KR20200050398A - 수니티닙을 함유하는 경구용 제제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 수니티닙을 포함하는 경구용 제제 및 그의 제조 방법에 대한 것으로, 보다 상세하게는, 수니티닙 유리 염기를 사용함으로써 종래의 수니티닙 말산염을 포함하는 경질 캡슐 제제와 이화학적 그리고 약리학적으로 동등 이상이면서도 복용의 편의성, 취급성, 안전성 등은 더욱 개선된 정제 형태의 경구용 고형 제제, 및 그의 제조 방법에 대한 것이다.

Description

수니티닙을 함유하는 경구용 제제 및 그의 제조 방법{Oral formulation containing sunitinib and the method for preparing the same}

본 발명은 수니티닙을 포함하는 경구용 제제 및 그의 제조 방법에 대한 것으로, 보다 상세하게는, 수니티닙 유리 염기를 사용함으로써 종래의 수니티닙 말산염을 포함하는 경질 캡슐 제제와 이화학적 그리고 약리학적으로 동등 이상이면서도 복용의 편의성, 취급성, 안전성 등은 더욱 개선된 경구용 고형 제제, 및 그의 제조 방법에 대한 것이다.

VEGF (vascular endothelial growth factor) 억제제인 수니티닙은 바이오텍 회사인 수젠 (Sugen)에서 합성, 발굴한 옥시인돌 (oxoindol) 구조의 화합물 (SU11248)로서, 암의 성장, 증식 및 전이에 관여하는 다수의 분자 표적 (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRa, PDGFRb, KIT, FLT3, CSF1R)을 선택적으로 차단하는 다중 표적 타이로신 키나아제 저해제이다.

오리지널 제품에 사용된 수니티닙 말산염은 pKa 8.95의 노란색 내지 주황색의 분말로서 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 잘 녹으나 에탄올 및 물에서 낮은 용해도를 보이며, 약염기의 특성상 산성의 수용성 매질에서는 약 25 mg/mL 이상의 용해도를 보이는 것으로 알려져 있다. 수니티닙의 분자량은 398.4 (수니티닙 말산염으로서 532.6)이며 최대 혈장농도 (Cmax)는 경구 투여 후 보통 6 내지 12 시간 (Tmax) 사이에 관찰된다. 음식물의 섭취는 수니티닙의 생체이용률 (BA)에 영향을 주지 않으며, 시험관 내에서 인체 혈장 단백과 수니티닙과 그 일차 대사체 간의 결합은 각각 95% 및 90%이고, 25 내지 100 mg의 용량범위에서 혈장농도-시간곡선하 면적(AUC)과 Cmax는 용량에 비례하여 증가하는 것으로 알려져 있다. 대조 제제인 수텐® 캡슐은 주성분인 수니티닙 말산염과 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨, 포비돈, 스테아르산 마그네슘의 부형제가 함께 젤라틴 캡슐에 충진되어 플라스틱 병에 포장된 제제이다. 판매 중인 수텐® 캡슐의 용량은 12.5 mg, 25 mg 및 50 mg으로 각각 수니티닙 말산염 16.7 mg, 33.4 mg 및 66.8 mg을 포함한다. 또한, 그 외에도 수니티닙의 제제화를 용이하게 하고 이용성을 개선하기 위해 여러 종류의 수니티닙 염 및 이를 포함하는 제제가 개발되어 있다. 예를 들어, 미국 등록특허 제 9206163 호는 수니티닙 및 이의 산부가염의 제조 공정을 개시하고 있으며, 미국 등록특허 제 9278955 호는 수니티닙의 아스코르브산 염을 개시하고 있다. WO2009-109388호는 다양한 결정형 형태의 수니티닙 유리염기를 개시하고 있다. WO2010-039798호는 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 시클로덱스트린, 및 이당류 또는 이의 유도체로 이루어진 군에서 선택된 약학적으로 허용되는 부형제 및 수니티닙 베이스 및 L-말산의 조성물의 조합물로서, 수니티닙 L-말레이트를 수중에 용해시키고 미정질 셀룰로스 등을 첨가하여 형성된 현탁액을 건조시켜 셀룰로스 등 및 수니티닙 베이스 및 L-말산의 조성물의 비정질 또는 반결정질 조합물을 얻었음을 개시하고 있다.

