DE2123569B2 - Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AzepinderivatenInfo
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Description
20
15
in welcher
R Wasserstoff oder die Methylgruppe, Xi Wasserstoff, Chlor oder die Trifluormethylgrup-
peund
X2 Wasserstoff oder, falls Xi Wasserstoff ist, auch Chlor bedeutet,
X2 Wasserstoff oder, falls Xi Wasserstoff ist, auch Chlor bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbin- 2r>
düngen der allgemeinen Formel II
CH
(H)
30
in welcher Xi und X2 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, oder entsprechende 10-Methylacridinium-Verbindungen
in saurer Lösung in Gegenwart von Peroxiden und Schwermetallionen mit Acetaldehyd umsetzt und die erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel III
H3C C-CH,
(III)
in welcher R, Xi und X2 die unter Formel I
angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekanntem Verfahren zu Verbindungen der allgemeinen
Formel IV
(IV)
:- .WgIj-Kg,- D v. Mnjj Y2 riip unter Forme! !
angegebene Bedeutung haben, reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
IV nach Wagner-Meerwein unter Verwendung von 70- bis 90%iger Schwefelsäure umlagert
2. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, in welcher
R die dort angegebene Bedeutung hat und
Xi Wasserstoff, Chlor oder die Trifluormethylgrup-
pe sowie
X2 Chlor bedeutet, falls Xi die Bedeutung von Wasserstoff hat, oder Wasserstoff bedeutet, falls Xi die Bedeutung von Chlor oder der Trifluormethylgruppe hat
X2 Chlor bedeutet, falls Xi die Bedeutung von Wasserstoff hat, oder Wasserstoff bedeutet, falls Xi die Bedeutung von Chlor oder der Trifluormethylgruppe hat
3. Verbindungen der allgemeinen Formel III
(III)
in welcher R; Xi und X2 die im Anspruch 1 unter
Formel I angegebene Bedeutung haben.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel IV
4. Verbindungen der allgemeinen Formel IV
HO
H3C C-CH3
xc'
(IV)
χ.
in welcher R, Xi und X2 die im Anspruch 1 unter
Formel I angegebene Bedeutung haben.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten der nachfolgenden
allgemeinen Formel I, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch hochaktiven
vi Verbindungen verwendet werden können. Das unter die
allgemeine Formel I fallende 10,ll-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]-azepin
ist bekannt. Dieses Azepinderivat wird nach der britische μ Patentschrift 9 61 444 (J. R. Geigy
A.G.), ausgehend von 5-Acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin, in einer Reaktionsfolge von acht Stufen wie folgt
hergestellt: Man bromiert das 5-Acetyl-5H-dibenz[b.f]azeP'n
mit Brom zum 5-Acetyl-10,ll-dibromlO.ll-dihydro-SH-dibenzfb.flazepin.
Das Bromierungsprodukt liefert mit Natriummethylat das 10-Methoxy-
bo 5H-dibenz[b,f]azepin, welches mit Benzylchlorid zum
5- Benzyl- 10-methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin benzyiiert wird. Die erhaltene Benzylverbindung wird mittels
verdünnter Salzsäure in das 5-Benzyl-5,l 1-dihydro-10H-dibenz[b,f]azepin-10-on
übergeführt, das mit Natrium-
h5 amid und Methyljodid zum S-Benzyl-ll-methyl-S.lt-dihydro-10H-dibenz[b,f]azepin-10-on
methyliert wird. Nach Grignard erhält man aus Hern erhaltenen Keton
mit Methylmagnesiumjodid das S-Benzyl-lO.ll-dime-
thyl-10,1 l-dihydro-5H-dibenz[bflazepin-10-ol, welches
in Gegenwart von verdünnter Salzsäure unter Wasserabspaltung in das S-BenzyMO.Il-dimethyl-SH-dibenz[b,f]azepin
übergeht Durch Entbenzylierung mittels Bromwasserstoff erhält man schließlich aus der
erhaltenen Verbindung das 10,ll-DimethyI-5H-dibenz[b,f]azepin.
Diese Methode wäre zur Herstellung von 10,ll-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin-derivaten, die
in einem Benzolkern substituiert sind, ungeeignet, weil
bei der Umsetzung der entsprechenden 5-Acetyl-10,11-dibrom-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinen
mit Natriummethylat entsprechende isomere 5-Acetyl-10-methoxy-
und S-Acetyl-ll-methoxy-SH-dibenz[b,f]azepine
entstehen, die nur schwer getrennt werden können.
