Przedmiotem wynalazkujest nowy sposób wytwarzania pochodnych azepiny o ogólnym wzorze 1, stanowiacych produkty posrednie do otrzymywania zwiazków o wyso¬ kiej aktywnosci farmakologicznej.We wzorze 1 podstawnik R oznacza atom wodoru lub 5 rodnik metylowy, X, oznacza atom wodoru, chloru lub grupe trójfluorometylowa, a X2 oznacza atom wodoru lub w przypadku gdy Xj oznacza atom wodoru, wówczas X2 oznacza równiez atom chloru. Sposród zwiazków odpo¬ wiadajacych temu wzorowi znana jest 10,1I-dwumetylo- io 5H-dwubenzo[b,f]azepina. Te pochodna azepinowa wy¬ twarza sie w procesie osmiostopniowym wedlug brytyj¬ skiego opisu patentowego nr 961 444 z 5-acetylo-5H-dwu- benzo[b,f)azepiny, która poddaje sie bromowaniu bromem do 5-acetylo-10,ll-dwubromo-10,ll-dwuwodoro-5H- 15 dwubenzo[b,f]azepiny. Produkt bromowania traktuje sie metanolanem sodowym i otrzymana 10-metoksy-5H-dwu- benzo[b,f]azepine benzyluje sie chlorkiem benzylu. Pro¬ dukt benzylowania 5-benzylo-10-metoksy-5H-dwuben- zo[b,f]azepine przeprowadza sie za pomoca rozcienczone- 20 go kwasu solnego w 5-benzylo-5,ll-dwuwodoro-10H- dwubenzo[b,f]azepinon-10, który metyluje sie z amidkiem sodu i jodkiem metylu otrzymujac 5-benzylo-ll-metylo- ,ll-dwuwodoro-10H-dwubenzo[b,f]azepinon-10. W rea¬ kcji Grignard'a poddajac ten keton dzialaniu jodku mety- 25 lomagnezowego otrzymuje sie 5-benzylo-10,ll-dwumety- lo-10,ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo[b,f]azepinol-10, któ¬ ry w obecnosci rozcienczonego kwasu solnego przeprowa¬ dza sie z odszczepieniem wody w 5-benzylo-10,l 1-dwume- tylo-5H-dwubenzo[b,i]azepine. Po odbenzylowaniu za po- 30 moca bromowodoru otrzymuje sie z 10,1 I-dwumetylo-5H- dwubenzo[b,f]azepine. Sposób taki w przypadku otrzymy¬ wania pochodnych 10,1 I-dwumetylo-5H-dwuben- zo[b,f]azepiny podstawionych w pierscieniu benzenowym jest niewlasciwy poniewaz w reakcji odpowiednich 5-ace- tylo-10, ll-dwubromo-10, ll-dwuwodoro-5H-dwuben- zo[b,f]azepin z metanolanem sodu powstaja izomery -acetylo-10-metoksy- i 5-acetylo-ll-metoksy-5H-dwu- benzo[b,f]azepiny, trudne do rozdzielenia.Stwierdzono, ze sposób wedlug wynalazku umozliwia droga trójetapowego procesu otrzymywanie 10,11-dwu- metylo- i 5,10,1 l-trójmetylo-5H-dwubenzo[b,f]azepin oraz ich pochodnych, podstawionych w pierscieniu benze¬ nowym, z dobrymi wydajnosciami, co dowodzi jego wyz¬ szosci technicznej wobec sposobu dotychczas znanego.Sposób wytwarzania pochodnych azepiny o wzorze 1, w którym R,, X, i X2 maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Xj i X2 maja wyzej podane znaczenie lub odpo¬ wiednia pochodna 10-metylo-akrydyniowa poddaje sie reakcji z acetaldehydem i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym R, Xj i X2 maja wyzej podane znaczenie redukuje sie w znany sposób do zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym R, X, i X2 maja wyzej podane znaczenie, który nastepnie przegrupowuje sie na drodze reakcji Wagner'a- Meerwein'a.W reakcji zwiazków o wzorze ogólnym 2 z acetaldehy¬ dem otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 2 ze znaczna w skali technicznej wydajnoscia. Reakcje prowadzi sie korzystnie w kwasnym roztworze w obecnosci nadtlenków 91 132 '91 132 3 ijonów metali ciezkich. Odpowiednimi kwasami sarozcie¬ nczone nie utleniajace sie kwasy mineralne, korzystnie kwas siarkowy, odpowiednim nadtlenkiem jest nadtlenek wodoru lub wodoronadtlenek III-rzed. butylu, a odpo¬ wiednimi jonami metali ciezkich sa jony zelaza.Reakcjeprowadzi sie korzystnie w temperaturze0-20°C.Przebiegreakcji acylowania, w której pochodnaakrydy- ny po przylaczeniu acetaldehydu zostaje przeksztalcona w pochodna akrydanu, byl nie do przewidzenia, gdyz wedlug T.Caronna i in. (Chemical Communications 1969, 201), stosowany równiez jako srodek acylujacy acetalde- hyd wywoluje zasadniczo odmienny mechanizm reakcji.Przy acylowaniu chinoliny acetaldehydem w obecnosci nadtlenku wodoru lub wodoronadtlenku III-rzed. butylu i siarczanu zelaza otrzymuje sie siedmiowodzian 2,4-dwu- acetylo-, 2-acetylo- i 4-acetylochinoliny obok sladów 2- i 4-metylo-chinoliny.Acetaldehyd, wtej reakcjiniezostaje przylaczony do chinoliny, lecz chinolina zostaje podsta¬ wiona grupa acetylowa i uwolniony wodór jednoczesnie zostaje utleniony.Redukcje ketonu o wzorze ogólnym 3 do odpowiednich zwiazków hydroksylowych przeprowadza sie korzystnie za pomoca kompleksowego wodorkumetalu. Odpowiedni¬ mi kompleksowymi wodorkami metali, stosowanymi ko¬ rzystnie w rozpuszczalniku sa, wodorek litowoglinowy, a zwlaszcza borowodorek sodowy.Szczególnie odpowied¬ nimi rozpuszczalnikami dla wodorku litowoglinowego sa ciekle etery , korzystnie eter lub czterowodorofuran, a dla borowodorku sodowego nizsze alkanole jak me.anol lub etanol, mieszaniny nizszych alkanoli lub mieszaniny niz¬ szych alkanoli z woda. Wprzypadku wodorkulitowoglino¬ wego, stosowanego jako kompleksowy wodorek metalu temperatura reakcji korzystnie wynosi 0-60°C, a w przy¬ padku borowodorku sodowego 0-30°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 redukuje sie takze za pomoca alkoholanu metalu w odpowiednim alkoholu lub w weglowodorze, korzystnie toluenielub ksylenie, ewentu¬ alnie w atmosferze azotu. Szczególnie odpowiednim srod¬ kiem redukujacym jest izopropanolan glinu. Reakcje ko¬ rzystnieprowadzisie w temperaturzeod okolo20°do 85°C.Zwiazki o wzorze ogólnym 3 mozna redukowac równiez wodorem w rozpuszczalniku w obecnosci katalizatora.Odpowiednimi katalizatorami sa katalizatory z metali szlachetnych, jak dwutlenek platyny lub pallad na nosni¬ ku, pallad osadzony na weglu, oraz stopy metali, jak nikiel Raney'a. Dwutlenek platyny stosuje sie zwlaszcza w kwa¬ sie octowym lub w nizszym alkanolu, korzystniew etanolu, pallad na weglu oraz nikiel Raney'a w nizszym alkanolu, w metalu lub etanolu. Reakcje prowadzi sie w temperatu¬ rze 0-85°C.Zwiazki hydroksylowe o wzorze ogólnym 4 mozna od¬ wodnic na drodze reakcji Wagner'a - Meerwein'a do zwiazków o wzorze ogólnym 1 i jednoczesnie poddac prze¬ grupowaniu. Reakcja Wagner'a - Meerwein'a prowadzona ze zwiazkami hydroksylowymi pokrewnymi zwiazkom o wzorze 4, jako produktami wyjsciowymi, jest znana z literatury fachowej. Wedlug P.N. Craig'a i inn. J. Org.Chem. 25,135 (1961) odwadnia sie 9-akrydanometanol za pomoca pieciotlenku fosforu w ksylenie z wydajnoscia 58% do 5H-dwubenzo[b,f]azepinyi równoczesnie przegru- powuje. Tlenochlorekfosforu, 47% kwas bromowodorowy, chlorek tionylu w pirydynie, kwas fluorowodorowy, chlo¬ rek cynku, kwas trójfluorooctowyi