그러나, 이 같은 염 형태의 활성 성분의 양은 전체 조성물 비중의 30% 이상을 차지하기 때문에, 부피감이 있고 흐름성이 나쁜 활성 성분의 특성상 타정 또는 캡슐 충진과 같은 제조 공정 적용에 많은 영향을 미치게 된다. 또한 염 형태의 수니티닙은 유리염기에 비해 저장 안정성과 용해도가 높은 것으로 알려져 있는 반면 캡슐 제제의 특성에 따른 낮은 초기 용출 속도와 pH에 따른 용해도 편차로 품질관리에 어려움이 있을 수 있다.

본 발명의 목적은 수니티닙 유리염기를 함유하는 제제의 안정성 및 용출 편차를 종래의 수니티닙 말산염 함유 제제에 비해 동등 이상으로 향상시킴으로써, 시판 중인 제제와 약리학적으로 동등 이상의 효능과 효과를 가지면서도 생산성이 향상된 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 수니티닙 유리염기를 함유하는 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 측면은, 수니티닙 유리염기 및 첨가제로서 유기산을 포함하는 경구용 제제에 관한 것이다.

본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 유기산은 푸마르산, 말산, 주석산, 말레인산, 카르복실산, 아크릴산, 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 호박산, 젖산, 숙신산, 말론산, 글루타르산 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어 푸마르산, 말레인산 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 경구용 제제는 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 첨가제를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 경구용 제제는 과립제, 정제, 캡슐제 및 건조시럽제로부터 선택되는 고형 제제일 수 있으며, 예를 들어 정제일 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 경구용 제제에는 제제의 총 중량을 기준으로 수니티닙 유리염기가 5 중량% 내지 30 중량% 포함될 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 경구용 제제는 수니티닙 1 중량부를 기준으로 0.01 내지 5 중량부의 유기산을 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 측면은, 수니티닙 유리염기, 희석제 및 붕해제의 혼합물을 준비하는 단계; 상기 혼합물에 활택제를 첨가하여 혼합하는 단계; 및 유기산을 추가로 첨가하여 혼합하는 단계를 포함하는 경구용 제제의 제조 방법에 관한 것이다.

종래 사용되던 수니티닙 말산염 대신 수니티닙 유리염기를 사용하는 경우, 상대적으로 작은 분자량으로 인해 제제 내에 상대적으로 낮은 활성 성분의 비중으로 포함될 수 있기 때문에 제제의 물성에 미치는 영향을 최소화할 수 있다. 또한, 그러한 작은 분자량으로 인해 제제화 공정 적용에 있어 유리할 뿐만 아니라 제조 수율 역시 개선될 수 있으며, 대부분의 활성 성분이 고가라는 점을 고려할 때 생산성 측면에서도 유리할 수 있다.

아울러, 제제에 유기산을 포함시킴으로써 pH 변화에 따른 수니티닙 유리염기의 용해도 변화를 최소화할 수 있으며, 수니티닙 말산염을 활성 성분으로 사용하여 제조된 종래의 제제에 비해 용출률이 우수하고, 약물 방출 편차가 작아 효과적이며, 종래 제제와 비임상시험에서도 동등 이상의 약리학적 치료 효과를 가질 수 있다.

도 1은 본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 경구용 고형 제제의 pH 1.2 용액에서의 용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 경구용 고형 제제의 pH 4.0 용액에서의 용출 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 및 비교예에 따라 제조된 경구용 고형 제제의 물에서의 용출 패턴을 나타낸 그래프이다.

용어의 정의

명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.

본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소 (또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소 (또는 구성 성분)의 부가를 배제하는 것으로 해석되지 않는다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 수니티닙과 희석제, 붕해제, 활택제, 유기산과 코팅기제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물을 제공한다.

이 때, "수니티닙"은 수니티닙 유리 염기 또는 그의 이성질체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또한 각각의 경우에 다양한 수화물, 또 각각의 경우에 다양한 결정형을 형성하는 것일 수 있다. 예를 들어, 수니티닙 무수물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등 다양한 수화물 또는 다양한 용매화물, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

상기 수니티닙을 함유하는 제제는 간암, 신세포암, 유방암, 대장암, 폐암, 내분비 종양, 갑상선암, 백혈병, 전립선암, 림프종 및 췌장암과 같은 암 질환의 치료에 사용될 수 있으며, 특히 신세포암의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.

