MX2011000043A - 6-(1-piperazinil)-piridazinas sustituidas como antagonistas del receptor 5-ht6. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevas 6-(1-piperazinil)-pirida zinas sustituidas de la Fórmula (I): (ver fórmula I) donde R1, R2, R3 y X tienen el significado definido en las reivindicaciones, que tienen propiedades antagonistas de 5-HT6 la invención además se refiere a procedimientos para la preparación de dichos nuevos compuestos; a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nuevos compuestos como ingredientes activos; al igual que al uso de dichos compuestos como medicamentos.

Description

-PIPERAZINID-PIRIDAZINAS SUSTITUIDAS COMO ANTAGO DEL RECEPTOR 5-HT6 CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a nuevas 6— (1— pipe zinas sustituidas que tienen propiedades antagonistas de 5- ción además se refiere a procedimientos para la preparación d os compuestos; a composiciones farmacéuticas que comprende os compuestos como ingrediente activo, al igual que al uso d puestos como medicamentos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El documento WO 2003/066604 se refiere, entre otros, idad de adenilato ciclasa. El receptor 5-??ß además parece r idad neuronal glutaminérgica y colinérgica. Los receptores 5 entran selectivamente en áreas del cerebro involucra edimientos cognitivos. El bloqueo de serotonina 5-HT6 pu ficioso en procedimientos cognitivos superiores, tales como la me do se consideran síntomas negativos asociados con la esquizofr o, numerosos datos preclínicos han demostrado que el antagoni ptor 5-HT6 tiene efectos positivos sobre los procedimientos cogn res (Mitchell y Neumaier (2005): "5-HT6 receptors: a novel t itive enhancement". Pharmacology & Therapeutics, 108: 320-ptor 5-??6 tiene poca o nula expresión en tejidos periféricos, e lograr la selectividad en el direccionamiento de fármacos co os secundarios.

Más en general, los compuestos con afinidad para el rec pueden ser adicionalmente útiles para el tratamiento de una diver etes, trastornos del tracto gastrointestinal, enfer iovasculares, apnea del sueño y artrosis. El receptor 5-HT6 ha g norme interés como el blanco molecular para el desarrollo de un ración de fármacos contra la obesidad seguros y más eficaces.

El objetivo de la presente invención consiste en la pro os compuestos que sean antagonistas del receptor d-??ß selecti an interacciones insignificantes con otros receptores, para produci tos secundarios. La invención además se refiere a métodos aración y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. A vención se refiere al uso de estos derivados para la elaboració icamento para el tratamiento o la profilaxis del daño cognitivo y tr ionados con los alimentos.

La presente invención se refiere a nuevos compue rdo con la Fórmula (I): y sus sales de adición aceptables para uso farmacéutic tos.

A continuación, se describirá adicionalmente la ción. En los siguientes párrafos, se definen en más detalle di ctos de la invención. Cada aspecto definido puede combina quier otro aspecto u otros aspectos, a menos que se indique clara rario. En particular, cualquier rasgo indicado como preferido o con e combinarse con cualquier otro rasgo u otros rasgos indicad ridos o convenientes.

Por ejemplo, la invención se refiere a compuestos de la sus formas estereoisómeras, donde: R1 es trifluormetilo; R2 es fenilo o fenilo sustituido con halo; preferentement o sustituido con halo; R3 es hidrógeno, alquilo de Ci_ o piridi R2 es fenilo o fenilo sustituido con flúor; R3 es hidrógeno, metilo o piridinilmetilo; X es -O-, -NH-, -CH2- -CH(OH)-, -S02-, -CO-, -N CH2-, 1 ,2-etenodiilo o etinadiilo; y sus sales de adición aceptables para uso farmacéuti tos.

En una modalidad adicional, la invención se r puestos de acuerdo con cualquiera de las otras modalidades, don o o fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados d consiste en halo.

En una modalidad adicional, la invención se r puestos de acuerdo con cualquiera de las otras modalidades, don o o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccion o que consiste en halo.

En una modalidad adicional, la invención se r /V-(4-fluorfenil)-6-(1-piperazinil)-3-(trifluormetil)-4-azinamina, 4— (fenilmetil)— 6— (1— piperazinil)— 3— (trifluormetil)— pirid fenil[6— (1— piperazinil)— 3— (trifluormetil)^— piridazinil]— m alfa— fenil^— (1— piperazinil)— 3— (trifluormetil)^— piridazina 4— (fenilsulfonil)— 6— (1— piperazinil)— 3— (trifluormetil)— piri 4-[(Z)-2-(4-fluorfenil)eten^ azina, 4-[(E)-2-(4-fluorfenil)etenil]^-(1-piperazinil)-3-(trifluo azina, 4— [(4— fluorfenil)etinil]— 6— (1— piperazinil)— 3— (trifluormeti^ azina, 6— (4— metil— 1—piperazinil)— 4— [(E)— 2— feniletenil]— 3—(trifluo azina, [6-(4-met i 1-1 -p i pe razi n i I)— 3— (trifluormetil)— 4— piridazinil]f azinamina .2,5HCI .0,5H2O, 4— [(E)— 2— feniletenil]^— [4— (4— piridinilmetil)— 1— piperazinil^ ormetil)-piridazina, 4— [(E)~2— feniletenil]^— [4— (2— piridinilmetil)— 1— piperazinil] ormetil)-piridazina, y sus sales de adición aceptables para uso farmacéuti atos.

Las denominaciones químicas de los compuestos de la nción fueron generadas de acuerdo con las normas de la nom dadas por el Servicio de Resúmenes Químicos (Chemical ice (CAS)). En el caso de las formas tautómeras, se g minación de la forma tautómera representada de la estruct argo, debe aclararse que la otra forma tautómera no repr ién se incluye dentro del alcance de la presente invención.

Cada vez que se utilice el término "sustituido" en la ituido con halo, esto significa que dicho fenilo está sustituido c sustituyentes seleccionados de halo.