jego bezwodnik, kwas polifosforowy i pieciotlenek fosforu w dwumetyloforma- midzie sa jako reagenty znacznie mniej przydatne lub 4 nieprzydatne w tej reakcji. E.D. Bergmann i inn. Tetrahe- dron 24,1289 (1968) przeprowadzili za pomoca pieciotlen¬ ku fosforu w ksylenie 9-akrydanometanol z 27% wydaj¬ noscia w 5-metylo-10-propylo-5H-dwubenzo[b,f]azepine, a-fenylo-10-metylo-9-akrydanometanol z 26% wydajnos¬ cia w 5-metylo-10-fenylo-5H-dwubenzo[b,f]azepine i 2- metoksy-6-chloro-9-akrydanometanol z 29% wydajnoscia w 2-metoksy-7-chloro-5H-dwubenzo[b,f]azepine. Wedlug opisu patentowego Stanów Zjednocznonych Ameryki Pól- nocnej nr 3.016.373 A.J. Saggiomo i J. Weinstockw ten sam sposób otrzymali 3-fluorometylo-5H-dwubenzo[b- ,f)azepine wychodzac z 3-trójfluorometylo-9-akrydano- metanolu.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o wzorze ogól- nym 4 z wyzszymi znacznie wydajnosciami (61-94%) od¬ wadnia sie i przegrupowuje, stosujac 70-90% kwas siarko¬ wy zamiast wyzej wymienionych odczynników. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 0-50°C.Nastepujace produktywyjsciowe odpowiadajacewzoro- wi 2 saopisane w literaturze: 9-metylo-akrydyna (O. Blum, Chem. Ber. 62, 881 (1929), 3-trójfluorometylo-9-metylo- akrydyna (Smith, Kline a. French Laboratories, opis pa¬ tentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki Pólnocnej nr 3.016.373), 2-chloro-9-metylo-akrydyne (A. Campbell i inn. J. Chem. Soc. (Londyn), 1958, 1145) i chlorek 9,10- dwumetyloakrydyniowy (A. Kaufmann i A. Albertini, Chem. Ber. 44, 2052 (1911)). 3-chloro-9-metylo-akrydyne mozna otrzymac np. z 3-chloro-5H-dwubenzo[b,f]azepiny (J.R. Geigy A.G., francuski opis patentowy nr 1277413) przez przegrupowanie w srodowisku kwasu bromowodo- rowego. Inne produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wytwarza sie analogicznie.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wytwa¬ rzania nowych zwiazków o wzorze ogólnym 1 i nieopisa- nych dotad zwiazków posrednich. W przykladach tempe¬ rature podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. a) 19,3g(0,100mola)0-metylo-akrydyny [O. Blum, Chem. Ber. 62, 881 (1929)] rozpuszcza sie ogrze¬ wajac w 120 ml 2 n kwasu siarkowego, po czym oziebia sie 40 roztwór, rozciencza 120 ml wody lodowatej, umieszcza w lazni z lodem i chlorkiem sodu i zadajew temperaturze 9° 29 ml (0,512 mola) oziebionego lodem acetaldehydu. Tem¬ peratura mieszaniny wzrasta do 15°. Oziebia siejapodczas mieszania do temperatury 8° i jednoczesnie wkrapla ozie- 45 biony do temperatury 4° roztwór 144 g (0,520 mola) sied- miowodzianu siarczanu zelaza w 480 ml wody oraz 60 ml (0,450 mola) oziebionego do temperatury 2° 75% wodoro¬ nadtlenku III-rzed. butylu (o nazwie Fluka). Podczas tego roztwór reakcyjny miesza sie energicznie i predkoscwkra- 50 piania nastawia sie tak, zeby temperatura w naczyniu reakcyjnym wahala sie miedzy 10 i 13°. Po dodaniu obu reagentów na scianach naczynia tworzy sie skorupa, która odrywa sie. Po zakonczeniu wkraplania miesza sie dalej przez 15 minut, przy czym temperatura wewnetrzna na- 55 czynia reakcyjnego spada do 3°. Otrzymana brazowa za¬ wiesine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, ekstrakt prze¬ mywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 