DE2123569A1 - Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten

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DE2123569A1 DE19712123569 DE2123569A DE2123569A1 DE 2123569 A1 DE2123569 A1 DE 2123569A1 DE 19712123569 DE19712123569 DE 19712123569 DE 2123569 A DE2123569 A DE 2123569A DE 2123569 A1 DE2123569 A1 DE 2123569A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten der nachfolgenden allgemeinen Formel I3 die als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch hochaktiven Verbindungen verwendet werden können. Das unter die allgemeine Formel I fallende 10,11-Dimethyl-5H-dibenz[b,f] azepin ist bekannt. Dieses Azepinderivat wird nach der britischen Patentschrift 961.444 (J.R. Geigy A.G.) ausgehend von 5-Acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin in einer Reaktionsfolge von acht Stufen wie folgt hergestellt: Man bromiert das 5-Acetyl-5H-dibenz[b,f]azepin mit Brom zum , S-Acetyl-lOjll-dibrom-lO.ll-dihydro-.SH-dibenzlb.fl azepin. Das Bromierungsprodukt liefert mit Natrium-, methylat das 10-Methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin,' welches mit Benzylchlorid zum 5-Benzyl-10~methoxy-5H-dibenz[b,f]azepin benzyliert wird. Die erhaltene Benzylverbindung wird mittels verdünnter Salzsäure in das 5-Benzyl-5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,f]azepin-10-on übergeführt, das mit Natriumamid und Methyljodid zum -5-Benzyl-
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ll-methyl-5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,f]azepin-10-on methyliert ■ wird. Nach Grignard erhält man aus dem erhaltenen Keton mit Methylmagriesiumjodid das 5-Benzyl-10,11-dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f ]azepin-10-ol," welches in Gegenwart von verdünnter Salzsäure unter Wasserabspaltung in das 5-Benzyl-10,ll-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin übergeht. Durch Entbenzylierung mittels Bromwasserstoff erhält man schliesslieh aus der erhaltenen Verbindung das 10,11-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin. Diese Methode wäre zur Herstellung von 10,ll-Dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin-derivaten, die in einem Benzolkern substituiert sind, ungeeignet, weil bei der Umsetzung der entsprechenden 5-Acetyl-10,11-dibrom-10,11-dihydro-5H-dibenzfb,fjazepinen mit Natriummethylat entsprechende isomere 5-Acetyl-lO-methoxy- und 5-Acetyl-ll-methoxy-5H-dibenz[b,f]azepine entstehen, die nur schwer getrennt werden können.
Es wurde nun ein neues, technisch überlegenes
^ Verfahren gefunden, nach dem in einer Reaktionsfolge von drei Stufen das 10,11-Dimethyl- und das 5,10,11-Trimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin sowie auch Derivate dieser Verbindungen, die in einem Benzolkern substituiert sind, mit guten Ausbeuten hergestellt werden können.
Nach diesem Verfahren werden Az ep in derivate der allgemeinen Formel 1,
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(D
in welcher . . . .
R Wasserstoff oder die Methylgruppe, X, Wasserstoff, Chlor oder die Trifluormethylgruppe, und Χ« Wasserstoff oder, falls X-, Wasserstoff ist, auch
Chlor bedeutet,
erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
(ID
in welcher X, und X„ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder entsprechende 10-Methyl-acridinium-verbindungen, mit Acetaldehyd umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III,
(III)
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in welcher R, X, und X„ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, nach an sieh bekanntem Verfahren zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
(IV)
in welcher R, X, und X„ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV nach Wagner-Meerwein umlagert.
Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Acetaldehyd entstehen ,Verbindungen der allgemeinen Formel III in gut.en technischen Ausbeuten. Die Umsetzung wird vorzugsweise in saurer Lösung in Gegenwart von Peroxiden und SchwermetalHonen vorgenommen. Geeignete Säuren sind verdünnte nicht-oxidable Mineralsäuren, z.B. Schwefel-
S,
säure, geeignete Peroxide, z.B. Wasserstoffperoxid oder Tert.butylhydroperoxid und geeignete Schwermetallibnen,z.B. Eisenionen. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 0 und 200C.