A lo largo de esta solicitud, el término "alquilo de Ci ales hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada que tie átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, 1— metiletil jimetiletilo. El término halo como un grupo o parte de un g rico para flúor, cloro, bromo y yodo, a menos que se indique lo c e resulte claro lo contrario del contexto.

Cuando cualquier variable aparece más de una vez en tituyente, cada definición es independiente.

Las sales aceptables para uso farmacéutico se de era de comprender las formas de sales de adición de ácido no péuticamente activas, que los compuestos de acuerdo con la Fó an formar. Dichas sales pueden obtenerse mediante el tratamie a de base de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) co délico. De manera inversa, dichas formas de sales pueden conve formas libres, mediante el tratamiento con una base apropia puestos de la Fórmula (I) que contienen un protón ácido también ertirse en sus formas de sales de adición no tóxicas de metales o medio del tratamiento con bases orgánicas o inorgánicas apropia as de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las nio, las sales metálicas alcalinas y alcalinotérreas, por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares; sales co nicas, por ejemplo, aminas aromáticas y alifáticas primarias, sec ciarias, tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilar ro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietan pilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, pi olina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, olina e isoquinolina; las sales de benzatina, N-metil-D-gl bamina; y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y s reoisómeras pueden contener uno o más centros de quiralidad, ? formas estereoisomeras.

El término "formas estereoisómeras", de acuerdo con lo e todas las formas isómeras posibles que los compuestos de la uedan poseer. A menos que se mencione o indique lo cont gnación química de los compuestos representa la mezcla de t as estereoisómeras posibles, donde dichas mezclas contienen la iastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica, cular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R ituyentes en radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados r la configuración cis o trans. Los compuestos que abarcan es pueden tener la estereoquímica E o Z en dicho enlace do as estereoisómeras de los compuestos de la Fórmula (I) se co ro del alcance de la invención.

Cuando se indica una forma estereoisómera específi acéutico también pueden hallar uso, por ejemplo, en la prepa icación de un compuesto aceptable para uso farmacéutico. T s, ya sean aceptables para uso farmacéutico o no aceptables acéutico, se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.

Los compuestos de la Fórmula (I), preparados edimientos descritos a continuación, pueden sintetizarse en f c\as racémicas de enantiómeros, que pueden separarse entr io de procedimientos de resolución conocidos en la técni puestos racémicos de la Fórmula (I) pueden convertirse spondientes formas de sales diastereómeras mediante la reac cido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereómeras ran, por ejemplo, por medio de la cristalización selectiva o frac nantiómeros son liberados desde allí con álcali. Una manera al la separación de las formas enantiomeras de los compuest uía (I) supone la cromatografía líquida usando una fase est En el marco de esta solicitud, un compuesto de acuerd nción tiene la intención de comprender, inherentemente, t binaciones isotópicas de sus elementos químicos. En el marco itud, un elemento químico, en particular, cuando se menciona en un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), comprende t pos y mezclas isotópicas de este elemento. En particular, cu iciona hidrógeno, se entiende que se hace referencia a 1H, 2H, clas.

Un compuesto de acuerdo con la invención, por l prende inherentemente un compuesto con uno o más isótopos elementos, y sus mezclas, por ejemplo un compuesto radiactivo, minado compuesto radiomarcado, donde uno o más áto ctivos han sido reemplazados por uno de sus isótopos radia ino "compuesto radiomarcado" significa cualquier compuesto de la Fórmula (I), o una de sus sales aceptables para uso farmacéu muy cortas, solo es factible su uso en instituciones que te erador en el lugar para su producción, para limitar de ese modo más ampliamente utilizados de estos son 18F, 99mTc, 201TI y ipulación de estos isótopos radiactivos, su producción, aisla rporación en una molécula son conocidos por el experto en la técn En particular, el átomo radiactivo se selecciona del g geno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. En parti po radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C, 18F, 122l, 123l, 76Br, 77Br y 82Br.

De acuerdo con la memoria descriptiva y las reivindi ntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen ade rentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo ejemplo, "un compuesto" significa un solo compuesto o má puesto.

Los términos descritos con anterioridad y otros utilizad ptores evaluados excepto para el receptor 5-??6 de serotonina.

Además, puede esperarse que los compuestos de la nción sean activos en el ensayo de "reversión de cambio establ ción inducido por PCP subcrónico en ratas" (J. S. Rodefe ropsychopharmacology (2007), 1-10).

En vista de la farmacología mencionada de los compues uía (I), puede decirse que estos son adecuados para el u icamentos.

Más específicamente, los compuestos son adecuad icamentos para el tratamiento o la prevención de afecciones do daño del conocimiento; enfermedad de Alzheimer, enferm inson, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, demencia de cu y, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debi rmedad de Creutzfeldt-Jakob; trastornos amnésicos; daño cognit clinación cognitiva relacionada con la edad; para el tratamie orno de delirio, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico co orno psicótico debido a una afección médica general, trastorno cido por sustancias, trastorno psicótico no especificado de otr osis asociada con demencia; trastorno depresivo mayor; mico; trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo no esp tro modo; trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ci orno bipolar no especificado de otro modo, trastorno del ánimo afección médica general, trastorno del ánimo inducido por su orno del ánimo no especificado de otro modo; trastorno de ralizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, strés agudo, trastorno de estrés postraumático; retardo mental; tr desarrollo extendidos; trastornos de déficit de atención, trast ractividad y déficit de atención, trastornos del compor rganizado; trastornos de la personalidad del tipo paranoide, tras ersonalidad del tipo esquizoide; trastorno de la personalidad ula (I) pueden administrarse junto con otros compuestos psicotró La presente invención además provee un método de tra nimales de sangre caliente que sufren de dichos trastornos, don do comprende la administración sistémica de una cantidad terap ompuesto de la Fórmula (I) eficaz en el tratamiento de los tr cionados.

