізованої води. Вихід на 2 стадіях від кількості матеріалу, який не містить розчинник). становить 94,895, від кількості застосовуваної сухої

Після цього 3100г цих гранул обприскують су- маси. спензією, яка складається з 868г Ешпагадіюю 5 12,5 243,0кг одержаних таким чином гранул актив- (108,5г Ецагадії 5 сухої маси), 11г триетилцитрату, ної речовини, які містять 21,7595 гідрохлориду 6б5г тонко подрібненого тальку, 840г 2-пропанолу пропіверину, для уповільнення вивільнення актив- та 100г води. Вихід гранул становить 3285г, що ної речовини у псевдокиплячому шарі покривають відповідає 10095 від теоретичного, від кількості суспензією, що складається з 54,7кг Ецйгадію 5 гранул, що не містять розчинник. 12,5 (6,7кг Ецадгадіюю АБ сухої речовини), 27,8кг

Перед наповненням 3200г одержаних таким Ецпагадії НІ (3,4кг Ецайгадії ВІ сухої речовини),

б,7кг Ецайгадіюю 5100, 1,6кг триетилцитрату та уповільненим вивільненням активної речовини у 10,8кг тонко подрібненого тальку, в 207,3кг 2- псевдокиплячому шарі за аналогічних умов обпри- пропанолу та 23,8кг демінералізованої води. Ви- скують суспензією, що складається з 86бг Епдйгадіюю хід: 99,295 від теоретичного ,ууповільнених" части- 5100, 9г триетилцитрату, 52г тонко подрібненого нок, що не містять розчинник. тальку, 129,9г 2-пропанолу та 80г води. 237 Акг описаних вище гранул з уповільненим Одержані таким способом гранули містять вивільненням активної речовини у псевдокипля- 19,495 пропіверину та 40,495 лимонної кислоти, чому шарі покривають суспензією, що складається вміст визначений описаним у Прикладі б методом. з 5,7кг Ецагадікю 5100, 0,582кг триетилцитрату та Таким чином визначають молярне співвідношення

З,Бкг тонко подрібненого тальку, в 44,6бкг 2- активна речовина/лимонна кислота 1:4,0. пропанолу та 5,4кг демінералізованої води. Вивільнення пропіверину з гранул визначають

Перед фільтрування гранули висушують про- наведеним у Прикладі 5 методом та наводять ни- тягом бог при температурі 70"С. Потім 13,0кг гра- жче в таблиці. нул протягом 10 хвилин перемішують з б5г тальку Приклад 5 та після цього відфільтровують за допомогою Визначення коефіцієнту вивільнення - проти- 1,25мм фільтру. ставлення коефіцієнту вивільнення з прикладів 1- 12,вкг такої фракції гранул з розміром части- 4,7-12 нок менше, ніж 1,25мм містять 18,895 гідрохлориду Визначення коефіцієнту вивільнення гідрохло- пропіверину та 49,895 лимонної кислоти, що ви- риду пропіверину або пропіверину з усіх описаних значено за допомогою описаного у способі 6 ме- форм для орального застосування відбувається за тоду. Молярне співвідношення активна речови- допомогою описаного в |РИ. Єишг. 3, 2.93) пристрою на/лимонна кислота становить 1:5,6. з обертальної корзини при 100об./хв. через 17 го- 240мг одержаних таким чином гранул, що від- дин. повідає 45мг гідрохлориду пропіверину, поміща- Для цього певну кількість гранул, що відпові- ють у капсули з твердого желатину та застосову- дає 45мг гідрохлориду пропіверину, зважують в 6 ють для визначення біодоступності у Прикладі 14. пристроях. Вивільнення триває спочатку одну го-

Вивільнення пропіверину з гранул здійснюють дину в 75б0мл шлункового соку (0,1 М розчин соля- за описаних у Прикладі 5 умов. Результати наве- ної кислоти) при температурі 37"С. Після підраху- дені нижче в таблиці. вання вивільнення через одну годину від цього

Приклад 4 середовища відмовляються та подальше вивіль-

Композиція у формі гранул, що містить пропі- нення відбувається в 750мл 50мМ буферного роз- верин чину гідрофосфату калію рН 5,8 при температурі 2400г сферичних гранул лимонної кислоти, 37"С наступні 16 годин. одержаних тим самим способом, як описано в Кількісне визначення гідрохлориду пропівери-

Прикладі 3.2, у псевдокиплячому шарі при темпе- ну або пропіверину у середовищі вивільнення від- ратурі повітря 40-757С покривають суспензією, що бувається за допомогою оп пе спектрального складається з 48г Ецагадіююд 5100, 48г Епагадії УФ/УІ5-фотометра. Для вимірювання середовище 100, 13г триетилцитрату, 6б5г тонко подрібненого вивільнення на певний час з відповідних резерву- тальку, 1860г ізопропанолу та 200г води. арів вивільнення через поліпропіленовий фільтр 2500г одержаних таким способом гранул з за допомогою 6б-канального насосу перекачують у уповільненим вивільненням активної речовини за проточні кювети спектрального фотометра. Вимі- аналогічних технічних умов обприскують суспен- рювання екстинкції відбувається при 239нм, при- зією, що складається з 828г основи пропіверину, чому додатково визначають також екстинкцію при 177г полівінілпіролідону (КоїПаопФ К25), б3Зг ли- 247нм. Для підрахування вмісту гідрохлориду про- монної кислоти, 200г тонко подрібненого тальку та піверину/пропіверину значення екстинкції при не-

З2г стеарату магнію, в 3100г 2-пропанолу та 400г основній довжині хвиль віднімають від екстинкції води. Вихід: 3740г гранул активної речовини, від- при вимірюваній довжині хвиль. повідно 98,495 від теоретичного, від кількості за- Вирахування коефіцієнту вивільнення відбува- стосовуваної сухої речовини. ється у порівнянні з контрольною речовиною, виві-

З250г гранул активної речовини аналогічним льнення якої вимірюють за аналогічних умов у чином обприскують суспензією, що складається з УФ/МУІ5-спектрометрі. Кількість гідрохлориду пропі- 720г Ецагадіюю АБ 12,5 (90г сухої маси Ешпадгадіюю верину або пропіверину, яка вивільнюється протя- 85), З368г Енагадікюю ВІ 12,5 (46г Ейагадікю ВІ. сухої гом першої години у 0,1 М розчині соляної кисло- маси), 90г Ендгадію 5100, 24г триетилцитрату та ти, додають до інших показників вивільнення. 146бг тонко подрібненого тальку, в 1930г 2- Одержані показники вивільнення наведені в пропанолу та З00г демінералізованої води. Таблицях 1 та 2 як середнє значення шестикрат-

ЗБ5О0г одержаних таким способом гранул з ного визначення.

