KR101629526B1 - Ｎ-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3ｈ-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1ｈ-피롤-3-카복스아마이드를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

Ｎ-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3ｈ-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1ｈ-피롤-3-카복스아마이드를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 약학적 활성 성분으로서 N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

Ｎ-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3Ｈ-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1Ｈ-피롤-3-카복스아마이드를 포함하는 약학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-5-[(5-FLUORO-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDENE)METHYL]-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROLE-3-CARBOXAMIDE}
본 발명은, 약학적 활성 성분으로서 N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드를 포함하는 약학적 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드 화합물(본원에서 수니티닙(Sunitinib)으로도 지칭됨)은 신장 세포 암종(RCC) 및 위장관 간질 종양(GIST)과 같은 질환의 치료에 사용되는 수용체 티로신 키나제 억제제이다. 이의 활성은, 혈소판-유도된 성장 인자 수용체 및 혈관 내피 성장 인자 수용체를 비롯한 다중 수용체 티로신 키나제의 표적화에 의한 세포 신호 전달의 억제에 의존한다. 상기 수용체의 두 종류 모두 종양 혈관신생 및 종양 세포 증식에 관여하므로, 이들 표적의 동시 억제는 감소된 종양 혈관신생 및 암 세포 사멸을 둘 다 야기한다. 이러한 효과는 최종적으로 신장 세포 암종 및 위장관 간질 종양 각각의 수축으로 관찰된다.
수니티닙 및 이의 암과 같은 질환에 대한 약학적인 효과는 국제특허공개 제 WO 01/60814 호에 기술되어 있다. 수니티닙 및 이의 염의 추가의 의학적 용도는 특히 국제특허공개 제 WO 01/45689 호 및 국제특허공개 제 WO 03/035009 호에 공지되어 있다.
전형적으로, 수니티닙은 50 mg/일의 투여량으로 투여되며, 이는, 필요한 경우, 개개의 내성 및 안전성에 따라 변해야 한다. 따라서, 충분히 유연한 투여량을 수득하기 위해, 개개의 투여 형태는 일반적으로 12.5, 25 및 50 mg의 수니티닙을 함유한다. 수니티닙의 말레이트 염을 포함하는 캡슐이 화이자 파마(Pfizer Pharma)에 의해 수텐트(Sutent, 등록상표)라는 상표명으로 시판된다.
국제특허공개 제 WO 01/60814 호는 수니티닙의 2가지 제조 방법을 개시하고 있다. 상기 방법 및 다른 공지된 제조 방법에 따라, 수니티닙은 고체로서 수득된다. 수니티닙의 형태 중 하나는, 국제특허공개 제 WO 03/016305 호에 기술된 바와 같이, 이의 결정질 말산 염이다.
상기 고체는 물에 불량한 용해도를 나타내며, 이는 경구 이용가능성에 영향을 미친다. 더욱이, 이는 고농도, 특히 40 중량% 초과의 농도로 가공 시 제조 문제(예컨대, 점착성)를 유발하는 것으로 보고되었다(예컨대, 국제특허공개 제 WO 04/024127 호 참조).
예를 들어, 생산 규모의 정제 및 캡슐의 성공적인 제조를 위해서는, 충분한 작업성 외에, 약학적 조성물의 우수한 균질성 및 유동성이 추가의 전제조건이다.
따라서, 본 발명의 목적은, 상기한 문제를 갖지 않는 수니티닙을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다. 특히, 상기 조성물은 개선된 특성, 예컨대 용해도, 균질성 및 유동성을 가져야 한다.
이제, 상기한 문제가, 예를 들어 말레이트 염 형태 또는 비결정질 형태 대신 자유 염기 형태의 결정질 수니티닙을 포함하는 약학적 조성물을 제공함으로써 극복될 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 발견은 특히 놀라운데, 그 이유는, 일반적으로 약학적 활성 유기 화합물의 염 형태가 이의 자유 염기 형태에 비해 더 안정하고 더 우수한 가공성을 나타내기 때문이다. 또한, 종종 유기 화합물의 비결정질 형태가 결정질 형태에 비해 더 가용성이다. 따라서, 당업자는 일반적으로 비결정질의 염 형태의 약학적 활성 화합물을 제공하는 것을 목표로 한다. 이러한 통상적인 목표와 달리, 수니티닙의 경우, 이의 결정질 자유 염기 형태가 약학적 조성물의 제조에 더 적합한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은, 약학적 활성 성분으로서 결정질 N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 이때 상기 약학적 활성 성분은 이의 자유 염기 형태로 존재한다.