Asimismo, la presente invención se refiere al uso puestos de la Fórmula (I) definidos con anterioridad para la elabor edicamento, más especialmente, una especialidad medicina miento o la prevención de afecciones donde hay un d cimiento; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de P izofrenia, enfermedad de Huntington, demencia de cuerpos d encia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a la enferm tzfeldt-Jakob; trastornos amnésicos; daño cognitivo leve; y de itiva relacionada con la edad; para el tratamiento o la preve io, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, ótico debido a una afección médica general, trastorno psicótico sustancias, trastorno psicótico no especificado de otro modo; iada con demencia; trastorno depresivo mayor; trastorno d rno disfórico premenstrual; trastorno depresivo no especificado o; trastorno bipolar I, trastorno bipolar I I, trastorno ciclotímico, lar no especificado de otro modo, trastorno del ánimo debid ión médica general, trastorno del ánimo inducido por su orno del ánimo no especificado de otro modo; trastorno de ralizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, strés agudo, trastorno de estrés postraumático; retardo mental; tr desarrollo extendidos; trastornos de déficit de atención, trast ractividad y déficit de atención, trastornos del compor rganizado; trastornos de la personalidad del tipo paranoide, tras ersonalidad del tipo esquizoide; trastorno de la personalidad as; el tratamiento o la prevención de la adicción o abstinencia de tamiento o la prevención de la adicción o abstinencia de alcohol.

En una modalidad, dichas enfermedades o afecci ccionan de afecciones donde hay daño del conocimiento, trasto ma nervioso central, ansiedad, depresión, trastorno de hiperac it de atención, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, esqui rmedades y trastornos de la alimentación.

En una modalidad, dichas enfermedades o afecci ccionan de afecciones donde hay daño del conocimiento, trasto ma nervioso central, ansiedad, depresión, trastorno de hiperac it de atención, enfermedad de Alzheimer, epilepsia y esquizofreni En una modalidad, dichas enfermedades o afecci ccionan de afecciones donde hay daño del conocimiento, a rmedad de Alzheimer y esquizofrenia.

En una modalidad, dichas enfermedades o afecci icamento, más especialmente, una especialidad medicinal, miento de dichas enfermedades o afecciones.

La presente invención se refiere, asimismo, a compuest uía (I) para el uso en el tratamiento o la prevención de las enfer cciones mencionadas con anterioridad.

La presente invención se refiere, asimismo, a compuest uía (I) para el uso en el tratamiento de las enfermedades o af cionadas con anterioridad.

La presente invención además se refiere a compuest uía (I) para el tratamiento o la prevención de las enferme iones que se mencionan con anterioridad.

La presente invención además se refiere a compuest uía (I) para el tratamiento de las enfermedades o afecciones cionan con anterioridad.

Los expertos en el tratamiento de dichas enfermedade puesto de acuerdo con la Fórmula (I).

Con propósitos de facilidad de administración, los p puestos pueden formularse en diversas formas farmacéuticas, a la administración. Los compuestos de acuerdo con la inven icular, los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), una de sus ión de base o ácido aceptables para uso farmacéutico, una de su reoisómeras, o cualquier subgrupo o combinación de los a en formularse en diversas formas farmacéuticas con propó inistración. Pueden citarse como composiciones apropiadas t posiciones empleadas habitualmente para la administración sist acos. A fin de preparar las composiciones farmacéuticas ción, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalm a de sal de adición, como el ingrediente activo, se combina e a con un portador aceptable para uso farmacéutico, donde el e adoptar una amplia variedad de formas de acuerdo con la f ortadores sólidos, como almidones, azúcares, caolín, dil cantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el os, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facili inistración, los comprimidos y las cápsulas representan las acéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo c learán, naturalmente, los portadores farmacéuticos sólidos. posiciones parenterales, el portador, en general, comprende ril, por lo menos en gran parte, si bien pueden incluirse otros ingr ejemplo, a fin de auxiliar en la solubilidad. Pueden prepararse so ctables, por ejemplo, en las cuales el portador comprende solució ción de glucosa o una mezcla de solución salina y de gluc ciones inyectables que contienen compuestos de la Fórmula (I) ularse en un aceite para la acción prolongada. Los aceites ap este propósito son, por ejemplo, aceite de maní, aceite de te de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, és piados de cualquier naturaleza, en proporciones menores; estos roducen un efecto nocivo significativo sobre la piel. Dichos en facilitar la administración a la piel, o pueden ser útiles aración de las composiciones deseadas. Estas composiciones inistrarse de diversas maneras, por ejemplo, como un dérmico, como un producto para aplicación local, o como un u ido a su mayor solubilidad en agua en comparación spondiente forma de ácido o base, las sales de adición de ácid s compuestos de la Fórmula (I) son más adecuadas en la prepar posiciones acuosas.

Es especialmente conveniente la formulación posiciones farmacéuticas mencionadas en forma farmacéutica facilidad de la administración y uniformidad de la dosificación. acéutica unitaria, como se utiliza en la presente solicitud, se ades físicamente separadas, adecuadas como dosificaciones ntes compuestos para administración oral, las comp acéuticas que comprenden dichos compuestos para la administra especialmente convenientes.

A fin de mejorar la solubilidad o estabilidad de los compu órmula (I) en las composiciones farmacéuticas, puede ser con lear a- ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados, en particular, ciclo ituidas con hidroxialquilo, por ejemplo, 2-hidroxiprop¡H3-ciclo iás, los cosolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solu bilidad de los compuestos de acuerdo con la invención posiciones farmacéuticas.

De acuerdo con el modo de administración, la com acéutica comprenderá, preferentemente, de 0.05 a 99% en pe rentemente, de 0.1 a 70% en peso, aún más preferentemente, en peso, del compuesto de la fórmula (I), y de 1 a 99.95% en p rentemente, de 30 a 99.9% en peso, aún más preferentemente, Preparación Los compuestos de la Fórmula (l-a): donde R1 es cloro, trifluormetilo o ciano, R3a es alquilo inilmetilo y donde R2 y X se definen según se menciona con ant en prepararse por medio de la reacción de un compuesto de la ): (I-b) donde R\ X y R2 se definen según lo mencion prioridad, con un aldehido de Ci^ (tal como formaldehído o acet ridinacarboxaldehído, en presencia de una base tal como ??ß?, u donde los sustituyentes se definen como se menci rioridad, pueden prepararse por medio de la desprotección d ctor en un intermediario de la Fórmula (II): donde L representa un grupo protector adecuado, tal c oxicarbonilo, y R1, R2 y X se definen según lo mencionado anteri ondiciones adecuadas, tales como en presencia de ácido triflu ) en DCM, o una resina de intercambio catiónico ácido, stireno sulfonado (por ejemplo, ácido AMBERLITE™) en metanol l en un solvente como dioxano.

