JP4192096B2 - 活性薬剤の長期放出を行うプロピベリンまたはその製薬上許容される塩の経口製剤 - Google Patents

Description

本発明は、活性薬剤の長期放出を行うプロピベリンまたはその製薬上許容される塩の新規な経口製剤に関する。

化学名が２，２−ジフェニル−２−（１−プロポキシ）酢酸（１−メチル−ピペリド−４−イル）エステルであるプロピベリンまたはそのいずれかの製薬上許容される塩は、膀胱領域での高緊張機能状態（過活動膀胱）の治療において知られている（ドイツ特許第２９３７５８９号参照）。

膀胱鎮痙薬であるプロピベリンは、相当する受容体の遮断によって膀胱の平滑筋系で利用されるコリン作働剤／ムスカリン作働剤を固定化する抗コリン作働薬として作用する。さらに、効果を高めるという意味において細胞のカルシウム貯留部に対する指向的影響を有する。

例えばミクトノーム（Mictonorm）（登録商標）などのいくつかの製剤における急速放出経口製剤中の塩酸塩の形でのプロピベリンが、長年にわたって市場に出回っている。それぞれプロピベリン塩酸塩１５ｍｇのミクトノーム（登録商標）の丸薬１錠を、例えば１日３回のこれまで用いられている投与によって、１日で繰り返しピークを迎える比較的変動の大きい血中レベルを生じる。プロピベリンの抗コリン作働性効果のため、代表的な抗コリン作働薬副作用などおよび順応障害によって、血中レベルの急速な上昇を必ず伴う。従って、これらの副作用のために、未調節の急速放出製剤の可能な単位用量は１０〜２０ｍｇに制限される。

従ってプロピベリンの治療上活性な血中レベルを得るには、摂取間隔を正確に遵守することが必要となり、そのために特に膀胱の過緊張機能状態を有する主要な群である高齢患者において問題が生じる。

これらの理由から、いずれも効果が既知である繰り返し投与を、同等または改善された治療効果を有する１日１回の用量に減らすことが望ましい。
活性薬剤の放出が十分に遅延される好適な経口製剤および２４時間の期間にわたり治療上有効な血中レベルを実現するため、そのような製剤が下方小腸領域で、それの活性薬剤含有量のかなりの部分を自然に放出することを考慮しなければならない。

薬物動態上の観点から、再吸収速度が血中レベルの一時的蓄積を実質的に決定し、再吸収の量的程度および生物における物質の半減期が、投与間隔の終了後、すなわち次の用量の投与前に、有効血中レベルが維持できるか否かを決定することが知られている。従って、十分な再吸収速度および各種ｐＨ値を有する消化管の全領域にわたる活性薬剤の十分な程度の再吸収が必要である。

一般的記述に従ってｐＫａ値が７．３５±０．１（水、２５℃）である弱塩基性のプロピベリンは、胃においてプロトン化型で比較的吸収が悪いはずであるが、塩基として、すなわち弱塩基性・中性型として、腸管では比較的良好に吸収されるはずである。

しかしながら、腸の内表面は顕微鏡的に薄い水の層で覆われていることから、物質の酸−塩基特性に加えて、吸収される塩基の溶解度および親油性が極めて重要である。
プロピベリン塩酸塩の分配係数および溶解度がｐＨ値に依存することが知られている（ＨＰＬＣによる水相中のプロピベリン量の測定）。

プロピベリン塩酸塩の分配係数（１−オクタノール／水、２５℃）

プロピベリン塩酸塩の水溶解度

従って、水相ではプロトン化のためにプロピベリンには望ましくない再吸収領域である酸性領域のみで十分な溶解度が得られることから、これらのプロピベリン塩酸塩の物理化学特性は遅延（遅延型）製剤の実現には好ましくない。しかしながら、ｐＨ６．６５より高い再吸収により好ましいｐＨ範囲では、実質的に不溶性であって、親油性プロピベリン塩基は沈殿する。さらに、実際の経験から、塩基沈殿が始まると、かなり少ない量のプロピベリン塩酸塩が不溶性のプロピベリン塩基で被覆され、相当する塩基へのさらなる変換が停止することが知られている。このプロピベリン塩酸塩の物質特性のため、１２時間または２４時間デポー剤の実現が困難になるように思われる。上記の理由から、経皮系の実現に向けた実験は不首尾に終わっている（Biol. Pharm. Bull. 1995, 18(7), 968-975）。

さらに、プロピベリンは、生物に負担を与える望ましくないプロピベリン−Ｎ−オキサイドに対するモノオキシゲナーゼによって、極めて強力な初回通過効果を示すことが知られている。４級の永久的に正電荷を有する窒素を持つプロピベリン−Ｎ−オキサイドは、プロピベリンとは対照的に全ｐＨ領域で非常に高い水溶性を有することから（ｐＨ＝４．０〜８．０で１２７〜＞９９ｇ／Ｌの溶解度）、再吸収性が悪くなる。腸に存在するモノオキシゲナーゼは、Ｎ−オキサイドと平衡して存在するプロピベリン塩基を酸化する。それにより、水溶性Ｎ−オキサイドを介してプロピベリンの排出が可能となる。プロピベリンのその薬物動態物質特性によって、現在市販されている急速放出製剤ではほとんど期待できないそれぞれ治療上有効なレベルもしくは生物学的同等性を有する、腸の下方部分で放出する２４時間デポー剤が実現可能となると考えられる。

プロピベリンは別として、３級アミンであるオキシブチニンおよびトルテロジンが、膀胱の過緊張機能状態を治療する上での一般的な標準療法である。主要な薬物動態基準としての半減期は、現在市販されているオキシブチニンおよびトルテロジンの急速放出製剤ではわずか２〜３時間であるが、プロピベリンの半減期は１５時間である。

いくつかの生薬法によって、活性薬剤の遅延放出性を有する経口製剤がオキシブチニン（米国特許第５９１２２６８号明細書、国際公開第ＷＯ９５２３５９３号、国際公開第ＷＯ９６１２４７７号、国際公開第ＷＯ９６３７２０２号パンフレット）およびトルテロジン（国際公開第ＷＯ００１２０６９号，国際公開第ＷＯ００２７３６９号パンフレット）で実現されている。

プロピベリンの場合、そのような製剤はほとんど意味がないように思われるか、あるいは長い半減期が、治療上有用な製剤の実現を奏功させる上で障害となる場合すらある。
弱塩基性薬剤の場合、活性薬剤の遅延放出性を有する経口製剤が、単位製剤そして複数単位製剤として先行技術を構成している。

例えば基質錠剤、多層錠剤、拡散錠剤などの徐放性単一単位製剤では、例えば酒石酸による（Int. J. Pharm. １1997, 157, 181-187）またはコハク酸による（Pharm. Ind. 1991, 53, 686-690）さらなる拡散制御が行われる。そのような一体型の製剤を噛んだ場合、遅延性であったとしても、多量の活性薬剤が突然放出されると考えられ、それは高活性抗コリン作働薬の場合には、医学的安全性に関して問題があると考えられる。

多単位製剤はこれらの欠点を示さず、弱塩基性薬剤についても報告されている（Pharm. Ind. 1989, 51, 98-101, 540-543; Pharm. Ind. 1991, 53, 6973, 595-600, 778-785; Arzneim.-Forsch./Drug Res. 1998, 48, 540-604）。ｐＨ依存性で、塩基性領域では溶解性の低い化合物についてのさらなる技術的解決法が、例えばジピリダモール（欧州特許第３２５６２号；同第６８１９１号）およびブロモヘキシン（欧州特許第６９２５９号）について存在する。

本発明の目的は、欠点であると思われるプロピベリンおよびその塩の物理化学特性および薬物動態特性にも関わらず、第１に、消化管全体のｐＨ値とは独立に、胃および腸の蠕動の障害とは独立に、そして患者の個体間および個体内差とは比較的独立に、過活動膀胱の治療に対して臨床的に妥当な一定の血中レベルを２４時間にわたって示し、同時に副作用の割合が低い長期放出性を有する前記活性薬剤の経口製剤を製造することにある。

本発明による目的の解決は、添付の独立請求項の特徴から得られる。有利な実施形態が従属請求項で定義されている。
好ましい実施形態によれば、前記目的は、好ましくは、プロピベリンおよび／またはそれの１種類の製薬上許容される塩をプロピベリン４ｍｇ〜６０ｍｇに相当する治療上有効量で含み、１００ｒｐｍおよび３７℃での欧州薬局方バスケット法を用いて最初の１時間では０．１ＮＨＣｌ ７５０ｍＬ中で測定され、その後はｐＨ＝５．８のＵＳＰ緩衝液７５０ｍＬ中で測定される下記のin vitro放出割合：
１時間後に０〜２０％のプロピベリン放出、
３時間後に１０〜４５％のプロピベリン放出、
５時間後に３０〜６０％のプロピベリン放出、
７時間後に４０〜７５％のプロピベリン放出、
９時間後に５０〜８０％のプロピベリン放出、
１２時間後に＞６０％のプロピベリン放出、
特に好ましくは１２時間後に６０〜９０％のプロピベリン放出
が行われることを示し、
長期間にわたる臨床的に妥当な血中レベル、現在市販されている急速放出製剤に対して生物学的同等性、低い副作用率、そして、最後に１日１回投与が可能となることによる患者の服用遵守向上を示す、経口製剤が実現されることで解決される。

薬剤であるプロピベリンの物理化学特性および薬物動態特性から生じる欠点ならびに長い半減期によって生じる先入観が初めて克服され、同時に治療上の進歩が達成された。
好ましい実施形態は、共通して、プロピベリン４〜６０ｍｇ、好ましくはプロピベリン９〜４５ｍｇまたは等価な量のそれの製薬上許容される塩は別として、場合によりｐＫａ値が６．６５未満、好ましくは１．８〜６．５である酸性物質を含み、それら２種類の成分は１以上の遅延（徐放）層でコーティングされており、その層は胃液に不溶で腸液に不溶な材料および／または胃液に不溶で腸液に可溶な材料を含み、および／または前記成分は徐放マトリックスに埋め込まれており、そのマトリックスは膨潤性もしくは不溶性材料を含み、胃液に不溶でそれぞれ腸液に可溶もしくは不溶な材料でコーティングされていても良い。

しかしながら本発明による経口製剤は、基本的に酸性物質を加えることなく実現することができる。

活性薬剤は別として、好ましい本発明の組成物は、ｐＫａ値が６．６５未満である少なくとも１種類の製薬上許容される有機もしくは無機酸、特には食用有機酸および多塩基酸の製薬上許容される塩、例えばクエン酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸、アスコルビン酸、フマル酸、酒石酸水素ナトリウムもしくはカリウム、クエン酸二水素ナトリウムもしくはカリウム、クエン酸水素二ナトリウムもしくは二カリウムなどまたはそれら酸と塩の混合物を、１価酸性物質の、プロピベリンもしくはプロピベリン塩に対する総量でのモル当量比について言えば、２：１〜２０：１、好ましくは３：１〜１０：１の比で含む。