72 ml cieplego absolutnego benzenu, roztwóroziebia sie, 60 saczyprzez kolumne z 52 gzelu krzemionkowego (onazwie Marek, wielkosc ziarna 0,05-0,2 mm), przemywa 320 ml absolutnego benzenu i zateza eluat benzenowy do malej objetnosci. Produkt reakcji wytraca sie eterem naftowym z roztworu benzenowego. Otrzymany czysty metylo-(9- 65 metyloakrydan-9-ylo)-keton topnieje w temperaturze91 132 165-168°. Wydajnosc 16,1 g, co odpowiada 68% wydajnos¬ ci teoretycznej. b) 2,0 g (0,010 mola) 9-metylo-akrydyny rozpuszcza sie w 12,5 ml 2 n kwasu siarkowego i 20 ml wody podczas ogrzewania. Roztwór oziebia sie w kapieli lodowej do 5 temperatury 9°, dodaje 3,0 ml (0,053 mola) acetaldehydu, oziebia ponownie do 9° i wkrapla w ciagu 10 minut w tem¬ peraturze 7-8° równoczesnie 6,0 ml (0,060 mola) 30% nadtlenku wodoru i roztwór 15,0 g (0,054 mola) siedmio- wodzianu siarczanu zelaza w 50 ml wody. Miesza sie io jeszcze 5 minut w lazni z lodem i ekstrahuje otrzymana zawiesineeterem. Ekstrakt eterowyprzemywa sie woda, az do uzyskania reakcji obojetnej, wobecjodku potasu-skro- bi, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje 15 sie w kolumnie z 30 g zelu krzemionkowego (o nazwie Merck, wielkosc ziarna 0,05-0,2 mm), z eluentem benzen- heksan (3:1). Eluat odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z heksanu.Otrzymany (9-metylo-akrydan-9-ylo)-keton topnieje 20 w temperaturze 157-161°. Wydajnosc 1,2 g, co odpowiada 492 wydajnosci teoretycznej. c) 23,7 g (0,100 mola) otrzymanego pod a) ketonu rozpu¬ szcza sie w 300 ml metanolu. Roztwór oziebia sie do temperatury 10° ipodczas mieszaniawlazni z lodemzadaje 25 sie w ciagu 10 minut porcjami 3,5 g (0,091 mola) borowo¬ dorku sodowego. Miesza sie dalej przez 1 godzine wtempe¬ raturze 5° i roztwór reakcyjny zateza pod zmniejszonym cisnieniem do 70 g. Dodatek 6,6 ml wody i paru laysztal- ków zaszczepiajacych powoduja po oziebieniu w lazni 30 z lodem, krystalizacje. Oziebia sie lodem dalej, wlewa powoli 100 ml wody ipozostawia na godzine w temperatu¬ rze 0°. Nastepnie odsacza sie otrzymany surowy produkt, przemywa woda do odczynu obojetnego i suszy w prózni nad wodorotlenkiem potasu. Wysuszone krysztaly prze- 35 krystalizowuje sie z chlorku metylenu-heksanu, po czym czysty a,9-dwumetylo-9-akrydanometanol topnieje w temperaturze 151-155°, wydajnosc 23 g co odpowiada 96% wydajnosci teoretycznej. d) Do oziebionej do temperatury pokojowej mieszaniny 40 glodu i 200ml stezonego kwasu siarkowego wprowadza sie podczas energicznego mieszania, w ciagu kwadransa 23,9 g (0,100 mola) otrzymanego pod c) zwiazku hydroksy¬ lowego, którystopniowoprzechodzido roztworuz czerwo¬ nym zabarwieniem, przy czym roztwór ogrzewa sie do 45 temperatury 30°, w 90 minut po dodawaniu powstaje przezroczysty roztwór, który miesza sie dalej przez 45 minut. Nastepnie roztwór wlewa sie do mieszaniny 800 g lodu, 1 litra wody i 500 ml chlorku metylenu. Faze organiczna oddziela sie iwodna fazeekstrahuje chlorkiem 50 metylenu. Polaczone roztwory chlorku metylenu przemy¬ wa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml absolutnego benzenu i roztwór benzenowywpro¬ wadza sie do kolumny z 10 g zelu krzemionkowego (o 55 nazwie Merck, wielkosc ziarna 0,05-0,2 mm). Adsorbent