본 발명에서 수니티닙은 미분된 형태로 사용될 수 있고, 이 때 미분된 수니티닙의 평균입도 (X50)는 100 ㎛ 미만일 수 있고, 예를 들어 50 ㎛ 미만일 수 있고, 예를 들어 30 ㎛ 미만일 수 있고, 예를 들어 20 ㎛ 미만일 수 있다. 또한, 미분된 수니티닙의 평균입도 (X50)는 0.1 ㎛ 이상일 수 있고, 예를 들어 1 ㎛ 이상일 수 있다. 전술한 평균입도를 벗어나는 범위의 수니티닙을 사용하는 경우, 용출률 저하 또는 공정상의 장애가 있을 수 있다. 상기 평균 입도 (X50)는 전체 입자 중 하위 50%의 입자가 가지는 평균 입자 크기를 의미할 수 있다. 상기 평균입도는 예를 들어, 광회절 입도측정기를 이용하여 측정될 수 있다. 여기서 "미분된"이라는 표현은 매우 작은 크기, 예컨대, 평균 직경이 마이크로미터 또는 나노미터 단위의 크기로 분말화된 것을 의미한다.

예를 들어, 상기 수니티닙 유리염기는 제제의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 30 중량% 또는 약 10 중량% 내지 약 20 중량% 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 치료 대상 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 경로, 배출 비율, 치료기간, 수니티닙과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 적절히 결정될 수 있다. 수니티닙 유리염기는 종래 사용되는 수니티닙 말산염에 비해 상대적으로 분자량이 작기 때문에, 종래의 수니티닙 제제에 비해 적은 활성 성분을 포함할 수 있다.

상기 "유기산"이란 산성을 나타내는 유기 화합물의 총칭으로, 구체적으로는 푸마르산, 말산, 주석산, 말레인산, 카르복실산, 아크릴산, 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 호박산, 젖산, 숙신산, 말론산, 글루타르산 또는 이들의 혼합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 상기의 유기산은 활성성분인 수니티닙 유리염기의 수용매에 대한 용해도 개선과 용출 편차를 낮추기 위해 첨가제로 사용될 수 있다.

본 발명의 구체예에서 유기산은 카르복실산을 갖는 유기산을 포함하며 예를 들어 2개의 카르복실 작용기를 갖는 이염기산일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어 말산, 말레인산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 주석산 또는 이들의 혼합물일 수 있으며 예를 들어 푸마르산, 말레인산 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 푸마르산이다. 예를 들어, 유기산은 말산을 제외한 유기산이다.

상기 유기산은 각 성분의 pKa 및 안정성과 같은 물성에 따라 적절한 양을 사용할 수 있으며, 예를 들어 수니티닙 1 중량부를 기준으로 0.01 내지 5 중량부, 예를 들어 0.05 내지 3 중량부, 예를 들어 0.1 내지는 1 중량부의 양으로 사용할 수 있다. 유기산이 전술한 하한 범위보다 적으면 용출 편차 감소 효과에 부족함이 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 반응성이 강한 물질의 특성상 제제의 안정성에 영향을 미칠 수 있다.

상기 희석제는 예를 들어, 유당 (무수물 또는 수화물, 예를 들어 일수화물), 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 만니톨, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 말토덱스트린, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어 만니톨, 미세결정질 셀룰로스 또는 이의 혼합이 선택될 수 있다. 예를 들어 미세결정질 셀룰로스가 선택될 수 있다.

이 때, 상기 희석제는 수니티닙 1 중량부를 기준으로 예를 들어, 1 내지 30 중량부의 양으로, 예를 들어 2 내지 20 중량부, 더욱 예를 들어 3 내지 15 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 희석제가 전술한 하한 범위보다 적으면 정제로 제조하기에 어려움이 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 지나치게 제제의 중량이 커지게 되어 제제화하기가 어렵고 복용에 어려움이 있을 수 있다.

상기 결합제는 과립의 제조에 사용될 수 있으면서 단순 혼합물의 제조에도 포함될 수 있다. 이때 결합제는 활성성분의 작용에 영향을 미치지 않는 임의의 물질로서 일 구체예에서, 상기 결합제는 친수성 결합제일 수 있다. 예를 들어 상기의 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 경질 무수 규산, 규산 알루미늄, 규산 칼슘, 인산수소칼슘, 탄산칼슘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 결합제는 포비돈이다.

