WO1999015493A1 - 9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenderivate als phospholipase-inhibitoren - Google Patents

9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracenderivate als phospholipase-inhibitoren Download PDF

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    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • C07C2603/86—Ring systems containing bridged rings containing four rings
    • C07C2603/88—Ethanoanthracenes; Hydrogenated ethanoanthracenes

Definitions

  • the present invention relates to new tetracycles, processes for their preparation and medicaments which contain these compounds.
  • the invention relates to tetracyclo [6.6.2.0 2 ' 7 .0 9 ' 14 ] hexadeca-2 (7), 3.5.9 (14), 10,12-hexaene derivatives of the general formula I.
  • Rl and R2 are identical or different hydrogen or a halogen atom
  • X is hydrogen and
  • R3 is hydrogen, a lower alkyl group
  • R4 is hydroxyl, carbamoyl, amidino, heteroaryl, N-aralkylheteroaryl or a lower alkyl group or
  • R3 and R4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring which may be replaced by another
  • Hetero atom can be interrupted and can optionally be substituted one or more times
  • R5 represents hydrogen, an amidino group or a heterocycle optionally interrupted by one or more heteroatoms
  • R4 does not represent a lower alkyl group
  • R5 is not hydrogen or (c) R3 and R4 together do not represent an unsubstituted piperidine ring or
  • the compounds of the formula I have valuable pharmacological properties, in particular they can inhibit the activity of phospholipases. They are therefore suitable for the treatment of acute and chronic, allergic, non-allergic and traumatic inflammatory diseases, such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ulcerative colitis, acute pancreatitis, contact dermatitis, inflammatory and allergic respiratory diseases, septic shock, allergic shock, serum disease, autoimmune diseases, graft-versus-host reactions, host-versus-graft diseases, ischemic or thrombotic diseases, for example coronary infarction or cerebral infarction.
  • acute and chronic, allergic, non-allergic and traumatic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ulcerative colitis, acute pancreatitis, contact dermatitis, inflammatory and allergic respiratory diseases, septic shock, allergic shock, serum disease, autoimmune diseases, graft-versus-host reactions, host-versus-graft diseases, ischemic or thrombotic diseases, for example
  • radicals R3, R4 and as a substituent means, unless otherwise stated, by itself or in combination with aryl or amino a straight-chain or branched alkyl chain with 1 to 6 carbon atoms.
  • Preferred radicals are the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, «-butyl, isobutyl, tert-butyl, w-pentyl or 3-pentyl radical.
  • Aryl is understood to mean the phenyl or naphthyl radical, which can optionally be substituted by halogen or lower alkyl.
  • the phenyl radical is preferred.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine.
  • heteroatoms mentioned for the radicals R3 and R4 and R5 are taken to mean N, O, S, preferably N or O.
  • N-aralkyl heteroaryl is understood to mean an aralkyl radical bonded to the heterocycle via the N atom.
  • the heteroaryl groups listed under R4 are understood to mean the pyridinyl, piperidinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or thepiperazinyl radical.
  • the pyridinyl, piperidinyl or imidazolinyl radical in particular the 3- or 4-pyridinyl or the 3- or 4-piperidinyl or the 4,5-dihydro-imidazol-2yl radical, is preferred.
  • heterocyclic ring systems listed for R3 and R4 together with the N atom to which they are attached are understood to mean pyrrolidine, pyrrole, pyrazole, imidazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyran, piperidine, piperazine or the morpholine ring.
  • the pyrrolidine, morpholine and piperidine residues are preferred.
  • Substituents of the heterocyclic ring system which can be formed together by R3 and R4 are, in addition to generally customary substituents, preferably benzamido, benzylamino, amino, monoalkylammo or dialkylamino. The simple substitution in the 4-position is preferred.
  • Heterocycle in the radical R5 means pyrimidine, pyridazine, pyrazole, pyrazine, imidazole, indazole or purine.
  • the imidazole radical is particularly preferred.
  • Particularly preferred radicals for R1 and R2 are hydrogen and chlorine.
  • a particularly preferred radical for R3 is hydrogen or methyl
  • R4 particularly preferably denotes carbamoyl, amidino, N-benzylaminopyridine, piperidine, pyridine, methyl, hydroxy or imidazolyl.
  • R3 and R4 together are particularly preferably 4-benzamidinopiperidine, 4-benzylaminopiperidine, 4-aminopiperidine, 4-dimethylaminopiperidine, pyrrolidine, piperidine or morpholine.
  • R5 particularly preferably denotes hydrogen, imidazole or amidino.
  • the invention relates in particular to all substances which have any possible combination of the substituents mentioned in the examples.
  • the compounds of the formula I are prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thime Verlag, Stuttgaart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York) and in the references cited in the examples, under reaction conditions as are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
  • a compound of the formula I can be converted into another compound of the formula I by methods known per se.
  • R1, R2, X, Y and Z have the meaning given and R4 or R5 are hydrogen, by reaction with an activated carbonic acid derivative or an agent which transfers the imidazoline group, to give a compound of the formula I in which R4 or R5 is carbamoyl, Amidino or Imidazolinyl means, or
  • Rl and R2 have the meaning given, X is hydrogen, Y is hydrogen or a nucleofugic group and Z is a carbonyl group, by reaction with a primary or secondary amine and subsequent reduction to a compound of formula I, in which Z represents a CH 2 group and Y represents NR3R4, or
  • R4 is hydroxyl, or d) Rl and R2 have the meaning given and XYZ for a group
  • CO-NH-CO is converted by reduction to a compound of the formula I in which XYZ is a group CH 2 -NH-CH 2 ,
  • the compounds of formula I can exist as enantiomers and as racemates.
  • the invention relates to both the pure enantiomers and the racemic mixtures.
  • Activated carbonic acid derivatives are, for example, inorganic isocyanates and isourea derivatives which carry a nucleofugic group.