酸の添加は、この場合にはｐＨ制御放出には役立たず、代わりにプロピベリンおよびそれの塩のｐＨ依存的溶解度を実現する。プロピベリンと酸の「準イオン対」を形成することで、存在するプロピベリン塩の種類、例えば塩酸塩などの強酸の塩の種類から独立の全腸管での十分な放出を生じる。酸を加えることで、７を超えるｐＨ値での不溶性プロピベリン塩基の即時沈殿を生じると考えられる、それぞれ過飽和もしくは濃厚なプロピベリンの薬剤水溶液が回避される。さらに、拡散圧のため、形成されるイオン対が遅延粒子からの最適な放出を与えプロトン化による強すぎるＮ−酸化に対してプロピベリンがさらに「保護」を与え、恐らくは再吸収可能な遊離プロピベリン塩基と再吸収性が比較的低いプロトン化型との間の生理的自己調節平衡の再吸収挙動が改善され、それは急速放出の市販型と比較して本発明の型の薬物動態データの標準偏差が小さいことからわかる。

ｐＨ依存的またはｐＨ非依存的遅延性、薄膜形成性、マトリックス形成性の材料または放出調節系で使用される材料が当業者には公知であり、市販されており、例えば下記のものがある。

−オイドラギット（Eudragit）（登録商標）などのアクリル酸および／またはメタクリル酸エステル、コリドン（Kollidon）（登録商標）ＶＡ６４などのビニル酢酸エステルおよびビニルピロリドン類のポリマーおよびコポリマー；
−メトセル（登録商標）およびアクアコート（Aquacoat）（登録商標）およびチロース（登録商標）などのセルロースエーテル類およびセルロースエステル類；
−ケラシド（Kelacid）（登録商標）、テキサミド（Texamid）（登録商標）などのアルギン酸類；
−ケルトロール（Keltrol）（登録商標）、ロジゲル（Rhodigel）（登録商標）などのキサンタン類、さらにはキトサン、グアーガムおよびアラビアガムなどの多糖類または修飾多糖類；
−モイオール（Mowiol）（登録商標）などのポリビニルアルコール類；
−アクアテリク（Aquateric）（登録商標）などの酢酸フタル酸セルロース；
−クチナ（Cutina）（登録商標）などのモノ、ジおよびトリグリセリド；
−モンタングリコールワックス（montaneglycolwax）−ヘキストなどのロウ類あるいはシェラックなどの樹脂；
−蛋白および変性蛋白。

遅延コーティングおよび／または遅延剤（徐放）マトリックスと組み合わせた本発明による酸性補助剤の使用によって、いわゆる多単位製剤ならびにいわゆる単一単位製剤の製造が可能となる。

ペレットの形態でのいわゆる多単位製剤が特に好ましい実施形態である。
本発明によれば、そのペレットは粒径０．１〜２．５ｍｍ、好ましくは０．６〜１．５ｍｍを有することができ、そしてカプセルもしくは小袋に充填することができるか、あるいは打錠補助剤ととともに圧縮することで錠剤とし、それによって一つの製剤に同一または異なる粒径でそれら回転楕円体粒子を含ませることができる。

いくつかの技術段階を組み合わせることで、直径が０．１〜２．０ｍｍ、好ましくは０．５〜１．２ｍｍの酸性物質の回転楕円体粒子を公知の方法で最初に製造する。例えば乳糖などの補助剤、例えばクエン酸などの溶解酸、例えばポリビニルピロリドンなどの結合剤および例えばタルクなどの付着防止剤からなる懸濁液から流動床法を用いることで結晶クエン酸、酒石酸などの粒子を製造する。

非常に水溶性の高い食用酸または他の酸性物質の溶解を制御するため、本発明による丸みを帯びた酸コアを、例えば流動床でラッカー膜でコーティングする。
オイドラギット（登録商標）Ｓおよびオイドラギット（登録商標）Ｌなどの胃液不溶性でｐＨ依存的な腸液可溶性の膜の材料が一般に知られている。同じことが、ポリビニルピロリドンまたはクエン酸トリエチルなどの結合剤または可塑剤の適宜の添加にも当てはまる。

プロピベリンまたはそれの塩の場合に、そのようなラッカー薄膜が本発明の形態に極めて有利であると予想できないと考えられる。このラッカー薄膜がない場合、高拡散圧によって引き起こされ、かつ、妨害されていない拡散によって、活性薬剤含有粒子の遅延およびその結果としてのそれら粒子の胃液抵抗性遅延にも関わらず、プロピベリンの望ましくない急速放出が生じる可能性があり、酸貯留部の早期欠乏によって生じるさらなる放出挙動で放出されるプロピベリン量がかなり低下することになり得る（実施形態例７）。

次の技術段階では、基本的に公知の方法で、例えば流動床で、アルコール性水系懸濁液中に、補助剤、接着剤および結合剤、さらには前記の酸もしくは酸性物質の部分を添加するとともに、プロピベリンまたはそれのいずれかの塩を必要な量で加える。接着剤溶液とともに遅延酸コアを前記のように噴霧した後、粉末形態で前述したような微結晶補助剤ならびに酸もしくは酸性物質とともに、あるいはそれを加えずに、微粉砕活性薬剤を加えることも可能である。コートされた酸コアに存在する酸に関して同一もしくは異なる酸部分を加えることが、結果的に得られる遅延コーティングを貫通する腸液を緩衝することで、初期の溶解／放出を得る上で有利である。

最後まで制御される遅延放出を有する本発明の組成物の場合、加えた遅延酸コアに、次の技術的段階で活性薬剤を、個々に１以上の遅延（徐放）コーティングを、あるいは結合剤および補助剤をさらに添加したもしくは添加しない組み合わせ混合物としてコーティングすることが好ましい。

多様な高浸透性を有する本発明に従って使用される胃液不溶性でｐＨ不依存性の腸液不溶性材料、および、胃液不溶性でｐＨ依存性腸液可溶性材料は市販されており、例えばそれぞれオイドラギット（登録商標）ＲＳ、オイドラギット（登録商標）ＲＬおよびオイドラギット（登録商標）Ｓまたはオイドラギット（登録商標）Ｌがある。

個々の成分の最適量、例えば相当する混合物の組成は、例えば所望の遅延効果、特異的な溶解度および浸透性を有する個々の遅延成分の種類、ならびに酸性物質の活性薬剤プロピベリンに対する比などのいくつかの要素によって決まる。

これらのパラメータは、互いに完全に独立に変動し、プロピベリンの制御された長期間にわたって継続する除放性にとって極めて重要である。
発見されたin vivo／in vitro相関が関与する困難なin vitroおよびin vivo実験を用いることで、これらの問題は解決できると考えられる。認められたin vivo／in vitro相関を用いると、in vitro放出パラメータの簡単な測定によって、困難な臨床的in vivo実験を行うことなく、いずれかの組成で本発明によるプロピベリンの製剤を製造することが可能である。測定された放出値が請求項に記載された放出範囲に相当する場合、その製剤は臨床的に妥当である。

驚くべきことに、プロピベリンの場合には、活性薬剤含有酸コア上に噴霧された遅延コーティングが、酸イオン対の形態で時間制御的に実際に全活性薬剤が拡散している限りにおいて、消化管の再吸収性部分では溶解しないことが好ましいことが認められている。好ましくはこのコーティングは、プロピベリン酸イオン対の形成が完全に終了している限りにおいて、コアに存在する酸を保持すべきである。コーティングが早期に溶解したり、あるいはそれが過剰に多く漏出すると、常に大過剰で存在する胃液が粒子内部に浸透し、そこに存在する酸を中和する。従って、胃液のｐＨ範囲でのプロピベリンの溶解度が低いために、溶解したり、粒子から拡散できる活性薬剤が実際にはなくなる。

粒子内部に存在する酸は、浸透する腸液のｐＨ値を低下させ、そして相当するイオン対を形成する。その後、内部で形成されたプロピベリン酸イオン対の溶液が、膜を通って拡散して腸に入る。ここで好ましくないｐＨ条件が再度支配的になるが、明らかに過飽和の現象が起こり、自体ではほとんど可溶性のない活性薬剤の十分な再吸収が行われる。当然のことながら、粒子中に存在する酸は、放出の過程でさらに減少することから、プロピベリンの拡散量または放出のかなりの減少が生じるはずである。後者の現象を回避するため、放出速度を制御する遅延コーティングは好ましくは、胃液中では「部分可溶」であるべきである。「部分可溶」という用語は、それぞれ特定の透過性または拡散抵抗としての意味で理解すべきである。さらに、前記遅延コーティングはさらに、粒子内部において、酸性ｐＨ条件が常に支配的であり、食物の影響または他の影響によって起こりうるｐＨの偏差が調節されるようにするものでなければならない。

オイドラギット（登録商標）Ｓ／オイドラギット（登録商標）ＲＬ／オイドラギット（登録商標）Ｓの比に関してわずかな逸脱があるだけで、放出プロファイルに大幅な変化が生じる。純粋に偶然に認められたオイドラギット（登録商標）Ｓ／オイドラギット（登録商標）ＲＬ／オイドラギット（登録商標）Ｓの２：１：２という比が、１．５：１：２．５（実施例９）という比にわずかに変化すると、低浸透性を有する腸液不溶性成分（オイドラギット（登録商標）ＲＳ）のその減少および腸液可溶性材料（オイドラギット（登録商標）Ｓ）の割合増加によって、それぞれ活性薬剤の放出速度上昇または酸性成分の多量拡散が生じる。

この効果は、次のように説明することができる。このコーティングの胃液不溶性・腸液可溶性材料は、腸液中での粒子の一定の滞留時間後に腸液に溶けることから、上部腸管での過剰な多量放出が２：１：２というオイドラギット（登録商標）Ｓ／オイドラギット（登録商標）Ｌ／オイドラギット（登録商標）Ｓ比によって効果的に抑制され、活性薬剤の放出が中央部および下部の腸管に完全にシフトする。従って、前記遅延コーティングによって、粒子からの活性薬剤の放出全量が減少することなく、上部腸管での特に急速な再吸収が減少する。それによって明らかに、活性薬剤の放出延長が生じる。

それぞれ胃液耐性およびその後に高すぎない初期放出値を得るため、あるいは放出特性をさらに変えるため、例えばそれぞれオイドラギット（登録商標）Ｌまたはオイドラギット（登録商標）Ｓなどの胃液不溶性で腸液可溶性の材料でさらなる遅延コーティングを施すことが当業界では一般的な実務となっている。