이 때, 상기 결합제는 전체 제제 조성물 무게 100 중량부를 기준으로 예를 들어, 0.5 내지 10 중량부의 양으로, 예를 들어 1 내지 5 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 결합제가 전술한 하한 범위보다 적으면 혼합물의 결합력이 떨어져 정제 압축이 잘 되지 않고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 제제 제조시 스티킹과 같은 타정 장애가 있을 수 있다

상기 붕해제는 예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨 (croscarmellose sodium, CrosCMC-Na), 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈 (가교된 폴리비닐피롤리돈), L-HPC (저치환도 히드록시프로필셀룰로스), 전분 (밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 나트륨 카르복시메틸 전분, 전분 글리콜산 나트륨, 부분적으로 가수분해된 전분, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어 전분 글리콜산 나트륨일 수 있다.

이 때, 상기 붕해제는 전체 제제 무게 100 중량부를 기준으로 예를 들어, 1 내지 10 중량부의 양으로, 예를 들어 2 내지 5 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 붕해제가 전술한 하한 범위보다 적으면 붕해 속도 지연에 의한 용출 속도 지연 문제가 있을 수 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 정제 제조시 타정 장애 등 생산성에 문제가 있을 수 있다.

상기 활택제는 예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 전분 (밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 고도 분산형 (콜로이드형) 실리카, 마그네슘 옥시드, 마그네슘 카르보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노 스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어 스테아르산 마그네슘 일 수 있다.

수니티닙의 유리염기는 수니티닙 말산염에 비해 수용해도가 낮은 것으로 알려져 있으나, 유기산 첨가에 의한 제제 내 pH 조절에 의해 수용해도를 수니티닙 말산염 이상으로 높일 수 있고 용출의 편차 역시 줄일 수 있다. 또한 수니티닙 말산염에 결합된 말산의 양보다 상대적으로 적은 양의 유기산 사용으로도 원하는 물성을 확보할 수 있으므로, 활성 성분의 함량을 낮추어 다양한 경구 고형 제제의 공정 적용 및 수율 개선의 이점을 확보할 수 있다.

상기 경구용 고형 제제는 당해 기술 분야에 공지되어 있는 임의의 고형 제제, 예를 들어 과립제, 정제, 캡슐제 또는 건조시럽제일 수 있다. 본 발명의 실시예에서 상기 경구용 고형 제제는 수니티닙 유리염기 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 정제이다.

상기 정제는 활성 성분 및 첨가제의 칭량 후 과립화 (선택적), 혼합, 타정, 코팅의 순으로 제조될 수 있다. 과립화는 건식 과립, 습식 과립의 방식 등으로 제조될 수 있다. 과립화를 하지 않을 경우에는 칭량 후 바로 혼합하여 타정하므로 공정이 간단해지는 장점이 있다. 또한, 작업자의 약물에 대한 노출이 최소화되므로 직타 방식이 가장 바람직할 수 있다.

과립화 없이 혼합 후 바로 타정하는 직타 방식의 경우 혼합물의 균일성 및 유동성 확보가 매우 중요하다. 따라서 혼합 단계에서부터 균일성과 유동성 확보를 위해 주의가 필요할 수 있다. 약물과 희석제, 붕해제, 활택제 등을 한꺼번에 넣지 않고, 단계적으로 배산시킬 경우 혼합물의 혼합 균일성이 향상될 수 있다.

예컨대, 희석제의 일부와 약물을 넣고 혼합한 후, 다시 희석제제의 나머지 분량을 넣고 혼합하고, 이 1차 혼합물에 붕해제와 결합제 및/또는 활택제를 각각 단계적으로 넣고 혼합한 뒤, 이후 유기산을 첨가하여 최종 혼합함으로써 타정을 위한 반제품을 준비할 수 있다.

예컨대, 다른 방식으로 결합제를 약물과 먼저 혼합한 후, 희석제를 넣어 추가로 혼합하고, 이에 다시 붕해제, 활택제의 순으로 첨가하여 혼합 후 마지막 단계에서 유기산을 최종 혼합하여 타정을 위한 반제품을 준비할 수 있다.

상기의 정제는 나정 또는 당의정, 필름 코팅정일 수 있으며 예를 들어 약물의 차폐와 방습이 가능한 필름 코팅정일 수 있다. 상기의 필름 코팅정의 코팅층은 단일층 또는 다층일 수 있으며 예를 들어 단일층일 수 있다.