Im Journal Med. Chem, VoI 12 (1969), Seiten
913—914, wird die Reduktion von 2-Fluor-9-acridincarboxaldehyd mittels Lithiumaluminiumhydrid zum
2-FIuor-9-hydroxymethyI-9,l O-dihydroacridin in
85%iger Ausbeute beschrieben. Aus dieser Verbindung wird dann mittels Phosphorpentoxid in Xylol das
2-Fluor-5H-dibenz-[b,f]-azepin in 3O°/oiger Ausbeute
erhalten.
Gemäß Chem. Abstr, Vol. 68 (1968), reagiert Acetaldehyd
nicht mit Acridin zum entsprechenden (9,10-Dihydro-9-acridinyl)-acetaldehyd, während die analoge
Umsetzung mit Propionaldehyd zum entsprechenden 2-(9,10-Dihydro-9-acridinyl)-propionaldehyd führt, aus
dem durch Oxidation mit Chlorar.il das 9-(9,10-Dihydroacridinyl)-methylketon
erhalten wird.
Es wurde nun ein neues, technisch überlegenes Verfahren gefunden, nach dem in einer Reaktionsfolge
von drei Stufen die im Anspruch 1 bezeichneten Verbindungen mit guten Ausbeuten hergestellt werden
können.
Nach diesem Verfahren werden Azepinderivate der allgemeinen Formel I
H3C CH3
in welcher
R Wasserstoff oder die Methylgruppe,
Xi Wasserstoff, Chlor oder die Trifluormethylgruppe
und
X2 Wasserstoff oder, falls Xi Wasserstoff ist, auch Chlor bedeutet,
X2 Wasserstoff oder, falls Xi Wasserstoff ist, auch Chlor bedeutet,
erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II
(H)
in welcher Xi und X? die unter Formel I angesehene
Bedeutung haben, oder entsprechende 10-Methyl-acri-
dinium-verbindungen in saurer Lösung in Gegenwart von Peroxiden und Schwermetallicnen mit Acetaldehyd
umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III
H3C C-CH3
C /χ /X2
C /χ /X2
/XXXX
(IH)
Xi
in welcher R, Xi und X2 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, nach an sich bekanntem Verfahren zu Verbindungen der allgemeinen Forme! IV
HO
K3C C—CH3
\ΛνΛΑ
(IV)
in welcher R, Xi und X2 die unter Formel I angegebene
Bedeutung haben, reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV nach Wagner-Meerwein
unter Verwendung von 70- bis 90%iger Schwefelsäure umlagert.
Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Acetaldehyd entstehen Verbindungen
der allgemeinen Formel III in guten technischen Ausbeuten. Bei der Umsetzung in saurer Lösung in
Gegenwart von Peroxiden und Schwermetallionen sind als geeignete Säuren verdünnte, nicht-oxidable Mineralsäuren,
z. B. Schwefelsäure, als geeignete Peroxide, z. B. Wasserstoffperoxid oder Tert-butylhydroperoxid, und
als geeignete Schwermetallionen, z. B. Eisenionen, zu nennen. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise
zwischen 0 und 20° C.
Der Ablauf dieser Acylierungsreaktion, bei der ein Acridinderivat durch Anlagerung von Acetaldehyd in
ein Acridanderivat übergeführt wird, war nicht vorauszusehen, denn nach T. Caronna et al. (vgl. Chemical
Communications 1969, 201), die ebenfalls Acetaldehyd als Acylierungsmittel verwendeten, nimmt die Reaktion
einen prinzipiell anderen Verlauf. Nach den genannten Autoren erhält man bei der Acylierung von Chinolin mit
Acetaldehyd in Gegenwart von Wasserstoffperoxid oder Tert.-butylhydroperoxid und Ferrosulfat-heptahydrat,
2,4-Diacetyl-, 2-Acetyl- und 4-Acetyl-chinoIin
neben Spuren von 2- und 4-Methyl-chinolin. Der Acetaldehyd wird bei dieser Umsetzung nicht an das
Chinolin angelagert, sondern das Chinolin wird durch die Acetylgruppe substituiert und der frei werdende
Wasserstoff gleichzeitig oxidiert.