약어
Å: 옹스트롬
DSC: 시차 주사 열량측정
DMSG: 동적 수분 흡착 중량측정
IR: 적외선
RH: 상대 습도
RT: 실온
SCXRD: 단결정 X-선 회절
XRPD: X-선 분말 회절
도 1은 다형체 형태 I의 수니티닙의 XRPD 패턴이다.
도 2는 다형체 형태 II의 수니티닙의 XRPD 패턴이다.
도 3은 다형체 형태 III의 수니티닙의 XRPD 패턴이다.
도 4는 다형체 형태 I의 수니티닙의 DSC 다이어그램이다.
도 5는 다형체 형태 II의 수니티닙의 DSC 다이어그램이다.
도 6은 다형체 형태 III의 수니티닙의 DSC 다이어그램이다.
도 7은 실시예 3.7A의 캡슐의 용해도 프로파일이다.
도 8은 실시예 3.8의 캡슐의 용해도 프로파일이다.
N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드(수니티닙)는 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure 112011005099234-pct00001
수니티닙은 당분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 용이하게 합성될 수 있다. 수니티닙의 합성은 예를 들어 국제특허공개 제 WO 01/60814 호에 개시되어 있다.
"약학적 활성 성분"(API)이라는 용어는, 자유 염기 형태의 결정질 수니티닙 및 이의 다형체, 용매화물 및 수화물을 지칭한다.
"결정질"이라는 용어는, 약학적 활성 성분의 비결정질 형태가 아닌 임의의 형태를 지칭한다. "비결정질 형태"라는 용어는, 결정질 구조와 같은 장거리 배열(long-range order)을 갖지 않는 약학적 활성 성분의 형태를 지칭한다. 비결정질 형태에 존재하는 물질의 원자 또는 분자는 불균일한 배열로 배열된다. 예를 들어, 분말 X-선 회절에 의해, 화합물의 결정질 형태와 비결정질 형태를 구별할 수 있다.
예를 들어, 점착성에 기인한 상기 언급된 문제는, 결정질 자유 염 형태, 바람직하게는 다형체 형태 I, II 및/또는 III의 수니티닙(후술됨)을 제공함으로써 극복될 수 있음이 밝혀졌다. 자유 염기 형태의 결정질 수니티닙의 유리한 특성으로 인해, 본 발명의 약학적 조성물은 우수한 균질성 및 유동성뿐만 아니라 우수한 용해도를 갖는다. 또한, 약학적 활성 성분의 적합한 농도의 전체 범위, 즉 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 내지 80 중량%에 걸쳐 편리한 작업성을 나타낸다.
바람직하게는, 약학적 활성 성분의 60 중량% 이상, 70 중량% 이상, 또는 80 중량% 이상, 더더욱 바람직하게는 90 중량% 이상, 가장 바람직하게는 95 중량% 이상이 결정질 형태로 존재하며, 이때 각각의 양은 본 발명의 조성물의 약학적 활성 성분의 총 중량에 대한 것이다.
"약학적 조성물"이라는 용어는, 단일 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 펠렛 등뿐만 아니라, 단일 투여 형태의 제조에 사용되는 분말 또는 과립도 지칭한다. 약학적 조성물 및 단일 투여 형태의 약학적 조성물의 총 중량을 언급하는 경우, 총 중량은 단일 투여 형태의 중량이며, 필요한 경우, 임의의 코팅 또는 캡슐 쉘의 중량은 제외한다.
상기 약학적 활성 성분은 조성물의 총 중량의 5 내지 80 중량%, 바람직하게는 10 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 40 중량% 초과 내지 60 중량%의 양으로 약학적 조성물 중에 존재할 수 있다.
상기 약학적 활성 성분은 바람직하게는 이의 다형체 형태 I, II 및/또는 III, 더욱 바람직하게는 이의 다형체 형태 II 및/또는 III, 가장 바람직하게는 이의 다형체 형태 III으로 존재한다.