さらに、本発明に従って使用される遅延コーティングは、例えば可塑剤、湿潤剤および抗接着剤などの代表的な補助剤を含むことができる。好適な薬理的に安全な可塑剤の例には、三酢酸グリセリン、ポリエチレングリコール類およびクエン酸トリエチルなどのクエン酸エステル類がある。活性薬剤含有粒子への遅延コーティングの形成は、例えば急速回転容器中または流動床法でのラッカー噴霧などのそれ自体公知の方法によって行うことができる。懸濁液に由来する残留溶媒を除去するための後段階でのペレット乾燥は、先行技術から公知である。

遅延ペレット、粒子または圧縮粒子の形態であることが可能な取得された遅延粒子は、所望に応じてカプセルまたは小袋、好ましくは硬ゼラチンカプセルに充填することができる。異なる遅延レベルを有する粒子を混合し、場合によっていわゆる開始用量として活性薬剤の非遅延粒子を加えることも可能である。しかしながら遅延性粒子は、セルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウムなどの打錠補助剤とともに圧縮して錠剤とすることができる。それは特に、遅延コーティングに実質的に損傷を与えない直径１ｍｍ以下の遅延性粒子で可能である。そのような錠剤は、１分未満で分解し、硬ゼラチンカプセルでの場合のように、本発明の形態でプロピベリン遅延性粒子を放出する。

いわゆる多単位製剤のさらに好ましい実施形態は、プロピベリンまたはそれの１種類の塩とは別に１以上の酸性物質を含む顆粒および圧縮粒子であり、それらは遅延性マトリックスには埋め込まれていないが、１以上の徐放コーティングとともにその混合物のみを含み、後に圧縮して錠剤とされる。

そのいわゆる回転楕円体状錠剤製剤は、１種類または数種類の酸性物質と本発明のモル比でのプロピベリンまたはそれの１種類の製薬上許容される塩を、例えば例えば微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの回転楕円体成形剤、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、そして微結晶型、例えば粒径が０．２５ｍｍ未満の形態での例えばポリビニルピロリドンなどのさらなる補助剤とともに高圧下で圧縮し、再度をそれを破壊し、例えば０．５〜１．５ｍｍの粒径に篩分けし、微細画分を再度圧縮し、顆粒粒子の混合物全量が所望の粒径に変わるまでこれらの方法段階を繰り返すことで製造される。

しかしながらそのような顆粒粒子は、前記の圧縮法は別として、例えば押出／回転楕円体成形などの他の方法によって製造することもできる。
その後、その顆粒粒子を例えばオイドラギット（登録商標）ＮＥ、オイドラギット（登録商標）Ｌなどの公知の胃液不溶性・腸液可溶性および／または胃液不溶性・腸液不溶性遅延剤でコーティングする。微結晶セルロース、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムなどの公知の打錠補助剤を加え、混合物全量を十分に混和し、加圧して錠剤とする。さらに、そうして製造された錠剤を、放出調節性の好適なコーティング剤でコーティングすることができる。その場合であっても、遅延層はプロピベリン酸イオン対の形成とそれの制御された拡散を保証するものである。本発明の製剤は５分未満で分解し、それによって数多くの遅延プロピベリン酸粒子を放出することから、その分解時間は放出挙動に影響を与えるものではない。

ペレットまたは回転楕円体粒子に基づくいわゆる多単位製剤とは対照的に、プロピベリンの遅延製剤は、例えば単一単位製剤のように、他のいずれかの方法で製造することもできる。

特に、好適な放出特性は、例えばマトリックス錠によるマトリックス遅延によって達成することができる。
しかしながら好ましくは、この実施形態でも、前記の酸性物質のうちの１種類を用い、その酸性物質および活性物質を遅延性マトリックスに埋め込む。最初に言及した酸性物質、ポリマー類、用量およびプロピベリンに関する酸性物質のモル比が、基本的に好適である。

例えば本発明のマトリックス錠の製造において、本発明によるモル比でのプロピベリンもしくはそれの製薬上許容される塩の１種類、そして適宜に１種類もしくは数種類の酸性物質を、粒径が好ましくは０．２５ｍｍ未満の微結晶形態での例えばセルロースエーテル類、セルロースエステル類、アルギン酸化合物、キサンタン類、ポリビニルアルコール類、脂肪類、ロウ類および例えばステアリン酸マグネシウムなどのさらなる打錠補助剤のような遅延性でマトリックス形成性補助剤と十分に混合し、圧縮して錠剤とする。プロピベリンおよびそれの塩の場合、酸性物質の選択は、それの水での溶解度とは独立に行うことができることが認められている。従って、例えば水に溶解させることが比較的困難なアジピン酸および水に溶解させることが比較的容易な酒石酸でも、本発明に従って用いると同等の放出プロファイルとなる。これらの錠剤を水と接触させると、例えばアルキルセルロースから製造したマトリックスの場合、非常に粘稠なゲル層が直ちに形成され、それにより、形成されるプロピベリン−酸−イオン対の拡散が所望の放出速度に従って低下する。

プロピベリン、１種類もしくは数種類の酸性物質および遅延性材料を含む前記の製剤とは別に、前記のアスコルビン酸の場合のように、使用される併用剤が酸性物質であるか否かとは無関係に、プロピベリンまたはそれの１種類もしくは数種類の製薬上許容される塩と１種類以上の他の活性薬剤との組み合わせ剤の放出を同様に遅延させることも可能である。

下記の実施形態例により本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施形態例
以下に示すパーセント値はいずれも、別段の断りがない限り重量％（ｗｔ％）を指すものである。

プロピベリン塩酸塩含有ペレットの製剤−１５分後１００％放出
球形クエン酸コアを製造するため、粒径０．７〜１．０ｍｍ（ロッシュ（Roche））を有するクエン酸３．５ｋｇに４５℃の空気温度で、流動床で２物質ノズルを用いてポリビニルピロリドン（コリドン(Kollidon)（登録商標）Ｋ２５）１０５ｇ、クエン酸３５ｇ、乳糖（ミクロトース（Microtose）（登録商標））２７５ｇ、タルク２１０ｇ、２−プロパノール１５００ｇおよび水３００ｇからなるイソプロパノール水系懸濁液を噴霧し、円形クエン酸ペレットを総収量４．０６０ｋｇ（溶媒非含有材料に関して理論量の９８．４％）で得た。

前記円形クエン酸ペレット３．７５ｋｇを、次の技術段階で同様にして、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５を６００ｇ（オイドラギット（登録商標）Ｓ ７５ｇに相当）、オイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５を６００ｇ（オイドラギット（登録商標）Ｌ ７５ｇに相当）、クエン酸トリエチル２０ｇ、タルク１００ｇ、２−プロパノール１５００ｇおよび水３００ｇからなるイソプロパノール水系懸濁液で遅延させる。総収量は４．０１３ｋｇであった（溶媒非含有材料に関して理論量の９９．８％）。

活性薬剤を加えるため、遅延クエン酸コア３．９５ｋｇを、４５℃の空気送り温度で流動床にて２物質ノズルを用いて同様にして、微粉砕プロピベリン塩酸塩１３００ｇ、ポリビニルピロリドン２８０ｇ（コリドン（登録商標）K２５）、クエン酸５０ｇ、タルク２００ｇ、ステアリン酸マグネシウム５０ｇ、２−プロパノール２１００ｇおよび水４００ｇのイソプロパノール水系懸濁液を噴霧した。総収量は、前記で遅延させたクエン酸ペレットを含めて活性薬剤５．７７２ｋｇであった（溶媒非含有材料に関して９０％）。

ペレット中のプロピベリン塩酸塩の含有量を、実施例６に記載の方法によって求めたところ２０．９％であり、クエン酸の含有量は５９．８％であった。それは、１：６．０のプロピベリン塩酸塩／クエン酸モル比に相当する。

使用した物質量から、プロピベリン塩酸塩／クエン酸モル比が１：５．２と計算される。この差は、噴霧および摩耗時の損失によって説明することができる。
カプセルに充填するため、得られたペレット２０００ｇに微細タルク１０ｇを加え、１５分間混和した。実施例５に記載の方法によって放出データを測定し、それを表に示してある。

次に、その材料を篩がけし、直径で０．７〜１．２５ｍｍの粒径を有する画分（９８．０％）をさらに処理する。プロピベリン−塩酸塩４５ｍｇに相当するペレット２１５ｍｇを硬ゼラチンカプセルに充填し、生物学的利用能試験（実施例１３）に用いた。

プロピベリン塩酸塩含有ペレットの製剤−３時間後約５０％放出
球形クエン酸スターターコアを製造するため、粒径０．７〜１．０ｍｍのクエン酸顆粒（ロッシュ）３５００ｇに、実施例１に記載の方法と技術的に同等の方法で、流動床で２−プロパノール（３４０ｇ）および水（７５ｇ）中のポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標））３０ｇ、クエン酸１０ｇ、乳糖（ミクロース（Microse）（登録商標）７０ｇおよびタルク６０ｇからなる懸濁液を噴霧した。円形クエン酸ペレット３６６５ｇを得た（用いた乾燥物質に関して理論量の９９．７％）。

次の段階で、上記クエン酸ペレット３６６０ｇに、２−プロパノール（１５００ｇ）および水（３００ｇ）中のオイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５（乾燥物質オイドラギット（登録商標）Ｓ ７５ｇに相当）６００ｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５（乾燥物質オイドラギット（登録商標）Ｌ ７５ｇ）６００ｇ、クエン酸トリエチル２０ｇおよび微細タルク１００ｇからなる懸濁液を噴霧した。総収量は溶媒非含有材料に関して１００％に相当する３９３０ｇであった。

このペレット３６５０ｇに上記の方法で、２−プロパノール（２１００ｇ）および脱塩水（３１０ｇ）中の微細プロピベリン塩酸塩１０００ｇ、ポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標）K２５）２１５ｇ、クエン酸４０ｇ、微細タルク１５５ｇおよびステアリン酸マグネシウム４０ｇからなる懸濁液を噴霧した。得られた総量は活性薬剤ペレット５０３０ｇであった。それは、乾燥重量に関して収率９８．６％に相当する。

次の技術段階では、その活性薬剤ペレット３５００ｇを、２物質ノズルにより、空気送り温度４０〜４５℃で流動床にて、オイドラギット（登録商標）ＲＬ１２．５を４２０ｇ（オイドラギット（登録商標）ＲＳ乾燥重量５２．５ｇに相当）、オイドラギット（登録商標）ＲＬ１２．５を４２０ｇ（オイドラギット（登録商標）ＲＬ乾燥重量４８．４ｇに相当）、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５を５６０ｇ（オイドラギット（登録商標）Ｓ乾燥重量７５ｇに相当）、クエン酸トリエチル２０ｇ、タルク１２０ｇ、２−プロパノール１４００ｇおよび水２１０ｇのイソプロパノール水系懸濁液で遅延化させ、流動床でかなり乾燥させた。得られた総収量は３８１５ｇであった（溶媒非含有材料に関して理論量の１００％）。