Die Reduktion der Ketone der allgemeinen Formel III zu den entsprechenden Hydroxyverbindungen läßt
sich beispielsweise mit Hilfe von komplexen Metallhydriden durchführen. Geeignete komplexe Metallhydride,
die vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt werden, sind z.B. l.ithiumaluminiumhydrid und insbesondere
Natriumborhydrid. Besonders geeignet als
Lösungsmittel für Lithiumaluminiumhydrid sind ätherartige Flüssigkeiten, wie z. B. Äther oder Tetrahydrofuran,
und für Natriumborhydrid niedere Alkanole, wie Methanol oder Äthanol, Gemische von niederen
Alkanolen oder Gemische von niederen Alkanolen mit Wasser. Die Reaktionstempera; uren liegen, falls Lithiumaluminiumhydrid
als komplexes Metallhydrid eingesetzt wird, vorzugsweise bei 0 bis 600C und, falls
Natriumborhydrid an dessen Stelle verwende · wird, bei 0bis?0°C. ,o
Nach einer zweiten Verfahrensvariante kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem
Metallalkoholat im entsprechenden Alkohol oder auch in einem Kohlenwasserstoff, wie z. B. Toluol oder Xylol,
gegebenenfalls unter Stickstoff reduzieren. Besonders geeignet als Reduktionsmittel ist das Aluminiumisopropylat
Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca. 20 bis 85° C durchgeführt
Ferner körnen die Verbindungen der allgemeinen Formel III m't Wasserstoff in einem Lösungsmittel in
Gegenwart f'nes Katalysators reduziert werden. Als Katalysatoren eignen sich Edelmetallkatalysatoren, wie
z. B. PlatindiCicid oder Palladium auf einer Trägersubstanz,
z. B. Palladium auf Kohle, ferner können auch Metallegierungen, wie Raney-Nickel, verwendet werder.
Man setzt Platindioxid vorzugsweise in Eisessig oder einem niederen Alkanol, z. B. Äth anol, ein und
Palladium auf Kohle sowie Raney-Nickel in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol. Die
Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 0 bis 85° C.
Die Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV können nach Wagner-Meerwein zu den Verbindungen
der allgemeinen Formel I dehydratisiert und gleichzeitig umgelagert werden. Die Wagner-Meerwein-Reaktion,
ausgehend von Hydroxyverbindungen, die mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IV
verwandt sind, ist in der Literatur beschrieben. Nach P. N. Craig et al, J. Org. Chem. 26, 135 (1961), wird
9-Acridanmethanol mit Phosphorpentoxid in Xylol mit 58% Ausbeute zum 5H-Dibenz[b,f]azepin dehydratisiert
und gleichzeitig umgelagert. Phosphoroxychlorid, 47%ige Bromwasserstoffsäure, Thionylchlorid in Pyridin,
Fluorwasserstoffsäure, Zinkchlorid, Trifluoressigsäure und ihr Anhydrid, Polyphosphorsäure und
Phosphorpentoxid in Dimethylformamid eigneten sich weniger oder gar nicht als Reagenzien für diese
Reaktion. E. D. Bergmann et al., Tetrahedron 24, 1289 (1968), überführten mit Hilfe von Phosphorpentoxid in
Xylol a-Propyl-lO-methyl-9-acridanmethanol mit 27%
Ausbeute in 5-Methyl-10-propyl-5H-dibenz[b,f]azepin, «-Phenyl-lO-methyl-9-acridanmethanol mit 26% Ausbeute
in 5-Methyl-10-phenyl-5H-diben^[b,f|azepin und 2-Methoxy-6-chlor-9-acridanmethanol mit 29% Ausbeute
in 2-Methoxy-7-chlor-5H-dibenz[b,f]azepin. Ferner stellten nach der US-Patentschrift 30 16 373 A. J.
Saggiomo und J. Weinstock nach demselben Verfahren ohne Angaben von Ausbeuten 3-Trif!uormethyl-5H-dibenz[b,f]azepin,
ausgehend von 3-Trifluormethy!-9-acridanmethanol, her.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit wesentlich
besseren Ausbeuten (von 61 bis 94%) dehydratisiert und umgelagert werden, wenn 70- bis 90%ige
Schwefelsäure anstelle der genannten Reagenzien (,5
verwendet wird. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von C bis 500C durchgeführt.
Folgende Ausgangsstoffe, die unter die allgemeine Formel II fallen, sind in der Literatur beschrieben: Das
9-Methyl-acridin (vgL O. Blum, Chem. Ber. 62, 88!