Таблиця 1

Вивільнення гідрохлориду пропіверину/пропіверину в 95 - Приклади 1-4 (н. в. - не визначено) ідрохлорид пропі | Приклад 2 (гранули) | улу) ідрохлорид нули) гідрохлорид Приклад 4 (грану-

Час гідрохлорид пропіве- : : ли) Пропіверин - (год.) й верину - рину - пропіверину - пропіверину - 2095 через Згод., 100905 через 15 хви- 5095 через З години 2095 через Згод., | 2095 через Згод., 7095 через 10год лин 8095 через 10год. | 8095 через 1 Огод. І 008| 103.06 | янв | в | -нв | -нв 0и7| лом | 77 янв | яв | янв | в 025| 10005 | нв | нв | нв | нв 051| щ -нв | 043 | 0007 |77рДИс0697|77ррс0б59 щЮББ - (7 лу5 77470738 77757 2 | .ЮБМ. - БМ ЮЇ 2392 | 1001 | 526 | 1301 цКи

З | рю. 4207 | 2265 | 2061 2. | юю фю253,64.2.-Б 4 777 -71171717771115778 | 3587 | 3337 | 3280 5 | .ЮЙИКИєр- 77777777 177 ав | 4482 | ммз/ 6 | щющББ" - «(| 7916 | 5883 2ЮЩ | 5528 | 4849 Км 7. ..ЮюЮ7И7- 77711777 8544 | 6755 | 6415 | 5484.2щЩЦ-Е 8 | щюБ- - щ | 8562 | 7458 | 7503 | 6066 Кр 9 ЮюЮюБжоО- щ(| . ..юо»2г3 | 79,53 | убив | 65482 Ю НМБ 7/7 -777171717171777171119394. 7 | 8329 | 758874. | .ЮюЮФУУЗ 11717777 -17777171171717771119493 7778556 .24ЮДЦГ | 850 | о7295 12 ..ЮюЮЙЮИ-7777717777171119551 | 8780 | 8058 2 2 Ю-| 2 щ- 75.78 -: 137 щЮюЮБши - юЮюЮХ(щ | БЮюрфи7люовві | 8903 | 8622 | 7833 2 щ ККьКо 14, 777-777 96.01...ЮЙЮЙ|2.ЮюЮюЙживийавяюЮюи|4юиюивима о |рДИДнтВшЧ

ЮюЮБ- щоб | 90956 | 8844 | 881 16, щЮБ - щМКХ | .ЮюКхрРоблб6 | 9069 2 2 щЩ| 89553 | 85305 ДЖ ЮМКР/ 17 7777-7777 969 | 9089 | 900424 | 8578 (

Таблиця 2

Вивільнення гідрохлориду пропіверину/пропіверину в 95 - Приклади 7-13 (н. в. - не визначено)

Ігод.| | (гранули) Про-!| (гранули) (гранули) (сферичні )/ тричні таблет.) | (матричні /|13 (матри- піверин НСІ, | Пропіверин | Пропіверин таблет.) |Пропіверин НСІ, |таблет.) Про-| чні таб- неуповільнений|НСІ лимонна| НСІ, Ецйагадії | Пропіверин | винна кислота )/ піверин НСІ, | лет.) без гранули ли- |кислота 1:12 ВА5Б/ВІ/5 |ІНСІ, лимонна адипінова |додавання моОонної кислоти 1,5:1:2,5 кислота кислота кислоти 008| нв. | нв | нв | нв | нв | нв. | нев. 017| нв | нв | нв | нв | нв | нв. | нев. 025| нв. | нв | нв | нв. | нв | нв | нев. 05 | 030 | 000 | 052 | 0935 | 269 | 016 | 464 1 | 056 | 000 | 7147 | 180 | 617 | 5712 | 955 6 | 6в | 8327 | 83,36 | 4961 | 3757 | 3991 | 4419 8 | 7381 | 90из | 8482 | 6553 | 46.75 | 4995 | 5214 9 | 7590 | 9138 | 8556 | 7155 | 5094 | 5447 | 55

Продовження таблиці 2

Приклад 6 дрібненої форми застосування точно зважують,

Визначення вмісту пропіверин/гідрохлорид додають 50мл демінералізованої води та прибли- пропіверину за допомогою високоефективної рі- зно протягом 5 хвилин піддають обробці в ультра- динної хроматографії, вмісту лимонної кислоти за звуковій ванні. Після цього титрують за допомогою допомогою потенціометричного титрування та вмі- 0,1 М розчину натрієвого лугу до першої точки ек- сту 2-пропанолу за допомогою газової хроматог- вівалентності. рафії. 1Тмл використаного натрієвого лугу відповідає 1. Для кількісного визначення вмісту пропіве- 6,403мг лимонної кислоти. рину/гідро хлориду пропіверину в різних формах 3. Кількісне визначення вмісту 2-пропанолу в застосування використовують метод високоефек- композиціях у формі гранул здійснюють за допо- тивної рідинної хроматографії, який дозволяє відо- могою газової хроматографії. Цей метод дає пра- кремлювати складові матриці від аналітів. вильні результати, оскільки він точно визначає

Використовуваний метод дає правильні ре- селективність для аналітів, лінійність в заданому зультати, оскільки він точно визначає селектив- робочому діапазоні, правильність та точність, що ність для аналітів, лінійність в заданому робочому підтверджують звичайні дослідження. діапазоні, правильність та точність, що підтвер- Для визначення вмісту 2-пропанолу в компо- джують звичайні дослідження. зиціях у формі гранул 100мг відповідної форми

Для кількісного визначення вмісту пропівери- зважують в різних центрифужних трубках та до- ну/гідрохлориду пропіверину у формах застосу- дають 1,0мл диметилформамід. Після цього су- вання, що містять активну речовину, в 100мл ви- спензію протягом 2 хвилин екстрагують в ультраз- мірювальній колбі точно зважують, наприклад, вуковій ванні, протягом З хвилин центрифугують необхідну кількість тонко подрібненої форми за- при 10000о6./хв., а надосадову рідину декантують стосування, яка відповідає 15,0мг гідрохлориду в пробірку. пропіверину, додають 50мл метанолу, а також Як розчин для порівняння зважують 100мг 2- краплю 0,1 М розчину соляної кислоти та протягом пропанолу у 100мл вимірювальній колбі та напов- хвилин піддають обробці в ультразвуковій ван- нюють диметилформамідом до 100мл. 2,5мл цього ні. Після цього додають 40мл води та протягом 10 розчину наповнюють диметилформамідом до хвилин суспензію знову піддають обробці в ульт- 5Омл (500м.ч. від кількості гранул у розчині для развуковій ванні. Після охолодження до кімнатної проб). температури наповнюють водою до калібраційної Хроматографію здійснюють за допомогою на- позначки. явного у продажу газового хроматографа, який