odsacza sie, przemywa porcjami 100 ml absolutnego ben¬ zenu i przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc ogrzewa sie do wrzenia z heksanem, roztwór heksanowy oziebia do temperatury 0°, przy czym 60 wykrystalizowuje sie czysta 10,ll-dwumetylo-5H-dwu- benzo[b,f)azepina o temperaturze topnienia 130-131°, wy¬ dajnosc 20,7 g, co odpowiada 94% wydajnosci teorety¬ cznej.Przyklad II.a)10g(0,038mola)3-trójfluorometylo- 65 6 9-metylo-akrydyny (porównaj Smith, Kline and French Laboratories, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki Pólnocnej nr 3.016.373) rozpuszcza sie w 200 ml lodowatego kwasu octowego i 150 ml 0,05 n kwasu siarko¬ wego. Roztwóroziebiasiedo temperatury 10°,zadaje 11 ml (0,195 mola) acetaldehydu i oziebia znowu w lazni z lodu i chlorku sodu, do temperatury 10°. Nastepnie wkrapla sie podczas mieszania w ciagu 20minut równoczesnieroztwór 55 g (0,198 mola) siedmiowodzianu siarczanu zelaza w 180 ml wody i 23 ml (0,175 mola) 75% wodoronadtlenku Il-rzed. butylu z oddzielnych wkraplaczy. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, rozciencza 1 litrem wody i ekstrahuje eterem.Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, 10% roztworem weglanu sodu i woda do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w absolutnym benze¬ nie, saczy roztwórprzez kolumnez 140g zelukrzemionko¬ wego (o nazwieMerck, wielkosczarna0,05-0,2 mm)iprze¬ mywa absolutnym benzenem. Przesacz odparowujesie pod zmniejszonym cisnieniem ipozostaloscprzekrystalizowuje z heksanu. Orrzymuje sie o zóltym zabarwieniu metylo-(3- trójfluorometylo-9-metylo-akrydan-9-ylo)-keton, o tem¬ peraturze topnienia 125-126°, wydajnosc 7,0 g, co odpo¬ wiada 51% wydajnosci teoretycznej. b) 5,0 g (0,016 mola) otrzymanegopod a)ketonurozpusz¬ cza sie w 50 mlmetanolu. Roztwór zadaje sie 0,760g(0.020 mola) borowodorku sodu i miesza w temperaturzepokojo¬ wej. Mieszanine reakcyjna ostroznie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w 100 ml chlorku metylenu. Roztwórchlorkumetylenu zadaje sie niewielka iloscia bezwodnego siarczanu magnezu, saczy i odparowuje przesacz pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 5,12 g surowego 3-trójfluorometylo-a,9- dwumetylo-9-akrydanometanolu i przerabia dalej jako surowy produkt. ,00 g(0,016 mola) otrzymanego zwiazkuhydroksylowe¬ go dodaje sie do oziebionej mieszaniny 50 ml stezonego kwasu siarkowego - wody (10:1 w stosunku objetoscio¬ wym). Otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu 30 minut, az do rozpuszczenia. Czerwony roztwór miesza sie dalej w ciagu 30 minut i wylewa do mieszaniny 130 ml 50% roztworu wodorotlenku potasu i 8,00 g lodu. Otrzymana zawiesine rozciencza sie, w celu rozpuszczenia wytracone¬ go siarczanu potasu, a powstaly roztwór ekstrahuje sie eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w goracym heksanie, goracy roztwór celem oczyszczenia traktuje sie weglem aktywnym i odsacza zawiesine. Przesacz zateza sie, po czym wykrystalizowuje 3-trójfluorometylo-10,l 1-dwume- tylo-5H-dwubenzo[b,f)azepina, o temperaturze topnienia 153-155°. Wydajnosc 3,07 g, coodpowiada 65% wydajnos¬ ci teoretycznej.Przyklad III. a) 20 g (0,088 mola) drobnozmielonej 3-chloro-5H-dwubenzo[b,f]azepiny (J.R. Geigy