次の段階で、２−プロパノール（１１３５ｇ）および水（３８０ｇ）中のオイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５ を１３９２ｇ、クエン酸トリエチル１６ｇおよび微細タルク１０５ｇの懸濁液を、遅延活性薬剤ペレット２９００ｇ上に塗布した。得られた総量はペレット３１９０ｇであった（乾燥重量に関して理論収量の９９．８％）。

ペレットのさらなる遅延のため、２−プロパノール（１３７０ｇ）および水（３４０ｇ）中のオイドラギット（登録商標）ＲＬ１２．５を３００ｇ（乾燥重量３７．５ｇ）、クエン酸トリエチル４ｇ、微細タルク３５ｇおよびステアリン酸マグネシウム９６．５ｇの懸濁液を、遅延活性薬剤ペレット２５００ｇ上に塗布した。得られた総量は、２５８３ｇのペレットであり、それは乾燥重量に関しての理論量の９９．５％という収率に相当する。

カプセルに充填する前に、ペレット２５００ｇを微細タルク１２．５ｇと１５分間混和し、次に篩分けした。ペレット２４２５ｇ（９６．５％）が、直径で０．７〜１．２５ｍｍの粒径を有する。

ペレット中のプロピベリン塩酸塩の含有量を、実施例６に記載の方法に従って測定したところ１３．７％であった。
そのペレット中のクエン酸の含有量も実施例６に記載の方法に従って測定したところ、５３．０％であった。それは、１：８．１というプロピベリン塩酸塩／クエン酸モル比に相当する。

使用した物質量から、１：６．９というプロピベリン塩酸塩／クエン酸モル比を計算した。この差も、噴霧時の損失および摩耗による損失によって説明することができる。
実施例１４の生物学的利用能試験用に、プロピベリン塩酸塩４５ｍｇに相当するペレット３２８ｍｇを硬ゼラチンカプセルに充填する。放出データを実施例５に記載の方法に従って測定し、表に示す。

プロピベリン塩酸塩含有ペレットの製剤−３時間後約２０％放出および１０時間後約８０％放出
実施例３．１：技術的規模でのバッチの大きさ
再度、実施例１に記載のものと同じ方法、同じバッチ規模および同じ物質組成で、前記で遅延化したクエン酸ペレットを含むプロピベリン塩酸塩５６３８ｇ（溶媒非含有材料に関して理論量の９６．７％）を得た。

上記の活性薬剤ペレット２９００ｇに、２−プロパノール（１４１５ｇ）および脱塩水（２２０ｇ）中のオイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５ を６００ｇ（乾燥物質オイドラギット（登録商標）Ｓ ７５ｇ）、オイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５ を３０４ｇ（乾燥物質オイドラギット（登録商標）Ｌ ３８ｇ）、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５ を６００ｇ（乾燥物質オイドラギット（登録商標）Ｓ ７５ｇ）、クエン酸トリエチル２０ｇおよび微細タルク１２０ｇを含んだ懸濁液を噴霧した。総量は、遅延活性薬剤ペレット３２２７ｇであった（溶媒非含有材料に関して理論収量の１００％に相当）。

このペレット３１００ｇに、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５ を８６８ｇ（オイドラギット（登録商標）Ｓ乾燥重量１０８．５ｇ）、クエン酸トリエチル１１ｇ、微細タルク６５ｇ、２−プロパノール８４０ｇおよび水１００ｇからなる懸濁液を噴霧した。ペレットの総量は、溶媒非含有ペレットに関して理論量の１００％に相当する３２８５ｇであった。

カプセルに充填する前に、そうして得られたペレット３２００ｇを追加の微細タルク１６ｇと１５分間混和し、篩分けした。０．７ｍｍ〜１．２５ｍｍの粒径画分（理論量の９７％に相当する３１２０ｇ）が、実験的に測定されたプロピベリン塩酸塩含有量１８．８％を示している。

ペレット中のクエン酸含有量を実施例６に記載の電位差滴定によって測定したところ、５０．７％であった。
実験的に測定された量から、活性薬剤／クエン酸のモル比は１：５．７となる。

使用された質量に基づいて計算される理論比は、１：５．２である。この差も、噴霧時の損失および摩耗による損失によって説明することができる。
プロピベリン塩酸塩４５ｍｇに相当する上記のペレット２４０ｍｇを硬ゼラチンカプセルに充填し、実施例１４の生物学的利用能試験に用いた。

実施例５に記載の方法に従って放出データを求め、表に示す。
実施例３．２：製造に関係する規模でのバッチの大きさ
スターターペレットとしてのクエン酸コアを製造するため、０．７ｍｍ〜１．０ｍｍの粒径を有するクエン酸顆粒（ロッシュ）２５０．０ｋｇに、流動床で２物質ノズルによって、２−プロパノール（８９．３ｋｇ）および脱塩水（１９．６ｋｇ）中のポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標）Ｋ２５）７．５ｋｇ、クエン酸２．５ｋｇ、乳糖１９．６ｋｇおよび微細タルク１５．０ｋｇの懸濁液を噴霧した。この方法により、球形クエン酸スターターコア２８２．０ｋｇを得た（溶媒非含有材料に関して理論量の９５．７％）。

このスターターコア２００．０ｋｇに、技術的に同等の方法で、２−プロパノール（９４．０ｋｇ）および脱塩水（１１．０ｋｇ）中のオイドラギット（登録商標）Ｓ１００ を４．０ｋｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００ を４．０ｋｇ、クエン酸トリエチル１．１ｋｇおよび微細タルク５．３ｋｇの懸濁液を噴霧した。得られた総量は、使用した乾燥重量に関して理論量の９９．８％に相当する２１４．０ｋｇであった。

次に篩分けをすることで、１．２５ｍｍ未満の直径を有する全てのペレットを単離した。
次の技術段階で、そうして得られた遅延スターターコアに、プロピベリン塩酸塩８５．３ｋｇ、ポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標）Ｋ２５）２２．７ｋｇ、クエン酸８．５ｋｇ、微細タルク１１．１ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム０．８０２ｋｇ、２−プロパノール１６５．５ｋｇおよび脱塩水４８．２ｋｇの懸濁液を２段階で噴霧した。両段階での収率は、使用した乾燥重量に関して９４．８％であった。

プロピベリン塩酸塩量２１．７５％を有するそうして得られた活性薬剤ペレット２４３．０ｋｇを、流動床で遅延を目的として、２−プロパノール（２０７．３ｋｇ）および脱塩水（２３．８ｋｇ）中にオイドラギット（登録商標）ＲＳ１２．５を５４．７ｋｇ（オイドラギット（登録商標）ＲＳ乾燥物質６．７ｋｇ）、オイドラギット（登録商標）Ｌを２７．８ｋｇ（オイドラギット（登録商標）Ｌ乾燥物質３．４ｋｇ）、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００を６．７ｋｇ、クエン酸トリエチル１．８ｋｇおよび微細タルク１０．８ｋｇを含んだ懸濁液でコーティングした。収率は、溶媒非含有遅延粒子の理論量の９９．２％であった。

上記の遅延活性薬剤ペレット２３７．４ｋｇを流動床で、２−プロパノール（４４．６ｋｇ）および脱塩水（５．４ｋｇ）中にオイドラギット（登録商標）Ｓ１００を５．７ｋｇ、クエン酸トリエチル０．５８２ｋｇおよび微細タルク３．５ｋｇを含んだ懸濁液でコーティングした。

そのペレットを７０℃で６０時間乾燥させてから、カプセルに充填した。次に、ペレット１３．０ｋｇをタルク６５ｇと１０分間混和し、次に１．２５ｍｍの篩で篩い分けした。粒径が１．２５ｍｍ未満の前記ペレット画分１２．８ｋｇは、実施例６に記載の方法に従って測定して、プロピベリン塩酸塩１８．８％およびクエン酸４９．８％の含有量を示した。活性薬剤／クエン酸のモル比は１：５．６であった。

プロピベリン塩酸塩４５ｍｇに相当するそうして得られた各ペレット２４０ｍｇを硬ゼラチンカプセルに充填し、実施例１５の生物学的同等性試験に用いた。
ペレットからのプロピベリンの放出を、実施例５に記載の条件下で実施した。結果を、表に示している。

プロピベリン含有ペレット製剤
実施例３．２で前述した方法と同様にして製造した球形クエン酸コア２４００ｇを、空気送り温度４０〜７４℃で流動床にて、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００を４８ｇ、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００を４８ｇ、クエン酸トリエチル１３ｇ、微細タルク６５ｇ、イソプロパノール１８６０ｇおよび水２００ｇからなる懸濁液でコーティングした。

そうして得られた遅延スターターコア２５００ｇに、同じ技術的条件下でプロピベリン塩基８２８ｇ、ポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標）Ｋ２５）１７７ｇ、クエン酸６３ｇ、微細タルク２００ｇおよびステアリン酸マグネシウム３２ｇを含んだ２−プロパノール（３１００ｇ）および水（４００ｇ）の懸濁液を噴霧した。得られた総量は、用いた乾燥物質に関して理論量の９８．４％に相当する活性薬剤ペレット３７４０ｇであった。

同様にして、活性薬剤ペレット３２５０ｇにオイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５ ７２０ｇ（乾燥重量オイドラギット（登録商標）ＲＳ ９０ｇ）、オイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５ ３６８ｇ（オイドラギット（登録商標）ＲＬ乾燥重量４６ｇ）、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００ ９０ｇ、クエン酸トリエチル２４ｇおよび微細タルク１４６ｇを含んだ２−プロパノール（１９３０ｇ）および脱塩水（３００ｇ）の懸濁液を噴霧した。

そうして得られた遅延活性薬剤ペレット３５００ｇに、同一条件下で流動床にて、オイドラギット（登録商標）Ｓ１００ ８６ｇ、クエン酸トリエチル９ｇ、微細タルク５２ｇ、２−プロパノール１２９．９ｇおよび水８０ｇからなる懸濁液を噴霧した。

そうして得られたペレットは、実施例６に記載の方法による測定で、プロピベリン含有量１９．４％およびクエン酸含有量４０．４％を示した。それによって、活性薬剤／クエン酸のモル比は１：４．０となる。

ペレットからのプロピベリンの放出を実施例５に記載の方法によって測定し、表に示す。

放出データの測定−実施例１〜４、７〜１３の放出データの比較
上記全ての経口製剤からのプロピベリン塩酸塩またはプロピベリンそれぞれの放出の測定を、欧州薬局方３、２．９３に記載のバスケット装置を用いて、１７時間にわたり１００ｒｐｍで行った。