Хроматографію здійснюють за допомогою зви- містить інжектор, термостатовану колонну, а також чайного наявного у продажу пристрою, який скла- вогнево-іонізаційний детектор та праціє на гелії. дається з насоса, автодискретизатора, колонної Як стаціонарну фазу застосовують, наприклад, камери та УФ//І5-детектора, при швидкості току втТА-СМУ-колонну, 10м довжиною, внутрішнім діа- 1,0мл/хв., температурі колоний 40"С та довжині метром 0,53мм та товщиною плівки 1,0мкм. При хвиль детектора 220нм, причому тривалість дії витраті колони бмл/хв., об'ємі впорскування 1мкл становить 5 хвилин, а кількість впорскуваного роз- та температурі колони 60"С 2-пропанол елюють чину для порівняння складає 20мкл. Як стаціонар- приблизно через 0,6бхв. ну фазу застосовують обернено-фазовий матеріал Кількісне визначення вмісту 2-пропанолу в

ІНСпговзрпег 60 беїесі В, 5мкм, 125х4мм, фірма пробі відбувається як подвійне визначення по від-

Мег"ск|і та мобільну фазу, що складається з 56 об'- ношенню до відповідного піку в хроматограмі роз- ємних частин 10мМ буферного розчину гідрофос- чину для порівняння. Результат вказаний у формі фату калію, рН 1,0 (з 8595-ною фосфорною кисло- застосування в м.ч. тою), а також 44 об'ємні частині ацетонітрилу. Приклад 7

Кількісне визначення вмісту пропівери- Уповільнення вивільнення активної речовини ну/гідрохлориду пропіверину у пробі відбувається зі сферичних гранул лимонної кислоти як подвійне визначення по відношенню до відпові- Способом, описаним у Прикладі 1, при одна- дного піку в хроматограмі розчину для порівняння ковій кількості застосування одержують 3990г (від- при однаковій довжині хвиль. Результат вказаний повідно 96,79о5 від теоретичного, залежно від кіль- у формі застосування у ваг.9ою. кості матеріалу, що не містить розчинник) 2. Кількісне визначення вмісту лимонної кис- сферичних гранул лимонної кислоти. лоти в різних формах застосування відбувається Для нанесення покриття на активну речовину за допомогою потенціометричного титрування З3650г ,неуповільнених" сферичних гранул лимон- першої точки еквівалентності лимонної кислоти. ної кислоти при температурі повітря 4572 за допо-

Застосовуваний метод точно визначає селек- могою 2-компонентної форсунки у псевдокиплячо- тивність, правильність та точність, причому пока- му шарі обприскують суспензією, що складається з зано, що допоміжні речовини або гідрохлорид про- 1200г гідрохлориду пропіверину, 260г полівінілпі- піверину не фальсифікують результат. ролідону (КоїПдопФ К25), 45г лимонної кислоти,

Для здійснення цього методу 50,0мг тонко по- 185г тальку, 45г стеарату магнію, 1940г 2-

пропанолу та 370г демінералізованої води, у вод- компонентної форсунки у псевдокиплячому шарі ному ізопропанолі. В результаті одержують 5250г при температурі приточного повітря 457" обприс- "неуповільнених" гранул лимонної кислоти, що кують суспензією, що складається з 575г гідрохло- містять активну речовину з уповільненим вивіль- риду пропіверину, 250г полівінілпіролідону (Коі!- ненням активної речовини (вихід: 97,595, від кіль- ЇїдопФ К25), 45г лимонної кислоти, 175г тальку, 45г кості матеріалу, що не містить розчинник). стеарату магнію, 1860г 2-пропанолу та 350г води,

З500г одержаних таким способом гранул акти- у водному ізопропанолі. Вихід: 4490г гранул актив- вної речовини на наступному етапі у псевдокипля- ної речовини (відповідно 97,895 від теоретичного, чому шарі при температурі приточного повітря 40- від кількості матеріалу, що не містить розчинник). 4570 за допомогою 2-компонетної форсунки обп- З500г одержаних таким чином гранул активної рискують суспензією, що складається з 720г Еи- речовини за аналогічних технологічних умов обп- агадіюю АБ 12,5 (90г сухої речовини Ецагадікю Во), рискують суспензією, що складається з 720г Ец-

Зб5г Епдгадіюю ВІ 12,5 (відповідно 45г Ецагадіюю агадікюю А!5 12,5 (відповідно 90г Ейдгадіюю 5 сухої

ВІ. сухої речовини), 720г Ецагадікю 5 12,5 (90г Єи- речовини), З3б5г Ецпагадією ВІ. 12,5 (відповідно 45г агадіюю 5 сухої речовини), 24г три етилацетату та Енагадіюю ВІ сухої речовини), 720г Ецагадне 5 144г тонко подрібненого тальку, 1700г 2-пропанолу 12,5 (відповідно 90г Ецйагадіюю 5 сухої речовини), та 264г води, у водному ізопропанолі. Вихід гранул 24г триетилцитрату та 144г тонко подрібненого з уповільненим вивільненням активної речовини тальку, 1700г 2-пропанолу та 264г де мінералізо- складає 3700г, що відповідає 95,095 від теоретич- ваної води, у водному ізопропанолі. Вихід: З3894г ного, від кількості сухого матеріалу. гранул з уповільненим вивільненням активної ре- 2800г одержаних таким чином гранул за ана- човини, що відповідає 10095 від теоретичного, за- логічних технологічних умов обприскують суспен- лежно від кількості висушеної речо-вини. зією, що складається з 781г Ешпагадікю 5 12,5 (від- Після цього З3100г одержаних таким чином повідно 98г Ецагадію 5 сухої речовини), 100г гранул з уповільненим вивільненням активної ре- триетилцитрату та 58,5г тонко подрібненого таль- човини обприскують суспензією, що складається з ку, в 7б0г 2-пропанолу та З0г води. В результаті 865г Ецагадікяю 5 12,5 (108г Епагадікю 5 сухої речо- одержують 2960г гранул, що відповідає виходу вини), 110г триетилцитрату, 6б5г тальку в 840г 2- 10095 від теоретичного, залежно від кількості гра- пропанолу та 100г води. Одержують 3380г гранул нул, що не містять розчинник. активної речовини з подвійним покриттям (99,990

Перед наповненням 2900г одержаних таким від теоретичного, від кількості матеріалу, що не чином гранул перемішують, додаючи 15г тальку, а містить розчинник). після цього фільтрують. Фракція гранул розміром Перед наповненням капсул з твердого жела- від 0,7мм до 1,25мм (2650г, відповідно 9195 від тину активною речовиною 3000г одержаних таким теоретичного) містить 19,095 гідрохлориду пропі- чином гранул перемішують з додаванням 15г та- верину, що було визначено описаним у Прикладі 5 льку та після цього фільтрують. Фракція гранул методом. Вміст лимонної кислоти визначається за розміром від 0,7мм до 1,25мм (2750г, відповідно допомогою описаного у Прикладі 6 методу титру- 91,790 від теоретичного) містить 9,895 гідрохлори- вання та складає до 53905. ду пропіверину, що було визначено описаним у