  • Agents which transfer the imidazoline group are, for example, IH imidazolines which carry a nucleofugic group in the 2-position.
  • Nucleofuge groups are, for example, halogen atoms, the azido group, alkoxy groups, aryloxy groups, alkylthio groups and arylthio groups.
  • Complex metal hydrides such as sodium borohydride and lithium aluminum hydride are preferably used as reducing agents.
  • Compounds of the general formula I can contain one or more chiral centers and can then be present in racemic or in optically active form.
  • the optical isomers can be separated into the enantiomers by methods known per se. The methods described relate, wherever appropriate, to the separation of final stages and / or preliminary stages. Either from the racemic mixtures by reaction with an optically active acid such as. B. D- or L-tartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid or camphorsulfonic acid or an optically active amine such as. B.
  • D- or L- ⁇ -phenylethylamine, ephedrine, quinidine or cinchonidine diastereomeric salts are formed, which can be separated by crystallization, or the optical isomers are separated by HPLC. Another possibility of separating optical isomers is by enzymatic separation during synthesis.
  • salts with non-toxic inorganic or organic acids such as e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, sahcylic acid, malonic acid, maleic acid, succinic acid or diaminocaproic acid as well as optionally alkali, alkaline earth and ammonium salts.
  • non-toxic inorganic or organic acids such as e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, acetic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, sahcylic acid, malonic acid, maleic acid, succinic acid or diaminocaproic acid as well as optionally alkali, alkaline earth and ammonium salts.
  • the salts are obtained in the usual way e.g. by neutralizing the compounds of formula I with the corresponding acids or alkalis. They are usually cleaned by falling over from water / acetone.
  • the compounds of general formula I are mixed in a manner known per se with suitable pharmaceutical carriers, flavorings, flavors and colors and shaped, for example, as tablets or dragées or with the addition of appropriate auxiliaries in water or oil, such as e.g. Olive oil, suspended or dissolved.
  • the substances of the general formula I can be administered orally or parenterally in liquid or solid form.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the stabilizing agents customary for injection solutions, Contains solubilizers and / or buffers.
  • Such additives are, for example, tartrate or borate buffers, ethanol, dimethyl sulfoxide, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation or polyethylene derivatives of sorbitan hydrides.
  • Solid carriers are e.g. Starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silica, higher molecular weight polymers (such as polyethylene glycols).
  • Preparations suitable for oral administration can, if desired
  • the substances I according to the invention can also be used in the form of powders and ointments. You will e.g. mixed with powdery, physiologically compatible diluents or common ointment bases.
  • the dose administered depends on the age, health and weight of the recipient, the extent of the disease, the type of additional treatments that may be carried out at the same time, the frequency of the treatments and the type of effect desired.
  • the daily dose of the active compound is usually 0.1 to 50 mg / kg body weight. Typically 0.5 to 40 and preferably 1.0 to 20 mg / kg / day are effective in one or more applications to achieve the desired results.
  • Example 5 A solution of 5.4 g (12.8 mmol) of the compound of Example 3 in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a suspension of 1.5 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of tetrahydrofuran, and the mixture is then heated under reflux for 3 h, mixed with sodium chloride solution, filtered, the filtrate is dried and concentrated on. After the methanolic solution has been treated with excess ethereal hydrogen chloride solution, 5.1 g (98% of theory) of the title compound are isolated as a crude product.
  • Example 5 A solution of 5.4 g (12.8 mmol) of the compound of Example 3 in 50 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a suspension of 1.5 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of tetrahydrofuran, and the mixture is then heated under reflux for 3 h, mixed with sodium chloride solution, filtered, the filtrate is dried and concentrated on. After the methanolic solution has been treated
  • Example 8 In an analogous manner to that described in Example 5, the title compound of melting point 226-228 ° C. is obtained from the compound of Example 6 in 89% yield.
  • Example 8 In an analogous manner to that described in Example 5, the title compound of melting point 226-228 ° C. is obtained from the compound of Example 6 in 89% yield.
  • the starting material used above can be obtained as follows:
  • the title compound of mp 322-325 ° C. is obtained in 61% yield by reducing the from ⁇ 3,10-dichlorotetracyclo [6.6.2.0 2 ' 7 .0 9 ' 14 ] hexadeca -2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl ⁇ carbonyl chloride (Tetrahedron 28, 1435 (1972)) and 4-aminopyridine available carbonylamino compound.
  • Example 13 In an analogous manner to that described in Example 9, the title compound is obtained as an amorphous solid in 40% yield by reducing the from ⁇ 3,10-dichlorotetracyclo [6.6.2.0 2 ' 7 .0 9.14 ] hexadeca-2 (7) , 3,5,9 (14), 10,12-hexaen-15-yl ⁇ carbonyl chloride and piperidine available carbonylamino compound.
  • Example 13
  • the title compound is obtained as an oil in 28% yield by reducing the from ⁇ 3,10-dichlorotetracyclo [6.6.2.0 2 ' 7 .0 9 14 ] - hexadeca-2 (7), 3, 5, 9 (14), 10, 12-hexaen-15-yl ⁇ carbonyl chloride and pyrrolidine available carbonylamino compound.
  • Example 19 In an analogous manner to that described in Example 17, the title compound of mp 254-256 ° C. is obtained from the compound of Example 12 and methyl iodide in 43% yield.
  • Example 19 In an analogous manner to that described in Example 17, the title compound of mp 254-256 ° C. is obtained from the compound of Example 12 and methyl iodide in 43% yield.
  • Example 20 In an analogous manner as described in Example 20 is obtained from ⁇ tetracyclo [6.6.2.0 2 '7 .0 9-14] hexadeca-2 (7), 3,5,9 (14), 10,12-hexaene-15 -yl-methyl ⁇ amine with 57% of theory the title compound of mp. 160 - 162 ° C.
  • Example 28 As a representative compound of the present application, the compound of Example 28 was tested in the PLA 2 enzyme assay and in animal experiments.