それに関して、それぞれプロピベリン塩酸塩４５ｍｇに相当するペレットの量をバスケット６個に秤量した。３７℃で胃液媒体（０．１Ｍ塩酸溶液）７５０ｍＬ中で１時間、放出を実施する。この媒体は１時間値の測定後に廃棄し、さらに１６時間にわたって３７℃でｐＨ５．８の５０ｍＭリン酸二水素カリウム緩衝液７５０ｍＬ中で放出を実施する。

放出媒体中でのプロピベリン塩酸塩またはプロピベリンの定量を、オンライン連結ＵＶ／ＶＩＳスペクトル測定装置によってそれぞれ実施する。測定を行うため、放出媒体を所定期間で、６チャンネルチューブポンプを介してポリプロピレンフィルターを通して各放出容器からＵＶ／ＶＩＳスペクトル測定装置のフロー容器にポンプ送りする。消光(extinction)の測定を２３９ｎｍで行い、それによってバックグラウンドとして２４７ｎｍでの消光をさらに測定する。プロピベリン塩酸塩／プロピベリンの量を計算するため、バックグラウンド波長での消光値を、測定波長での消光値から引く。

放出データの計算を、ＵＶ／ＶＩＳスペクトル装置で同一条件下で測定される基準物質のサンプルに関して行う。０．１Ｎ塩酸中で最初の１時間の間に放出されるプロピベリン塩酸塩またはプロピベリンのそれぞれの量を、さらなる放出値に加える。

得られた放出データを、６回測定の平均値として表１および２に示す。
表１：プロピベリン塩酸塩／プロピベリン放出のパーセント値−実施例１〜４（ｎ．ｄ．−未測定）

表２：プロピベリン塩酸塩／プロピベリン放出のパーセント値−実施例７〜１２（ｎ．ｄ．−未測定）

ＨＰＬＣによるプロピベリン／プロピベリン塩酸塩量、電位差滴定によるクエン酸量、ＧＣによる２−プロパノール量の測定
１．各種製剤でのプロピベリン／プロピベリン塩酸塩の定量的測定のため、分析物からマトリックス成分を分離することができる薬剤特異的ＨＰＬＣ法を用いる。

上記の一般に公知の実験によって示すことができると考えられる分析物についての選択性、所定の作業範囲での線形性、正確さおよび精度に関して妥当であることから、使用した方法は正確な結果を提供するものである。

活性薬剤含有製剤におけるプロピベリン／プロピベリン塩酸塩の定量的測定のため、例えばプロピベリン塩酸塩１５．０ｍｇに相当する微粉砕製剤の量を、１００ｍＬメスフラスコに正確に秤取し、メタノール５０ｍＬおよび０．１Ｍ塩酸１滴と混合し、超音波浴で約１０分間処理する。水４０ｍＬを加え、懸濁液を超音波浴で約１０分間室温にて再度処理する。冷却して室温とした後、水を較正マークまで加える。

基準液として、プロピベリン塩酸塩６０．０ｍｇを１００ｍＬメスフラスコに正確に秤取し、メタノール５０ｍＬおよび０．１Ｍ塩酸１滴と混合し、超音波浴で１０分間処理する。水４０ｍＬを加え、溶液を超音波浴で約１０分間再度処理する。冷却して室温とした後、水を較正マークまで加える。

次に、ポンプ、自動サンプリング装置、カラムオーブンおよびＵＶ／ＶＩＳ検出器からなる市販の装置を用いて、流量１．０ｍＬ／分、カラム温度４０℃および検出波長２２０ｎｍでクロマトグラフィーを実施し、それによって走査時間は５分間となり、注入されるサンプルもしくは基準液の量はそれぞれ２０μＬとなる。固定相としての逆相材料（リクロスフェア（LiChrospher）６０セレクト（Select）Ｂ、５μｍ、１２５×４ｍｍ、メルク（Merck）から）、そして５６容量部の１０ｍＭリン酸二水素カリウム溶液（ｐＨ１．０）（８５％リン酸含有）および４４容量部のアセトニトリルからなる移動相を用いる。

サンプル中のプロピベリン／プロピベリン塩酸塩の定量を、同一波長での基準溶液のクロマトグラムにおける相当するピークに対する２連測定として行う。結果を、製剤中での重量パーセントで得る。

２．各種製剤中でのクエン酸の定量測定を、クエン酸の第１の当量点の電位差滴定によって行う。
使用した方法を、特異性、正確さおよび精度に関してバリデーションしており、それによって補助剤またはプロピベリン塩酸塩が結果を歪曲するものではないことを示すことができると考えられる。

測定を行うため、微粉砕製剤５０．０ｍｇを正確に秤取し、脱塩水５０ｍＬと混合し、超音波浴で約５分間処理した。それを、０．１Ｍ水酸化ナトリウムで第１の当量点まで滴定した。

消費された水酸化ナトリウム溶液１ｍＬはクエン酸６．４０３ｍｇに相当する。
３．ペレット製剤中の２−プロパノールの定量的測定を、ガスクロマトグラフィーによって行う。一般に公知の実験で示すことができると考えられる分析物についての選択性、所定の作業領域での線形性、正確さおよび精度に関して妥当であることから、この方法は正確な結果を提供するものである。

ペレット製剤中の２−プロパノールの測定のため、各製剤１００ｍｇを異なる遠心管中で秤取し、ジメチルホルムアミド１．０ｍＬを加えた。次に、懸濁液を超音波浴で２分間抽出し、１００００ｒｐｍで３分間遠心し、溶液を傾斜法でバイアルに入れた。

基準溶液として、２−プロパノール１００ｍｇを１００ｍＬメスフラスコに秤取し、ジメチルホルムアミドで１００ｍＬまで満たした。この溶液２．５ｍＬを、ジメチルホルムアミドで５０ｍＬとした（サンプル溶液中のペレット質量に関して５００ｐｐｍ）。

スプリット注入装置、温度調節可能なカラムオーブンおよび火炎イオン化検出器を有し、キャリアガスとしてヘリウムを用いて動作する一般に使用される市販のガスクロマトグラフィー装置を用いてクロマトグラフィーを行う。

固定相として、例えば長さ１０ｍ、内径０．５３ｍｍおよびフィルム厚１．０μｍのＢＴＲ−ＣＷ−カラムを用いる。カラム流量６ｍＬ／分、注入容量１μＬおよびカラム温度６０℃で、２−プロパノールが約０．６分後に溶出する。

サンプル中の２−プロパノールの定量を、基準溶液のクロマトグラムにおける相当するピークに対する２連測定として行う。結果を、製剤中のｐｐｍで得る。

クエン酸製の回転楕円体の遅延
実施例１で前述した方法と同様にして、同じバッチ規模で、球形クエン酸コア３９９０ｇ（溶媒非含有材料に関して理論量の９６．７％に相当）を得る。

活性薬剤を加えるため、非遅延球形クエン酸コア３６５０ｇに、流動床で２物質ノズルにより、４５℃の空気温度で、プロピベリン塩酸塩１２００ｇ、ポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標）Ｋ２５）２６０ｇ、クエン酸４５ｇ、タルク１８５ｇ、ステアリン酸マグネシウム４５ｇ、２−プロパノール１９４０ｇおよび脱塩水３７０ｇからなるイソプロパノール水系懸濁液を噴霧する。得られた総収量は活性薬剤含有非遅延クエン酸ペレット５２５０ｇであった（溶媒非含有材料に関して９７．５％）。

次の技術段階で、前記で得られた活性薬剤ペレット３５００ｇに、４０〜４５℃の空気送り温度で２物質ノズルによって流動床で、オイドラギット（登録商標）ＲＳ１２．５を７２０ｇ（乾燥物質オイドラギット（登録商標）ＲＳ９０ｇ）、オイドラギット（登録商標）ＲＬ１２．５を３６５ｇ（オイドラギット（登録商標）ＲＬ乾燥物質４５ｇに相当）、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５を７２０ｇ（オイドラギット（登録商標）Ｓ乾燥物質９０ｇ）、クエン酸トリエチル２４ｇおよび微細タルク１４４ｇを２−プロパノール（１７００ｇ）および水（２６４ｇ）中に含んだイソプロパノール水系懸濁液を噴霧した。得られた総量は、遅延活性薬剤ペレット３７００ｇであった。それは、乾燥材料に関して理論収率９５．０％に相当する。

そうして得られたペレット２８００ｇに、同じ技術的条件下で、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５を７８１ｇ（オイドラギット（登録商標）Ｓ乾燥物質９８ｇに相当）、クエン酸トリエチル１００ｇおよび微細タルク５８．５を２−プロパノール（７６０ｇ）および水（９０ｇ）中に含んだ懸濁液を噴霧した。得られたペレットの総量は２９６０ｇであった。それは、溶媒非含有ペレットに関して理論量の１００％の収率に相当する。

カプセルに充填する前に、前記で得られたペレット２９００ｇをタルク１５ｇと混合し、篩い分けした。０．７ｍｍ〜１．２５ｍｍの粒径画分（理論量の９１％に相当する２６５０ｇ）が、実施例５による測定で、プロピベリン塩酸塩含有量１９．０％を示している。クエン酸の含有量を実施例６に記載のものと同様の滴定に従って測定したところ、５３％であった。

実験的に測定した量からの結果は、活性薬剤／クエン酸のモル比１：５．８である。
上記ペレットからのプロピベリン塩酸塩の放出を、実施例５に示した方法によって測定した。結果は、表に示している。

プロピベリン塩酸塩含有ペレット製剤−活性薬剤／クエン酸モル比１：１２
実施例１で前述の方法と同様にして、同じバッチ規模で、球形クエン酸コア４０１９ｇ（乾燥物質に関して理論量の９７．４％に相当）を得る。

そうして得られたコア３７５０ｇについて、実施例１で前述した方法と同様にして、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５を６００ｇ（オイドラギット（登録商標）Ｓ ７５ｇに相当）、オイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５を６００ｇ（オイドラギット（登録商標）Ｌ ７５ｇに相当）、クエン酸トリエチル２０ｇ、タルク１００ｇ、２−プロパノール１５００ｇおよび水３００ｇからなるイソプロパノール水系懸濁液で遅延処理を行う。総収量は、溶媒非含有材料に関して理論量の９９．５％に相当する４０００ｇであった。

そうして得られた遅延クエン酸回転楕円体３５００ｇに、４５℃空気送り温度で流動床にて２物質ノズルにより、プロピベリン塩酸塩５７５ｇ、ポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標）Ｋ２５）２５０ｇ、クエン酸４５ｇ、タルク１７５ｇ、ステアリン酸マグネシウム４５ｇ、２−プロパノール１８６０ｇおよび水３５０ｇのイソプロパノール水系懸濁液を噴霧する。得られた総収量は、活性薬剤ペレット４４９０ｇであった（溶媒非含有材料に関して９７．８％に相当）。