За допомогою використовуваної кількості ре- Прикладі 6 методом. Вміст лимонної кислоти ви- човини визначають молярне співвідношення акти- значають описаним у Прикладі 6 титруванням та вної речовини до лимонної кислоти 1:5,8. складає до 55,295. На основі цього визначають

Вивільнення гідрохлориду пропіверину з опи- молярне співвідношення активна речови- саних вище гранул визначають за допомогою опи- на/лимонна кислота 1:11,8. саного у Прикладі 5 методу. Результати наведені у Коефіцієнт вивільнення гідрохлориду пропіве-

Прикладі 5 в таблиці. рину з описаних вище гранул визначають за допо-

Приклад 8 могою описаного у Прикладі 5 методу. Результати

Композиція у формі гранул, що містить гідро- наведені в таблиці, вони показують, що вивільнен- хлорид пропіверину - молярне співвідношення ня активної речовини, як і в Прикладі 3.1, на пер- активної речовини до лимонної кислоти 1:12 шій та другій годинах є значно уповільненим. Далі

Описаним у Прикладі 1 способом при аналогі- вміст лимонної кислоти підвищується, що приво- чній кількості застосування (відповідно 97,495 від дить до підвищення осмотичного тиску та приско- теоретичного, від кількості сухої речовини) одер- рення вивільнення активної речовини. жують сферичні гранули лимонної кислоти. Приклад 9 3750г одержаних таким способом гранул опи- Композиція у формі гранул, що містить гідро- саним у Прикладі 1 методом покривають суспен- хлорид пропіверину - співвідношення Епагадії зією, що складається з б00г Епдгадікю 5 12,5 (від- В5Б/ВІУ/5 1,5:1:2,5 повідно 75г Ецагадіюю 5), 600г Ецагадікю І 12,5 Описаним у Прикладі 1 способом при аналогі- (відповідно 75г Ецдгадікюю І), 2 г триетилцитрату, чній кількості застосування одержують 4000г (від- 100г тальку, 1500г 2-пропанолу та З00г води, у повідно 97,095 від теоретичного, від кількості ма- водному ізопропанолі для уповільнення вивіль- теріалу, що не містить розчинник) сферичних нення активної речовини. Вихід: 4000г, що відпові- гранул лимонної кислоти. дає 99,5905 від теоретичного, залежно від кількості Для уповільнення вивільнення активної речо- матеріалу, що не містить розчинник. вини 3750г одержаних таким чином гранул обпри-

З500г одержаних таким чином сферичних гра- скують суспензією аналогічного кількісного складу, нул лимонної кислоти з уповільненим вивільнен- як описано в Прикладі 1. В результаті одержують ням активної речовини за допомогою /-2- з980г гранул лимонної кислоти з уповільненим вивільненням активної речовини, що відповідає співвідношення гідрохлорид пропіверину/лимонна виходу 99,095, від кількості матеріалу, що не міс- кислота в суміші становить 1:5. тить розчинник. Одержану таким чином суміш пресують та піс-

З500г одержаних таким чином сферичних гра- ля цього одержані частини подрібнюють. Фракції нул лимонної кислоти з уповільненим вивільнен- розміром 0,6-1,2мм відсівають. Одержану частину ням активної речовини за допомогою /-2- дрібних фракцій знову пресують, подрібнюють та компонентної форсунки у псевдокиплячому шарі просівають, доки загальна кількість частинок не при температурі приточного повітря 457"С обприс- буде представлена у формі гранул вказаного вище кують суспензією, що складається з 1100г гідро- розміру. Вихід становить 5,28кг, відповідно 81,195 хлориду пропіверину, 250г полівінілпіролідону (Коі!- від теоретичного.

ПдопФ К25), 45г лимонної кислоти, 175г тальку, 45г З,5кг одержаних таким чином гранул у псевдо- стеарату магнію, 1860г 2-пропанолу та 350г води, киплячому шарі за допомогою 2-компонентної фо- у водному ізопропанолі. Вихід: 4990г гранул актив- рсунки при температурі приточного повітря 507 ної речовини (відповідно 97,595, від кількості мате- обприскують водною суспензією, що складається з ріалу, що не містить розчинник). 967г Ецагадіюю МЕ 30 0 (відповідно 290г сухої ма- 4000г одержаних таким чином гранул за ана- си), 467г Ецагадікю І З00 (відповідно 140г сухої логічних технологічних умов обприскують суспен- маси), 100г тальку та 3300г води, та після цього зією, що складається з 615г Ецагадіюю НА 12,5 висушують при температурі приточного повітря (відповідно 77г Ецдгадіюю В5 сухої речовини), 410г 40"С та зменшеній кількості повітря. Вихід стано-

Ецйайгадіюю НІ 12,5 (відповідно 51г Ецагадіюю ВІ вить 3,985кг, відповідно 93,895 від теоретичного, сухої речовини), 1025г Ецдгадікю 5 12,5 (відповідно від кількості матеріалу, що не містить розчинник. 128г Ецйагадіюю 5 сухої речовини), 27г триетилцит- З,Окг одержаних таким чином частинок з упо- рату та 165г тонко подрібненого тальку, 1950г 2- вільненим вивільненням активної речовини у рен- пропанолу та З00г води (демінералізованої), у во- ській мішалці протягом 20 хвилин перемішують з дному ізопропанолі. В результаті одержують 4440г 5,0кг тонко подрібненої целюлози (тип 101), 0,52кг гранул з уповільненим вивільненням активної ре- полівінілпіролідону (КоїдопФ К 25) та 1,0кг Сто- човини, що відповідає 99,895 від теоретичного, від вромідоп ХГ. Після цього через фільтр з розміром вмісту висушеної речовини. отворів 0,50мм до суміші додають 0,їкг стеарату

З100г одержаних таким чином гранул з упові- магнію та ще раз перемішують протягом 5 хвилин. льненим вивільненням активної речовини аналогі- Одержану таким чином прес-суміш на цирку- чним чином обприскують такою ж суспензією, як ляційному пресі з продовгуватими плунжером (до- описано в Прикладі 8. Одержують 3100г гранул вжина 19мм, ширина 8,5мм, радіус вигину 8мм) активної речовини з покриттям (вихід 91,690 від пресують до одержання таблеток масою 865мг та теоретичного, від кількості матеріалу, що не міс- опором зламу 100-140 М. тить розчинник). За допомогою описаних у Прикладі 6 методів