Der Ablauf dieser Acylierungsreaktion, bei der ein Acridinderivat durch Anlagerung von Acetaldehyd in ein Acridanderivat übergeführt wird, war nicht vorauszusehen, denn nach
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T. Cäronna et al. (vgl. Chemical Communications 1969, 201), die ebenfalls Acetaldehyd als Acylierungsmittel verwendeten, nimmt die Reaktion einen prinzipiell anderen Verlauf. Nach den genannten Autoren erhält man bei der Acylierung von Chinolin mit Acetaldehyd in Gegenwart von Wasserstoffperoxid oder Tert.butylhydroperoxid und Ferrosulfat-heptahydrat 2,4-Diacetyl-, 2-Acetyl- und 4-Acetyl-chinolin neben Spuren von 2- und 4-Methyl-chinolin. Der Acetaldehyd wird bei dieser Umsetzung nicht an das Chinolin angelagert, sondern das Chinolin wird durch die Acetylgruppe substituiert und der frei werdende Wasserstoff gleichzeitig oxidiert. *
Die Reduktion der Ketone der/ allgemeinen Formel III zu den entsprechenden Hydroxyverbindungen lässt sich beispielsweise mit Hilfe von komplexen Metallhydriden durchführen. Geeignete komplexe Metallhydride, die vorzugsweise in einem Lösungsmittel eingesetzt werden, sind z.B. Lithiumaluminiumhydrid und insbesondere Natriumborhydrid. Besonders geeignet als Lösungsmittel für Lithiumaluminiumhydrid sind ätherartige Flüssigkeiten; wie z.B. Aether oder Tetrahydrofuran und für Natriumborhydrid niedere Alkanole, wie Methanol oder Aethanol, Gemische von niederen Alkanolen oder Gemische von niederen Alkanolen mit Wasser. Die Reaktionstemperaturen liegen, falls Lithiumaluminiumhydrid als komplexes Metallhydrid eingesetzt
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-S-
wird, vorzugsweise bei 0 bis 60 C und,falls Natriumborhydrid an dessen Stelle verwendet wird,bei 0 bis 30 C.
Nach einer zweiten Verfahrensvariante kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem Metallalkoholat im entsprechenden Alkohol oder auch in einem Kohlenwasserstoff, wie z.B. Toluol oder Xylol, gegebenenfalls unter Stickstoff reduzieren. Besonders geeignet als Reduktions-^ mittel ist das Aluminium!sopropylat. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur von ca. 20 bis 85 C durchgeführt.
Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Wasserstoff in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators reduziert werden. Als Katalysatoren eignen sich Edelmetallkatalysatoren, wie z.B. Platindioxid oder Palladium auf einer Tragersubstanz, z.B. Palladium auf Kohle, ferner können auch Metallegierungen, wie Raney-Nickel, verwendet werden. Man setzt Platindioxid vorzugsweise in :c*r.z* Eisessig oder einem niederen Alkanol, z.B. Aethanols ein : i:'; und Palladium auf Kohle sowie Raney-Nickel in einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Q bis 85 C.