수니티닙의 다형체 I
하나의 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은, 황색 내지 녹황색 고체(이는, 이후로 수니티닙의 다형체 I로 지칭됨)를 포함한다. 이는, 4.5±0.2°의 2θ에서의 특징적인 피크, 특히 4.5±0.2°, 9.1±0.2°, 16.8±0.2° 및 26.0±0.2°의 2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴으로 특징지어진다.
또한, 수니티닙의 다형체 I은, 4.5±0.2°, 9.1±0.2°, 15.2±0.2°, 16.8±0.2°, 18.3±0.2°, 20.4±0.2°, 21.8±0.2°, 22.9±0.2° 및 26.0±0.2°의 2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴으로 특징지어질 수 있다.
수니티닙의 다형체 I의 XRPD 패턴을 도 1에 도시한다.
수니티닙의 다형체 I은, 2927±2 cm-1, 1679±2 cm-1, 1585±2 cm-1, 1437±2 cm-1, 1334±2 cm-1, 1278±2 cm-1 및 670±2 cm-1에서의 특징적인 피크를 나타내는 라만(Raman) 스펙트럼을 나타낸다.
수니티닙의 다형체 I은, 2969±2 cm-1, 1479±2 cm-1, 1330±2 cm-1, 1189±2 cm-1, 797±2 cm-1, 667±2 cm-1 및 609±2 cm-1에서의 특징적인 피크를 나타내는 IR 스펙트럼을 나타낸다.
수니티닙의 다형체 I은 낮은 흡습성을 나타낸다. DMSG는 샘플 중량에 대해 최대 약 1%의 수분 흡착율을 나타낸다.
수니티닙의 다형체 II
제 2 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 수니티닙의 다형체 II를 포함한다. 이러한 결정 형태는 하기 특성을 갖는다:
Figure 112011005099234-pct00002
수니티닙의 다형체 II는, 3.8±0.2 °의 2θ에서의 특징적인 피크, 특히 3.8±0.2 °, 9.0±0.2 °, 14.0±0.2 °, 18.1±0.2 ° 및 20.5±0.2 °의 2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징지어진다.
또한, 수니티닙의 다형체 II는, 3.8±0.2 °, 9.0±0.2 °, 14.0±0.2 °, 18.1±0.2 °, 20.5±0.2 °, 26.6±0.5 ° 및 27.5±0.6 °의 2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
수니티닙의 다형체 II의 XRPD를 도 2에 도시한다.
수니티닙의 다형체 II는, 2929±2 cm-1, 1627±2 cm-1, 1583±2 cm-1, 1425±2 cm-1, 1328±2 cm-1, 1285±2 cm-1, 1264±2 cm-1 및 669±2 cm-1에서의 특징적인 피크를 나타내는 라만 스펙트럼을 나타낸다.
수니티닙의 다형체 II는, 1667±2 cm-1, 1476±2 cm-1, 1325±2 cm-1, 1147±2 cm-1, 794±2 cm-1, 668±2 cm-1 및 608±2 cm-1에서의 특징적인 피크를 나타내는 IR 스펙트럼을 나타낸다.
수니티닙의 다형체 II는 약간의 흡습성을 나타낸다. DMSG는 샘플의 중량에 대해 6% 초과의 수분 흡착율을 나타냈다.
수니티닙의 다형체 II는,
임의의 다형체 또는 비결정질 형태 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 이의 다형체 형태 I로 존재하는 수니티닙을, 적합한 비활성 용매, 바람직하게는 물, 유기 용매 또는 2종 이상의 적합한 비활성 용매의 혼합물에, 바람직하게는 25℃ 내지 상기 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도의 온도에서 용해시키는 단계;
임의적으로, 다른 용매, 바람직하게는 다른 유기 용매를 첨가하는 단계;
상기 용액을, 바람직하게는 감압 하에, 더욱 바람직하게는 25℃ 내지 상기 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도에서, 가장 바람직하게는 감압하에 25 내지 60℃에서 농축하는 단계; 및
생성 결정질 침전물을, 바람직하게는 여과에 의해 수집하는 단계
를 포함하는 제조 방법에 의해 수득될 수 있다.