  • the compound of Example 28 showed in the PLA 2 enzyme assay an inhibition of the cytosolic PLA 2 enzyme activity, but no inhibition of the secretory PLA 2 activity.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Tetracyclo[6.6.2.0?2,7.09.14¿]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaenderivate der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Halogenatom, X Wasserstoff und Y eine Gruppe -NR3R4 oder eine Gruppe -N+CH3R3R4 bedeuten oder X und Y gemeinsam eine Gruppe CH2-NR5 bilden und Z für eine -CH2-Gruppe oder für ein C=NH-Gruppe steht.

Description

0-DIHYDR0-9 , 10-ETHAN0ANTHRACENDERIVATE ALS PHOSPHOLIPASE-INHIBITOREN
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Tetracyclen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die Erfindung betrifft Tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12- hexaenderivate der allgemeinen Formel I
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in welcher
Rl und R2 gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Halogenatom,
X Wasserstoff und
eine Gruppe -NR3R4 oder eine Gruppe -N+CH3R3R4 bedeuten oder
X und Y gemeinsam eine Gruppe -CH2-NR5 bilden und Z für eine -CH2-Gruppe oder für eine C=NH-Gruppe steht, wobei
R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe und
R4 Hydroxyl, Carbamoyl, Amidino, Heteroaryl, N-Aralkylheteroaryl oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein weiteres
Heteroatom unterbrochen sein kann und der gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff, eine Amidinogruppe oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochenen Heterocyclus steht,
mit der Maßgabe, daß wenn Rl und R2 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten
(a) R4 nicht eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder
(b) R5 nicht Wasserstoff bedeutet oder (c) R3 und R4 gemeinsam nicht einen unsubstituierten Piperidinring oder
Morpholinring bilden
sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Ester, optisch aktive Formen, Racemate sowie Derivate, die in vivo zu Verbindungen der allgemeinen Fromel I metabolisiert werden können, sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere können sie die Aktivität von Phospholipasen hemmen. Sie eignen sich daher zur Behandlung akuter und chronischer, allergischer, nichtallergischer und traumatischer entzündlicher Erkrankungen, wie beispielsweise rheumatische Arthritis, Osteoarthritis, ulcerative Colitis, akute Pankreatitis, Kontaktdermatitis, entzündliche und allergische Atemwegserkrankungen, septischer Schock, allergischer Schock, Serumkrankheit, Autoimmunerkrankungen, graft-versus-host-Reaktionen, host-versus- graft-Erkrankungen, ischämische oder thrombotische Erkrankungen, beispielsweise Coronarinfarkt oder Cerebralinfarkt.
Einige Verbindungen derFormel I mit pharmakologischer Wirkung sind bereits bekanntgemacht worden. Die Niederländische Anmeldung 6 412 205 (Chem. Abstr. 63, 14787) beschreibt 1 l-Aminomethyl-9,10,-dihydro-9,10-ethanoanthracene mit antiemetischer und anästhetischer Wirkung. In J. Med. Chem. 1_0, 86 (1967) werden entsprechende Substanzen mit anticholinerger, hypotensiver, antihistaminischer und lokalanästhetischer Wirkung publiziert. Eine entzündungshemmende Wirkung, speziell eine Inhibierung von Phospholipasen, ist jedoch bisher nicht beschrieben worden.
Niederes Akyl bei den Resten R3, R4 und als Substituent bedeutet, wenn nicht anders angegeben für sich oder in Kombination mit Aryl oder Amino eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Reste sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, «-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, w-Pentyl- oder der 3-Pentylrest.
Unter Aryl versteht man den Phenyl- oder Naphthylrest, die gegebenenfalls durch Halogen oder niederes Alkyl substituiert sein können. Bevorzugt ist der Phenylrest.
Unter Halogen versteht man Fluor, Chlor, Brom, oder Jod, vorzugsweise Chlor.
Unter den bei den Resten R3 und R4 und R5 genannten Heteroatomen versteht man N, O, S, vorzugsweise N oder O.
Unter N-Aralkylheteroaryl versteht man einen über das N-Atom an den Heterocyclus gebundenen Aralkylrest. Unter den bei R4 aufgeführten Heteroarylgruppen versteht man den Pyridinyl-, Piperidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder denPpiperazinylrest. Bevorzugt ist der Pyridinyl-, Piperidinyl-, oder der Imidazolinylrest, insbesondere der 3- bzw. 4- Pyridinyl- oder der 3- bzw. 4-Piperidinyl- bzw. der 4,5-Dihydro-imidazol-2yl-rest.
Unter dem bei R3 und R4 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind aufgeführten heterocyclischen Ringsystemen versteht man den Pyrrolidin, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyran, Piperidin, Piperazin bzw. den Morpholinring. Bevorzugt sind der Pyrrolidin-, Morpholin- bzw. derPiperidinrest.
Substituenten des heterocyclischen Ringsystems das von R3 und R4 gemeinsam gebildet werden kann, sind neben allgemein üblichen Substituenten bevorzugt Benzamido, Benzylamino, Amino, Monoalkylammo oder Dialkylamino. Bevorzugt ist die einfache Substitution in 4- Position.
Heterocyclus bei dem Rest R5 bedeutet Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazol, Pyrazin, Imidazol, Indazol oder Purin. Besonders bevorzugt ist jedoch der Imidazolrest.
Besonders bevorzugte Reste für Rl und R2 sind Wasserstoff und Chlor. Besonders bevorzugter Rest für R3 ist Wasserstoff oder Methyl, R4 bedeutet besonders bevorzugt Carbamoyl, Amidino, N- Benzylaminopyridin, Piperidin, Pyridin, Methyl, Hydroxy oder Imidazolyl. R3 und R4 gemeinsam bedeuten besonders bevorzugt 4- Benzamidinopiperidin, 4-Benzylaminopiperidin, 4-Aminopiperidin, 4-Dimethylamino- piperidin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin. R5 bedeutet besonders bevorzugt Wasserstoff, Imidazol oder Amidino.