Die Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel IV können nach Wagner-Me er we in zu den Verbindungen der allgemeinen
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. Formel 1 dehydratisiert und gleichzeitig umgelagert werden. Die.Wagner-Meerwein-Reaktion ausgehend von Hydroxyverbindungen, die mit den Verbindungen der allgemeinen Formel IV verwandt sind, ist in der Literatur beschrieben. Nach P.N. Craig et al., J.Org.Chem. 2j6, 135 (1961), wird 9-Acridanmethanol mit Phosphorpentoxid in Xylol mit 58% Ausbeute, zum 5H-Dibenz[b,f]azepin dehydratisiert und gleichzeitig umgelagert. Phosphoroxychlorid, 47%-ige Bromwasserstoffsäure, Thionylchlorid in Pyridin, Fluorwasserstoffsaure, Zinkchlorid, Trifluoressigsäure und ihr Anhydrid, Polyphosphorsäure und Phosphorpentoxid in Dimethylformamid eigneten sich weniger oder gar nicht als Reagenzien für diese Reaktion. E.D. Bergmann et al.^ Tetrahedron 24, 1289 (1968) überführten mit Hilfe von Phosphorpentoxid in Xylol a-Propyl-10-methyl-9-acridanmethariol mit 27% Ausbeute in 5-Methyl-lO-propyl-5H-dibenztb,f]azepin, a-Phenyl-lO-methyl-9-acridanmethanol mit 26% Ausbeute in S-Methyl-lO-phenyl-SH-dibenzfbjfJazepin und 2-Methoxy-6-chlor-9-acridanmethanol mit 29% Ausbeute in 2-Methoxy-7-chlor-5H-dibenzfb,f]azepin. Ferner stellten nach der USA Patentschrift 3.016.373 A.J. Saggiomo und J. Weinstock nach demselben Verfahren ohne Angaben von Ausbeuten 3-Trifluor- methyl-5H-dibenz{b»f]azepin ausgehend von 3-Trifluormethyl-9-acridanmethanoi her.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Ver- » bindungen der allgemeinen Formel IV mit wesentlich besseren
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- ν-
Ausbeuten (von 61 bis 94%) dehydratisiert und umgelagert · · werden, wenn 70 bis 90%-ige Schwefelsäure anstelle der genannten Reagenzien verwendet wird. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 50 C durchgeführt.
Folgende Ausgangsstoffe, die unter die allgemeine ■Formel II fallen, sind in der Literatur beschrieben: das 9-Methyl-acridin [vgl. 0. Blum, Chem.Ber. (52, 881 (1929) J, das 3-Trifluormethyl-9-methyl-acridin (vgl. Smith, Kline & 8) French Laboratories, USA Patentschrift 3.016.373), das 2-Chlor-9-methyl-acridin [vgl. A. Campbell et al., J.Chem.Soc. (London) 1958, 1145) und das 9,10-Dimethyl-acridinium-chlorid [vgl. A. Kaufmann-und A. Albertini, Chem.Ber. 44, 2052 (1911)]. Das 3-Chlor-9-methyl-acridin kann z.B. aus dem 3-Chlor-5H-dibenz [b,f]azepin (vgl. J.R. Geigy A.G., französische Patentschrift 1.274.413) durch Umlagerung in Bromwasserstoffsäure erhalten werden. Weitere Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können analog hergestellt v/erden. · ■
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, solten jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Tempera-. türen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
a) 19,3 g (0,100 Mol) 9-Methyl-acridin [vgl. 0. Blum, Chem.Ber. j52, 881 (1929)] werden durch Erwärmen in 120 ml 2-n. Schwefelsäure gelöst. Man kühlt die Lösung ab, verdünnt sie mit 120 ml Eiswasser, stellt sie in ein Eis-Natriumchlorid-Bad und versetzt sie bei 9 mit 29 ml (0,512 Mol) eiskaltem Acetaldehyd. Die Temperatur des Gemisches steigt auf 15 . Man kühlt es unter Rühren auf 8 und tropft gleichzeitig eine auf 4 gekühlte Lösung von 144 g (0,520 Mol) Ferro sulfat-hep tahydrat in 480 ml Wasser sowie 60 ml (0,450 Mol) auf 2° gekühltes 75%-iges Tert.butyl-
Cr)
hydroperoxid (Fluka - ) zu. Dabei wird die'Reaktionslösung während des Eintragens kräftig gerührt und die Zutropfgeschxtfindigkeit .so eingestellt, dass die Temperatur im Reaktionsgefäss sich zwischen 10 und 13 bewegt. Nach Zugabe der Hälfte der beiden Reagenzien bildet sich an der Gefässwand eine Kruste, die man loslöst. Nach Beendigung des Zutropfens rührt man 15 Minuten weiter, wobei die Innentemperatur des Reaktionsgefässes auf .3° sinkt. Die erhaltene braune Suspension wird mit Methylenchiorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 72 ml warmem abs. ·
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ta -
Benzol, kühlt die Lösung ab, filtriert sie durch eine Säule
(r)
von 52 g Silicagel (Merckv~' , Korngrösse 0,05 - 0,2 mm), wäscht mit 320 ml abs. Benzol nach "und engt das Benzoleluat auf ein kleines Volumen ein. Man fällt mit Petroläther das Reaktionsprodukt aus der Benzollösung aus, wonach das reine Methyl-(9-methyl-acridan-9-yl)-keton bei 165-168° schmilzt; Ausbeute 16,1 g, 68% der Theorie.