결정화는, 적합한 비활성 용매 또는 2종 이상의 적합한 비활성 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 이러한 적합한 비활성 용매의 예는 물, 지방족 및 방향족 탄화수소(바람직하게는, 헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌), 지방족 알코올(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올), 에터(바람직하게는, 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터 또는 다이메톡시에탄), 환형 에터(바람직하게는, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산), 케톤(바람직하게는, 아세톤, 메틸아이소부틸케톤 또는 메틸에틸케톤), 에스터(바람직하게는, 에틸아세테이트), 염소화된 탄화수소(바람직하게는, 다이클로로메탄 또는 클로로폼) 또는 질소-함유 유기 용매(바람직하게는, N-메틸 피롤리돈, 다이메틸폼아마이드 또는 아세토나이트릴)이다. 아세톤 및 톨루엔이 특히 바람직하다.
수니티닙의 다형체 II를 제조하는 다른 방법은,
수니티닙의 염, 바람직하게는 수니티닙의 염(예를 들어 국제특허공개 제 WO 01/060814 호에 개시된 바와 같은 것), 더욱 바람직하게는 말레이트 염을, 적합한 비활성 용매, 바람직하게는 물 또는 2종 이상의 적합한 비활성 용매 중에서, 임의적으로 상기 용매를 25℃ 내지 상기 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도의 온도까지 가열하면서, 용해시키는 단계;
염기, 바람직하게는 NaOH를 첨가하는 단계; 및
생성 결정질 침전물을, 바람직하게는 여과에 의해 수집하는 단계
를 포함한다.
적합한 비활성 용매로서, 전술된 바와 같은 것들이 사용될 수 있다.
전술된 반응은, 염기, 바람직하게는 브뢴스테드(Bronsted) 염기의 존재 하에 수행된다. 적합한 브뢴스테드 염기의 예는 금속 하이드록사이드, 금속 카보네이트 또는 아민, 바람직하게는 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 금속 바이카보네이트, 암모니아 또는 유기 아민, 예컨대 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필아민 또는 피리딘이다. 수산화 나트륨이 바람직하다. 염기는 이의 염으로부터 수니티닙의 자유 염기를 수득하기에 충분한 양으로 사용된다.
수니티닙의 다형체 III
본 발명의 제 3 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 수니티닙의 다형체 III을 포함한다. 이러한 결정 형태는 하기 특징을 갖는다.
Figure 112011005099234-pct00003
수니티닙의 다형체 III은, 6.3±0.2 °의 2θ에서의 특징적인 피크, 특히 6.3±0.2 °, 22.2±0.2 ° 및 26.4±0.2 °의 2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징지어진다.
또한, 수니티닙의 다형체 III은, 6.3±0.2 °, 14.0±0.2 °, 15.4±0.2 °, 18.9±0.2 °, 19.3±0.2 °, 22.2±0.2 °, 24.2±0.2 및 26.4±0.2 °의 2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴에 의해 특징지어질 수 있다.
수니티닙의 다형체 III의 XRPD 패턴을 도 3에 도시한다.
수니티닙의 다형체 III은, 1674±2 cm-1, 1569±2 cm-1, 1414±2 cm-1, 1327±2 cm-1, 1297±2 cm-1, 1259±2 cm-1, 1030±2 cm-1 및 666±2 cm-1에서의 특징적인 피크를 나타내는 라만 스펙트럼을 나타낸다.
수니티닙의 다형체 III은, 3435±2 cm-1, 1670±2 cm-1, 1473±2 cm-1, 1294±2 cm-1, 1194±2 cm-1, 1146±2 cm-1, 786±2 cm-1, 663±2 cm-1 및 617±2 cm-1에서의 특징적인 피크를 나타내는 IR 스펙트럼을 나타낸다.
다형체 III은 매우 낮은 흡습성을 나타낸다. DMSG하에, 샘플은 심지어 95%의 상대 습도에서도 무게가 늘지 않았다.
또한, 다형체 III은 바람직하게는 상기 결정 내의 임의의 용매 분자의 부재로 특징지어진다.