상기 필름 코팅정 제조를 위한 코팅기제는 친수성 고분자로서 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 카르복시메틸셀룰로스 (나트륨염 및 칼슘염), 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), L-HPC (저치환도의 HPC), 폴리비닐알콜, 아크릴산 및 그의 염의 중합체, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 (예를 들어 콜리돈 (Kollidon, 등록상표) VA64, 바스프 (BASF)), 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)일 수 있다.

이 때, 상기 코팅기제는 코팅 전 정제 (나정) 100 중량부를 기준으로 예를 들어, 1 내지 30 중량부의 양으로, 예를 들어 2 내지 20 중량부의 양으로, 보다 더 예를 들어 3 내지 10 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 코팅 양이 전술한 하한 범위보다 적으면 전체 나정이 코팅기제로 덮여지지 않는 문제가 있을 수 있고, 전술한 상한 범위를 벗어나면 용출 속도의 과도한 지연 문제가 있을 수 있다.

상기 정제에 있어서 정제의 물리적인 특성, 제조성, 압축성, 외관, 기호, 약물의 안정성 등을 개선하기 위하여 다양한 첨가제를 혼합할 수 있다. 상기 첨가제로는 예를 들어, 안정화제, 가용화제, 감미제, 교미제, 안료, 습윤제, 충전제, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 희석제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않고 약학적으로 허용가능한 것이면 어떠한 것이든 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

시험예 1: 유기산 농도에 따른 수니티닙 유리염기의 용해도 변화

20 mL의 증류수에 유기산인 푸마르산, 말산, 주석산 및 말레인산을 농도별로 넣어 녹인 후 용액의 pH를 측정하였다 (출발 pH). 각 용액에 과량의 수니티닙 유리염기 (200 mg)를 넣어 37℃인큐베이터에서 100 rpm으로 1 시간 동안 진탕한 후 용액의 pH를 측정하였다 (종료 pH). 이 용해도 시험액을 PVDF 시린지 필터 (0.45 μm)로 여과한 뒤, 시험액 1 mL을 취해 10 mL 부피 측정 플라스크에 넣고 희석액으로 맞춘 후 수니티닙 함량 분석법에 따라 함량을 측정하여 용해도를 산출하였다. 유기산의 종류 및 농도에 따른 수니티닙 유리염기의 용해도 측정 결과가 아래의 표 1에 나타나 있다.

실시예 1: 수니티닙 유리염기 및 푸마르산을 이용한 수니티닙 정제 제조 1

수니티닙 유리염기 2.5 g과 미결정질 셀룰로스 10.31 g을 체과하여 혼합한 후, 여기에 포비돈 0.6 g 및 전분 글리콜산 나트륨 0.72 g을 체과하여 혼합하고, 추가적으로 스테아르산 마그네슘 0.15 g을 혼합한 뒤, 푸마르산 0.73 g을 체과하여 혼합함으로써 최종 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 1 정당 300 mg 중량으로 장방형 펀치 (punch)로 타정하였다. 나정의 경도는 70 N이었다. 상기 제조된 정제 (나정)에 대하여, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 나정 총중량 100%(w/w) 대비 총 3%(w/w)에 해당하는 필름 코팅을 실시하였다.

실시예 2: 수니티닙 유리염기 및 말레인산을 이용한 수니티닙 정제 제조 1

수니티닙 유리염기 2.5 g과 미결정질 셀룰로스 10.31 g을 체과하여 혼합한 후, 여기에 포비돈 0.6 g 및 전분 글리콜산 나트륨 0.72 g을 체과하여 혼합하고, 추가적으로 스테아르산 마그네슘 0.15 g을 혼합한 뒤, 말레인산 0.73 g을 체과하여 혼합함으로써 최종 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 1 정당 300 mg 중량으로 장방형 펀치로 타정하였다. 나정의 경도는 70 N이었다. 상기 제조된 정제 (나정)에 대하여, HPMC를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 나정 총중량 100%(w/w) 대비 총 3%(w/w)에 해당하는 필름 코팅을 실시하였다.

실시예 3: 수니티닙 유리염기 및 푸마르산을 이용한 수니티닙 정제 제조 2

수니티닙 유리염기 2.5 g과 미결정질 셀룰로스 9.53 g을 체과하여 혼합한 후, 여기에 포비돈 0.6 g 및 전분 글리콜산 나트륨 0.72 g을 체과하여 혼합하고, 추가적으로 스테아르산 마그네슘 0.15 g을 혼합한 뒤, 푸마르산 1.5 g을 체과하여 혼합함으로써 최종 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 1 정당 300 mg 중량으로 장방형 펀치로 타정하였다. 나정의 경도는 70 N이었다. 상기 제조된 정제 (나정)에 대하여, HPMC를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 나정 총중량 100%(w/w) 대비 총 3%(w/w)에 해당하는 필름 코팅을 실시하였다.