そうして得られた活性薬剤ペレット３５００ｇに同じ技術的条件下で、２−プロパノール（１７００ｇ）および水（脱塩）（２６４ｇ）中のオイドラギット（登録商標）ＲＳ１２．５を７２０ｇ（乾燥物質オイドラギット（登録商標）ＲＳ ９０ｇに相当）、オイドラギット（登録商標）ＲＬ１２．５を３６５ｇ（オイドラギット（登録商標）ＲＬ乾燥物質４５ｇに相当）、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５を７２０ｇ（オイドラギット（登録商標）Ｓ乾燥物質９０ｇに相当）、クエン酸トリエチル２４ｇおよび微細タルク１４４ｇを含んだイソプロパノール水系懸濁液を噴霧した。得られた総量は、遅延活性薬剤ペレット３８９４ｇであった。それは乾燥物質に関して理論量の１００．０％の総収率に相当する。

そうして得られた活性薬剤ペレット３１００ｇに同じ方法で、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５を８６５ｇ（オイドラギット（登録商標）Ｓ乾燥物質１０８ｇ）、クエン酸トリエチル１１０ｇ、タルク６５ｇの２−プロパノール（８４０ｇ）および水（１００ｇ）を含んだ懸濁液を噴霧した。二重コーティング活性薬剤ペレット３３８０ｇを得た（溶媒非含有材料に関して理論量の９９．９％）。

硬ゼラチンカプセルに充填する前に、前記で得られたペレット３０００ｇを、タルク１５ｇを加えながら混合し、その後篩い分けした。０．７ｍｍ〜１．２５ｍｍの粒径画分（理論量の９１．７％に相当する２７５０ｇ）が、実施例６に従った測定でプロピベリン塩酸塩含有量９．８％を示している。実施例６に記載の滴定による測定でクエン酸の含有率は５５．２％であった。それにより、活性薬剤／クエン酸のモル比は１：１１．８となる。

上記ペレットからのプロピベリン塩酸塩の放出を、実施例５に示した方法に従って測定した。結果を表に示してあり、その結果から、活性薬剤の放出が実施例３．１の場合と同様に最初の１時間および次の１時間でかなり減少することがわかる。しかしながらさらに経過すると、クエン酸量がそれより多くなるのが明らかになり、それにより浸透圧が高くなり、そして活性薬剤がより急速に放出されるようになる。

プロピベリン塩酸塩含有ペレットの製剤−オイドラギット（登録商標）比ＲＳ／ＲＬ／Ｓ１．５：１：２．５
実施例１で前述したものと同じ方法で、同じバッチ規模で、球形クエン酸コア４０００ｇ（溶媒非含有材料に関して理論量の９７．０％に相当）を得る。

遅延処理のため、そうして得られたスターターコア３７５０ｇに同様の方法で、実施例１で前述したものと同じ量的組成を有する懸濁液を噴霧する。遅延クエン酸コアの総量は３９８０ｇであり、それは溶媒非含有材料に関して９９．０％の収率に相当する。

そうして得られた遅延クエン酸楕円体３５００ｇに、４５℃空気送り温度で流動床にて２物質ノズルにより、プロピベリン塩酸塩１１００ｇ、ポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標）Ｋ２５）２５０ｇ、クエン酸４５ｇ、タルク１２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム４５ｇ、２−プロパノール１８６０ｇおよび水３５０ｇのイソプロパノール水系懸濁液を噴霧する。得られた収量は、活性薬剤ペレット４４９０ｇであった（溶媒非含有材料に関して９７．８％に相当）。

そうして得られた活性薬剤ペレット４０００ｇに、同じ技術条件下で２−プロパノール（１９５０ｇ）および水（脱塩）（３００ｇ）中のオイドラギット（登録商標）ＲＳ１２．５を６１５ｇ（オイドラギット（登録商標）ＲＳ乾燥物質７７ｇに相当）、オイドラギット（登録商標）ＲＬ１２．５を４１０ｇ（オイドラギット（登録商標）ＲＬ乾燥物質５１ｇに相当）、オイドラギット（登録商標）Ｓ１２．５を１０２５ｇ（オイドラギット（登録商標）Ｓ乾燥物質１２８ｇに相当）、クエン酸トリエチル２７ｇおよび微細タルク１６５ｇを含んだイソプロパノール水系懸濁液を噴霧した。得られた総量は、遅延活性薬剤ペレット４４４０ｇであった。それは、乾燥物質に関して理論量の９９．８％の総収率に相当する。

そうして得られた遅延活性薬剤ペレット３１００ｇに、同様にして、実施例８で前述のものと同じ懸濁液を噴霧した。それによって、ラッカー処理活性薬剤ペレット３１００ｇを得た（溶媒非含有材料に関して理論量の９１．５％収率）。

硬ゼラチンカプセルに充填する前に、前記で得られたラッカー処理活性薬剤ペレット２５００ｇを、微細タルク１５ｇを加えながら篩分けした。０．７ｍｍ〜１．２５ｍｍの粒径画分（理論量の９８．０％に相当する２４５０ｇ）は、実施例６による測定で、プロピベリン塩酸塩含有量１８．５％を有する。クエン酸の含有率は、実施例６に記載の滴定によって４９％と測定された。そこで結果は、プロピベリン／クエン酸モル比１：５．６となり、それは代表的な範囲内である。

上記のラッカー処理ペレットからのプロピベリン塩酸塩の放出を、実施例５に示した方法に従って測定した。放出結果も、示してある。

プロピベリン塩酸塩含有の回転楕円体状の錠剤製剤
胃液耐性の回転楕円粒子を製造するため、プロピベリン塩酸塩（粒径０．２５ｍｍ未満）１．２５ｋｇ、クエン酸（粒径０．２５ｍｍ未満）２．９７ｋｇ、ポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標）Ｋ２５）０．８０ｋｇ、乳糖（タブレットース（Tablettose）（登録商標））１．４４ｋｇを、ダブル・ツイスト（double twist）混合機（ローエンラッド（Rhoenrad）混合機）で５分間混和した。塊状物を砕くため、混合物をメッシュ直径０．８１ｍｍの篩に通し、さらに５分間混和した。次に、ステアリン酸マグネシウム０．０５ｋｇを、メッシュ径０．５ｍｍの篩を通してその混合物に加え、総量をさらに２分間混和した。混合物におけるプロピベリン塩酸塩／クエン酸のモル比は１：５である。

そうして得られた混合物を圧縮し、次に得られた粒子を粉砕した。０．６〜１．２ｍｍの画分を篩に通した。得られた微細画分について、総量が言及した径の顆粒粒子中に存在するまで、圧縮、粉砕および篩かけの操作を繰り返した。総収率は、理論量の８１．１％に相当する５．２８ｋｇであった。

得られた顆粒粒子３．５ｋｇに、２物質ノズルを用い、空気送り温度５０℃で、オイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄ ９６７ｇ（乾燥重量２９０ｇに相当）、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ ４６７ｇ（乾燥重量１４０ｇに相当）、タルク１００ｇおよび水３３００ｇの水系懸濁液を噴霧し、次に空気量を減らして空気送り温度４０℃で乾燥させた。総収量は、溶媒非含有材料に関して理論量の９３．８％に相当する３．９８５ｋｇであった。

そうして得られた遅延粒子３．０ｋｇをダブル・ツイスト混合機（ローエンラッド混合機）で、微結晶セルロース（１０１型）５．０ｋｇ、ポリビニルピロリドン（コリドン（登録商標）Ｋ２５）０．５２ｋｇおよびクロスポビドンＸＬ １．０ｋｇと２０分間混和した。次に、ステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇを混合物に、メッシュ径０．５０ｍｍの篩を通して加え、それを再度５分間混和した。

そうして得られた加圧混合物を、長楕円形スタンプ工具（長さ１９ｍｍ、幅８．５ｍｍ、曲率半径８ｍｍ）を有するロータリプレスでプレスして、重量８６５ｍｇおよび破壊強度１００〜１４０Ｎを有する錠剤とした。

実施例６に記載の方法により、プロピベリン塩酸塩５．２％およびクエン酸１１．８％の値を測定した。それにより、活性薬剤／クエン酸のモル比は１：４．８となる。この差も、各種技術段階中での摩耗損失および噴霧時損失によって説明することができる。

上記錠剤からのプロピベリン塩酸塩の放出を、実施例５に記載の方法によって測定した。得られたデータは、表に示している。

プロピベリン塩酸塩および酒石酸を含有するゲルマトリックス錠製剤
プロピベリン塩酸塩および酒石酸を含有する胃液耐性ゲルマトリックス錠を製造するため、２５０μｍ未満１００％の酒石酸１３２．５ｇ、プロピベリン塩酸塩１１２．５ｇ、ヒプロメロース（メトセル（Methocel）（登録商標）Ｋ１００）１８７．５ｇおよび微結晶セルロース６２．５ｇをダブル・ツイスト混合機で１０分間混和し、メッシュ直径０．８１ｍｍの篩に通し、再度１０分間混和した。混合物１部をステアリン酸マグネシウム５．０ｇと予め混合して擦り合わされ、得られた摩滅部分を、メッシュ径５００μｍの篩に通して前記前混合物の残りに加える。それを再度２分間混和する。

そうして得られた混合物を、８ｍｍ工具（曲率半径９ｍｍ）を有するロータリープレスでプレスして、破壊強度５０Ｎ〜７０Ｎおよび０．５％未満の摩耗を有する錠剤コアとする。

そうして得られた錠剤コア３５０ｇに、２物質ノズルによって流動床で、オイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５を４８ｇ（オイドラギット（登録商標）Ｌ乾燥物質６．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム６０ｍｇ、タルク６００ｍｇおよびクエン酸トリエチル６００ｍｇを含んだ２−プロパノール（４０ｇ）懸濁液を噴霧する。

胃液耐性ゲルマトリックス錠剤３５５ｇが得られ、それは総収率９９．４％に相当する。
プロピベリン塩酸塩の量を、実施例６に記載の方法によって測定したところ２２．３％であった。それにより、活性薬剤／酒石酸のモル比は１：３．２となる。上記マトリックス錠剤からのプロピベリン塩酸塩の放出を、実施例５による方法によって測定し、表に示してある。