Außer den in den Beispielen genannten Verbindungen sind Gegenstand der Erfindung insbesondere alle Substanzen, die jede mögliche Kombination der in den Beispielen genannten Substituenten aufweisen. Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thime Verlag, Stuttgaart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. , New York) und in den in den Beispielen aufgeführten Literaturstellen beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. Weiterhin kann eine Verbindung der Formel I nach an sich bekannten Methoden in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden.
Das erfmdungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher
a) Rl, R2, X, Y und Z die angegebene Bedeutung haben und R4 oder R5 für Wasserstoff stehen, durch Reaktion mit einem aktivierten Kohlensäurederivat oder einem die Imidazolingruppe übertragenden Agens zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in der R4 oder R5 Carbamoyl, Amidino oder Imidazolinyl bedeutet, oder
b) Rl und R2 die angegebene Bedeutung haben, X Wasserstoff bedeutet, Y für Wasserstoff oder eine nucleofuge Gruppe steht und Z eine Carbonylgruppe darstellt, durch Reaktion mit einem primären oder sekundären Amin und anschließende Reduktion zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in der Z für eine CH2-Gruppe und Y für NR3R4 steht, oder
c) Rl und R2 die angegebene Bedeutung haben, X Wasserstoff bedeutet, Z eine Cyanogruppe darstellt und Y abwesend ist, mit Hydroxylamin oder einem Derivat hiervon zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in der Z eine C=NH-
Gruppe und R4 Hydroxyl bedeutet, oder d) Rl und R2 die angegebene Bedeutung haben und X-Y-Z für eine Gruppe
CO-NH-CO steht, durch Reduktion zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, in der X-Y-Z eine Gruppe CH2-NH-CH2 bedeutet,
und anschließend gewünschtenfalls eine Carbonylgruppe zu einer CH2-Gruppe reduziert, eine Arylmethylgruppe abspaltet oder ein tertiäres Stickstoffatom durch
Alkylierung quaterniert
sowie gegebenenfalls eine Base in ein pharmako logisch vertägliches Salz überführt oder aus einem Salz die freie Verbindung herstellt.
Die Verbindungen der Formel I können als Enantiomere und als Racemate vorkommen. Gegenstand der Erfindung sind sowohl die reinen Enantiomeren als auch die racemischen Gemische.
Als aktivierte Kohlensäurederivate kommen beispielsweise anorganische Isocyanate und Isoharnstoffderivate, die eine nucleofuge Gruppe tragen, in Frage.
Die Imidazolingruppe übertragende Agentien sind beispielsweise IH-Imidazoline, die in 2-Stellung eine nucleofuge Gruppe tragen.
Nucleofuge Gruppen sind beispielsweise Ηalogenatome, die Azidogruppe, Alkoxygruppen, Aryloxygruppen, Alkylthiogruppen und Arylthiogruppen.
Als Reduktionsmittel finden vorzugsweise komplexe Metallhydride wie Natriumborhydrid und Lithiumaluminiumhydrid Verwendung.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten und können dann in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen. Die optischen Isomere können nach an sich bekannten Methoden in die Enantiomere getrennt werden. Die beschriebenen Verfahren beziehen sich, wo immer sinnvoll auf Trennung von Endstufen und/oder Vorstufen. Entweder werden aus den racemischen Gemischen durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure wie z. B. D- oder L- Weinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure oder Camphersulfonsäure bzw. einem optisch aktiven Amin wie z. B. D- oder L-ä-Phenylethylamin, Ephedrin, Chinidin oder Cinchonidin diastereomere Salze gebildet, die durch Kristallisation getrennt werden können, oder die optischen Isomere werden per HPLC getrennt. Eine weitere Möglichkeit optische Isomere zu trennen besteht während der Synthese in einer enzymatischen Trennung.
Als pharmakologisch verträgliche Salze kommen insbesondere Salze mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Sahcylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Diaminocapronsäure sowie gegebenfalls Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze in Frage.
Die Salze erhält man in üblicher Weise z.B. durch Neutralisation der Verbindungen der Formel I mit den entsprechenden Säuren oder Laugen. Sie werden in der Regel durch Umfallen aus Wasser/ Aceton gereinigt.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma- , Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Boratpuffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder Polyethylenderivate von Sorbitanhydriden.
Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole).
Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls
Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Anwendung können die erfindungsgemäßen Substanzen I auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden. Sie werden dazu z.B. mit pulverformigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt.
Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebenenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlungen und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die tägliche Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normalerweise sind 0.5 bis 40 und vorzugsweise 1.0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Anwendungen wirksam, um die gewünschten Resultate zu erhalten.
Außer den in den Beispielen genannten Substanzen sind im Sinne der Erfindung die folgenden Verbindungen bevorzugt:
l-{3,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methyl}-4-amino-piperidin-hydrochlorid
l-Benzyl-4-{3,10-dichlor-tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12- hexaen- 15-yl-methyl-amino} -piperidin-hydrochlorid 4-{3,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02,7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methyl-amino } -piperidin-hydrochlorid l'-{Tetracyclo[6.6.2.02'7.09 14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl}-l,4'- bipiperidin
l'-{3,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02,7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methyl} - 1 ,4'-bipiperidin
Die folgenden Beispiele legen die Erfindung exemplarisch dar, ohne sie jedoch darauf einzuschränken:
Beispiel 1
N-{Tetracyclo[6.6.2.02,7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl}- harnstoff
Eine Lösung von 2.85 g (10 mmol) {Tetracyclo[6.6.2.02,7.09 14]hexadeca- 2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl}-amin-hydrochlorid (J. Org. Chem. 42, 1131 (1977)) in 200 ml heißem Wasser wird mit 1.21 g (15 mmol) Kaliumcyanat versetzt und 1 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen isoliert man durch Filtration 2.4 g (86% d.Th.) der Titelverbindung vom Schmp. 182 - 184 °C.