Los intermediarios de la Fórmula (?G): Los intermediarios de la Fórmula (II— 3): donde R1a es cloro o trifluormetilo y los otros sustituy en de acuerdo con lo descrito con anterioridad, se preparan, en una reacción de acoplamiento de Ullmann promovida co tilglicina entre un intermediario de la Fórmula (III): donde R1a y L se definen de acuerdo con lo riormente, y un R -fenol comercial, donde R es hidrógeno o h de reacción habitualmente puede efectuarse en condiciones ca cobre o níquel (por ejemplo, usando sales de cobre o níquel co donde R1a, R2 y L se definen de acuerdo con lo des rioridad, se preparan, en general, mediante la reacción mediario de la Fórmula (III) con una Rx-bencenamina comercial, idrógeno o halo, habitualmente, en presencia de un ligando l.r-binaftaleno^^'-diilbistdifenilfosfina] ((S)-BINAP), y u o Cs2C03, K3PO4, K2CO3 o ter-butóxido de sodio (ter-BuONa eratura elevada (70-100°C) en un solvente inerte apropiado, t ano o tolueno.

Los intermediarios de la Fórmula (II— c): (II-c) donde R1a, R2 y L se definen de acuerdo con lo des rioridad, se preparan, en general, por medio de la reac Los intermediarios de la Fórmula (ll-d): (Il-d) donde R1a, R2 y L se definen conforme a lo hórmente, y donde X' es 1 ,2-etenodiilo o etinadiilo, se prep ral, por medio del acoplamiento de un intermediario de la Fórm o [(Rx-fenil)etenil)]-borónico o (Rx-fenil)etinilo), donde Rx es hidr , en presencia de un catalizador como tetrakis(trifenilfosfin P h3) ), una base como CS2CO3, K3PO4 o K2CO3 y opcionalmen cobre o níquel como CU2O, Cul o Ni(OAc)2, en forma opci encia de un solvente adecuado tal como dioxano o ?/,/V-dimetilfo F), en condiciones de reacción adecuadas, tales como una tem eniente, ya sea mediante el calentamiento convencional, ya iación de microondas durante un período de tiempo suficie enometanamina o un Rx-bencenometanol, donde Rx es hidrogen resencia de una base como NaH, en un solvente adecuado tal c F, en condiciones de reacción adecuadas, tales como una tem eniente, durante un período de tiempo suficiente para gara inación de la reacción.

Los intermediarios de la Fórmula (ll-f): ararse por medio de la reducción de un intermediario de la Fórmu (?-g) donde R1a y L se definen conforme a lo descrito anteri en prepararse mediante la oxidación de un intermediario de la ) con un agente oxidante tal como Mn02 o 1 ,1 ,1— tris(acetiloxi)— iodoxol-3-ona (reactivo de Dess Martin), en un solvente adec o DCM o acetato de etilo (EtOAc), a temperaturas bajas, habitúal Los intermediarios de la Fórmula (II— g) pueden prepar io de la reacción de un compuesto de la Fórmula (IV): (IV) donde R1a y L se definen de acuerdo con lo des rioridad, con benzaldehído, en presencia de una base adecuada, mezcla de butil litio y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, en un solven uado tal como tetrahidrofurano (THF) a temperaturas Los intermediarios de la Fórmula (IV): pueden prepararse mediante la reacción de 6-ormetilpiridazina (preparada siguiendo el procedimiento descri rencia de Goodman, A. J.; Stanforth, S. P; Tarbit, B.: Tetrahedro 15067-15070), con ter-butil -piperazinacarboxilato, en presenci adecuada, tal como diisopropiletilamina (DIPEA), en un uado tal como CH3CN, a una temperatura conveniente, ya sea p alentamiento convencional, ya sea por irradiación de microondas, eríodo de tiempo suficiente para garantizar la terminación de la re Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.

Parte experimental ??, "m. r." significa mezcla de reacción, "DMSO" significa dimetil s " significa ácido trifluoracético, "Pd(PPh3)4" kis(trifenilfosfina)paladio, y "NaBH(OAc)3" significa triacetoxibor odio.

Las reacciones asistidas con microondas se efectuaro tor de un solo modo: Emrys™ Optimizer reactor de microondas ( mistry A. B., actualmente, Biotage).

Los espectros de 1H RMN se registraron ya sea ctrómetro Bruker DPX-400 o en un espectrómetro Bruker AV- encias de pulsos estándares, operando a 400 MHz y 50 ctivamente, usando CDC y DMSO-cfe como solventes. Los icos (d) se informan en partes por millón (ppm) corriente descen metilsilano (TMS), que se usó como estándar interno.

A, PREPARACIÓN DE LOS INTERMEDIARIOS dman, A. J.; Stanforth, S. P; Tarbit, B.: Tetrahedron, 1999, 55, 0), ter-butil 1-piperazinacarboxilato (1.138 g, 6.1 1 mmoles) ml, 1.12 mmoles) en CH3CN (10 mi) se agitó a 180°C durante irradiación de microondas. El solvente se evaporó al vacío, y el purificó por medio de la cromatografía de columna (gel d no/EtOAc) a fin de lograr intermediario 1 (1.67 g, 99%) en for o de color amarillo claro.

C14H19F3N4O2 requiere 332; hallado, 333 (MH+). b) Preparación de intermediario 2 Se agregó 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (3.808 ml, 22.56 a mezcla de butil litio (2.5 M en hexanos) (6.31 ml, 15.79 mmoles) acío. El residuo se precipitó a partir de dietil éter a fin de l rmediario 2 (2.81 g, 82%) en forma de un sólido de color amarillo C14H18F3IN4O2 requiere 458; hallado, 459 (MH+).