수니티닙의 다형체 III의 제조 방법은,
적합한 비활성 용매 중에서 수니티닙의 투명한 포화 용액을 제조하는 단계;
상기 용액을 냉각시키고, 수니티닙을 결정화시키는 단계;
생성 침전물을 제거하는 단계; 및
수니티닙이 진한 주황색 침상(needle)의 형태로 결정화될 때까지 여액을 실온으로 유지하는 단계
를 포함하거나, 또는 다르게는,
적합한 비활성 용매 중에서 수니티닙의 투명한 포화 용액을 제조하는 단계;
상기 용액을 냉각시키고, 이를 수니티닙의 다형체 III의 결정으로 시딩하는 단계; 및
다형체 III을, 실온에서 시딩된 용액으로부터 짙은 주황색 침상의 형태로 결정화시키는 단계
를 포함한다.
바람직하게는, 상기 방법은,
임의의 다형체 또는 비결정질 형태 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 이의 다형체 형태 I 또는 II로 존재하는 수니티닙을, 적합한 비활성 용매, 바람직하게는 유기 용매 또는 2종 이상의 유기 용매의 혼합물에 현탁시킴으로써 수니티닙의 현탁액을 제조하는 단계;
상기 현탁액을, 투명한 포화 용액이 수득될 때까지, 임의적으로, 부가적인 양의 용매를 첨가함으로써, 바람직하게는 상기 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도까지 가열하는 단계;
생성 용액을 냉각시키고, 수니티닙을 침전시키는 단계;
생성 침전물을, 바람직하게는 여과에 의해 제거하는 단계; 및
수니티닙이 짙은 주황색 침상의 형태로 결정화될 때까지 여액을 실온으로 유지하는 단계
를 포함하거나, 또는 다르게는,
임의의 다형체 또는 비결정질 형태 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 이의 다형체 형태 I 또는 II로 존재하는 수니티닙을, 적합한 비활성 용매, 바람직하게는 유기 용매 또는 2종 이상의 유기 용매의 혼합물에 현탁시킴으로써 수니티닙의 현탁액을 제조하는 단계;
상기 포화 현탁액을, 투명한 포화 용액이 수득될 때까지, 임의적으로, 부가적인 양의 용매를 첨가함으로써, 바람직하게는 상기 용매 또는 용매 혼합물의 환류 온도까지 가열하는 단계;
상기 용액을 냉각시키고, 이를 수니티닙의 다형체 III의 결정으로 시딩하는 단계; 및
수니티닙의 다형체 III을, 실온에서 시딩된 용액으로부터 짙은 주황색 침상의 형태로 결정화시키는 단계
를 포함한다.
전술된 결정화는 적합한 비활성 용매, 또는 2종 이상의 적합한 비활성 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 이러한 적합한 비활성 용매의 예는 물, 지방족 및 방향족 탄화수소(바람직하게는, 헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌), 지방족 알코올(바람직하게는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올), 에터(바람직하게는, 다이에틸 에터, 다이아이소프로필 에터 또는 다이메톡시에탄), 환형 에터(바람직하게는, 테트라하이드로퓨란 또는 다이옥산), 케톤(바람직하게는, 아세톤, 메틸아이소부틸케톤 또는 메틸에틸케톤), 에스터(바람직하게는, 에틸아세테이트), 염소화된 탄화수소(바람직하게는, 다이클로로메탄 또는 클로로폼) 또는 질소-함유 유기 용매(바람직하게는, N-메틸 피롤리돈, 다이메틸폼아마이드 또는 아세토나이트릴)이다. 아세톤 및 톨루엔이 특히 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물이 1 내지 400 μm, 바람직하게는 10 내지 200 μm, 더욱 바람직하게는 20 내지 100 μm의 평균 입자 크기를 가질 때, 용해도, 균질성 및 유동성에 관한 유리한 특성이 달성된다.
0.3 내지 0.85 g/mL, 바람직하게는 0.3 내지 0.6 g/mL, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.5 g/mL 범위의 상기 약학적 조성물의 벌크 밀도가 유리하다.
본 발명의 약학적 조성물은 1.05 내지 1.65, 더욱 바람직하게는 1.1 내지 1.5 범위의 하우스너(Hausner) 비를 갖는다. 상기 하우스너 비는 탭 밀도에 대한 벌크 밀도의 비이다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 충전제, 결합제, 윤활제, 유동 개선제, 점착방지제, 붕해제, 및 가용화제를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 부형제로서, 당업자에게 공지된 통상적인 부형제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌["Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete," edited by H. P. Fiedler, 4th Edition, Edito Cantor, Aulendorf and earlier editions] 및 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients," Third Edition, edited by Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA, and Pharmaceutical Press, London]을 참조한다.