A.G. fran¬ cuski opis patentowy nr 1274413) ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia w 600 ml 48% bromowodoru w ciagu 90 minut pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszaninereak¬ cyjna oziebia sie lodem, przy czym wytraca sie czesc powstajacego bromowodorku 3-chloro-9-metylo- akrydyny. Do otrzymanej mieszaniny dodaje sie chlodzac lodem, porcjami 450 ml stezonego roztworu amoniaku i mieszanineekstrahuje eterem. Eterowy ekstraktprzemy¬ wa sie woda i zadaje 300 ml 1 n kwasu siarkowego..O ile91 132 7 surowy produkt wytraci sie w postaci siarczanu, wówczas rozpuszcza sie go z powrotem dodajac wode. Roztwór eterowy przemywa sie trzykrotnie woda i laczy sie razem woda z przemywania z kwasnym ekstraktem. Wodny kwasny roztwór traktuje sie weglem aktywnym, saczy i jasnozólty przesacz alkalizuje stezonym amoniakiem.Wytracona zasade rozpuszcza siew eterze. Roztwór etero¬ wy suszy sie nad siarczanem magnezu, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w goracym heksanie, roztwór heksanowy oczyszcza we¬ glem aktywnym, saczy i zateza. Wykrystalizowana 3-chlo- ro-9-metylo-akrydyna topnieje w temperaturze 117-118°, wydajnosc 17,33 g, co odpowiada 86% wydajnosciteorety¬ cznej. b) Analogicznie jak w przykladzie I a) otrzymuje sie z 22,7 g (0,100 mola) wytworzonej jak w przykladzie m a) pochodnej akrydynowej 16,03 g (61% wydajnosci teorety¬ cznej) metyIo-(3-chloró-9-metylo-akrydan-9-ylo)-ketonu, o temperaturze topnienia 116-118° (z eteru-heksanu). 27,4 g (0,100 mola) tego ketonuredukujesie analogicznie jak w przykladzie I c) za pomoca 19,1 g (0,500 mola) borowodorku sodowegow 550 ml metanolu do 27,4 gsuro¬ wego 3-chloro-9-dwumetylo-9-akrydanometanolu. c) 27,4 g (0,100 mola) otrzymanego jak wprzykladzie III b) zwiazku hydroksylowego traktuje sie analogicznie jak w przykladzie I d) 200 ml ukladu stezony kwas siarkowy- woda (10:1 w stosunku objetosciowym). Otrzymany suro¬ wy produkt (29,0 g) rozpuszcza siew absolutnym benzenie i oczyszcza za pomoca 55 gzelu krzemionkowego, przemy¬ wajac mieszanina absolutny benzen-ester etylowy kwasu octowego (10:1). Przesacz odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje sie z ukladu eter-heksan. Otrzymuje sie 22,8 g czystej 3-chlo- ro-10,ll-dwumetylo-5H-dwubenzo[b,f]azepiny, o tempe¬ raturze topnienia 137-139°. Wydajnosc: 89% wydajnosci teoretycznej.Przyklad IV. a) 22,8 g (0,100 mola) 2-chloro-9-mety- loakrydyny (Campbell i in. J. Chem. Soc. (Londyn) 1958, 1145) analogicznie jak w przykladzie I a) poddaje sie reakcji w 35 ml 2 n kwasu siarkowego i 65 ml lodowatej wodyz 7,2ml (0,128 mola) acetaldehydu, 15ml (0,114 mola) 75% wodoronadtlenku Hl-rzed. butylu i 36 g (0,130 mola) siedmiowodzianu siarczanu zelaza rozpuszczonymi w 120 ml wody. Otrzymuje sie 13,20 g metylo-(2-chloro-9-mety- lo-akrydan-9-y!o)-ketonu o temperaturze topnienia 134- 135° (z eteru heksanu). Wydajnosc jest równa 51% wydaj¬ nosci teoretycznej w odniesieniu do 21,8 gprzereagowane- go produktu wyjsciowego. b) 3,11 g (0,114 mola) otrzymanego jak w przykladzie IV a) ketonu redukuje sie analogiczniejakw przykladzie II b) za pomoca 0,50 g(0,013 mola) borowodorku sodowegow40 ml metanolu, chlodzaclodem. Otrzymuje sie 3,18gsurowe¬ go 2-chloro-, 9-dwumetylo-9-akrydanometalu, który, o