El Intermediario 5 Se preparó de acuerdo con un protocolo ana rmediario 2, si bien se usó benzaldehído en lugar de yodo. Ren . c-1) Preparación de intermediario 3 /EtOAc, 0-1-2-5%). Las fracciones deseadas se recogiero oro el solvente a fin de lograr 0.435 g (92%) de intermediario 3 n sólido de color blanco. c-2) Preparación de intermediario 4 Una mezcla de intermediario 2 (0.15 g, 0.327 mm bencenamina (0.034 mi, 0.3 mmoles), (S)-BINAP (0.0061 les), Pd(OAc)2 (0.002 g, 0.009 mmoles), Cs2C03 (0.533 g, 1.63 3? (0.002 mi, 0.02 mmoles) en tolueno (2 mi) se agitó y se C °C durante 24 h. A continuación, la mezcla se enfrió, se filtró a t a de diatomeas (CELITE™), y se evaporó la capa orgánica. El re icó por medio de la cromatografía de columna instantánea sobr c-3) Preparación de intermediario 7 Una solución de intermediario 2 (0.200 g, 0.0004 m O (1.5 mi; seco) se inundó con N2 durante algunos mi inuación, se agregaron una mezcla de sal sódica d cenosulfínico (0.143 g, 0.0009 moles), L-prolina (0.020 g, 0.000 (0.08 g) y K3P04 (0.093 g, 0.0004 moles) a la solución, y la ntó a 85°C durante 18 h. Posteriormente, la mezcla se diluyó co ezcla resultante se lavó con una solución acuosa de amoníaco. nica se separó, se secó (MgSO.*), se filtró, y el filtrado se ev úo se purificó por medio de la cromatografía instantánea ( I/(solución de NH3, 7 N, en MeOH), primero, 100/0, luego, 9 c-4) Preparación de intermediario 8 Una mezcla de intermediario 2 (0.2 g, 0.00043 moles), iuorfenil)vinil]borónico (0.092 g, 0.00055 moles), Pd(PPh3)4 ( 00086 moles), K2C03 (0.118 g, 0.000129 moles), dioxano (2 mi mi) se irradió a 160°C durante 1 h, bajo irradiación de micro inuación, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó por me atografía de columna instantánea sobre gel de sílice ( /(NH3, solución 7 N, en MeOH) 97/3). Se recogieron las fr adas, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.179 g de interm ; mezcla de E/Z) en forma de un aceite de color amarillo. c-5) Preparación de intermediario 9 Una mezcla de intermediario 2 (0.2 g, 0.43 mmoles), 1 benceno (0.067 g, 0.55 mmoles), Pd(PPh3)4 (0.010 g, 0.0086 r (0.002 g, 0.129 mmoles) y Et3N (2 mi) se agitó a 55°C durant inuación, la mezcla se enfrió, se filtró a través de tierra de di LITE™), y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por me atografía de columna instantánea sobre gel de sílice ( /(solución de NH3, 7 N, en MeOH), 97/3). Se recogieron las fr adas, y el solvente se evaporó. Rendimiento: 0.132 g de interm ). c-6) Preparación de intermediario 12 oró, y el residuo se purificó por medio de la cromatografía de ntánea sobre gel de sílice (eluyente: DCM/EtOAc, 100/0-9 gieron las fracciones deseadas, y el solvente se evaporó. Ren 0 g de intermediario 12 (86%). c-7) Preparación de intermediario 13 Se agregó 4-fluorbencenometanol (0.19 ml, 1.74 mmol cla de NaH (0.062 g, 1.55 mmoles; 60% en aceite) y DMF (4 ml; mezcla se agitó durante 10 min, y luego se agregó el interm 0 g, 0.873 mmoles) en DMF (2 ml; anhidro). La m. r. se agitó du a. A continuación, se agregaron una solución saturada de NH4CI . La capa orgánica se separó y se filtró sobre algodón. Se ev EJEMPLO A2 Preparación de intermediario 6 Se disolvió el Intermediario 5 (0.06 g, 0.0001 mol) en y se agregó Pd/C (0.005 g) a esta solución. La m. r. se agitó a ión atmosférica bajo atmósfera de H2 durante 2 días. A continu cla se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas (C filtrado se evaporó. El residuo se purificó por medio de la cromato mna (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones desead ente se evaporó. Rendimiento: 0.050 g de intermediario 6 (86%).

EJEMPLO A3 ción, y la m. r. se agitó a 0°C durante 1 h. A continuación, se agre separaron las capas. La capa orgánica se secó (Na2S04), se f ente se evaporó. Rendimiento: Intermediario 11 (bruto, utilizado siguiente etapa de reacción). b) Preparación de intermediario 11 (Procedimiento de rnativo) Se agregó Mn02 (5 g, 0.058 moles) a una m rmediario 5 (3 g, 0.007 moles) en EtOAc (60 mi). La m. r. se agit oche a t. a. A continuación, se filtró la mezcla, y el solvente se e e obtener 2.5 g de intermediario 11 (83%; bruto, utilizado como iente etapa de reacción).

B. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS garon DCM, una solución saturada de Na2CÜ3 y H2O, y se cla. Las capas orgánicas separadas se filtraron sobre algodón, se olvente, y el residuo se purificó por medio de la cromatografía de ntánea sobre gel de sílice (DCM/(solución de NH3, 7 N, en /0-98/2). Se recogieron las fracciones deseadas, y se evaporó el de lograr 0.316 g (94%) de compuesto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm: 2.86-3.06 (m, 4 H), 3 4 H), 5.96 (s, 1 H), 7.08-7.25 (m, 4 H).