b) 2,0 g (0,010 Mol) 9-Methyl-acridin werden in 12,5 ml 2-n. Schwefelsäure und 20 ml Wasser: unter Erwärmen gelöst.. Man kühlt die Lösung in einem Eisbad auf 9° ab, fügt 3,0 ml (0,053 Mol) Acetaldehyd*zu, kühlt erneut auf 9° ab und tropft innerhalb 10 Minuten bei 7-8 gleichzeitig 6,0 ml (0,060 Mol) 30%-iges Wasserstoffperoxid und eine Lösung von 15,0 g (0,054 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat in 50 ml Wasser zu. Man rührt noch 5 Minuten im Eisbad weiter und extrahiert die erhaltene Suspension mit Aether. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser negativ auf Kaliumjodid-Stärke reagiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand
®- ^11 v-^. ~~-^v. vw^ ^- o ^- ö„^ v^ „~ , Korngrösse 0,05 -
0,2 mm) mit dem Elutionsmittel Benzol-Hexan (3:1). Das Eluat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert, wonach man das reine Methyl-
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(9-methyl-acridan-9-yl)-keton vom Smp. 157-161° erhalt; Ausbeute 1,2 g, 49% d.Th.
c) 23,7 g (0,100 Mol) des nach a) erhaltenen Ketons 'werden in 300 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird auf 10° gekühlt und unter Rühren im Eisbad innerhalb 10 Minuten portionenweise mit 3,5 g (0,091 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man rührt eine Stunde bei 5 weiter und konzentriert die Reaktionslösung im Vakuum auf ein Gewicht von 70 g. Zugabe von 6,6 ml Wasser und einige Impfkristalle bewirken nach Abkühlen im Eisbad das Einsetzen der Kristallisation. Man kühlt weiter mit Eis, fügt langsam 100 ml Wasser zu und lässt eine Stunde bei 0 stehen. Dann nutscht man das erhaltene Rohprodukt ab, wäscht es mit Wasser neutral und trocknet es im Vakuum über Kaliumhydroxid. Die getrockneten Kristalle werden aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wonach das reine a,9-Dimethyl-9~acridanmethanol bei 151-155° schmilzt; Ausbeute 23 g, 96% d.Th.
d) In ein auf Raumtemperatur abgekühltes Gemisch von 20 g Eis und 200 ml konz. Schwefelsäure werden unter kräftigem Rühren innerhalb einer Viertelstunde 23,9 g (0,100 Mol) der nach c) erhaltenen Hydroxyverbindung eingetragen. Die Hydroxyverbindung geht allmählich mit roter Farbe in Lösung, die sich auf 30° erwärmt* 90 Minuten nach Beginn der
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Zugabe entsteht die klare Lösung, die weitere.45 Minuten gerührt wird. Dann giesst man die Lösung auf ein Gemisch von 800 g Eis, 1 Liter Wasser und 500 ml Methylenchlorid. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mit Methylerichlorid. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in· 200 ml abs. Benzol und gibt die Benzollösung zu 10 g Silicagel (Merck ^ , Korngrösse 0,05 - 0,2 mm). Das Adsorbens wird abgenutscht, mit 100 ml abs. Benzol portionenweise ausgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man kocht den Rückstand mit Hexan auf, kühlt die Hexanlösung auf 0 , wonach das reine 10,ll-Dimethyl-5H-dibenz[b,fjazepin vom Smp. 130-131° auskristallisiert; Ausbeute 20,7 g, 94% d.Th.