ile nie jest przetwarzany natychmiast, musi byc przechowy¬ wany w temperaturze 0°. c) 15,1 g (0,055 mola) otrzymanegozwiazku hydroksylo¬ wego miesza sie w 300 ml stezonego kwasu siarkowego- wody (10:3 w stosunku objetosciowym), w temperaturze pokojowej, az do utworzenia sieroztworu. Nastepnie mie¬ szanine reakcyjna miesza siejeszcze w ciagu 30 minutwtej samej temperaturze i mieszajac dodaje do mieszaniny 700 ml 50% roztworu wodorotlenku potasu i 2 kg lodu. Otrzy¬ manazawiesinerozciencza sie woda, przy czymwytracony siarczan potasu rozpuszcza sie, a roztwór ekstrahuje ete¬ rem. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad 8 siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc przekrystalizowujesie zeteru-heksa¬ nu* i otrzymuje 11,47 g 2-chloro-10,ll-dwumetylo-5H- dwubenzo[b,f]azepiny o temperaturze topnienia 137-138°, wydajnosci odpowiada 81% wydajnosci teoretycznej.Przyklad V. a)4,70 g (0,089 mola) chlorku 9,10-dwu- metylo-akrydyniowego (A. Kaufmann i A. Albertini, Chem. Ber. 44, 2052 (1911)) rozpuszcza sie w 110 ml wody.Roztwór oziebiajac i mieszajac zadaje sie kolejno 32,0 io g (0,115 mola) siedmiowodzianu siarczanu zelaza, 6,0 mol (0,106 mola) acetaldehydu i 12,0 ml (0,100 mola) 75% wodoronadtlenku Hl-rzed. butylu. Nastepnie miesza sie mieszanine reakcyjna20 minut na lazni zlodem i ekstrahu¬ je eterem. Roztwór eterowyprzemywa sie woda, suszynad 13 siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w heksanie-benzenie (3:1) i chromatografuje w kolumnie z 120 g zelu krzemionkowego (o nazwie Merck, wielkosc ziarna 0,05-0,2 mm) metoda eluowania. Frakcje heksan- benzen (3:1) i heksan-benzen (1:1 daja, po odparowaniu i przekrystalizowaniu z malej ilosciheksanu2,22 gmetylo- (9,10-dwumetylo-akrydan-9-ylo)-ketonu, o temperaturze topnienia 99°. Wydajnosc 46% wydajnosci teoretycznej. b) 2,01 g (0,008mola)ketonu otrzymanegojak w przykla¬ dzie V a) redukuje sie analogicznie jak w przykladzie II b) w 30 ml etanolu i 1 ml metanolu 630 mg (0,016 mola) borowodorku sodowego w temperaturze 15°. Otrzymany surowy produkt rozcierany z heksanem krystalizuje, po odsaczeniu przekrystalizowuje sie go z heksanu. Otrzymu¬ je sie 1,94 ga,9,10-trójmetylo-9-akrydanometanolu, o tem- peraturze topnienia 108° (z heksanu); wydajnosc 96% wy¬ dajnosci teoretycznej. c) 530 mg (0,022 mola) zmielonego wytworzonego jak w przykladzie V b) hydrozwiazku dodaje sie podczas mie¬ szania dooziebionej dotemperatury pokojowejmieszaniny 0,50 ml wody i 5,0 ml 96% kwasu siarkowego i powstala zawiesinemiesza siedalej w ciagu 1 godziny.Po zakoncze¬ niu reakcji zawiesina rozpuszcza sie i powstaje przezro¬ czysty roztwór. Roztwór ten wlewa sie do mieszaniny 20 g lodu i 50 ml chlorkumetylenu,po czym rozciencza 100ml 40 wody, wytrzasa i oddziela faze organiczna. Roztwór chlor¬ ku metylenu przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml benzenu i zadaje 1 g zelu krzemionkowego, po czym odsa¬ cza zel krzemionkowy, przemywa absolutnym benzenem 45 i odparowuje przesacz pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z malej ilosci benzenu i otrzymuje 5,10,1 l-trójmetylo-5H-dwubenzo[b,f]azepine o temperaturze topnienia 113°. Wydajnosc 314 mg, co odpowiada 61% wydajnosci teoretycznej. PL