[1929]), das 3-Trifluormethyl-9-methyl-acridin (vgl. Smith, Kline & French Laboratories, US-Patentschrift
30 16 373), das 2-Chlor-9-methyl-acridin (vgl. A. Campbell
et al, J. Chem. Soc. [London], 1958, 1145) und das
9,10-Dimethyl-acridinium-chlorid (vgL A. Kaufmann und
A. Albertini, Chem. Ber. 44, 2052 [1911]). Das S-Chlor-g-methyl-acridin kann z.B. aus dem 3-Chlor-5H-dibenz[b,f]azepin
(vgL J. R- Geigy A.G., französische
Patentschrift 12 74 413) durch Umlagerung in Bromwasserstoffsäure
erhalten werden. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können analog hergestellt
werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1
und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
angegeben.
a) 19,3 g (0,100 Mol) 9-Methyl-acridin (vgl. O. Blum,
Chem. Ber. 62, 881 [1929]) werden durch Erwärmen in 120 ml 2 η-Schwefelsäure gelöst. Man kühlt die Lösung
ab, verdünnt sie mit 120 ml Eiswasser, stellt sie in ein Eis-Natriumchlorid-Bad und versetzt sie bei 9° mit
29 ml (0,512 Mol) eiskaltem Acetaldehyd. Die Temperatur
des Gemisches steigt auf 15°. Man kühlt es unter Rühren auf 8° und tropft gleichzeitig eine auf 4*
gekühlte Lösung von 144 g (0,520 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat
in 480 ml Wasser sowie 60 ml (0,450 Mol) auf 2° gekühltes 75%iges Tert-butylhydroperoxid zu. Dabei
wird die Reaktionslösung während des Eintragens kräftig gerührt und die Zutropfgeschwindigkeit so
eingestellt, daß die Temperatur im Reaktionsgefäß sich zwischen 10 und 13° bewegt. Nach Zugabe der Hälfte
der beiden Reagenzien bildet sich an der Gefäßwand eine Kruste, die man loslöst Nach Beendigung des
Zutropfens rührt man 15 Minuten weiter, wobei die Innentemperatur des Reaktionsgefäßes auf 3° sinkt Die
erhaltene braune Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 72 ml warmem abs. Benzol,
kühlt die Lösung ab, filtriert sie durch eine Säule von 52 g Silicagel (Merck? Korngröße 0,05 bis 0,2 mm),
wäscht mit 320 ml abs. Benzol nach und engt das Benzoleluat auf eine kleines Volumen ein. Man fällt mit
Petroläther das Reaktionsprodukt aus der Benzollösung aus, wonach das reine Methyl-(9-methyl-acridan-9-yl)-keto.n
bei 165 bis 168° schmilzt; Ausbeute 16,1 g, 68% der Theorie.
b) 2,0 g (0,010 Mol) 9-Methyl-acridin werden in 12,5 ml 2 η-Schwefelsäure und· 20 ml Wasser unter
Erwärmen gelöst. Man kühlt die Lösung in einem Eisbaü auf 9° ab, fügt 3,0 ml (0,053 Mol) Acetaldehyd zu, kühlt
erneut auf 9° ab und tropft innerhalb 10 Minuten bei 7 bis 8° gleichzeitig 6,0 ml (0,060 MoI) 30%iges Wasserstoffperoxid
und eine Lösung von 15,0 g (0,054 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat in 50 ml Wasser zu. Man rührt
noch 5 Minuten im Eisbad weiter und extrahiert die erhaltene Suspension mit Äther. Der Ätherextrakt wird
mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser negativ auf Kaliumjodid-Stärke reagiert, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man Chromatographien den Rückstand an einer Säule von 30 g
Silicagel (Merck? Korngröße 0,05 bis 0,2 mm) mit dem E'.'jtionsmittel Benzol-Hexan (3:1). Das Eluat wird im
Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Hexan un!kristallisiert, wonach man das reine Methyl-(9-methyl-acridan-9-yl)-keton
vom Smp. 15" bis 161° erhält; Ausbeute 1,2 g, 49% d. Th.