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- isr-
Beispiel 2
a) 10,0 g (O,038 Mol) 3-Trifluormethyl-9-methylacridin (vgl. Smith, Kline & French Laboratories, USA Patentschrift 3.016.373) werden in 200 ml Eisessig und 150 ml 0,05-n. Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird auf 10° gekühlt, mit 11 ml (0,195 Mol) Acetaldehyd versetzt und in einem Eis-Natriumchlorid-Bad wieder auf 10 abgekühlt. Dann wird unter Rühren innerhalb 20 Minuten gleichzeitig eine Lösung von 55 g (0,198 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat in 180 ml Wasser und 23 ml (0,175 Mol) 75%-iges Tert.butylhydroperoxid aus separaten Tropftrichtern zugetropft. Man rührt das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Raumtemperatur weiter, verdünnt . es mit einem Liter Wasser und extrahiert es mit Aether. Der Aetherextrakt wird mit Wasser, 10%-iger Natriumcarbonatlösung und Wasser neutralgewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in abs. Benzol auf, filtriert die Lösung durch .eine Säule von 140 g ~^^«.6^ ^w„*-iv , Korngrösse 0,05 - 0,2 mm) und wäscht mit abs. Benzol nach. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhält gelbliches Methyl-(3-trifluormethyl-9-methyl-acridan-9-yl)-keton vom Smp. 125-126°; Ausbeute 7,0 g, 51% der Theorie.
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b) 5,0 g (0,016 Mol) des nach a) erhaltenen Ketons werden in 50 ml Methanol gelöst. Man versetzt die Lösung mit 0,760 g (0,020 Mol) Natriumborhydrid und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird vor<s ich tig im Vakuum eingedampft und der Rückstand i?i 100 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man versetzt die Methylenchloridlösung mit etwas wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft das Filjtrat im Vakuum ein» 5,12 g rohes 3-Triflüor-
methyl-aj^dimethyl-iJ-acridanmethanol werden erhalten und als Rohprodukt!weiterverarbeitet, ;
-' 5,00 g (0,016 Mol)" der erhaltenen Hydroxyver-
bindung werden
in eine Lösung
zu einer abgekühlten Mischung von 50 ml kohz.
Schwef el säure-1 Wasser (10:1) (Volumenver|iältniss^) gegeben. Man rührt die urhaltene Suspension 30 Minuten, wonach sie
übergeht. Die rote Lösung wird weitere 30 Minuten gerührt £nd auf ein Gemisch von 130 ml 50%-iger Kalium-™ hydroxidlösung1 und 800 g Eis gegossen, fian verdünnt die er- . haltene Suspension, um das ausgefallene Kaliumsulfat zu lösen und extrahiert die entstandene Lösung mit Aether, Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in heissem Hexan, behandelt die heisse Lösung zur Reinigung mit Aktivkohle und filtriert die Suspension. Das Filtrat
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wird eingeengt, wobei das 3-Trifluormethyl-10,ll-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 153-155° auskristallisiert; .Ausbeute 3,07 g, 65% d.Th.
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-χ.
Beispiel 3
a) 20 g (0,088 Mol) fein gemahlenes 3-Chlor-5H-' dibenz[b,f]azepin.(vgl. J.R, GeigyA.G., französische Patentschrift 1.274.413) !herden in 600 ml 48%-iger Bromwasserstoff säure 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eis gekühlt, wobei ein Teil des entstandenen 3-Chlor-9-methyl-acridin-hydrobromid ausfällt. Man fügt unter Eiskühlung zur erhaltenen Suspension portionenweise 450 ml konz. Ammoniaklösung und extrahiert das Gemisch mit Aether. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und mit 300 ml 1-n. Schwefelsäure ausgezogen..Falls das Rohprodukt als Sulfat ausfällt, so wird es durch Zugabe von Wasser wieder gelöst. Man wäscht die Aetherlösung dreimal mit Wasser und vereinigt das Waschwasser mit dem sauren Extrakt. Die wässrige, saure Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das hellgelbe FiItrat mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt. Man nimmt die ausgefallene Base in Aether auf. Die Aetherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Man nimmt den Rückstand in heissem Hexan auf, reinigt die Hexanlösung mit Aktivkohle, filtriert und engt die Lösung ein. Das erhaltene S-ChlOr-g-methyl-acridin vom Smp. 117-118° kristallisiert axis; Ausbeute 17,33 g, 86% der Theorie.
b) Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 22,7 g (0,100 MoI) des nach a) bereiteten Acridinderivates 16,03 g (61% d.Th.) Methyl-(3-chlor-9-methyl-acridan-9-yl)-keton vom Smp. 116-118° (aus Aether-Hexan).