EJEMPLO B2 a-1) Preparación de compuesto 2 N—N 0). Se recogieron las fracciones deseadas, y se evaporó el sol era de obtener un sólido de color amarillo. Este sólido se repu io de la HPLC, a fin de lograr 0.048 g (53%) de un sólido de colo ólido amorfo se recristalizó a partir de éter etílico, de modo de log e compuesto 2 (base libre) en forma de un sólido de colo alino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 2.81-2.93 (m, 4 (m, 4 H), 6.15 (s, 1 H), 7.26 (t, J = 8.81 Hz, 2 H), 7.30-7.39 (m, 2 H). a-2) Preparación de compuesto 16 teriormente, se evaporó la mayor parte del solvente. Se agr idad adicional de EtOAc al concentrado, y se aplicó a la icación en un baño ultrasónico. El precipitado se separó por me ción y se secó. Rendimiento: 0.388 g de compuesto 16 (97%; H20). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) d ppm 3.14 (br, s, 4 H), 3 4 H), 6.28 (s, 1 H), 7.28 (t, J = 8.79 Hz, 2 H), 7.32-7.42 (m, 2 H), 9.43 (br, s, 2 H). b) Preparación de compuestos 7 y 8 Isómero Z Isómero E Compuesto 7 Compuesto 8 El Compuesto 7 (isómero Z) y el compuesto 8 (isóm 4 H), 3.65-3.77 (m, 4 H), 7.05 (dd, J = 16.17, 1.87 Hz, 1 H), 7.24 , 7.53 (s, 0 H), 7.64-7.76 (m, 3 H). c) Preparación de compuesto 9 El Compuesto 9 se preparó de acuerdo con un logo al utilizado para la síntesis del compuesto 2, si bien s rmediario 9 como el material inicial, en lugar del interme dimiento: Compuesto 9 como un sólido de color amarillo (80%).

H RMN (400 MHz, D SO-d6) d ppm: 2.72-2.86 (m, 4 (m, 4 H), 7.31-7.41 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.62-7.69 (m, 2 H).

EJEMPLO B3 ción saturada de NaHC03, se secó (Na2S04) y se filtró. El comp icó por medio de la cromatografía de columna de fase normal ( /(solución de NH3, 7 N, en MeOH)). Se recogieron las fr adas, y se evaporó el solvente de manera de obtener 0.0 puesto 3 (90%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 2.82-2.89 (m, 4 H)t 3. H), 3.98 (s, 2 H), 6.32 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 7.51 Hz, 2 H), 7.20 , 7.29 (t, J = 7.37 Hz, 2 H). b) Preparación de compuesto 5 Una solución de intermediario 5 (0.054 g, 0.109 mmole ción de HCI, 4 , en dioxano se agitó a t. a. durante 16 h. Se e EJEMPLO B4 a) Preparación de compuesto 4 y compuesto 12 Compuesto 4 (base libre) Compuesto 12 (sal de HCI) Se disolvió el intermediario 11 (bruto; el residuo que s l Ejemplo A3.a) se disolvió en una solución de HCI, 4 M, en di y la mezcla se agitó a t. a. durante 1 h. Se evaporó el solvente, siduo con una solución saturada de NaHCC>3, se extrajo con D ficó por medio de la cromatografía de columna (eluyente: DC . Se recogieron las fracciones deseadas, y se evaporó el dimiento: 0.030 g de compuesto 4 (50%).

La sal de HCI del compuesto 4, compuesto 12, s b) Preparación de compuesto 13 Una mezcla de compuesto 12 (0.080 g, 0.215 r aldehído (0.050 g, 0.47 mmoles), NaBH(OAc)3 (0.100 g, 0.47 m (0.1 g, 1 mmoles) en DCM (5 mi) se agitó durante la noche inuación, la mezcla se lavó con una solución saturada de NaH orgánica separada se secó (Na2S04), se filtró, y el solvente se acío. El residuo se purificó por medio de la TLC preparatoria ( /MeOH, 20/1). Rendimiento: Compuesto 13 (42%).

EJEMPLO B5 a) Preparación de compuesto 6 orgánica, se secó (MgSC ), se filtró, y el filtrado se evaporó. El urificó por medio de la cromatografía de columna instantánea ( /(solución de NH3, 7 N, en MeOH), primero, 100/0, luego, 9 gieron las fracciones deseadas, y se evaporó el solvente, a fin 3 g de un sólido de color amarillo pálido. Este sólido se ionalmente por medio de la HPLC, de modo de obtener 0.05 puesto 6 (45%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8 ppm 2.96-3.08 (m, 4 H), 3 4 H), 7.45-7.54 (m, 2 H), 7.58-7.64 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.7 Hz, 2 H). b) Preparación de compuesto 14 Se evaporó el solvente, y se agregó EtOAc al residuo. Se ap cla la sonicación en un baño ultrasónico, y posteriormente, el co separó mediante la filtración y se secó. Rendimiento: 0.2 puesto 14 (86%; .2.5HCI, 0.5H2O). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.17 (br, s, 4 H), 3 4 H), 4.59 (d, J = 6.01 Hz, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 7.18 (t, J = 8.79 (dd, J = 8.67, 5.66 Hz, 2 H), 7.85 (br, s, 1 H), 9.51 (br, s, 2 H). c) Preparación de compuesto 15 El Compuesto 15 se preparó de acuerdo con un logo al utilizado para la síntesis del compuesto 6, si bien s rmediario 13 como el material inicial, en lugar del interme EJEMPLO B6 a) Preparación de compuesto 10 Una mezcla de intermediario 10 (5.5 g, 0.0127 mole ción de HCI en MeOH (110 mi) se agitó durante 4 h a t. a. A conti vaporó el solvente de modo de obtener 4.5 g de compuesto 10 ( CI). b) Preparación de compuesto 11 esentan en el Cuadro 1 , se prepararon en forma análoga a los riores (Ej. Nro). Algunos compuestos se obtuvieron como formas los casos donde se determinó la estequiometría exacta, el res stra en la columna 'Formas de sal', por ejemplo, ver Co. Nro. 14 so donde no se determinó la estequiometría exacta, solo se indi orma de sal del compuesto, por ejemplo, ver Co. Nro. 5.