<:) 23,7 g (0,100 Mol) des nach a) erhaltenen Ketons
werden in 300 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 10° gekühlt und unter Rühren im Eisbad innerhalb 10
Minuten portionenweise mit 3,5 g (0,091 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührt eine Stunde bei 5° weiter
und konzentriert die Reaktionslösung im Vakuum auf ein Gewicht von 70 g. Zugabe von 6,6 ml Wasser und
einige Impfkristalle bewirken nach Abkühlen im Eisbad das Einsetzen der Kristallisation. Man kühlt weiter mit
Eis, fügt langsam 100 ml Wasser zu und läßt eine Stunde
kai n° cUkon Πηηη „,,,<-„!,( m „ „ Λ „ r arUnl>sr,a
Rohprodukt ab, wäscht es mit Wasser neutral und trockent es im Vakuum über Kaliumhydroxid. Die
getrockneten Kristalle werden aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wonach das reine «,9-Dimethyl-9-acridanmethanol
bei 151 bis 155° schmilzt; Ausbeute 23 g, 96% d. Th.
d) In ein auf Raumtemperatur abgekühltes Gemisch von 20 g Eis und 200 ml konz. Schwefelsäure werden
unter kräftigem Rühren innerhalb einer Viertelstunde 23,9 g (0,100 Mol) der nach c) erhaltenen Hydroxyverbindung
eingetragen. Die Hydroxyverbindung geht allmählich mit roter Farbe in Lösung, die sich auf 30°
erwärmt. 90 Minuten nach Beginn der Zugabe entsteht die klare Lösung, die weitere 45 Minuten gerührt wird.
Dann gießt man die Lösung auf ein Gemisch von 800 g Eis, 1 Liter Wasser und 500 ml Methylenchlorid. Man
trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid. Die vereinigten
Iweihylenchluridlösungen werden mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 200 ml abs.
Benzol und gibt die Benzollösung zu 10 g Silicagel (Merck," Korngröße 0,05 bis 0,2 mm). Das Adsorbens
wird abgenutscht, mit 100 ml abs. Benzol portionenweise
ausgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man kocht den Rückstand mit Hexan auf, kühlt
die Hexanlösung auf 0°, wonach das reine 10,11-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin
vom Smp. 130 bis 131° auskristallisiert; Ausbeute 20,7 g, 94% d. Th.
a) 10,0 g (0,038 Mol) 3-Trifluormethyl-9-methylacridin
(vgl. Smith, Kline & French Laboratories, US-Patentschrift 30 16 373) werden in 200 ml Eisessig und 150 ml
0,05 η-Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird auf 10° gekühlt, mit 11 ml (0,195 Mol) Acetaldehyd versetzt und
in einem Eis-Natriumchlorid-Bad wieder auf 10° abgekühlt Dann wird unter Rühren innerhalb 20
Minuten gleichzeitig eine Lösung von 55 g (0,198 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat in 180 ml Wasser und 23 ml
(0,175 Mol) 75%iges Tert-butylhydroperoxid aus separaten Tropf trichtern zugetropft Man rührt das
Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur weiter, verdünnt es mit einem Liter Wasser und
extrahiert es mit Äther. Der Ätherextrakt wird mit Wasser, 10%iger Natriumcarbonatlösung und Wasser
neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Man nimmt den
Rückstand in abs. Benzol auf, filtriert die Lösung durch eine Säule von 140 g Silicagel (Merckf Korngröße 0,05
bis 02 mm) und wäscht mit abs. Benzol nach. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus
Hexan umkristallisiert. Man erhält gelbliches Methyl-(3-trifluormethyl-9-methyl-acridan-9-yl)-keton
vom Smp. 125 bis 126°; Ausbeute 7,0 g, 51 % der Theorie.
ι b) 5,0 g (0,016 Mol) des nach a) erhaltenen Ketons werden in 50 ml Methanol gelöst. Man versetzt die Lösung mit 0,760 g (0,020 Mol) Natriumborhydrid und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig im Vakuum eingedampft und
ι b) 5,0 g (0,016 Mol) des nach a) erhaltenen Ketons werden in 50 ml Methanol gelöst. Man versetzt die Lösung mit 0,760 g (0,020 Mol) Natriumborhydrid und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird vorsichtig im Vakuum eingedampft und
ίο der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid aufgenommen.
Man versetzt die Methylenchloridlösung mit etwas wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das
Filtrat im Vakuum ein. 5,12 g rohres 3-Trifluormethyla,9-dimethyl-9-acridanmethanol
werden erhalten und 5 als Rohprodukt wcitcrvcrarbciici.