Beispiel 2
N-{Tetracyclo[6.6.2.02-7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl}- guanidin
Eine Mischung aus 3.8 g (16.4 mmol) {Tetracyclo[6.6.2.02,7.09,14]hexadeca- 2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl}-amin und 3.1 g (18 mmol) S-Methyl- isothioharnstoff-hydrobromid in 30 ml n-Propanol wird unter Stickstoff 5 h zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Diethylether versetzt, mit Wasser extrahiert, der Extrakt alkalisch gestellt, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase getrocknet, eingeengt und mit Diethylether verrieben. Man isoliert 2.0 g (44% d.Th.) Titelverbindung vom Schmp. 128 - 130 °C.
Beispiel 3
l-{Tetracyclo[6.6.2.02-7.09 4]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl}-4- benzamido-piperidin
Eine Mischung aus 4.8 g (20 mmol) {Tetracyclo[6.6.2.02,7.09'14]hexadeca- 2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl}-carbaldehyd (Bull. Soc. Chim. France 1964, 550), 4.0 g (20 mmol) 4-Benzamido-piperidin, 100 ml Toluol und 0.2 g p-Toluolsulfonsäure wird 2 h am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Darauf engt man ein, nimmt in 100 ml Methanol auf, trägt zweimal je 0.96 g Natriumborhydrid ein und erwärmt jeweils 1 h zum Rückfluß. Man engt ein, nimmt den Rückstand in Ethylacetat auf, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase und chromatographiert an Kieselgel. Mit Isohexan/Ethylacetat 3:1 eluiert man 5.8 g (69% d.Th.) Titelverbindung vom Schmp. 168 - 170 °C.
Beispiel 4
l-{Tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl}-4- benzylamino-piperidin-hydrochlorid
Zu einer Suspension von 1.5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 5.4 g (12.8 mmol) der Verbindung des Beispiels 3 in 50 ml Tetrahydrofuran, erwärmt anschließend 3 h zum Rückfluß, versetzt mit Kochsalzlösung, filtriert, trocknet das Filtrat und engt ein. Nach Versetzen der methanolischen Lösung mit überschüssiger etherischer Chlorwasserstofflösung isoliert man 5.1 g (98% d.Th.) Titelverbindung als Rohprodukt. Beispiel 5
l-{Tetracyclo[6.6.2.02'7.09-l4]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl}-4- amino-piperidin-hydrochlorid
5.0 g (12.3 mmol) Verbindung des Beispiels 4 werden in 50 ml Methanol über 1 g 10- proz. Palladiumkohle bei 50 °C und 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Man filtriert, engt ein und chromatographiert an Kieselgel. Mit Ethylacetat/Methanol 1:1 eluiert man 2.9 g der gesuchten Verbindung. Nach Verreiben mit Aceton verbleiben 2.3 g (60% d.Th.) Titelverbindung vom Schmp. 225 - 230 °C.
Beispiel 6
l-Benzyl-4-{tetracyclo[6.6.2.02'7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methyl-amino } -piperidin-hydrochlorid
In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man aus {Tetracyclo[6.6.2.02 .09 14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl}-carbaldehyd und 4-Amino-l-benzyl-piperidin in 80% Ausbeute die Titelverbindung als Rohprodukt.
Beispiel 7
4-{Tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl- amino} -piperidin-hydrochlorid
In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben erhält man aus der Verbindung des Beispiels 6 in 89% Ausbeute die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 226 - 228 °C. Beispiel 8
l-{Tetracyclo[6.6.2.02,7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl}-4- dimethylamino-piperidin-hydrochlorid
In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhält man aus {Tetracyclo[6.6.2.02,7.09 14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl}-carbaldehyd und 4-Dimethylamino-piperidin die Titelverbindung in 65 % Ausbeute als amorphen Feststoff.
Beispiel 9
4-{Tetracyclo[6.6.2.02'7.09-14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl- amino} -pyridin
In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben erhält man durch Reduktion von 4- {Tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-carbonyl- amino} -pyridin und anschließenden Verreiben mit Diethylether die Titel Verbindung mit 71% d.Th. vom Schmp. 164 - 166 °C.
Der vorstehend eingesetzte Ausgangsstoff kann wie folgt erhalten werden:
Eine Mischung aus 5.4 g (20 mmol) {Tetracyclo[6.6.2.02'7.09 14]hexadeca- 2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl}-carbonylchlorid (J. Am. Chem. Soc. 94, 1193 (1972)) und 4.7 g (50 mmol) 4-Aminopyridin in 50 ml Tetrahydrofuran wird 1 h bei
Raumtemperatur und 2 h unter Rückfluß gerührt, anschließend filtriert und das Filtrat an Kieselgel chromatographiert. Nach Elution mit Ethylacetat erhält man 2.5 g {Tetracyclo[6.6.2.02'7.09-,4]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-carbonyl- amino} -pyridin (38% d.Th.) vom Schmp. 217 - 219 °C. Beispiel 10
4-{3,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02,7.09α4]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methyl-amino } -pyridin
In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 322 - 325 °C mit 61% Ausbeute durch Reduktion der aus {3,10-Dichlor- tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl}-carbonylchlorid (Tetrahedron 28, 1435 (1972)) und 4-Amino-pyridin erhältlichen Carbonylamino- Verbindung.
Beispiel 11
{3,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9( 14), 10, 12-hexaen- 15-yl- methyl } -dimethylamin
In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 88 - 90 °C mit 64% Ausbeute durch Reduktion der aus {3,10-Dichlor- tetracyclo[6.6.2.02,7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl}-carbonylchlorid und Dimethylamin erhältlichen Carbonylamino-Verbindung.