CUADRO 1 C. PARTE ANALÍTICA LCMS Procedimiento general A La medición de HPLC se efectuó usando un sistema d adzu 2010 que comprendía una bomba, un detector de serie de f A, por sus siglas en inglés) (longitud de onda utilizada: 220 nm), olumna y una columna como se especifica en los respectivos m inuación. El caudal de la columna se dividió a un detector Shima . El detector MS se configuró con API-ES (ioniza tropulverización a presión atmosférica). Los espectros de uirieron mediante el barrido de 100 a 1000. El voltaje de interfaz ra el modo de ionización positivo. El caudal del gas de nebuliz 1.5 l/min. La temperatura de CDL (sigla en inglés de ? stras, un calentador de columna (establecido a 55°C), un detector iodo (DAD) y una columna, como se especifica en los res dos, a continuación. El caudal de la columna se dividi ctrómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente de io lectropulverización. Los espectros de masa se adquirieron me do de 100 a 1000 en 0.18 segundos, usando un tiempo de per .02 segundos. El voltaje de aguja de capilar fue de 3.5 eratura de la fuente se mantuvo a 140°C. Se usó nitrógeno com lizador. La adquisición de información se efectuó con un sis mación Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

LCMS. Método 1 Además del procedimiento general A: Se efectuó la inversa en una columna YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2.0 mm, 5 µ? al de 1.0 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: LCMS. Método 2 Además del procedimiento general B: Se efectuó la inversa en una columna C18 puenteada de etilsiloxano/sílice ) (1.7 µG?? , 2.1 x 50 mm; Waters Acquity), con un caudal de 0.8 mi on dos fases móviles (fase móvil A: ácido fórmico al 0.1 % en H2 ; fase móvil B: MeOH) a fin de ejecutar una condición de grad ) A y 5% B a 5% A y 95% B en 1.3 min, y se mantuvo durante 0.2 un volumen de inyección de 0.5 µ?. El voltaje de cono fue de 1 o de ionización positivo, y 20 V, para modo de ionización negativo Puntos de fusión Para una cantidad de compuestos, se determinaron lo sión en tubos capilares abiertos en un aparato Mettier FP62. Lo sión se midieron con un gradiente de temperatura de 3 ó 10°C/mi eratura máxima fue de 300°C. El punto de fusión se le ó de CUADRO 2 empo de retención (Rt) en min, pico MH+ (también G?+ ?) (m toñada), método LCMS y p. f. (punto de fusión en °C). 'n, d.' s no determinado Método Co. Nro. Rt MH* LCMS p. f- <° 1 0.93 343 2 132.5 2 0.75 342 2 n. d. 3 0.94 323 2 133.8 4 0.85 337 2 289.5 5 0.82 339 2 199.7 6 0.83 373 2 180.3 7 0.96 353 2 n. d. 8 1.05 353 2 180.6 9 1.05 351 2 251.6 10 1.73 335 1 n. d.

D. FARMACOLOGÍA Afinidad de unión in vitro para el receptor 5-HTg humano Se descongelaron membranas congeladas de célul fectadas con el receptor 5-HT6 de serotonina hum ogeneizaron brevemente usando un homogeneizador Ultra-Turr uyeron en regulador de ensayo Tris-HCI, 50 mM, que contenía EDTA, 1 mM; y pargilina, 10 µ? (ajustado a pH 7.4 con HCI) h entración de proteína apropiada optimizada para la unión especi cífica. Se diluyó radioligando ácido [3H]Lisérgico, dietilamida r, actividad específica ~80 Ci/mmoles) en regulador de ensayo entración de 20 nM. El radioligando (20 µ?), junto con 40 µ? o ról de DMSO al 10%, metiotepina (10~5 M concentración final ición de la unión no específica), o compuesto de interés, se in nces con 70 µ? de la solución de membrana pre arada 70 ? de CUADRO 3 Valores plC50 (5-HT Co. Nro. plC50 1 6.6 2 7.2 3 6.9 4 6.9 5 6.2 6 6.6 7 6.8 8 7.2 9 5.8 10 n. d. 11 6.4 12 n. d. 13 6.8 14 6.2 15 6.4 16 n. d. ies pharmacological profiles". J. Pharmacol. Expt Ther., 2000; 29 En resumen, se homogeneizaron miniesferas celulares de célul que expresaban el receptor H3 humano, en Tris-HCI, 50 mM/ y se recentrifugaron a 30000 g durante 30 min. Las miniesf ogeneizaron en Tris, 50 mM/EDTA, 5 mM (pH 7,4). Se incub branas durante 1 h a 25°C con 125l-yodoproxifano dilui proxifano frío en Tris-HCI, 50 mM/EDTA, 5 mM. La concentraci de yodoproxifano en las reacciones fue de 1 nM. El yodoproxifan ó en una concentración de 0.975 nM, y el 125l-yodoproxifano se na concentración final de 0.025 nM. Las reacciones se termina o de la filtración a través de placas GF/B (pretratadas con polietil 3%) en el cosechador de células. Las placas se lavaron 5 ve ador. La unión no específica se definió en presencia de histami Se determinaron los valores de concentración inhibitoria (respo 0% de la inhibición del efecto máximo, IC50), por medio de un pr CUADRO 4 Valores K. (Ha) Co. Nro. K) (nM) 1 5000 2 > 10000 3 > 10000 4 > 10000 5 > 10000 6 > 10000 7 > 10000 8 > 10000 9 > 10000 10 n. d. 11 > 10000 12 n. d. 13 > 10000 14 > 10000 15 > 10000 E. EJEMPLOS DE COMPOSICIÓN El término "ingrediente activo" (I. A.), según se emplea a tos ejemplos, se relaciona con un compuesto de la Fórmula (I), de adición de base o ácido aceptables para uso farmacéutic s estereoisómeras.