실시예 4: 수니티닙 유리염기 및 말레인산을 이용한 수니티닙 정제 제조 2

수니티닙 유리염기 2.5 g과 미결정질 셀룰로스 9.53 g을 체과하여 혼합한 후, 여기에 포비돈 0.6 g 및 전분 글리콜산 나트륨 0.72 g을 체과하여 혼합하고, 추가적으로 스테아르산 마그네슘 0.15 g을 혼합한 뒤, 말레인산 1.5 g을 체과하여 혼합함으로써 최종 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 1 정당 300 mg 중량으로 장방형 펀치로 타정하였다. 나정의 경도는 70 N이었다. 상기 제조된 정제 (나정)에 대하여, HPMC를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 나정 총중량 100%(w/w) 대비 총 3%(w/w)에 해당하는 필름 코팅을 실시하였다.

실시예 5: 수니티닙 유리염기 및 푸마르산을 이용한 수니티닙 정제 제조 3

수니티닙 유리염기 2.5 g과 만니톨 10.31 g을 체과하여 혼합한 후, 여기에 포비돈 0.6 g 및 전분 글리콜산 나트륨 0.72 g을 체과하여 혼합하고, 추가적으로 스테아르산 마그네슘 0.15 g을 혼합한 뒤, 푸마르산 0.73 g을 체과하여 혼합함으로써 최종 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 1 정당 300 mg 중량으로 장방형 펀치로 타정하였다. 나정의 경도는 70 N이었다. 상기 제조된 정제 (나정)에 대하여, HPMC를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 나정 총중량 100%(w/w) 대비 총 3%(w/w)에 해당하는 필름 코팅을 실시하였다.

실시예 6: 수니티닙 유리염기 및 말레인산을 이용한 수니티닙 정제 제조 3

수니티닙 유리염기 2.5 g과 만니톨 10.31 g을 체과하여 혼합한 후, 여기에 포비돈 0.6 g 및 전분 글리콜산 나트륨 0.72 g을 체과하여 혼합하고, 추가적으로 스테아르산 마그네슘 0.15 g을 혼합한 뒤, 말레인산 0.73 g을 체과하여 혼합함으로써 최종 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 1 정당 300 mg 중량으로 장방형 펀치로 타정하였다. 나정의 경도는 70 N이었다. 상기 제조된 정제 (나정)에 대하여, HPMC를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 나정 총중량 100%(w/w) 대비 총 3%(w/w)에 해당하는 필름 코팅을 실시하였다.

상기 실시예 1 내지 6에서 제조된 수니티닙 정제의 구성 성분별 함량이 아래의 표 2에 나타나 있다.

비교예 1: 수니티닙 말산염을 포함하는 수니티닙 캡슐

수니티닙 말산염을 이용한 비교예로서, 시판 중인 수텐^® (화이자, 수니티닙 50 mg)캡슐을 사용하였다.

비교예 2: 수니티닙 유리염기만을 이용한 수니티닙 정제 제조

수니티닙 유리염기 2.5 g과 만니톨 11.03 g을 체과하여 혼합하고, 여기에 포비돈 0.6 g 및 전분 글리콜산 나트륨 0.72 g을 체과하여 혼합한 뒤, 스테아르산 마그네슘 0.15 g을 혼합함으로써 최종 혼합물을 제조하였다. 이 혼합물을 1 정당 300 mg 중량으로 장방형 펀치로 타정하였다. 나정의 경도는 70 N이었다. 상기 제조된 정제 (나정)에 대하여, HPMC를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 나정 총중량 100%(w/w) 대비 총 3%(w/w)에 해당하는 필름 코팅을 실시하였다.

시험예 2: 수니티닙 용출 시험

실시예 1 내지 6 및 비교예 1에 대해 하기의 조건에서 n=6로 용출 시험을 실시하였다.