Beispiel 12
N-{3,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02'7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methyl} -piperidin
In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhält man die Titelverbindung als amorphen Feststoff mit 40% Ausbeute durch Reduktion der aus {3,10-Dichlor- tetracyclo[6.6.2.02'7.09,14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl}-carbonylchlorid und Piperidin erhältlichen Carbonylamino-Verbindung. Beispiel 13
N-{6,13-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02'7.09α4]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methyl} -piperidin
Bei der chromatographischen Reinigung der vorstehenden Verbindung wird mit 15% Ausbeute die Titelverbindung als amorphes Nebenprodukt eluiert.
Beispiel 14
N-{6,13-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02'7.09 I4]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methyl} -pyrrolidin
In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhält man die Titelverbindung als Öl mit 28% Ausbeute durch Reduktion der aus {3,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02'7.09 14]- hexadeca-2(7),3 ,5 ,9( 14), 10, 12-hexaen- 15-yl} -carbonylchlorid und Pyrrolidin erhältlichen Carbonylamino-Verbindung.
Beispiel 15
N-{3,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.0 '7.09 14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methyl} -morpholin
In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 175 - 177 °C mit 41% Ausbeute durch Reduktion der aus {3,10-Dichlor- tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl}-carbonylchlorid und Morpholin erhältlichen Carbonylamino-Verbindung. Beispiel 16
l-{3,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02 .09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methyl}-4-dimethylamino-piperidin-hydrochlorid
In analoger Weise wie in Beispiel 9 beschrieben erhält man die Titelverbindung vom Schmp. 295 °C (Z) mit 70% Ausbeute durch Reduktion der aus {3,10-Dichlor- tetracyclo[6.6.2.02'7.09 14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl}-carbonylchlorid und 4-Dimethylamino-piperidin erhältlichen Carbonylamino-Verbindung und anschließende Fällung des Hydrochlorids.
Beispiel 17
{3,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methyl } -trimethylammonium-iodid
Eine Mischung aus 0.5 g (1.5 mmol) der Verbindung des Beispiels 11, 10 ml Aceton und 0.47 ml (7.5 mmol) Methyliodid wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend der Niederschlag abfiltriert. Es verbleiben 0.5 g (70% d.Th.) Titelverbindung vom Schmp. 172 - 175 °C.
Beispiel 18
N-{3,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methyl} -N-methyl-piperidinium-iodid
In analoger Weise wie in Beispiel 17 beschrieben erhält man aus der Verbindung des Beispiels 12 und Methyliodid in 43% Ausbeute die Titelverbindung vom Schmp. 254 - 256 °C. Beispiel 19
N-Hydroxy-{3,10-dichlor-tetracyclo[6.6.2.02,7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12- hexaen- 15-yl} -carboximidamid
Eine Mischung aus 8.25 g (25 mmol) {3,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca- 2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl}-carbonitril (Tetrahedron 28, 1435 (1972)), 5.3 g Natriumcarbonat, 7.0 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 100 ml Ethanol und 25 ml Wasser wird 20 h zum Rückfluß erhitzt. Man filtriert und chromatographiert den Niederschlag an Kieselgel. Mit Ethylacetat isoliert man 0.75 g (9% d.Th.) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 203 - 205 °C.
Als Nebenprodukt kann das isomere N-Hydroxy-{6,13-dichlor- tetracyclo[6.6.2.02 .09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl}-carboximidamid nachgewiesen werden.
Beispiel 20
2-{3,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02'7.09 14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methyl-amino } -4, 5 -dihydro- 1 H-imidazol
Eine Mischung aus 4.55 g (15 mmol) {3,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02'7.09 14]hexadeca- 2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl}-amin, hergestellt aus dem in Beispiel 19 verwendeten Nitril durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, und 3.36 g (17 mmol) 2-Methylsulfanyl-4,5-dihydro-lH-imidazol-hydrobromid wird bei 15 mbar 30 min auf 160 °C und 10 min auf 180 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Aceton, filtriert und kristallisiert den Niederschlag aus Ethanol um. Man isoliert 5.0 g (73% d.Th.) Titelverbindung vom Schmp. 194 - 195 °C. Beispiel 21
2-{Tetracyclo[6.6.2.02,7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl- amino} -4,5-dihydro- lH-imidazol
In analoger Weise wie in Beispiel 20 beschrieben erhält man aus {Tetracyclo- [6.6.2.02'7.09-14] hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl}-amin mit 57% d.Th. die Titelverbindung vom Schmp. 160 - 162 °C.
Beispiel 22
N-{3,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methyl } -guanidin
In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus {3,10-Dichlor- tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl}-amin mit 58%) Ausbeute die Titelverbindung vom Schmp. 211 - 213 °C.
Beispiel 23
2-{6,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02,7.09 14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methy 1-amino } -4,5 -dihydro- 1 H-imidazol-hydrobromid
In analoger Weise wie in Beispiel 20 beschrieben erhält man aus {6,10-Dichlor- tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl}-amin, erhältlich durch Reduktion des entsprechenden Nitrils, mit 28% d.Th. die Titelverbindung vom Schmp. 155 - 158 °C (Z). Beispiel 24
N-{6,10-Dichlor-tetracyclo[6.6.2.02'7.09 14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methyl} -guanidin-hydrobromid
In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus {6,10-Dichlor- tetracyclo[6.6.2.02,7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl}-amin mit 24% d.Th. die Titelverbindung vom Schmp. 93 - 95 °C (Z).
Beispiel 25
N-{6-Chlor-tetracyclo[6.6.2.02-7.09-14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl- methyl} -guanidin-hydrobromid
In analoger Weise wie in Beispiel 22 beschrieben erhält man aus {6-Chlor- tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15-yl-methyl}-amin mit 32%o d.Th. die Titelverbindung vom Schmp. 151 - 153 °C (Z).