プロピベリン塩酸塩およびアジピン酸を含むゲルマトリックス錠製剤
プロピベリン塩酸塩およびアジピン酸を含有する胃液耐性ゲルマトリックス錠を製造するため、２５０μｍ未満１００％のアジピン酸１３２．５ｇ、プロピベリン塩酸塩１１２．５ｇ、ヒプロメロース（メトセル（Methocel）（登録商標）Ｋ１００）１８７．５ｇおよび微結晶セルロース６２．５ｇをダブル・ツイスト混合機で１０分間混和し、メッシュ直径０．８１ｍｍの篩に通し、再度１０分間混和した。混合物１部をステアリン酸マグネシウム５．０ｇと予め混合して擦り合わせ、得られた摩滅部分を、メッシュ径５００μｍの篩に通して前記前混合物の残りに加える。それを再度２分間混和する。

そうして得られた混合物を、８ｍｍ工具（曲率半径９ｍｍ）を有するロータリープレスでプレスして、破壊強度５０Ｎ〜７０Ｎおよび０．５％未満の摩耗を有する錠剤コアとする。

そうして得られた錠剤コア３５０ｇに、２物質ノズルによって流動床で、オイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５を４８ｇ（オイドラギット（登録商標）Ｌ乾燥物質６．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム６０ｍｇ、タルク６００ｍｇおよびクエン酸トリエチル６００ｍｇを含んだ２−プロパノール（４０ｇ）懸濁液を噴霧する。

胃液耐性ゲルマトリックス錠剤３５６ｇが得られ、それは総収率９９．４６％に相当する。
プロピベリン塩酸塩の含有率を、実施例６に記載の方法によって測定したところ２２．７％であった。それにより、活性薬剤／アジピン酸のモル比は１：３．２となる。上記マトリックス錠剤からのプロピベリン塩酸塩の放出を、実施例５に記載の方法によって測定し、表に示してある。

酸を含有せずプロピベリン塩酸塩を含むゲルマトリックス錠製剤
プロピベリン塩酸塩を含み酸性物質を含まない改質ゲルマトリックス錠剤を製造するため、粒径０．２５ｍｍ未満のプロピベリン塩酸塩４５ｇ、微結晶セルロース（１０１型）２４７ｇおよびヒプロメロース（メトセル（登録商標）Ｋ１００）６７ｇをダブル・ツイスト混合機で１０分間混和し、メッシュ径０．２５ｍｍの篩に通し、再度１０分間混和した。混合物１部をステアリン酸マグネシウム３．６ｇと予め混合して擦り合わせ、得られた摩耗部分をメッシュ径０．２５ｍｍの篩に通して前記前混合物の残りの部分に加える。次に、それをダブル・ツイスト混合機で再度２分間混和する。

そうして得られた混合物を、８ｍｍ両凸工具（曲率半径９ｍｍ）および上側パンチにおける破壊カーフを有するロータリー打錠プレスでプレスして、引張り強度１００Ｎ〜１５０Ｎ、平均重量２４４ｍｇおよび摩耗０．５％未満の錠剤コアとした。

そうして得られた錠剤コア３００ｇに、２物質ノズルによって流動床で、オイドラギット（登録商標）Ｌ１２．５を４０ｇ（オイドラギット（登録商標）Ｌ乾燥物質５．０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム０．０５ｇ、タルク０．５ｇおよびクエン酸トリエチル０．５ｇを含んだ２−プロパノール（６０ｇ）懸濁液を噴霧する。

噴霧処理ゲルマトリックス錠剤３０４ｇが得られ、それは総収率９９％に相当する。
プロピベリン塩酸塩の含有率を、実施例６に記載の方法によって測定したところ１２．２％であった。それにより、１錠当たりのプロピベリン塩酸塩含有量は３０．３ｍｇとなる。放出を計算する際には、その含有率補正を考慮した。他の放出パラメータはいずれも変えなかった。認められた放出値は、６回測定の平均値として実施例５の表に示してある。

実施例１、２および３．１のペレット製剤の比較生物学的利用能試験
臨床試験で、実施例１、２および３．１のペレット製剤の生物学的利用能および薬物動態を互いに比較した。

それに関して被験者６名に、それぞれプロピベリン−塩酸塩４５ｍｇを含むペレット製剤を単回投与として交差試験計画で投与した。２０分〜１２時間の間隔で２５の時間間隔にて計４８時間、血中レベルを観察した。血清について、プロピベリンおよびそれの主要代謝物プロピベリン−Ｎ−オキサイドを、バリデーション済みのＨＰＬＣ法で測定した。それに関して、強冷凍血清または対照サンプル０．５ｍＬをそれぞれ、解凍後にリン酸（４％）０．５ｍＬと混合し、固相（ネクサス（Nexus）カートリッジ、１ｍＬ、３０ｍｇ）で抽出した。溶出液の溶媒留去を行って乾固させ、１００：１の移動相に取った。

ポンプ、自動サンプリング装置、カラムオーブンおよびダイオードアレイ検出器からなる市販の装置で、流量１．２ｍＬ／分、カラム温度４０℃および検出波長２０２ｎｍにてクロマトグラフィーを行い、それにより走査時間は約５分間となり、サンプルまたは基準溶液（プロピベリン塩酸塩およびプロピベリン−Ｎ−オキサイドを加えた場合と同じ条件下で処理した未添加の血清サンプル）は２０μＬとなった。固相として逆相材料を用い（プレカラム：リクロカート（LiChrocart）１０×２ｍｍ、リクロスフェア６０、ＲＰ−セレクト（select）Ｂ、５μｍ（メルク）；分離カラム：リクロスフェア６０−５、セレクトＢ、１２５×２ｍｍ（マーシャリー−ナゲル（Macherey-Nagel））、移動相としてアセトニトリル７０容量部およびリン酸緩衝液（ｐＨ７．３）（２ｍＭリン酸二水素カリウムおよびリン酸水素二ナトリウム）３０容量部の混合物を用いた。データの登録および評価を、クロメレオン（Chromeleon）クロマトグラフィーデータシステムによって行った。これらの分析条件下で、プロピベリンについて認められた結果は９９％であり、プロピベリン−Ｎ−オキサイドでは９５％であった。スパイク血清サンプル（それぞれ１０ｎｇ／ｍＬプロピベリンまたは２０ｎｇ／ｍＬ Ｎ−オキサイド）の繰り返し測定（ｎ＝５）で、測定濃度の変動係数は６％と一定であった。

測定された濃度により、４８時間の期間にわたる濃度−時間曲線（血中レベル）を描き、その曲線下の面積を計算した（曲線下面積＝ＡＵＣ）。このパラメータは、経時的に血液循環で利用可能なプロピベリンまたはプロピベリン−Ｎ−オキサイドのそれぞれの利用可能量に関する尺度（生物学的利用能）である。

このプロピベリンについての生物学的利用能試験で得られたＡＵＣ値（表参照）から、薬剤放出遅延（実施例２および３．１）によって、即時放出性ペレット製剤（実施例１）と比較した場合に生物学的利用能の低下を生じないことがわかる。従って、本発明の遅延製剤の形態でのプロピベリン投与によって、下部腸管からであってもプロピベリンの利用能が維持されることがわかる。それは、下部腸管でのプロピベリン放出により、塩基性薬剤の場合には通常知られており、プロピベリンの公知の物理化学特性から予想され得る生物学的利用能の低下が起こらないことを意味する。

下部腸管での未変化プロピベリン再吸収がそれの原因であるという仮定とは対照的に、驚くべきことにプロピベリン−Ｎ−オキサイド（代謝物）への変換低減が理由として認められた。形成されたプロピベリン−Ｎ−オキサイドの量（ＡＵＣ）または代謝物／母物質の比がそれぞれ、遅延増加に伴って低下する（表参照）。そこで、プロピベリンまたはそれの製薬上許容される塩の遅延経口製剤投与により、活性薬剤プロピベリン生物学的利用能は同等で、望ましくない代謝産物プロピベリン−Ｎ−オキサイドによる生物への全身的な負担が低減する。

変動係数（ＶＫ）として表現される利用可能なプロピベリン量（ＡＵＣ）の個体間変動性が遅延によって非常に大きく低下するという驚くべき発見事実が、個々の節約（save）用量に関して臨床的に有利である（表参照）。実施例１の即時放出性ペレット製剤についての６２％から、遅延の最も大きい製剤である実施例３．１の製剤での２７％への低下が起こる。

図１および２で、実施例１、２および３．１のペレット製剤投与後におけるプロピベリンまたはプロピベリン−Ｎ−オキサイドそれぞれの濃度−時間経過（血中レベル）を、被験者６名の平均値の曲線として示してある。比較を目的として、市販品であるミクトノーム（登録商標）の丸薬３個（それぞれプロピベリン塩酸塩１５ｍｇ）を投与した後の血中レベル（被験者３４名の平均値の曲線）も示してある。実施例１のペレット製剤を、市販品に対する基準として採用することが可能であることがわかる。

図１および２における血中レベルは、遅延によってプロピベリンおよびプロピベリン−Ｎ−オキサイドの濃度上昇速度に大幅な低下が生じることを示している。さらに、濃度最大値の高さが低くなる（実施例１と実施例２）。実施例３．１の場合のように強い遅延を行うと、有利なことに、明瞭な濃度最大値はもはや認められなくなる。すなわち、長期間にわたって濃度が比較的一定で血中レベルが平坦化し、遅延による生物学的利用能の低下がない。

さらに留意すべき点として、本発明の製剤、例えば実施例３．１のものを、in vitro／in vivo相関の観察下に用いると、２４時間にわたり臨床的に有効な血中レベルを実現することができる。

さらに、濃度ピークを回避することで生じる抗コリン作働性副作用の頻度および／または重度における低減を期待することができる。
実施例１、２および３．１のペレット製剤投与の生物学的利用能試験の結果を、平均値として以下の表に示す。

表：プロピベリンおよびプロピベリン−Ｎ−オキサイドの生物学的利用能（ＡＵＣ）

市販品ミクトノーム（登録商標）と比較した実施例３．２のペレット製剤の生物学的同等性試験
承認およびガイドライン遵守に関連する生物学的同等性試験で、急速放出性市販型（ミクトノーム（登録商標））からのプロピベリンの生物学的利用能を、実施例３．２のペレット製剤と比較した。

それを行う上で、男性１２名および女性１２名の健常被験者に、ミクトノーム（登録商標）丸薬１個一日３回（それぞれプロピベリン塩酸塩１５ｍｇ）または１日１回実施例３．２のペレット製剤（プロピベリン塩酸塩４５ｍｇ）のいずれかを７日間にわたって、交差試験計画で無作為に投与した。１４日間のウォッシュアウト期間後に、薬剤の変更を行った。いずれかの７日目に、３０分〜２時間の間隔で２８の期間で計２４時間にわたり定常状態血中レベルを観察した。プロピベリンおよびそれの代謝物プロピベリン−Ｎ−オキサイドを、実施例１３に記載のＨＰＬＣ法を用いることで血清で測定した。