Man reduziert 27,4 g (0,100 Mol) dieses Ketons analog Beispiel 1 c) mit 19,1 g (0,500 Mol) Natriumborhydrid in 550 ml Methanol zu 27,4 g rohem 3-Chlor-α,9-dimethyl-9-acridanmethanol.
c) 27,4 g (0",1OO Mol) der nach b) erhaltenen Hydroxylverbindung werden analog Beispiel 1 d) mit 200 ml konz. Schwefelsäure-Wasser (10:1) (Volumenverhältnisse) umgesetzt. Das erhaltene Rohprodukt (29,0 g) wird in abs. Benzol gelöst und zur Reinigung zu 55 g Silicagel gegeben und mit abs. Benzol-Essigsäureäthylester (10:1) ausgewaschen. Man dampft das Filtrat im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Aether-Hexan, wonach 22,8 g reines 3-Chlor-10,lldimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 137-139° erhalten, werden; Ausbeute 89% d.Th.
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-r- ■ :
Il
Beispiel 4
a) 22,8 g (0,100 MoI) 2-Chlor-9-methyl-acridin [vgl. A. Campbell et al., J.Chem.Sdc. (London) 1958, 1145] werden analog Beispiel 1 a) in 35 ml 2-η. Schwefelsäure und 65 ml Eiswasser mit 7,2 ml (0,128 Mol) Acetaldehyd, 15 ml (0,114 Mol) 75%-igem Tert.butylhydroperoxid und 36 g (0,130 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat, gelöst in 120 ml Wasser, zu 13,20 g Methyl-(2-chlor-9-methyl-acridan-9-yl)-keton vom Smp. 134-135 (aus Aether-Hexan) umgesetzt; Ausbeute 51% der Theorie, bezogen auf 21,8 g umgesetztes Ausgangsprodukt, -
b) 3,ti g (0,114 Mol) des nach a) erhaltenen Ketons . werden analog Beispiel 2 b) mit 0,50 g (0,013 MoI)' Natriumborhydrid in 40 ml Methanol unter Eiskühlung reduziert. Man erhält 3,18 g rohes 2-Chlor-a,9-dimethyl-9-acridanmethanol, welches, falls es nicht gleich weiterverarbeitet wird, bei 0 aufbewahrt werden muss.
c) 15,1 g (0,055 Mol) der erhaltenen Hydroxyverbindung werden in 300 ml konz. Schwefelsäure-Wasser (10:3) (Volumenverhältnisse) bei Raumtemperatur gerührt, bis eine Lösung entsteht. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei derselben Temperatur weitergerührt und unter Rühren in ein Gemisch von 700 ml 50%-iger Kaiiumhydroxidlösung und 2 kg Eis
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eingetragen. Man verdünnt die erhaltene Suspension mit Wasser, damit das ausgeschiedene Kaliumsulfat sich löst und extrahiert die Lösung mit Aether. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Aether-Hexan um und erhält 11,47 g 2-Chlor-10,ll-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin vom Smp. 137-138°; Ausbeute 81% d.Th.
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Beispiel 5
a) 4,70 g (0,019 Mol) 9,10-Dimethyl-acridinitinichlorid [vgl. A. Kaufmann und A. Albertini, Chem.Ber. 44, 2052 (1911)] werden in 110 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird unter Eiskühlung und Rühren nacheinander mit 32,0 g (0,115 Mol) Ferrosulfat-heptahydrat, 6,0 ml (0,106 Mol) Acetaldehyd und 12,0 ml (0,100 Mol) 75%-igem Tert.butylhydroperoxid versetzt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch 20 Minuten im Eisbad und extrahiert es mit Aether. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man bringt den Rückstand, in Hexan-Benzol (3:1) gelöst, auf
(R) eine Säule von 120 g Silicagel (Merck ^ , Korngrösse 0,05 0,2 mm) und chromatographiert nach der Elutionsmethode. Die Fraktionen Hexan-Benzol (3:1) und Hexan-Benzol (1:1) liefern nach Eindampfen und Umkristallisieren aus wenig Hexan 2,22 g Methyl-(9,lO-dimethyl-acridan-9-yl)-keton vom Smp. 99°; Ausbeute 46% der Theorie.