Beispiel 26
5,10-Dichlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4,9-o-benzeno-benz[f]isoindol
Zu einer Suspension von 5.1 g (134 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 45 ml Diethylether tropft man eine Lösung von 23.0 g (67 mmol) 5,10-Dichlor-3a,4,9,9a- tetrahydro-4,9-o-benzeno-benz[f]isoindol-l,3-dion in 290 ml Tetrahydrofuran, erwärmt anschließend 8 h zum Rückfluß, zersetzt mit Kochsalzlösung, engt die organische Phase ein und reinigt den Rückstand durch Überführung in das Hydrochlorid und anschließendes Freisetzen der Base. Man isoliert 11.0 g (52% d.Th.) Titelverbindung vom Schmp. 126 - 130 °C. Das als Ausgangsstoff verwendete 5,10-Dichlor-3a,4,9,9a-texrahydro-4,9-o-benzeno- benz[fJisoindol-l,3-dion kann wie folgt erhalten werden:
In eine Mischung aus 370 ml Chloroform und 370 ml verflüssigtem Ammoniak trägt man 83 g (0.24 mol) 5,10-Dichlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4,9-o-benzeno- benz[f]isobenzofuran-l,3-dion (Bull. Soc. Chim. France 1973, 190) ein, rührt 3 h nach, filtriert, nimmt den Niederschlag in reichlich Wasser auf, erhitzt zum Sieden, filtriert und säuert das Filtrat an. Es fallen 77 g (88% d.Th.) 3,10-Dichlor- tetracyclo[6.6.2.02'7.09'14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12-hexaen-15,16- dicarbonsäuremonoamid vom Schmp. 274 - 276 °C aus.
27.5 g des vorstehend beschriebenen Amids werden in 400 ml Xylol 30 min am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt. Der beim Abkühlen entstehende Niederschlag wird abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Man erhält 23.5 g (90% d.Th.) 5,10- Dichlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4,9-o-benzeno-benz[f isoindol-l,3-dion vom Schmp. 279 - 281 °C.
Beispiel 27
5,10-Dichlor-2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-3a,4,9,9a-tetrahydro-4,9-o-benzeno- benz[f]isoindol
In analoger Weise wie in Beispiel 20 beschrieben erhält man aus 5,10-Dichlor- 3a,4,9,9a-tetrahydro-4,9-o-benzeno-benz[f]isoindol und 2-Methylsulfanyl-4,5-dihydro- lH-imidazol-hydrobromid mit 41%> Ausbeute die Titelverbindung vom Schmp. 325 - 326 °C. Beispiel 28
5,10-Dichlor-3a,4,9,9a-tetrahydro-4,9-o-benzeno-benz[f]isoindol-2-yl-carboximidamid
In analoger Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man aus 5,10-Dichlor-3a,4,9,9a- tetrahydro-4,9-o-benzeno-benz[f]isoindol und S-Methyl-isothioharnstoff-hydrobromid in 27% Ausbeute die Titelverbindung vom Schmp. 236 - 238 °C.
Beispiel 29 Enzymassay und Pharmakologische Tests
Als repräsentative Verbindung der vorliegenden Anmeldung wurde im PLA2- Enzymassay und im Tierexperiment die Verbindung des Beispiels 28 getestet.
1. Die Verbindung des Beispiels 28 zeigte im PLA2-Enzymassay eine Hemmung der cytosolischen PLA2-Enzymaktivität, jedoch keine Hemmung der sekretorischen PLA2-Aktivität.
2. Im Tierexperiment (Ratte) zeigte die Verbindung des Beispiels 28, die i.p. appliziert wurde, eine Hemmung des akut-entzündlichen Caπageeninoedems (ED50 = 16 mg/kg) sowie eine Hemmung der generalisierten Adjuvansarthritis.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Tetracyclo[6.6.2.02Z09,14]hexadeca-2(7),3,5,9(14),10,12- hexaenderivaten der allgemeinen Formel I
Figure imgf000023_0001
in welcher
Rl und R2 gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Halogenatom,
X Wasserstoff und
Y eine Gruppe NR3R4 oder eine Gruppe N+CH,R3R4 bedeuten oder
X und Y gemeinsam eine Gruppe CH2-NR5 bilden und
für eine CH2-Gruppe oder für eine C=NH-Gruppe steht, wobei
R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe und
R4 Hydroxyl, Carbamoyl, Amidino, Heteroaryl, N-Aralkylheteroaryl oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen sein kann und der gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff, eine Amidinogruppe oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochenen Heterocyclus steht,
zur Herstellung von Arzneimitteln mit Phospholipase-inhibierender Wirkung, sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Ester, optisch aktive Formen, Racemate sowie Derivate, die in vivo zu Verbindungen der allgemeinen Fromel I metabolisiert werden können.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000024_0001
in welcher
Rl und R2 gleich oder verschieden Wasserstoff oder ein Halogenatom,
X Wasserstoff und
eine Gruppe -NR3R4 oder eine Gruppe -N+CH3R3R4 bedeuten oder X und Y gemeinsam eine Gruppe CH2-NR5 bilden und
Z für eine CH2-Gruppe oder für eine C^NH-Gruppe steht, wobei
R3 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe und
R4 Hydroxyl, Carbamoyl, Amidino, Heteroaryl, N-Aralkylheteroaryl oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch ein weiteres
Heteroatom unterbrochen sein kann und der gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff, eine jΛmidinogruppe oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochenen Heterocyclus steht,
mit der Maßgabe, daß wenn Rl und R2 gleichzeitig Wasserstoff bedeuten
(a) R4 nicht eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder
(b) R5 nicht Wasserstoff bedeutet oder (c) R3 und R4 gemeinsam nicht einen unsubstituierten Piperidinring oder
Morpholinring bilden
sowie deren physiologisch verträgliche Salze, Ester, optisch aktive Formen, Racemate sowie Derivate, die in vivo zu Verbindungen der allgemeinen Fromel I metabolisiert werden können.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 2 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von Arzneimitteln mit Phospholipase-inhibierender Wirkung.