5,00 g (0,016 Mol) der erhaltenen Hydroxyverbindung werden zu einer abgekühlten Mischung von 50 ml konz.
Schwefelsäure-Wasser (10 : 1) (Volumenverhältnisse) gegeben. Man rührt die erhaltene Suspension 30
Minuten, wonach sie in eine Lösung übergeht. Die rote Lösung wird weitere 30 Minuten gerührt und auf ein
Gemisch von 130 ml 50%iger Kaliumhydroxidlösung und 800 g Eis gegossen. Man verdünnt die erhaltene
Suspension, um das ausgefallene Kaliumsulfat zu lösen und extrahiert die entstandene Lösung mit Äther. Der
Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man löst den Rückstand in heißem Hexan, behandelt die heiße Lösung zur Reinigung mit
jo Aktivkohle und nitriert die Suspension. Das Filtrat wird
eingeengt, wobei das S-Trifluormethyl-lO.ll-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin
vom Smp. 153 bis 155° auskristallisiert; Ausbeute 3,07 g, 65% d. Th.
a) 20 g (0,088 Mol) fein gemahlenes 3-Chlor-5H-dibenz[b,f]azepin (vgl. J. R. Geigy A.G., französische
Patentschrift 12 74 413) werden in 600 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 90 Minuten unter Rückfluß
gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt, wobei ein Teil des entstandenen 3-Chlor-9-methyl-acridin-hydrobromid
ausfällt. Man fügt unter 5 Eiskühlung zur erhaltenen Suspension portionenweise
450 ml konz. Ammoniaklösung und extrahiert das Gemisch mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit
Wasser gewaschen und mit 300 ml 1 n-Schwefelsäure ausgezogen. Falls das Rohprodukt als Sulfat ausfällt, so
wird es durch Zugabe von Wasser wieder gelöst. Man wäscht die Ätherlösung dreimal mit Wasser und
vereinigt das Waschwasser mit dem sauren Extrakt Die wäßrige, saure Lösung wird mit Aktivkohle behandelt,
filtriert und das hellgelbe Filtrat mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt Man nimmt die ausgefallene Base in
Äther auf. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und im Vakuum eingedampft Man
nimmt den Rückstand in heißem Hexan auf, reinigt die Hexanlösung mit Aktivkohle, filtriert und engt die
60. Lösung ein. Das erhaltene 3-Chlor-9-methyl-acridin vom Smp. 117 bis 118° kristallisiert aus; Ausbeute
1733 g, 86% der Tehorie.
b) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 22,7 g (0,100
Mol) des nach a) bereiteten Acridinderivats 16,03 g
(61% d.Th.) Methyl-ß-chlor-g-rnethyl-acridan-g-yO-keton vom Smp. 116 bis 118" (aus Äther-Hexan).
Man reduziert 27,4 g (0,100 Mol) dieses Ketons analog
Bci:,,^: 1 c) mit 19,1 g (0,500 MoI) Natriumborhydrid in
550 ml Methanol zu 27,4 g rohrem 3-Chlor-<x,9-dimethyl-9-acridanmethanol.
c) 27,4 g (0,100 Mol) der nach b) erhaltenen Hydroxyverbindung werden analog Beispiel 1 d) mit
200 ml konz. Schwefelsäure-Wasser (10 : 1) (Volumenverhältnisse)
umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (29,0 g) wird in abs. Benzol gelöst und zur Reinigung zu
55 g Silicagel gegeben und mit abs. Benzol-Essigsäureäthylester (10 : 1) ausgewaschen. Man dampft das Filtrat
im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand ajs Äther-Hexan, wonach 22,8 g reines 3-Chlor-lO.l 1-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin
vom Smp. 137 bis 139° erhalten werden; Ausbeute 89% d. Th.
a) 22,8 g (0,100 Mol) 2-Chlor-9-methyl-acridin (vgl. A.