시험 방법: 대한약전용출 시험법의 패들법

용출액: 0.1 M HCl 용액

회전 속도: 50 rpm

온도: 37℃

용출기준시점: 30 분

분석 방법: HPLC 분석법

HPLC 분석 조건

검출기: 자외부흡광광도계 254nm

칼럼: Inertsil ODS-3V, 250 X 4.6 mm, 5 ㎛ 또는 상당

유 량: 1.0 mL/분

주입량: 20 μL

이동상: 표 3에 기재

용액 A: 3.85 g의 암모늄 아세테이트를 1L의 증류수 (DW)에 넣어 용해시킨 후 아세트산 0.5 mL을 첨가하여 혼합하였다. 이 용액을 0.45 ㎛ 여과지로 여과하여 탈기하였다 (degassing).

용액 B: 메탄올과 아세토니트릴을 1:4 (v/v)의 비율로 혼합하여 공경 0.45 ㎛ 여과지로 여과 및 탈기하였다.

시험 결과 측정된 실시예 1 내지 6의 정제 및 비교예 1의 캡슐로부터의 수니티닙 용출률을 아래의 표 4에 나타내었다.

용출률은 동등성을 판단하기 위한 것으로 85 % 이상 달성시 동등범위로 보았다. 그 결과, 모든 실시예가 시판용 경질 캡슐 제제와 동등 범위의 용출률을 갖는 것으로 확인되었다.

시험예 3: 수니티닙의 비교 용출 실험

실시예 1, 2, 3 및 4, 그리고 비교예 1 (수텐^® 캡슐 제제) 및 비교예 2를 이용하여 pH 1.2, pH 4.0 및 DW에서 시간에 따른 용출률을 각각 측정하고 그 결과를 도 1 내지 도 3에 나타내었다. 다양한 pH의 용액에서 용출 시험을 실시한 결과 약염기의 특성을 띠는 주성분의 특성상 낮은 pH에서는 대부분의 약물이 방출되어 최종 용출률이 실시예와 비교예에서 유사한 결과를 보였으나 5~10분의 초기값은 실시예가 더 높은 것을 확인하였다. 또한 용액의 pH가 점점 높아질 경우 약물의 용출률은 다소 감소하는 것을 확인하였으며, 이러한 용액 pH 변화에 의한 용출율차는 비교예보다 실시예에서 더 작은 것을 확인하였다. 용출률 측정시의 용출 조건은 아래와 같았다:

용출 시험 장치: 대한약전 용출 시험법의 패들법

시험액: pH 1.2, pH 4.0, DW

회전속도: 50 rpm

온도: 37℃

용출기준시점: 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 45 분, 60 분

분석 방법: HPLC 분석법

시험예 4. 비글견을 이용한 수니티닙의 약물동력학 (PK) 시험

실시예 3 및 4, 그리고 비교예 2에 따른 50 mg 수니티닙 정제와 비교예 1의 수텐^® 캡슐의 비교를 위해, 실험동물로서 비글견을 이용한 비임상 시험으로써 약물동력학 시험을 실시하였다. 비글견 20 수를 4 개의 군으로 나누고, 제1군을 비교예 1, 제2군을 비교예 2, 제3군을 시험군 3(실시예 3), 그리고 제4군을 시험군 4 (실시예 4)으로 명명하였다. 실험동물들은 절식 상태에서 물 20 mL과 함께 약을 복용한 후, 48 시간까지 정해진 시간 간격으로 채혈되었다. 혈액 샘플은 혈장을 분리한 후 냉동하여 보관하였고, LC/MS/MS 장비로 농도를 분석하여 시간에 따른 혈중농도를 측정해 해당 데이터로부터 AUC (혈장농도-시간곡선하 면적)와 C_max (최고혈중농도)를 구하였다. 실험 결과는 아래의 표 5에 나타내었다.

약물동력학 실험 결과, 본 발명에 따른 수니티닙 유리 염기를 포함하는 경구용 제제는 종래의 수니티닙 말산염을 포함하는 시판용 경질 캡슐 제제보다도 높은 AUC 및 C_max를 나타낸바, 수니티닙 말산염을 포함하는 제제에 비해 우수한 약물동력학적 특성을 가짐을 확인하였다.

실시예 7: 수니티닙 유리염기 및 푸마르산을 이용한 수니티닙 산제 제조

수니티닙 유리염기 2.5 g과 미결정질 셀룰로스 9.53 g을 체과하여 혼합한 후, 여기에 포비돈 0.6 g 및 전분 글리콜산 나트륨 0.72 g을 체과하여 혼합하고, 추가적으로 스테아르산 마그네슘 0.15 g을 혼합한 뒤, 푸마르산 1.5 g을 체과하여 혼합함으로써 최종 산제 조성물을 제조하였다. 이 혼합물 300.0mg을 1포에 포장하여 수니티닙 50mg 산제를 제조하였다.