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JP2000512804A JP2002505999A (ja) 1997-09-24 1998-09-24 新規な四環化合物、その製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬製剤
AU97466/98A AU9746698A (en) 1997-09-24 1998-09-24 9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracene derivatives as phospholipase inhibitors
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ZA (1) ZA988711B (de)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009017A2 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
EP1703797A2 (de) * 2004-01-16 2006-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclische modulatoren der glucocorticoidrezeptor ap-1 und/oder nf-kappa-b-aktivität und ihre verwendung
EP1705990A1 (de) * 2004-01-16 2006-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Modulatoren der aktivität der glucocorticoid-rezeptoren ap-1 und nf-kb, und deren verwendung
EP1711488A1 (de) * 2004-01-16 2006-10-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heterocyclische modulatoren der aktivität des glucocorticoidrezeptors, von ap-1 und/oder nf-kappa b und deren verwendung
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7326728B2 (en) 2004-01-16 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κβ activity and use thereof
US7361654B2 (en) 2005-01-13 2008-04-22 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted heteroaryl amide modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7411071B2 (en) 2005-01-13 2008-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7625921B2 (en) 2004-01-16 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7642273B2 (en) 2005-01-13 2010-01-05 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2431029A2 (de) 2002-06-07 2012-03-21 Kieran Francis Scott Verfahren zur Hemmung von Prostatakrebszellproliferation

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9498460B1 (en) 2016-04-06 2016-11-22 King Saud University Halogenated tetracyclic compounds

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3123618A (en) * 1964-03-03 Io-dihydroanthkacene-z
NL6412205A (de) * 1963-10-21 1965-04-22
FR1459843A (fr) * 1965-07-27 1966-06-17 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux sels d'ammonium quaternaire dérivés de l'éthano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracène et procédé de préparation
CH426789A (de) * 1963-10-21 1966-12-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Äthanoanthracenderivaten
US3422104A (en) * 1964-10-20 1969-01-14 Geigy Chem Corp 9,10-dihydro-11-amino-alkylene-9,10-ethanoanthracenes
CH482642A (de) * 1967-10-17 1969-12-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 11-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracenen
DE1793612A1 (de) * 1963-10-21 1972-02-10 Geigy Ag J R Neue AEthanoanthracenderivate
US5039706A (en) * 1987-11-30 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antiinflammatory PLA2 inhibitors
US5055468A (en) * 1989-10-30 1991-10-08 G. D. Searle & Co. Use of bridged tricyclic amine derivatives as anti-ischemic agents
US5409932A (en) * 1993-12-09 1995-04-25 Bayer Ag Piperazine-substituted pyrroloanthracenes
WO1995033715A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3123618A (en) * 1964-03-03 Io-dihydroanthkacene-z
NL6412205A (de) * 1963-10-21 1965-04-22
CH426789A (de) * 1963-10-21 1966-12-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Äthanoanthracenderivaten
DE1793612A1 (de) * 1963-10-21 1972-02-10 Geigy Ag J R Neue AEthanoanthracenderivate
US3422104A (en) * 1964-10-20 1969-01-14 Geigy Chem Corp 9,10-dihydro-11-amino-alkylene-9,10-ethanoanthracenes
FR1459843A (fr) * 1965-07-27 1966-06-17 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux sels d'ammonium quaternaire dérivés de l'éthano-9, 10 dihydro-9, 10 anthracène et procédé de préparation
CH482642A (de) * 1967-10-17 1969-12-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von 11-Aminoalkyl-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracenen
US5039706A (en) * 1987-11-30 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antiinflammatory PLA2 inhibitors
US5055468A (en) * 1989-10-30 1991-10-08 G. D. Searle & Co. Use of bridged tricyclic amine derivatives as anti-ischemic agents
US5409932A (en) * 1993-12-09 1995-04-25 Bayer Ag Piperazine-substituted pyrroloanthracenes
WO1995033715A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOISSIER J.R. ET AL.: "Synthesis and Pharmacological Properties of New 9,10-Dihydro-9,10-ethanoanthracene Derivatives", JOURNAL OF MEDICAL CHEMISTRY, vol. 10, 1967, XP002090212 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2431029A2 (de) 2002-06-07 2012-03-21 Kieran Francis Scott Verfahren zur Hemmung von Prostatakrebszellproliferation
WO2004009017A2 (en) * 2002-07-18 2004-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
WO2004009017A3 (en) * 2002-07-18 2004-07-08 Bristol Myers Squibb Co Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995181B2 (en) 2002-07-18 2006-02-07 Bristol-Myers Squibb Co. Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7544808B2 (en) 2004-01-16 2009-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7605264B2 (en) 2004-01-16 2009-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7253283B2 (en) 2004-01-16 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7273881B2 (en) 2004-01-16 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1705990A4 (de) * 2004-01-16 2007-11-21 Bristol Myers Squibb Co Modulatoren der aktivität der glucocorticoid-rezeptoren ap-1 und nf-kb, und deren verwendung
EP1711488A4 (de) * 2004-01-16 2007-11-28 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische modulatoren der aktivität des glucocorticoidrezeptors, von ap-1 und/oder nf-kappa b und deren verwendung
EP1703797A2 (de) * 2004-01-16 2006-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclische modulatoren der glucocorticoidrezeptor ap-1 und/oder nf-kappa-b-aktivität und ihre verwendung
US7326728B2 (en) 2004-01-16 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κβ activity and use thereof
US7625921B2 (en) 2004-01-16 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP1711488A1 (de) * 2004-01-16 2006-10-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heterocyclische modulatoren der aktivität des glucocorticoidrezeptors, von ap-1 und/oder nf-kappa b und deren verwendung
EP1703797A4 (de) * 2004-01-16 2009-01-14 Bristol Myers Squibb Co Tricyclische modulatoren der glucocorticoidrezeptor ap-1 und/oder nf-kappa-b-aktivität und ihre verwendung
EP1705990A1 (de) * 2004-01-16 2006-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Modulatoren der aktivität der glucocorticoid-rezeptoren ap-1 und nf-kb, und deren verwendung
US7569689B2 (en) 2004-01-16 2009-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7411071B2 (en) 2005-01-13 2008-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
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