상기 충전제의 바람직한 예는 락토오스, 만니톨, 소르비톨 또는 미세결정질 셀룰로스이다. 적합하게는, 상기 충전제가 조성물의 총 중량의 0 내지 90 중량%, 바람직하게는 30 내지 80 중량%의 양으로 존재한다.
상기 결합제는, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스(MCC) 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC)일 수 있다. 바람직하게는, 상기 결합제는 조성물의 총 중량의 1 내지 25 중량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 10 중량%의 양으로 존재한다.
상기 윤활제는 바람직하게는 스테아레이트, 더욱 바람직하게는 알칼리 토금속 스테아레이트, 예컨대 마그네슘 스테아레이트이다. 적합하게는, 상기 윤활제는 조성물의 총 중량의 0.1 내지 2 중량%, 바람직하게는 약 1 중량%의 양으로 존재한다.
바람직한 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 카복시메틸 전분 또는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈)이다. 적합하게는, 상기 붕해제는 조성물의 총 중량의 0.1 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 7 중량%의 양으로 존재한다.
상기 흐름 개선제는 예를 들어 콜로이드성 규소 다이옥사이드일 수 있다. 바람직하게는, 상기 흐름 개선제는 조성물의 총 중량의 0.5 내지 8 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3 중량%의 양으로 존재한다.
상기 점착방지제는 예를 들어 활석이며, 조성물의 총 중량의 1 내지 5 중량%, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 3 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
필요한 경우, 상기 약학적 활성 성분의 용해도의 개선은, 예를 들어 착체 형성제/화합물(예컨대, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 살리실레이트 또는 사이클로덱스트린)의 첨가, 용매 특성의 변경(예컨대, PVP 또는 폴리에틸렌 글리콜의 첨가에 의해), 또는 텐사이드(tenside) 마이셀을 형성하는 가용화제(예컨대, 계면활성제)의 첨가에 의해 달성될 수 있다.
적합한 가용화제는, 예를 들어 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 알코올 에터(예를 들면, 브리즈(Brij, 등록상표)), 폴리소르베이트(예를 들면, 트윈(Tween, 등록상표) 또는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 공중합체(폴옥사머; 예를 들면, 플루로닉(Pluronic, 등록상표))이며, 조성물의 총 중량의 0.5 내지 7 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
다르게는, 유사(pseudo)-유화제가 사용될 수 있다. 이의 작용 메커니즘은 주로 점도의 증가에 의존한다. 그러나, 유사-유화제는 또한 유화 특성도 갖는다. 본 발명의 바람직한 유사-유화제는 예를 들어 셀룰로스 에터, 아라비아 검 또는 트라가칸트이며, 조성물의 총 중량의 1 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 3 내지 7 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
당업자는, 본 발명의 약학적 조성물을 제조하는 선택된 방법과 관련하여 상기 부형제 또는 기타 부형제를 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 임의의 공지된 형태, 바람직하게는 정제, 캡슐, 과립, 펠렛 또는 사쉐로 배합될 수 있다. 특히 바람직한 약학적 조성물은 캡슐 형태이다. 상기 약학적 조성물은 12.5, 25 및 50 mg의 투여량의 약학적 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 투여량은, 개개의 내성 및 안전성에 따라 용이하게 변화되어, 50 mg/일의 표준 투여량보다 더 유연한 투여량을 보장할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당분야에 공지된 표준 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 과립은, 건식 압밀(compaction) 또는 습식 과립화에 의해 수득될 수 있다. 상기 과립을 후속적으로, 예를 들어 적합한 붕해제, 활택제 및 윤활제와 혼합하고, 정제로 압축하거나 적합한 크기의 사쉐 또는 캡슐에 채울 수 있다. 정제는 또한, 적합한 분말 혼합물의 직접 압축에 의해, 즉 상기 부형제의 임의의 선행하는 과립화 없이 수득될 수 있다. 본 발명에 따른 적합한 분말 또는 과립 혼합물은 또한, 분무 건조, 동결 건조, 용융 압출, 펠렛 적층, 약학적 활성 성분의 코팅, 또는 임의의 다른 적합한 방법에 의해 수득될 수 있으나, 단, 조건들은 상기 약학적 활성 성분의 비결정질화를 방지하도록 선택된다. 이렇게 수득된 분말 또는 과립을 하나 이상의 적합한 성분과 혼합할 수 있으며, 생성 혼합물을 압축하여 정제를 형성하거나, 사쉐 또는 캡슐에 채울 수 있다. 전술된 당분야에 공지된 방법은 또한, 목적하는 입자 크기 분포의 조절을 허용하는 분쇄 및 체질 기술을 포함한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 하기 실시예가 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않는다.