Campbell et al., J. Chem. Soc. [London], 1958, 1145) werden analog Beispiel 1 a) in 35 ml 2 n-Schwefelsäure
und 65 ml Eiswasser mit 7,2 ml (0,128 Mol) Acetaldehyd, 15 ml (0,114 Mol) 75%igem Tert.-butylhydroperoxid
und 36 g (0,130 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat, gelöst in 120 ml Wasser, zu 13,20 g Methyl-(2-chlor-9-methylacridan-9-yl)-keton
vom Smp. 134 bis 135° (aus Äther-Hexan) umgesetzt; Ausbeute 51% der Theorie, bezogen auf 21,8 g umgesetztes Ausgangsprodukt.
b) 3,11 g (0,114 Mol) des nach a) erhaltenen Ketons
werden analog Beispiel 2 b) mit 0,50 g (0,013 Mol) Natriumborhydrid in 40 ml Methanol unter Eiskühlung
reduziert. Man erhält 3,18 g rohes 2-Chlor-a,9-dimethyl-9-acridanmethanol,
welches, falls es nicht gleich weiterverarbeitet wird, bei 0° aufbewahrt werden muß.
c) 15,1 g (0,055 Mol) der erhaltenen Hydroxyverbindung werden in 300 ml konz. Schwefelsäure-Wasser
(10:3) (Volumenverhältnisse) bei Raumtemperatur gerührt, bis eine Lösung entsteht. Dann wird das
Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei derselben Temperatur weitergerührt und unter Rühren in ein
Gemisch von 700 ml 50%iger Kaliumhydroxidlösung und 2 kg Eis eingetragen. Man verdünnt die erhaltene
Suspension mit Wasser, damit das ausgeschiedene Kaliumsulfat sich löst, und extrahiert die Lösung mit
Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Äther-Hexan um und erhält 11,47 g 2-Chlor-10,ll-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin
vom Smp. 137 bis 138°; Ausbeute 81 % d. Th.
a) 4,70 g (0.019 Mol) 9,10-Dimethyl-acridiniumchlorid
(vgl. A. Kaufmann und A. Albertini, Chem. Ber. 44, 2052 [1911]) werden in 110 ml Wasser gelöst. Die Lösung
wird unter Eiskühlung und Rühren nacheinander mit 32,0 g (0,115 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat, 6,0 ml (0,106
Mol) Acealdehyd und 12,0 ml (0,100 Mol) 75%igem Tert.-butylhydroperoxid versetzt. Dann rührt man das
ίο Reaktionsgemisch 20 Minuten im Eisbad und extrahiert
es mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man bringt den Rückstand, in He;:an-Benzol (3:1) gelöst, auf eine Säule von 120 g Siiicage! (Merck",
Korngröße 0,05 bis 0,2 mm) und Chromatographien nach der Elutionsmethode. Die Fraktionen Hexan-Benzol
(3:1) und Hexan-Benzol (1:1) liefern nach Eindampfen und Umkristallisieren aus wenig Hexan
2,22 g Methyl-(9,10-dimethyl-acridan-9-yl)-keton vom Smp. 99°; Ausbeute 46% der Tehorie.
b) 2,01 g (0,008 Mol) des nach a) erhaltenen Ketons werden analog Beispiel 2 b) in 30 ml Äthanol und 1 ml
Methanol mit 630 mg (0,016 Mol) Natriumborhydrid bei 15° reduziert.
Das erhaltene Rohprodukt wird beim Digerieren mit Hexan durchkristallisiert, abgenutscht und aus Hexan
umkristallisiert. Man erhält 1,94 g <x,9,10-Trimethyl-9-acridanmethanol
vom Smp. 108° (aus Hexan); Ausbeute 96% d. Th.
c) 530 mg (0,002 Mol) gemahlene, nach b) hergestellte Hydroxyverbindung werden unter Rühren zu einem auf
Raumtemperatur abgekühlten Gemisch von 0,50 ml Wasser und 5,0 ml 96%iger Schwefelsäure gegeben und
die entstandene Suspension eine Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Suspension geht, nachdem
die Reaktion abgeklungen ist, in eine klare Lösung über. Die Lösung wird auf ein Gemisch von 20 g Eis und 50 ml
Methylenchlorid gegossen. Dann verdünnt man mit 100 ml Wasser, schüttelt das Gemisch und trennt die
organische Phase ab. Man wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und
dampft sie ein. Der Rückstand wird in 10 ml abs. Benzol aufgenommen und die Benzollösung mit 1 g Silicagel
versetzt. Man filtriert vom Silicagel ab, wäscht mit abs.
Benzol nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus wenig Hexan umkristallisiert,
wonach man das 5,10,ll-Trimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 113° erhält; Ausbeute 314 mg, 61 % d. Th.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten
der allgemeinen Formel I
H3C
IO
α)
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