Перед наповненням капсул з твердого жела- визначають вміст гідрохлориду пропіверину 5,290 тину 2500г гранул активної речовини фільтрують та лимонної кислоти 11,895. На основі цих резуль- при додаванні 15г тонко подрібненого тальку. Фра- татів підраховують молярне співвідношення акти- кція гранул розміром від 0,7мм до 1,25мм (2450г, вної речовини до лимонної кислоти 1:48. Ця різни- відповідно 98,095 від теоретичного) містить 18,590 ця пояснюється втратами при розбризкуванні та гідрохлориду пропіверину, що було визначено зношенні на різних технологічних етапах. описаним у Прикладі 6 методом. Вміст лимонної Вивільнення гідрохлориду пропіверину визна- кислоти визначають описаним у Прикладі 6 титру- чають за допомогою описаного у Прикладі 5 мето- ванням та складає до 4995. На основі цього визна- ду. Значення вносять в таблицю. чають молекулярне співвідношення пропіве- Приклад 11 рин/лимонна кислота 1:56. Матричні гелеві таблетки, що містять гідро-

Коефіцієнт вивільнення гідрохлориду пропіве- хлорид пропіверину та винну кислоту рину з описаних вище гранул з покриттям визна- Для одержання стійких по відношенню до чають за допомогою описаного у Прикладі 5 мето- шлункового соку матричних селевих таблеток, що ду. Результати наведені в таблиці. містять гідрохлорид пропіверину та винну кислоту,

Приклад 10 у ренській мішалці протягом 10 хвилин перемішу-

Композиція у формі сферичних таблеток, що ють 132,5г винної кислоти з розміром гранул мен- містить гідрохлорид пропіверину ше, ніж 250мкм, 112,5г гідрохлориду пропіверину,

Для одержання таблетки зі сферичних частин, 187,5г гіпромелози (Меїпосе!Ф К100) та 62,5г тон- стійких до шлункового соку, у ренській мішалці коподрібненої целюлози, пропускають через про- протягом 5 хвилин перемішують 1,25кг гідрохло- бивне решето з діаметром отворів 0,8їмм та ще риду пропіверину (розмір гранули менше, ніж раз перемішують протягом 10 хвилин. Частину 0,25мм), 2,97кг лимонної кислоти (розмір гранули суміші розтирають з 5,0г стеарату магнію та про- менше, ніж 0,25мм), 0,80кг полівінілпіролідону пускають через фільтр з розміром отворів 500мкм. (КопПідопФфФ К 25), 1,44кг лактози (ТаріейозефФ). Для Після цього знову перемішують протягом 2 хвилин. розділення агломератів суміш пропускають через Одержану таким чином прес-суміш на цирку- пробивне решето з діаметром отворів 0,81мм тп ляційному пресі з плунжером розміром 8мм (раді- ще раз перемішують протягом 5 хвилин. Після ус вигину Умм) пресують до одержання гранул з цього до цієї суміші через фільтр з розміром отво- опором зламу 50 М-70 М та коефіцієнтом зносу рів О0,5мм додають 0,05кг стеарату магнію та ще менше, ніж 0,595. раз перемішують протягом 2 хвилин. Молярне З50г одержаних таким чином гранул у псевдо-

киплячому шарі за допомогою 2-компонетної фор- 10 хвилин. Частину суміші розтирають з 3,бг стеа- сунки обприскують суспензією, що складається з рату магнію та пропускають через фільтр з розмі- 48г Епагадіюю І 12,5 (6,0г Епадгадікю І сухої речо- ром отворів 0,25мм. Після цього знову перемішу- вини), бОмг стеарату магнію, бООмг тальку та ють у ренській мішалці протягом 2 хвилин. бООмг триетилцитрату, у 40г 2-пропанолу. Одержану таким чином суміш на циркуляцій-

Одержують 355г стійких до шлункового соку ному пресі з двояковипуклим плунжером розміром матричних гелевих таблеток, що відповідає виходу Змм (радіус вигину Умм) та надсічкою на верхньо- 99,495. му плунжері пресують до одержання гранул з опо-

Вміст гідрохлориду пропіверину визначають за ром зламу 100-150 М, середньою масою 244мг та допомогою описаного у Прикладі 6 методу, він коефіцієнтом зношення менше, ніж 0,590. становить до 22,390. На основі цього показника Зб00г одержаних таким чином гранул у псевдо- визначають молярне співвідношення активна ре- киплячому шарі за допомогою 2-компонентної фо- човина/винна кислота 1:3,2. Коефіцієнт вивільнен- рсунки обприскують суспензією, що складається з ня гідрохлориду пропіверину з матричних таблеток 40г Ецагадіюю | 12,5 (відповідно 5,0г Епадгадію |. визначають за допомогою описаного у Прикладі 5 сухої речовини), 0,05г стеарату магнію, 0,5г тальку методу, показники наводять там в таблиці. та 0,5г триетилцитрату, у бог 2-пропанолу.

Приклад 12 Одержують 356г стійких до шлункового соку

Матричні таблетки, що містять гідрохлорид матричних таблеток, виход 99905. Вміст гідрохло- пропіверину та адипінову кислоту риду пропіверину визначають за допомогою опи-

Для одержання стійких по відношенню до саного у Прикладі б методу, він становить до шлункового соку матричних таблеток, що містять 12,296. На основі цього показника визначають гідрохлорид пропіверину та адипінову кислоту, у вміст гідрохлориду пропіверину на таблетку, він ренській мішалці протягом 10 хвилин перемішують становить 30,З3мг. Тому при підрахування коефіці- 132,5г адипінової кислоти з розміром гранул мен- єнта вивільнення згідно з Прикладом 5 замість ше ніж 250мкм, 112,5г гідрохлориду пропіверину, 45мг використовують лише ЗО0мг гідрохлориду 187,5г гіпромелози (Меїйосе!Ф К100) та 62,5г тонко пропіверину. При підрахування коефіцієнта виві- подрібненої целюлози, пропускають через проби- льнення враховують також виправлений показник вне решето з діаметром отворів 0,8імм та ще раз вмісту. Всі інші параметри вивільнення залиша- перемішують протягом 10 хвилин. Частину суміші ються незмінними. Ці показники наведені в таблиці розтирають з 5,0г стеарату магнію та пропускають Прикладу 5 як середнє значення шестикратного через фільтр з розміром отворів 500мкм. Після визначення. цього знову перемішують протягом 2 хвилин. Приклад 14

Одержану таким чином прес-суміш на цирку- Порівняльне дослідження біодоступності ком- ляційному пресі з плунжером розміром 8мм (раді- позицій у формі гранул з Прикладів 1, 2 та 3.1 ус вигину Умм) пресують до одержання гранул з У клінічному дослідженні порівнюють біодо- опором зламу 50 М-70 М та коефіцієнтом зносу ступність та фармакокінетику композицій у формі менше, ніж 0,595. гранул з Прикладів 1, 2 та 3.1.