[실시예]
실시예에서, 벌크 밀도는 표준 방법에 따라 측정하였다. 평균 입자 크기는, 분산제로 해바라기유를 사용하는 마스터사이저(Mastersizer) 2000으로 측정하였다. 파일(pile) 각은, 플레이트 상에 혼합물을 부어서 파일을 형성하고, 플레이트와 파일 사이의 각을 측정함으로써 결정하였다. 낮은 파일 각은 혼합물의 높은 유동성을 나타낸다.
37℃에서, pH 3.2의 900 mL의 포스페이트 완충액 중에서, 나선형 캡슐 싱커를 사용하는 50 rpm 패들(장치 II)로 용해도 프로파일을 측정하였다.
실시예 1: 수니티닙의 다형체 II 의 제조
유럽특허 제 1,255,752 B1 호의 실시예 35(대안적 합성)에 따라, 수니티닙을 수득하였다. 0.25 g의 수니티닙을 50 mL의 아세톤과 혼합하고, 가열환류시켰다. 이어서, 5 mL의 톨루엔을 가했다. 용매를, 결정질 고체의 침전이 발생할 때까지 45℃에서 250 내지 300 mmHg의 감압 하에 제거하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 2 mL의 차가운 톨루엔으로 세척하고, 실온에서 24시간 동안 건조하였다.
실시예 2: 수니티닙의 다형체 III 의 제조
유럽특허 제 1,255,752 B1 호의 실시예 35(대안적 합성)에 따라, 수니티닙을 수득하였다. 실온(RT)에서, 아세톤과 톨루엔(1:1 v/v)의 혼합물 중에서 수니티닙의 현탁액을 제조하였다. 이 현탁액을 1시간 동안 가열환류시켜, 수니티닙을 완전히 용해시켰다. 이 용액을, 비점 미만으로 냉각시키고, 이어서 추가로, 24시간 동안의 외부 냉각으로서, 얼음과 염화 나트륨의 혼합물로 냉각시켰다. 이 빙욕을 교환하지 않고, 이 혼합물을 RT로 가온시켰다. RT에서 48시간 동안 추가 결정화시켜 황색 침전물을 생성하고, 이를 여과에 의해 제거하였다. 진한 오렌지색 여액을, 진한 오렌지색 침상이 형성될 때까지 실온으로 유지하였다. 상기 침상을 단리하고, RT에서 24시간 동안 건조하였다.
실시예 3: 약학적 제제
하기 표에 제시된 약학적 활성 성분 및 모든 부형제의 양은 단일 캡슐 당 함량을 지칭한다.
실시예 3.1
Figure 112011005099234-pct00004
포비돈을 적합한 용매, 예컨대 물에 용해시키고, 미분된 수니티닙을 이 용액에 가했다. 생성 현탁액을 사용하여 MCC 및 크로스포비돈을 과립화하였다. 건조 과립을 락토오스+MCC 및 콜로이드성 규소 다이옥사이드와 함께 예비-혼합하고, 최종적으로 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이 혼합물을 캡슐에 채웠다.
실시예 3.2
Figure 112011005099234-pct00005
포비돈을 적합한 용매, 예컨대 물에 용해시키고, 40%의 미분된 수니티닙을 가했다. 생성 현탁액을 사용하여, MCC, 크로스포비돈 및 잔량의 수니티닙을 과립화하였다. 건조 과립을 콜로이드성 규소 다이옥사이드 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 캡슐에 채웠다.