실시예 8: 수니티닙 유리염기 및 말레인산을 이용한 수니티닙 산제 제조

수니티닙 유리염기 2.5 g과 미결정질 셀룰로스 9.53 g을 체과하여 혼합한 후, 여기에 포비돈 0.6 g 및 전분 글리콜산 나트륨 0.72 g을 체과하여 혼합하고, 추가적으로 스테아르산 마그네슘 0.15 g을 혼합한 뒤, 말레인산 1.5 g을 체과하여 혼합함으로써 최종 산제 조성물을 제조하였다. 이 혼합물 300.0mg을 1포에 포장하여 수니티닙 50mg 산제를 제조하였다.

비교예 3: 수니티닙 유리염기만을 이용한 수니티닙 산제 제조

수니티닙 유리염기 2.5 g과 만니톨 11.03 g을 체과하여 혼합하고, 여기에 포비돈 0.6 g 및 전분 글리콜산 나트륨 0.72 g을 체과하여 혼합한 뒤, 스테아르산 마그네슘 0.15 g을 혼합함으로써 최종 산제 조성물을 제조하였다. 이 혼합물 300.0mg을 1포에 포장하여 수니티닙 50mg 산제를 제조하였다.

시험예 5. SD Rat을 이용한 수니티닙 경구제( 산제 )의 약물동력학 (PK) 시험

실시예 7 및 8, 그리고 비교예 3에 따른 50 mg 수니티닙 산제 조성과 비교예 1의 수텐^® 캡슐제의 비교를 위해, 실험동물로서 SD rat을 이용하여 약물동력학 시험을 실시하였다. SD rat 20 마리를 4 개의 군으로 나누고, 제1군을 비교예 1, 제2군을 비교예 3, 제3군을 실시예 7, 그리고 제4군을 실시예 8로 시험하였다. 각 군의 조성물은 수니티닙으로서 6mg/ml 농도가 되도록 물에 분산하여 15 mg/kg 용량으로 절식 상태를 유지한 실험 동물들에 경구 투약되었다. 투여 후, 48 시간까지 정해진 시간 간격으로 채혈되었으며, 혈액 샘플은 혈장을 분리한 후 냉동하여 보관하였고, LC/MS/MS 장비로 농도를 분석하여 시간에 따른 혈중농도를 측정해 해당 데이터로부터 AUC (혈장농도-시간곡선하 면적)와 C_max (최고혈중농도)를 구하였다. 실험 결과는 아래의 표 6에 나타내었다.

약물동력학 실험 결과, 본 발명에 따른 수니티닙 유리 염기를 포함하는 산제 조성물은 종래의 수니티닙 말산염을 포함하는 시판용 경질 캡슐 제제보다도 높은 AUC 및 C_max를 나타낸 바, 수니티닙 말산염을 포함하는 제제에 비해 우수한 약물동력학적 특성을 가짐을 확인하였다.

Claims (9)

1. 수니티닙 유리염기 및 첨가제로서 유기산을 포함하는, 경구용 제제.
2. 제1항에 있어서, 상기 유기산이 푸마르산, 말산, 주석산, 말레인산, 카르복실산, 아크릴산, 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 호박산, 젖산, 숙신산, 말론산, 글루타르산 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 경구용 제제.
3. 제2항에 있어서, 상기 유기산이 푸마르산, 말레인산 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인, 경구용 제제.
4. 제1항에 있어서, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 첨가제를 더 포함하는, 경구용 제제.
5. 제1항에 있어서, 과립제, 정제, 캡슐제 및 건조시럽제로부터 선택되는 고형 제제인, 경구용 제제.
6. 제5항에 있어서, 정제인 경구용 제제.
7. 제1항에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 수니티닙 유리염기가 5 중량% 내지 30 중량% 포함된, 경구용 제제.
8. 제1항에 있어서, 수니티닙 1 중량부를 기준으로 0.01 내지 5 중량부의 유기산을 포함하는, 경구용 제제.
9. 수니티닙 유리염기, 희석제 및 붕해제의 혼합물을 준비하는 단계;
   상기 혼합물에 활택제를 첨가하여 혼합하는 단계; 및
   유기산을 추가로 첨가하여 혼합하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 경구용 제제의 제조 방법.

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