EJEMPLO E.1 Gotas orales Se disolvieron 500 gramos del I. A. en 0.5 I de áci xipropanoico y 1.5 I del polietilenglicol a 60~80°C. Después d 30~40°C, se agregaron 35 I de polietilenglicol, y la mezcla se ági ntinuación, se agregó una solución de 1750 gramos de sacarina 5 I de agua purificada, y mientras se agitaba la mezcla, se agreg EJEMPLO E.2 Solución oral Se disolvieron 9 gramos de metil 4-hidroxibenzoato y 1 ropil 4-hidroxibenzoato en 4 I de agua purificada en ebullición. E solución, se disolvieron, en primer lugar, 10 gramos de áci roxibutanodioico, y a continuación, 20 gramos del I. A. Est ión se combinó con la parte remanente de la primera solución, inación se agregaron 12 I de 1 ,2,3-propanotriol y 3 I de solu tol al 70%. Se disolvieron 40 gramos de sacarina sódica en 0.5 I d agregaron 2 mi de esencia de frambuesa y 2 mi de esencia de tre. Esta solución se combinó con la primera, se agregó agua, q. en de 20 I, a fin de proporcionar una solución oral que comprend ngrediente activo por cucharadita (5 mi). Con la solución result ron recipientes adecuados. nilpirrolidona en aproximadamente 200 mi de agua. La mezcla e da se tamizó, se secó y se tamizó nuevamente. A continua aron 100 gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos d tal hidrogenado. La combinación entera se mezcló bien, y se co rma de comprimidos, a fin de proporcionar 10,000 comprimidos uno contenía 10 mg del ingrediente activo.

Revestimiento A una solución de 10 gramos de metilcelulosa en 75 mi d aturalizado se agregó una solución de 5 gramos de etilcelulosa en clorometano. A continuación, se agregaron 75 mi de diclorometa 1 ,2,3-propanotriol. Se fundieron 10 gramos de polietilenglic ieron en 75 mi de diclorometano. Esta última solución se agre ra, y luego se agregaron 2.5 gramos de octadecanoato de mag os de polivinilpirrolidona y 30 mi de suspensión de color concentr EJEMPLO E.4 Solución inyectable Se disolvieron 1.8 gramos de metil 4-hidroxibenzoat os de propil 4-hidroxibenzoato en aproximadamente 0.5 I de ición para inyección. Después de enfriar hasta alrededor de 5 aron, con agitación, 4 gramos de ácido láctico, 0.05 gra lenglicol y 4 gramos del I. A. La solución se enfrió hasta tem ente, y se suplemento con agua para inyección, q. s., a 1 I, de ma er una solución que comprendía 4 mg/ml de I. A, La solu ilizó mediante la filtración, y con ella se llenaron recipientes estéril

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1. - Un compuesto de la fórmula (I) a de sus formas estereoisómeras, donde: R1 es cloro, trifluorr ; R2 es fenilo o fenilo sustituido con halo; R3 es hidrógeno, alquilo idinilmetilo; X es -O-, -NH-, -CH2- -CH(OH)-, -S02- -CO -O-CH2-, 1 ,2-etenodiilo o etinadiilo; o una de sus sales de tables para uso farmacéutico, o uno de sus solvatos. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindica terizado además porque R1 es trifluormetilo; R2 es fenilo azinil)-3-(trifluormetil)-4-piridazinamina. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindica terizado además porque el compuesto es ?— (4— fluorfenil azinil)~3-(trifluormetil)-4-piridazinamina .2.5HCI .0.5H2O. 6. - El compuesto de conformidad con cualquiera dicaciones 1-5, para usarse como un medicamento. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación e como un medicamento en el tratamiento o la prevención de af hay un daño del conocimiento; enfermedad de Alzheimer, enf arkinson, esquizofrenia, enfermedad de Huntington, demencia de ewy, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debi rrnedad de Creutzfeldt-Jakob; trastornos amnésicos; daño cogniti clinación cognitiva relacionada con la edad; para el tratamie nción de enfermedades y trastornos de la alimentación, lación del apetito; para el mantenimiento, el aumento o la reduc sustancias, trastorno psicótico no especificado de otro modo; iada con demencia; trastorno depresivo mayor; trastorno d orno disfórico premenstrual; trastorno depresivo no especificado o; trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, t lar no especificado de otro modo, trastorno del ánimo debid ión médica general, trastorno del ánimo inducido por su orno del ánimo no especificado de otro modo; trastorno de ralizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, t strés agudo, trastorno de estrés postraumático; retardo mental; tr desarrollo extendidos; trastornos de déficit de atención, trast ractividad y déficit de atención, trastornos del compor rganizado; trastornos de la personalidad del tipo paranoide, tras ersonalidad del tipo esquizoide; trastorno de la personalidad izotípico; trastornos de tics, síndrome de Tourette; tricotil orno convulsivo; convulsión; dependencia de sustancias; a 9.- El uso de un compuesto como sé define en la reivi ara preparar un medicamento para el tratamiento o preve ciones donde hay un daño del conocimiento; enfermedad de AI rmedad de Parkinson, esquizofrenia, enfermedad de Hu encia de cuerpos de Lewy, demencia debida a enfermedad encia debida a la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; tr ésicos; daño cognitivo leve; y declinación cognitiva relacionad d; para el tratamiento o la prevención de enfermedades y trastor entación, para la regulación del apetito; para el mantenimi ento o la reducción del peso corporal; anorexia, bulimia, o uexia, diabetes tipo II (diabetes sacarina no insulinodependiente), II causada por la obesidad; para el tratamiento o la preven dente cerebrovascular; migraña; traumatismo de cabeza; rome de colon irritable; síndrome del intestino irritable; para el tra trastornos del sistema nervioso central; trastorno esquizofr cido por sustancias, trastorno del ánimo no especificado de otr orno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de estrés postra rdo mental; trastornos del desarrollo extendidos; trastornos de ción, trastorno de hiperactividad y déficit de atención, trasto portamiento desorganizado; trastornos de la personalidad noide, trastorno de la personalidad del tipo esquizoide; trastor onalidad del tipo esquizotípico; trastornos de tics, síndrome de tilomanía; trastorno convulsivo; convulsión; dependencia de su so de sustancias; abstinencia de sustancias; para el tratamie ención de adicción o abstinencia de drogas; para el tratamie ención de la adicción o abstinencia de nicotina; para el tratami ención de adicción o abstinencia al alcohol.