測定された濃度を用いて、２４時間の期間にわたって繰り返し投与の条件下で濃度−時間曲線（定常状態血中レベル）を描き、それらの曲線の下側の面積（曲線下面積＝ＡＵＣ_0-24h,ss）を計算した。このパラメータは、２４時間にわたって血流で利用可能なプロピベリンまたはプロピベリン−Ｎ−オキサイドのそれぞれの量に関する尺度である。

得られた結果（生物学的同等性についての表データを参照）は、遅延ペレット製剤の形態で投与した場合にプロピベリンの生物学的利用能が未変化のままの定常状態条件について、実施例１３ですでに得られた所見を確認するものである。市販製品（３×１５ｍｇ）と実施例３．２のペレット製剤（１×４５ｍｇ）の間には生物学的同等性がある。２４時間にわたって平均した血清濃度も同じである（表中のＣ_average参照）。

さらに、市販品と比較したペレット製剤投与時のプロピベリンの生物学的利用能の個体間変動減少という実施例１３から予想された利点が確認される。プロピベリン−ＡＵＣについての変動係数は、ペレット製剤においてはわずか１５％である（市販品：３１％）。従って、個別の用量が臨床的に可能である。

２４名の被験者全員が個体間比較で市販品と比較してペレット製剤投与時にプロピベリン−Ｎ−オキサイドのＡＵＣ低下を示している。そこで得られた結果は、市販品と比較したペレット製剤投与後のＡＵＣの平均値が有意に低いものである。２４時間にわたる平均血清濃度も、ペレット製剤投与時において有意に低い（表中のＣ_average参照）。そこで、実施例１３に記載の臨床的に必要ない変換生成物プロピベリン−Ｎ−オキサイドによる負担の軽減が、繰り返し投与の条件（定常状態）について確認される。

ペレット製剤投与時のＡＵＣおよびＣ_averageに関してプロピベリン値が変化しないことから、遅延放出によって生じる経時的な血中レベル上昇の意味においてプロピベリンの蓄積がないことも証明される。

表：生物学的同等性のデータ

生物学的利用能および薬物動態に関するデータとは別に、本試験では副作用も記録した。下記の表において、副作用の頻度を挙げてある。それに関して、プロピベリン投与との関連が、医師によって「安全」、「可能性大」または少なくとも「可能性あり」と分類されている。ペレット製剤については、プロピベリンに代表的な抗コリン作働性副作用の頻度が、それぞれほぼ半分（調節障害および光感受性亢進）または１／４（口内乾燥）減っている。報告された全副作用の総頻度は、約１／３減少している。

表：副作用

in vitro／in vivo相関
各種製剤からの活性薬剤の放出プロセスをシミュレーションするため、製剤のin vitro挙動をin vivoデータと相関させる。in vivoおよびin vitroデータの相関を示すことができる場合、他の製剤のin vivo放出挙動の予測が、それのin vitro放出挙動により可能である。

in vivo／in vitro相関のための第１の前提条件として、in vitro放出機序が観察する製剤において同一であることを示さなければならない。それは、相当する放出プロファイルの異質同形（形態の同質性）によって示される。

それに関して、実施例２および実施例３．１に記載のプロピベリン塩酸塩含有ペレット製剤について実施例５に従って測定されたin vitro放出データを、下記のワイブル関数によって示す。

式中、
Ｍ_(t)＝時間ｔで放出されるプロピベリン塩酸塩の量（Ｍ₍₀₎＝プロピベリン塩酸塩の総放出量［％］
λ＝放出定数［１／時］；
β＝増加係数（ｓ（ｏｐｅ）；
τ＝時間軸上の関数のシフト係数（遅延時間）［時］。

曲線の適合を、例えば最小誤差自乗法を用いるＨＯＥＧＩＰ−ＰＣ−ソフトウェアなどの好適なソフトウェアによって全ての製剤について別個に行った。
両方のin vitro放出プロファイルの数学的比較のため、実験終了後に、曲線を１００％プロピベリン塩酸塩放出に標準化した。次に、時間値を下記の線形変換によって適合させた。

式中、
ｔ_i,Ex2,trans＝実施例２による製剤の時間ｔｉでのｉ番目の測定値の変換時間値；
ｔ_i,Ex2＝実施例２のin vivo放出のｉ番目の測定値の非変換時間；
τ_Ex2＝実施例２の放出の遅延時間；
λ_P2＝実施例２による製剤の測定値の放出対比。

同じことが、実施例３．１の指数についても当てはまる。
結果を図３（実施例２から実施例３．１への変換）および図４（実施例３．１から実施例２への変換）に示してある。変換の相関係数はそれぞれ、実施例２から実施例３．１への図で０．９９９７であり、あるいは実施例３．１から実施例２への変換で０．９９９６９である。この値は、観察されたin vitro放出プロファイルの形態がほぼ正確に均質であることを示している。in vivoデータとin vitroデータの比較を行う上での前提条件がこうして得られる。

次の段階で、実施例１３で前述したようなそれぞれ実施例２または実施例３．１に相当する製剤の１回投与後における被験者６名からのプロピベリンの平均血清レベルを、累積in vivo放出プロファイルに逆畳み込み法によって加えた。それに関して、血清中の各時間単位当たり利用可能な活性薬剤量を、活性薬剤の代謝分解を考慮しながら経時的に観察する。

その後、in vivo放出プロファイルに対する前記の時間軸の線形変換によって、そうして得られたin vitro放出プロファイルを描くことを試みた。
実施例２および３．１に相当する製剤のin vivoまたはin vitro放出プロファイルそれぞれについて、この手法の結果を図５および６に示してある。示した曲線が、観察された両製剤についての放出プロファイルの良好な一致を示すことがわかる。そこで、実施例２および３．１のin vivo放出プロファイルを好適なin vitro放出実験によって確認可能であることが明らかになると考えられる。そこで、ヒトで試験をしない製剤の得られたin vitro放出プロファイル／in vivo放出の比から、臨床的に妥当な血中レベルを得る上でのそれの有用性、従って実務におけるそれの妥当性を予測することができるという結論が得られる。

本発明を具体化した実施例に関するグラフ。 本発明を具体化した実施例に関するグラフ。 本発明を具体化した実施例に関するグラフ。 本発明を具体化した実施例に関するグラフ。 本発明を具体化した実施例に関するグラフ。 本発明を具体化した実施例に関するグラフ。

Claims (9)

1. 活性薬剤の長期放出性を有する経口投与用医薬組成物であって、前記活性薬剤としてプロピベリンおよび１種類または数種類の製薬上許容されるその塩の少なくとも一方を含み、
   前記プロピベリンおよび前記その塩の少なくとも一方は、プロピベリン量４ｍｇ〜６０ｍｇもしくはそれに相当する量のプロピベリン塩またはそれらの混合物で含まれ、
   前記プロピベリンおよび前記その塩の少なくとも一方は、胃液に不溶で腸液に不溶な遅延材料および胃液に不溶で腸液に可溶な遅延材料の少なくとも一方を含む１または複数の徐放層でコーティングされるか、または膨潤性材料もしくは不溶性材料を含む徐放マトリックスに埋め込まれており、
   前記組成物は最初の１時間では０．１Ｎ塩酸７５０ｍＬ中で測定し、その後は１００ｒｐｍおよび３７℃で欧州薬局方バスケット法を用いてｐＨ＝５．８のＵＳＰ緩衝液７５０ｍＬ中で測定される下記のin vitro放出：
   １時間後に０〜２０％のプロピベリン放出、
   ３時間後に１０〜４５％のプロピベリン放出、
   ５時間後に３０〜６０％のプロピベリン放出、
   ７時間後に４０〜７５％のプロピベリン放出、
   ９時間後に５０〜８０％のプロピベリン放出、
   １２時間後に６０〜９０％のプロピベリン放出
   を有する医薬組成物。
2. 前記遅延材料および前記徐放マトリックス材料の少なくとも一方は、アクリル酸／メタクリル酸誘導体のポリマーおよびコポリマー、ビニルピロリドン類、酢酸ビニル類、セルロースエーテル類、セルロースエステル類、多糖類、アルギン酸類、キサンタン類、ポリビニルアルコール類、酢酸フタル酸セルロース類、脂肪類、ロウ類、タンパク質類もしくはシェラックのうちの少なくとも１種類の材料を含む請求項１に記載の組成物。
3. ｐＫａ値が６．６５未満である少なくとも１種類以上の酸性物質をさらに含む請求項１又は２に記載の組成物。
4. 前記酸性物質が、食用有機酸または製薬上許容されるその塩、もしくは同食用有機酸および同その塩の少なくとも一方の混合物から選択される請求項３に記載の組成物。
5. 前記食用有機酸および前記その塩が、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸、フマル酸、アジピン酸、クエン酸二水素ナトリウムもしくはカリウム、クエン酸水素二ナトリウムもしくは二カリウム、または酒石酸水素ナトリウムもしくはカリウムを含む請求項４に記載の組成物。
6. 前記酸性物質の総量とプロピベリンもしくはプロピベリン塩またはそれらの混合物との間のモル当量比が２：１〜２０：１である請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
7. ペレット、粒剤または圧縮粒子を含む多単位製剤の形態を有する請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物であって、前記粒子が任意に遅延処理された酸含有コアからなり、そのコアはプロピベリンもしくはプロピベリン塩と、さらなる酸成分および補助剤との少なくとも一方でコーティングされており、その活性薬剤含有コアは、遅延層で囲まれており、前記組成物が最終的に、カプセルもしくは小袋に充填されるか、打錠補助剤とともに圧縮することで錠剤とされるか、あるいは飲用懸濁液の成分として用いられる組成物。
8. 多単位製剤の形態を有する請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物であって、遅延材料でコーティングされた顆粒粒子からなり、圧縮されて錠剤となった回転楕円体形錠剤製剤を含み、前記顆粒粒子がプロピベリンもしくはプロピベリン塩、酸性物質、回転楕円体成形剤（乳糖、微結晶セルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース）、潤滑剤および打錠補助剤（ポリビニルピロリドンおよびクロスポビドン）の圧縮混合物からなり、前記錠剤がさらに遅延性材料でコーティングされている組成物。
9. 単一単位製剤の形態を有する請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物であって、プロピベリンもしくはプロピベリン塩、場合により１種類もしくは数種類の酸性物質、マトリックス形成性遅延性補助剤（セルロースエーテル類またはセルロースエステル類）、アルギン酸類、キサンタン類、脂肪類およびロウ類もしくはポリビニルアルコール類の混合物が圧縮されて錠剤となったマトリックス錠製剤を含み、前記製剤に、アクリル酸および／またはメタクリル酸誘導体のポリマーまたはセルロースエーテル類、セルロースエステル類、酢酸ビニル類、ビニルピロリドン類またはシェラック製のコーティングが設けられている組成物。

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