З5О0г одержаних таким чином гранул у псевдо- Для цього 6 пацієнтів як разовий прийом оде- киплячому шарі за допомогою 2-компонентної фо- ржують композиції у формі гранул, що містять від- рсунки обприскують суспензією, що складається з повідно по 45мг гідрохлориду пропіверину з вико- 48г Епагадіюю І 12,5 (6,0г Епдгадікю І сухої речо- ристанням методу випадкового перехресного вини), бОмг стеарату магнію, бООмг тальку та дослідження. Протягом 48 годин у проміжку від 20 бООмг триетилцитрату, у 40г 2-пропанолу. хвилин до 12 годин перевіряють рівень крові до 25

Одержують 356г стійких до шлункового соку разів. Вміст пропіверину та його основного мета- матричних таблеток, що відповідає виходу 99,6905. боліту пропіверин-М-оксиду у сироватці визнача-

Вміст гідрохлориду пропіверину визначають за ють за допомогою ефективного НРІ С-методу. Для допомогою описаного у Прикладі б методу, він цього до О,бмл заморожених сироваточних або становить до 22,795. На основі цього показника контрольних проб після розтавання додають 0,5мл визначають молярне співвідношення активна ре- фосфорної кислоти (495) та після цього екстрагу- човина/адипінова кислота 1:3,2. Коефіцієнт виві- ють за допомогою твердих фаз (Мехив сапгіддев, льнення гідрохлориду пропіверину з матричних Імл, ЗОмг). Елюати випарюють до висихання та таблеток визначають за допомогою описаного у поміщають у 100мкл мобільної фази.

Прикладі 5 методу, показники наводять там в таб- Хроматографію здійснюють за допомогою на- лиці. явного у продажу пристрою, який складається з

Приклад 13 насосу, автодискретизатора, колонної камери та

Матричні таблетки, що містять гідрохлорид матричного детектора, при швидкості току пропіверину без додавання кислоти 1,2мл/хв., температурі колони 40"С та довжині

Для одержання стійких по відношенню до хвиль детектора 202нм, причому тривалість дії шлункового соку матричних таблеток, що містять становить приблизно 5 хвилин, а кількість розчину гідрохлорид пропіверину без кислої речовини, у для порівняння (однаково оброблені сирова точні ренській мішалці протягом 10 хвилин перемішують проби при застосуванні гідрохлориду пропіверину 45г гідрохлориду пропіверину з розміром гранул та пропіверин-М-оксиду) складає 20мкл. Як стаціо- менше 0,25мм, 247 тонко подрібненої целюлози нарну фазу застосовують обернено-фазовий ма- (типу 101) та 67г гіпромелози (МеїШосеш К100), теріал (попередня колонна: ГіСнгосай 10х2мм, пропускають через пробивне решето з діаметром ПСгогрпег 60, АР-зеїесі В, 5мкм (МегскКк); розпо- отворів 0,25мм та ще раз перемішують протягом дільна колонна: І їіСпгозрпег 60-5, веїЇвесі В,

125х2мм (Маспегеу-Мадеї)) та як мобільну фазу вивільненням активної речовини при однаковій суміш з 70 об'ємних частин ацетонітрилу та 30 біодоступності активної речовини пропіверин від- об'ємних частин фосфатного буферу рН 7,3 (2мММ бувається зменшення систематичного наванта- розчин гідрофосфату калію та гідрофосфату дина- ження організму небажаним метаболічним продук- трію). Визначення результатів відбувається за том пропіверин-М-оксид. допомогою Спготеїєоп Спготайюдгарну Оаїа 5буз- Клінічно ефективним для індивідуально без- їєт (хроматографічна інформаційна система). За печного дозування слід вважати той несподіваний таких умов вміст пропіверину визначають до 9990 факт, що варіативність кількості пропіверину та вміст пропіверин-М-оксиду до 9595. При повтор- (АС), виражена як коефіцієнт варіації (УК), при ному вимірюванні (п-5) сироваточних проб уповільненні вивільнення активної речовини знач- (1Онг/мл пропіверину або 20нг/мл М-оксиду) коефі- но зменшується (див. таблицю). Вивільнення акти- цієнт варіації концентрації становить 6905. вної речовини зменшується на 2795 для композиції

На основі визначених концентрацій складають з Прикладу 3.1 із значним уповільненням вивіль- криві концентрації-часу (рівень крові) через промі- нення активної речовини. жок часу 48 годин та підраховують площу під цими На Ффіг.1 та 2 зображені криві концентрації-часу кривими (Агеа Опдег Ше Сигуе-АЦШС). Цей пара- (рівень крові) пропіверину або пропіверин-М- метр є показником кількості доступного у кровообі- оксиду після прийому композицій у формі гранул гу через певний проміжок часу пропіверину або за Прикладом 1, 2 та 3.1 як середній показник ре- пропіверин-М-оксиду (біодоступність). зультатів 6 досліджуваних пацієнтів. Для порів-

Одержані на основі даного дослідження АИС- няння також зображений рівень крові після прийо- значення для пропіверину (див. таблицю) підтвер- му З драже (по 15мг гідрохлориду пропіверину) джують, що уповільнення вивільнення лікарської препарату МісюпоптФф (середній показник резуль- речовини (Приклади 2 та 3.1) не призводить до татів 34 пацієнтів). Композиція за Прикладом 1 зниження біодоступності на відміну від композиції може бути вихідною для даного препарату. у формі гранул з миттєвим вивільненням (Приклад Рівень крові на Фіг.1 та 2 показує, що уповіль- 1). Таким чином показано, що при прийомі пропі- нення вивільнення активної речовини приводить верину у формі композицій з уповільненим вивіль- до значного зменшення швидкості підвищення ненням активної речовини згідно з винаходом біо- концентрації пропіверину та пропіверин-М-оксиду. доступність пропіверину залишається незмінною Додатково знижується максимальний рівень кон- навіть у віддалених відділах кишечнику. Це озна- центрації (Приклад 1 порівняно з Прикладом 2). чає, що при вивільненні пропіверину у віддалених При значному уповільненні, як в Прикладі 3.1, вже відділах кишечнику не відбувається зниження біо- не спостерігається дискретний максимум концент- доступності, що зазвичай спостерігається при за- рації, тобто рівень крові вирівнюється при відносно стосування основних лікарських речовин та є очі- однаковій концентрації протягом тривалого промі- куваним через відомі фізико-хімічні властивості жку часу, не зменшуючи при цьому біодоступність. пропіверину. Крім того очевидно, що за допомогою форм

Всупереч припущенню, що причиною цього застосування згідно з винаходом, наприклад, з може бути незмінна резорбція пропіверину у від- Прикладу 3.1, а також з урахуванням кореляції іп- далених відділах кишечнику, встановили, що міго/іп-мімо за 24 години можливо дося!ти клінічно справжньою причиною несподівано виявилося ефективного рівня крові. зменшення перетворення на пропіверин-М-оксид При уникненні максимального рівня концент- (метаболіт). Кількість (АОС) утвореного пропіве- рації можливо очікувати також зменшення частоти рин-М-оксиду або співвідношення /метабо- та/або тяжкості антихолінергічних побічних ефек- літ/вихідна речовина зменшується при зростаючо- тів. му уповільненні вивільнення активної речовини Результати дослідження біодоступності після (див. таблицю). Таким чином при прийомі ораль- прийому композицій Прикладів 1, 2 та 3.1 як сере- них форм застосування пропіверину або його фа- днє значення наведені нижче в таблиці. рмацевтично прийнятних солей з уповільненим