실시예 3.3
Figure 112011005099234-pct00006
구형 당을, API, HPMC 및 활석의 수용액과 함께 분무하였다(노즐 폭: 1 내지 2 mm; 주입구 온도: 30 내지 80℃; 생성물 온도: 약 35 내지 40℃). 건조되고 코팅된 펠렛을 캡슐에 채웠다.
실시예 3.4
Figure 112011005099234-pct00007
수니티닙, 다이칼슘 포스페이트 및 카라기난을 습식 과립화하고, 압출하고, 구형화하였다. 생성 펠렛을 활석과 혼합하고, 캡슐에 채웠다.
실시예 3.5
Figure 112011005099234-pct00008
MCC, 5 g의 크로스카멜로스 및 1 g의 콜로이드성 규소 다이옥사이드를 혼합하고, 물 중의 수니티닙, 폴리소르베이트 및 PVP의 현탁액으로 유체층을 과립화하였다. 이 과립을 체로 치고, 잔량의 크로스카멜로스 및 콜로이드성 규소 다이옥사이드와 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이 혼합물을 캡슐에 채웠다.
실시예 3.6
Figure 112011005099234-pct00009
수니티닙, 락토오스, 3 g의 나트륨 크로스카멜로스 및 0.5 g의 콜로이드성 규소 다이옥사이드를 혼합하고, 폴옥사머 및 하이드록시프로필셀룰로스의 수용액으로 유체층을 과립화하였다. 이 과립을 체질하고, 잔량의 크로스카멜로스 및 콜로이드성 규소 다이옥사이드와 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이 혼합물을 캡슐에 채웠다.
실시예 3.7
Figure 112014056293958-pct00021
수니티닙, MCC(아비셀(등록상표) PH-102) 및 크로스포비돈을, 적합한 용매(예컨대, 물) 중의 PVP의 용액으로 과립화하였다. 이 약물 과립을 나머지 성분들과 혼합하고, 생성 혼합물을 캡슐에 채웠다.
생성 혼합물은 하기 특성을 나타냈다.
Figure 112014056293958-pct00022
실시예 A의 캡슐의 용해도 프로파일을 도 7에 도시한다. 본 발명의 캡슐의 용해는 심지어, 시판되는 수텐트(Sutent, 등록상표) 캡슐보다 더 빠르다.
실시예 3.8
Figure 112011005099234-pct00012
성분들을 혼합하고, 캡슐에 채웠다. 이 혼합물은 67 μm의 부피 가중된 평균 입자 크기(분산제로서 액체 파라핀을 사용하여 측정됨) 및 45°의 파일 각을 가졌다. 상기 캡슐의 용해도 프로파일을 도 8에 도시한다. 본 발명의 캡슐의 용해는 심지어, 시판되는 수텐트(등록상표) 캡슐보다 더 빠르다.

Claims (8)

  1. 자유 염기 형태의 결정질 N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하되,
    상기 결정질 N-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1H-피롤-3-카복스아마이드가 6.3±0.2 °, 14.0±0.2 °, 15.4±0.2 °, 18.9±0.2 °, 19.3±0.2 °, 22.2±0.2 °, 24.2±0.2 및 26.4±0.2 °의 2θ에서의 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 특징지어지는 다형체 형태 III으로 존재하는,
    암 치료용 약학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성 약학적 성분이 조성물 총 중량의 40 중량% 초과 내지 60 중량%로 존재하는, 약학적 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 조성물이 0.3 내지 0.85 g/mL의 벌크 밀도를 갖는, 약학적 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 조성물이 1 내지 400 μm의 평균 입자 크기를 갖는, 약학적 조성물.
  7. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 조성물이 1.05 내지 1.65의 하우스너(Hausner) 비를 갖는, 약학적 조성물.

  8. 삭제
KR1020117001608A 2008-06-24 2009-06-23 Ｎ-[2-(다이에틸아미노)에틸]-5-[(5-플루오로-1,2-다이하이드로-2-옥소-3ｈ-인돌-3-일리덴)메틸]-2,4-다이메틸-1ｈ-피롤-3-카복스아마이드를 포함하는 약학적 조성물 KR101629526B1 (ko)

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EP08011444A EP2138167A1 (en) 2008-06-24 2008-06-24 Pharmaceutical composition comprising N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene) methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide

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