b) 2,01g (0,008 Mol) des nach a) erhaltenen Ketons werden analog Beispiel 2 b) in 30 ml Aethanol und 1 ml Methanol mit 630 mg (0,016 Mol) Natriumborhydrid bei 15 reduziert.
Das erhaltene Rohprodukt wird beim Digerieren mit Hexan durch-
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BAD ORIGINAL
-r-
kristallisiert, abgenutscht und aus Hexan umkristallisiert. .Man erhält 1,94 g α, 9 ,lO-Trimethyl-9-acridanmethanol vom Smp. 108° (aus Hexan); Ausbeute 96% d.Th.
c) 530 mg (0,002 Mol) gemahlene, nach b) hergestellte Hydroxyverbindung werden unter Rühren zu einem auf Raumtemperatur abgekühlten Gemisch von 0,50 ml/und 5,0 ml 96%-iger Schwefelsäure gegeben und die entstandene Suspension eine . "
Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Suspension geht, nachdem die Reaktion abgeklungen ist, in eine klare Lösung über. Die Lösung wird auf ein Gemisch von 20 g Eis und 50 ml Methylenchlorid gegossen. Dann verdünnt man mit 100 ml Wasser, schüttelt das Gemisch und trennt die organische Phase ab. Man wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird in 10 ml abs. Benzol aufgenommen und die Benzollösung mit 1 g i Silicagel versetzt. Man filtriert vom Silicagel ab, wäscht mit abs. Benzol nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus wenig Hexan umkristallisiert, wonach man das 5,10,ll-Trimethyl~5H-dibenz[b,fJazepin vom Smp. erhält; Ausbeute 314 mg, 61% der Th.
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Claims (9)

  1. Patentansprüche
    /. Verfahren zur Herstellung von Azepinderivaten
    der allgemeinen Formel I,
    (D
    in welcher . . ' . ; . .
    R Wasserstoff oder die Methylgruppe, X, Wasserstoff, Chlor oder die Trifluormethylgruppe, und X« Wasserstoff oder, falls X, Wasserstoff ist, auch Chlor bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II ■
    (II)
    in welcher X, und X„ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder entsprechende 10-Methyl-acridinium-verbindungen,
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    mit Acetaldehyd umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel III,
    (III)
    in welcher R X, und X9 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekanntem Verfahren zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
    (IV)
    in welcher R, X, und X„ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV nach Wagner-Meerwein umlagert.
  2. 2. Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel .1, in welcher R die dort.angegebene Bedeutung hat und
    X, Wasserstoff, Chlor oder die TrifluormethyIgruppe sowie Chlor bedeutet, falls X-» die Bedeutung von Wasserstoff hat, oder Wasserstoff bedeutet, falls X1 die Bedeutung
    109848/1987 1I-.
    Vt
    von Chlor oder der Trifluormethylgruppe hat.
  3. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel III,
    (III)
    in welcher R, X, und X„ die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben.
  4. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
    (IV)
    in welcher R, X-, und X« die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben.
  5. 5. Das 3-Trifluo:anethyl-10,ll-diniethyl-5H-dibenzfhjflazepin.
  6. 6. Das 3-Cnlor-10,ll-diraethyl-5H-dibenz[b,f]azepin«
  7. 7. Das 2-Chlor-10,ll-dimethyl~5H-dibenz[b,f]azepin.
  8. 8. Das 5,10,ll-Trimethyl-5H-dibenz[b,fJazepin.
    J2, 109848/1987
    . D 4-3306*
    ClBA-GETGY AG
    6. Ali Wt
    Patentanspruch
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umlagerung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV nach Wagner-Meerwein unter Verwendung von 70- bis 90%iger Schwefelsäure durchgeführt wird.
    109848/1987
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