Таблиця

Біодоступність (АОС) пропіверину та пропіверин-М-оксиду

Композиція у формі гра- | Композиція у формі гра-| Композиція у формі гра-

Параметр нул нул нул

Приклад 1 Приклад 2 Приклад 3.1

СО І

АЦШсСо-авгод. 1667 1705 1596

Інг год. мл") 62 47 27

МК що 1»

АЦШсСо-авгод. 13076 8779 7829 н ггод. мл"

Продовження таблиці рин-М-оксид/пропіверин

Приклад 1) (до

Приклад 15 навантаження клінічно небажаним продуктом пе-

Дослідження біоеквівалентності композиції у ретворення протверин-М-оксид за умов повторю- формі гранул з Прикладу 3.2 у порівнянні з препа- ваного (постійного) прийому. ратом МісюпогтФ Незмінні пропіверин-значення для АОС та Сах-

При дослідженні біоеквівалентності біодоступ- егаде При прийому композиції у формі гранул підт- ність пропіверину, що входить до складу здатного верджують також, що уповільнення вивільнення до швидкого вивільнення препарату (МісюпогтФ), активної речовини не призводить до накопичення порівнюють з біодоступністю пропіверину, що вхо- пропіверини в смислі підвищення рівня крові через дить до складу композиції з Прикладу 3.2. певний проміжок часу.

Для цього 12 здорових пацієнтів чоловічої ста- ті та 12 здорових пацієнтів жіночої статі з викорис- Таблиця танням методу випадкового перехресного дослі- дження одержують протягом 7 днів або тричі на Показники біоеквівалентності день по драже МісіопоптФ (по 15мг гідрохлориду пропіверину), або один раз на день композицію з Параметр МікюпогптФф | Композиція у

Прикладу 3.2 (45мг гідрохлориду пропіверину). Зх15мМг формі гранул

Зміна призначення ліків відбувається після фази Приклад 3.2 вимивання через 14 днів. На сьомий день встано- 1х4А5Ммг влюють постійний рівень крові протягом 24 годин у Пропіверин проміжку від 30 хвилин до 2 годин. Вміст пропіве- АШсСо-гагод. з5 рину та його основного метаболіту пропіверин-М- оксиду в сироватці встановлюють за допомогою МК І 31 15 описаного у прикладі 13 НРІ С-методу. Пропіверин-М-

На основі визначених концентрацій складають оксид криві концентрації-часу за умов повторюваного АШСо-оагод. 5 прийому (постійний рівень крові) протягом 24 го- дин та підраховують площу під цими кривими (Аг- АОС- еа Опдег те Сигме - АОСо-гагод., зв). Цей параметр є співвідношення показником кількості доступного у кровообігу через пропіверин-М- 24 години пропіверину або пропіверин -М-оксиду. оксид/пропіверин 6,6: в.

Результати (див. таблицю показників біоекві- АОСогатд зе валентності) підтверджують зроблене у Прикладі пропіверин-М- 13 спостереження, що біодоступність пропіверину оксиду від /Мік- залишається незмінною, якщо його приймають у Ююпогте 97 100 вах формі композиції у вигляді гранул з уповільненим Пропіверин вивільненням активної речовини. Біоеквівалент- ність існує між торговим препаратом (З3х15мг) та Пропіверин-кі- 7 7 композицією з прикладу 3.2 (1х45мг). Навіть усе- оксид реднені через 24 години концентрації сироватки є Сахогаде ТНГ/Мг 462 Зв» однаковими (див. Сауегаде В таблиці).

Крім того підтверджується також перевага т значно менше значення, ніж при прийомі тор- (Приклад 13) зменшення варіативності біодоступ- гового препарату Мікюпогте ності пропіверину при прийому композицій у формі Поряд з показниками біодоступності та фар- гранул У порівнянні З торговим препаратом. Кое- макокінетики в даному дослідженні визначають фіцієнт варівтивності Пропіверинелню Тор (торго- також побічні ефекти. Нижче в таблиці наведені вий препарат: 3195). Таким чином клінічно показники частоти побічних ефектів, які у зв'язку з . . прийомом пропіверину класифікуються лікарем як можливим з індивідуальне дозування, зменшення "точно", "вірогідно" або принаймні як "можливо".

АЦС пропіверин-М-оксиду при прийомі композиції у При прийомі композиції У формі. гранул частота . й . типових для пропіверину антихолінергічних побіч- формі гранул у порівнянні з торговим препаратом. них ефектів зменшується майже вдвічі (порушення

Таким чином середнє значення ди значно змен- акомодації та підвищена чутливість до світла) або шується після прийому композиції у формі гранул на а (сухість в роті). Загальна частота всіх побіч- у порівнянні з торговим препаратом. Навіть усере- них ефектів зменшується майже на третину. днена через 24 години концентрація сироватки при прийомі композиції у формі гранул є значно ниж- чою (див. Самегаде В таблиці). Все описане вище підтверджує описане у Прикладі 13 зменшення

Таблиця

Побічні ефекти

Композиція у формі гранул

Вид побічного ефекта (МУ) МікіопоптФ Зх15Мг Приклад 3.2 1х45мг

Типові для пропіверину антихолінергічні

ММУ: а) порушення акомодації/підвищена чут- ливість до світла 19 10 (5396) б) сухість в роті 20 15 (7595

Приклад 16 ник часу і-чної величини на період часу ї форми

Кореляція іп міго/п мімо застосування з Прикладу 2,

Для моделювання процесу вивільнення актив- їПриклг означає нетрансформований показник ної речовини з різних форм застосування корелю- часу і-чної величини вивільнення іп мімо за Прик- ють вивільнення іп міо форм застосування за ладом2, допомогою показників іп мімо. Якщо можливо пока- тПриклл означає час затримки вивільнення за зати корелюцію показників іп мімо та іп міо, то мо- Прикладом 2, жливо також спрогнозувати процес вивільнення іп Хприкль означає контраст вивільнення речовини мімо інших форм застосування на основі їх процесу з форми застосування за Прикладом 2. вивільнення іп мго. Те саме стосується індексів з Прикладу 3.1.

По-перше для кореляції іп мімо/п міго слід за- Результати зображені на Фіг.3 (трансформація значити, що механізм вивільнення іп міо для роз- від Приклада 2 до Приклада 3.1) та 4 (трансфор- глянутих лікарських форм є ідентичним. Це підт- мація від Приклада 3.1 до Приклада 2). Коефіцієн- верджує гомоморфність (однакова форма) ти кореляції трансформації складають 0,9997 від відповідних профілів вивільнення. прикладу 2 до прикладу 3.1 або 0,99969 для тран-

Для цього одержані у Прикладі 5 показники сформації від Прикладу 3.1 до Прикладу 2. Ці зна- вивільнення іп міо композицій з Прикладу 2 та 3.1, чення підтверджують майже повну ідентичність що містять гідрохлорид пропіверину, описують за форм профілю вивільнення іп міо. Цей факт слу- допомогою функції Вейбулла: жить передумовою для порівняння показників ви-

М,-М (ї Шо она) вільнення іп мімо та іп міс.

Ф о ШИ | | На наступному етапі наведені у Прикладі 13

Мо означає кількість вивільненого гідрохлори- показники рівнів пропіверину в сироватці у 6 паці- ду пропіверину на період часу ї, єнтів після одноразового прийому форм застосу-

Мо означає загальну кількість вивільнення гід- вання з Прикладу 2 або 3.1 за допомогою методу рохпориду пропіверину (901, деконволюції додають до кумулятивного профілю

У, означає константу вивільнення |г/год.|, вивільнення іп мімо. Для цього кількості активної

Д означає фактор збільшення, речовини в сироватці на одиницю часу розгляда- т означає коефіцієнт зсуву функції на осі часу ють з урахуванням метаболічного розщеплення (час затримки) (годі. активної речовини через певний проміжок часу.

Узгодження кривої відбувається для всіх форм Після цього була зроблена спроба відобразити застосування окремо та здійснюється за допомо- одержані таким чином профілі вивільнення іп міго гою відповідної програми, наприклад, НОЕСІР-РО- за допомогою описаної вище лінійної трансфор- програми, методом найменших квадратичних по- мації осі часу на профілі вивільнення іп мімо. хибок. Показники вивільнення іп умо або іп міго форм

Для математичного порівняння двох профілів застосування з Прикладів 2 та 3.1 представлені на вивільнення іп міго криві стандартизують на 10095 Фіг.5 та 6. Очевидно, що профілі вивільнення, з0- вивільненого гідрохлориду пропіверину наприкінці бражені на кривих, для двох форм застосування в досліджень. Після цього часові показники узго- багатьох місцях співпадають. Таким чином можна джують за допомогою такої лінійної трансформа- показати, що профілі вивільнення іп мімо Прикла- ції: дів 2 та 3.1 можна визначати за допомогою відпо- кприклежапе У (хприкле -- «Прикле )» Й«прикле /Прикляз.1)-- сПрикллї відних експериментів для визначення вивільнення іп міо. Отже, на основі одержаних профілів виві- або льнення іп міго можна підрахувати співвідношення «прикла. галь 7 (бЛриклз 7 «Прикла1 )» (мприклз.1/ Мприкле) сПрикло ВИВІЛЬНЕННЯ іп МІМо З тестованих не на людині форм застосування та передбачити їх придатність в якій для досягнення клінічно релевантного рівня крові, - а також їх практичне значення.

ІПриклалгапв ОЗначає трансформований показ-

фігури бкурої стю рин : Інн пл омани: Віа їх і 1веї ! Его 1ІХу ; - й д | ша ІТК І

Я вої | бю В :

Ху шк лин ке Е

Бон ке і Жов щ т Пракняд і Я

Е не й, же прикнкд я : Ж ве х т Нриєляд

Би х ---- Кркюца 2 і 5 Кк т Прихйвд 3.1 ; еЕ ЩА с р- - --к М т. Н

Е які! і сіж-- Мриюад Я ! 5 во: М Месюлатт Н г т ко ск кеюлоо є зо В! і ! в я в і і

ВОК ше ет ше ! ша сне ПЕ ек я я й Й Мен в Ше і 8 ху й дсісннх Ж Н ні їй Пед Пн щі р т Ко дв го /їк МОЖУ кюср й оо С А доти ;ф ЗК іх ЕЕ НН ес пн а а Ї : ЕОМ зорові поло пилові ння неп ни ОВО йно а я з 32 15 29 25 дв за зо 43 я ій Мі воля р чеваді ух се М НИ ЗК ура х Ї ит Феура й у і - нн нн п п по п п п п п попав ннн з 94 -в--е- Ди сто ВК фе внентуєтм Ж і

ЕЗ Е жили до Мо дж роде всюяння ї й | ще щі жо в рай о а Н Е - Во

З Н чі 2 іні | /4 у в на рай ря і х - Н й Ка

Ж вв Я я і Б й: ія 5 Н 7 ! Ба я й '

Е і ї плн в : щі й !

Е Н х Й та Композиція прахляду 7 | | х | /Я роту що оч / ій леяр- Композиція прикпзду 34 ЩЕ І" «4 и ря Кокмтюзищя прикладу Х рі 2 і ИЙ -- Трзнифоарюиція хомпозиції приям, 2 ! с ї х рек Композиція приказду 33 | Н ра Н и | пет тенерсрюація номлозиції пре Н « Н їз р-- Транеформаецік хомпозний прикл. 5. | Н

Ж Я ті р і Е І / Іменні

Я хв А М ' 5 і я д 1

Ж Н Ка Н 234 І; і

В 1 7 її і г і й Е

Еш і и і 8 | Я ! йо ! 5 да ' о нина я иа а п в п пан іні о ох а нн, 9 г. то 15 р с 5 за чі га

Час (годі час под

Фнура 5 2 - где тн Фнурв й за Н ен ТІ ТІ тА Ву к т пості, ою Тов Я ш ! ни щоб І

Я і кт КЗ | щі б. ся один

В лов. р ння В дю. дет сн 2 здат ши Е Я дент 5 ще шк: - ва дах І хо 80 і п вк б вві с і з | х ї її ПОДА ОБ

Н Й . Н г у Тина тт

В І | -в- Деяоиволюцік їй чіхо вивільнення. | із | І І вн Декствволюця «мо винільнення НН - дв Ї і композиції зз прикладом З. і ж «в 3 С Н хомпазиції за прикладом 31 і є і Я р Трхнеформація я мйка знвільнення ! 5 |! Кн тяжко Трансформація їх уйую внвільниння 5 і Н кампозиції за прикладам 2 ! Е | /й композиції за прякпадом 3.1 ! ! і Грн нкнннннетнттю тютюн тя тити ї пови повів ще М його їв оз І е і І В і ф | Н Ж І й | Е а : і й нн пи пен вро зонах пепиннннннни пи тина нин В ях т пил нпонвовов пово зання кн ин спина жи в 5 8 їв 24 за за 42 48 о в т 18 2 Зо з 4 «н

Час годі Час ігтодіі

Комп'ютерна верстка М. Ломалова Підписне Тираж 26 прим.

Міністерство освіти і науки України

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601